Aversive Stimuli는 저독성 색소 (2014) 상태에서 약물을 찾고 있습니다.

BIOL 정신. 2014 9 월 22. pii : S0006-3223 (14) 00703-3. doi : 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, 휠러 DS2, 에벤 AL2, 야곱 센 AJ2, 러블 MA2, 만치 JR2, 휠러 RA2.

추상

배경

스트레스 요인은 정서적 상태에 부정적인 영향을 미치며, 부분적으로는 중척도 도파민 시스템의 활성을 조절함으로써 약물 탐색을 유도합니다. 불행하게도, 약물 탐색을 야기하는 혐오 자극에 의한 도파민 신호 전달의 신속한 조절은 잘 특성화되어 있지 않다. 일련의 실험에서, 우리는 혐오 자극, 퀴닌에 의해 도파민 신호의 1 초 미만의 조절을 면밀히 조사하고 코카인 탐색을 유발하는 능력을 테스트했습니다. 또한, 우리는 스트레스에 민감한 펩 티 드, corticotropin 방출 인자 (CRF)에 의해 추구하는 도파민 신호 및 코카인의 midbrain 규제 검사.

행동 양식

빠른 검사 순환 voltammetry 행동 약리와 결합, 우리는 21 남성 스프 라 -Dawley 쥐에서 핵 accumbens 도파민 신호 및 hedonic 식에 구강 퀴닌 관리의 효과 검사. 우리는 도파민 농도와 코카인 추구 혐오 유발 변화 변조 CRF 길 항 제 CP-376395 복 부 Tegmental 영역 (VTA)에 양측에 의해 CRF의 역할 테스트.

결과

우리는 퀴닌이 두 가지 뚜렷한 시간 척도로 도파민 신호를 빠르게 감소시키는 것을 발견했다. 우리는 CRF가 이러한 시간 척도 중 하나에서만 이러한 감소를 중재하기 위해 VTA에서 작용한다고 결정했다. 또한, 우리는 혐오 자극의 경험 동안 VTA에서 CRF의 작용을 차단함으로써 도파민 톤 및 퀴닌-유도 코카인 탐색의 감소가 제거됨을 발견 하였다.

결론

이들 데이터는 스트레스 유도 약물 탐색이 중뇌 도파민 활성의 CRF- 유도 감소에 의존하는 낮은 도파민 톤의 말단 환경에서 발생할 수 있음을 입증한다.

키워드 :

스트레스가 많은 생활 사건은 기분에 대한 강력한 조절 자이며 약물 남용을 포함하여 다양한 파괴적인 행동을 유발할 수 있습니다.1). 중독은 다면적 장애이지만, 혐오스러운 삶의 사건은 부정적인 영향과 갈망을 유발함으로써 중독자의 재발을 촉진 할 수 있다고 제안되었습니다 (2, 3, 4, 5). 마찬가지로, 약물 관련 자극은 재발을 예측하는 절제된 코카인 사용자의 부정적인 정서 상태를 유발합니다 (2, 4, 6). 궁극적으로 이러한 자극은 약물 남용을 절제하려고 시도하는 약물 남용자가 약물 사용의 재개를 통해 환경 적으로 유발 된 부정적인 정서 상태를 교정하도록 유도되는 부적응 적 행동의 나선을 촉진하는 것으로 생각됩니다.7, 8, 9, 10, 11).

끔찍한 사건들과 그들의 수반되는 정서적 상태는 대부분 mesolimbic dopamine 시스템에 영향을 미침으로써 약물 추구를 유도 할 가능성이 높지만, 그들이하는 방식은 잘 알려져 있지 않습니다. 실제로 부정적인 영향이 금욕 기간에 따라 복용하는 약물의 재개에 결정적인 영향을 미친다는 증거가 있지만, 문헌은 혐오 자극에 대한 도파민 반응의 방향성에 대한 기본적인 질문과 상충된다 (12, 13). 도파민 뉴런 활성 및 말단 도파민 방출을 각각 측정하는 전기 생리 학적 및 전기 화학적 연구는 혐오 자극의 즉각적인 감각 및 인식에 상응한다. 혐오 자극과 예측 변수에 대한 반응으로 도파민 신호의 급격한 감소를 일상적으로 특성화합니다.14, 15, 16, 17, 18, 19). 티그의 도파민 활성의 감소는 부분적으로 코르티코 트로 핀-방출 인자 (CRF)와 같은 스트레스-민감성 신경 조절제에 의해 유도 된 것으로보고되어있다. (20, 21). 불행하게도, 도파민 뉴런의 전기 생리 학적 기록은 도파민 뉴런 활성의 혐오 유발 감소 또는 그 반응의 CRF 조절이 균일하지 않음을 나타낸다 (22, 23, 24, 25), 도파민 뉴런 프로젝션 표적에서의 신속한 말단 신호 전달을 검사하는 접근법이 필요하다.

관련 말단 영역에서의 신속한 혐오 유발 도파민 방출 패턴의 성질에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 이러한 자극이 어떻게 도파민 신호 전달을 감소시킬 수 있는지, 그리고 도파민 감소가 약물 탐색과 같은 스트레스 매개 부적응 행동을 어떻게 촉진 할 수 있는지는 확실하지 않습니다. 보상 회로의 중요한 위치 인 핵 축적 (NAc)에서 도파민 농도의 증가 및 감소는 각각 동기 행동에 반대되는 영향을 미치는 D1- 및 D2- 수용체-발현 중간 가시 뉴런 (MSN)을 선택적으로 활성화시킨다. (26, 27). 이러한 독특한 회로의 활성화는 오랫동안 남용 약물에 대한 반응을 포함하여 다양한 동기 행동을 차별적으로 조절하는 것으로 알려져 왔습니다. (28, 29, 30, 31, 32, 33). 따라서, 스트레스가 많은 생명 사건이 특정 선조 회로를 활성화하여 약물 사용으로의 재발을 유발하는 방법을 결정하기 위해서는 혐오 자극이 NAc 도파민 농도를 증가 또는 감소시키는 지 여부를 특성화하는 것이 필수적 일 수 있습니다. 이전에, 우리는 코카인-예측 자극이 NAc에서 도파민 신호를 동시에 감소시키면서, 부정적인 정서 상태를 유도 할 수 있음을 관찰 하였다 (19). 그러나 이러한 관찰 중 하나의 행동 영향은 여전히 ​​테스트 대상입니다. 혐오 자극이 도파민 신호를 부정적으로 조절하는 방법과이 메커니즘이 설치류에서 약물을 찾는 것과 같은 행동을 유발할 수 있는지에 대한 비판적인 질문이 해결되어야한다. 이 연구에서 우리는 도파민 신호의 혐오 유발 감소의 정확한 시간 역학, 복부 Tegmental 영역 (VTA)으로 스트레스 유발 CRF 방출에 의한 규제 및 hedonic 처리 및 약물 추구에 대한 행동 영향을 면밀히 조사했습니다. 전반적으로, 우리의 연구 결과는 도파민 신호의 시간적 복잡성과 도파민 톤을 조절하고 약물 탐색을 촉진하는 CRF의 능력을 보여줍니다

방법과 재료

주제

21 마리 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (275–300 g; Harlan Laboratories, 미주리 주 세인트루이스)는 개별적으로 온도 및 습도 제어, 실험실 동물 관리의 평가 및 인증 협회 (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)에 의해 수용되었다. 래트를 12 / 12- 시간 역순 사이클 (7 am에서 소등)로 유지하고 물 및 음식에 대한 임의의 접근 (달리 언급되지 않는 한) (Teklad; Harlan Laboratories)을 가졌다. 모든 실험 프로토콜은 실험실 동물의 관리 및 사용을위한 국립 보건원 가이드에 따라 Marquette University의 기관 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었습니다.

 수술실

모든 수술 절차는 케타민 / 자일 라진 (100 mg / kg / 20 mg / kg, 복강 내) 마취하에 수행되었다. 구강 내 및 경 막내 카테터 이식은 전술 한 바와 같이 수행되었다 (11). 미세 주사를위한 가이드 캐뉼라 (26- 게이지; Plastics One, 버지니아 로아 노크, 버지니아)는 VTA 바로 위에 양측으로 이식되었습니다 (전방 : -5.6; 내측 : 2.2º 각도에서 ± 11; 등쪽-복부 : -7.0). 전류량 기록을 준비하기 위해, 전극 가이드 캐뉼라를 NAc 쉘 위에 일방적으로 (전방 : + 1.3; 내측-면 : ± 1.3) 이식하고,은 /은 클로라이드 기준 전극을 가이드 캐뉼라와 반대쪽에 위치시켰다. 또한, 결합 된 양극성 자극 전극 / 미세 주사 안내 캐뉼라 (플라스틱 1)를 동측 VTA 바로 위에 놓고, 안내 캐뉼라를 대측 VTA 위에 놓았다. 모든 수술 절차에서, 래트는 염증 및 수술 후 통증을 감소시키기 위해 수술 당일 및 1 일 동안 항 염증성 메드 캠 (2 % 경구 현탁액)으로 처리 하였다. 개통 성을 유지하기 위해, 구강 내 및 경내 카테터를 매일 증류수 (구강 내) 또는 헤파린 화 된 식염수 및 항생제 세파 졸린 (정맥 내 [IV])으로 플러싱 하였다.

미세 주사

미세 주입기는 안내 캐뉼라 끝에서 .5 mm까지 연장되었습니다. 인공 뇌척수액 (aCSF) (. 3 µL / min) 또는 선택적 CRF 수용체 길항제 CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min)를 VTA에 양으로 주입했습니다 (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395는 선택적 CRF-R1 길항제이지만 R2와의 상호 작용은이 용량에서 가능합니다. 주입 후 미세 주입기를 2 분 동안 제자리에 두어 확산시켰다. 두 절차에서, 퀴닌 전달은 주사 직후 (재) 개시되었다.

전압 측정 기록

수술로부터 회복 된 후, 래트는 맞춤형 패러데이 케이지에 수용된 투명한 플렉시 글라스 챔버 (Med Associates, St. Albans, Vermont)로 구성된, 전압계 기록 환경에서 2 시간 동안 습관화되었다. VTA 자극 전극은 회전 정류자 (메릴랜드 주 헤이 거스 타운 크리스트 인스트루먼츠 컴퍼니)에 이용되었고, 시린지 펌프 (Razel)로부터 유체를받을 수있는 유체 스위블 (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pennsylvania)에 구강 내 캐뉼라를 사용 하였다. St. Albans, 버몬트). 다음 날, 전압계 기록은 이전에 설명 된대로 수행되었습니다 (16). 기록 절차 및 분석에 대한 자세한 내용은 보충 1. 간단히, 탄소 섬유 전극을 NAc 쉘 내로 낮추고, 유체 라인을 구강 내 캐뉼라에 부착하고, 행동 세션을 시작 하였다. 실험은 30- 분 기준선 도파민 모니터링 단계 (단계 1); 30- 분 퀴닌 전달 기간 (단계 2); 양측 VTA 미세 주사; 및 50- 분 후 주사 퀴닌 전달 기간 (단계 3). 퀴닌 전달 단계에 걸쳐, .6 mL 퀴닌 (.2 mmol / L)의 001- 초 주입은 대략 1 분마다 전달되었다.

전압 전류 데이터 분석

분석 물 식별 세부 사항은 보충 1. 각 시행 (-20 초 전 및 30 초 후 주입 개시)으로부터의 데이터를 주입 개시 전 1 초에서 국소 최소 점에서 20- 초 블록을 사용하여 백그라운드에서 감산 하였다. 각각의 래트에 대해, 데이터는 이전 10- 초 기간 (prequinine) 및 다음 10-second 기간 (postquinine)과 비교하여 퀴닌 주입 기간 (quinine)의 개시 후 10 초에 퀴닌 주입 시험에 걸쳐 평균화되었다. 시간 경과에 따른 결과적인 전류 변화는 원리 성분 회귀를 사용하여 도파민 변화에 대해 분석되었다. 모든 쥐를 위해n = 12), 자연 발생 (시간-잠금되지 않은) 도파민 톤의 감소를 정량화하고, 퀴 퀴닌 기간의 첫번째 5 시험 (초기)을 시험 11 내지 15 (중간) 및 마지막 5 시험 (후기)과 비교함으로써 분석 하였다. , 분산 측정 반복 분석 (ANOVA)을 사용하여 퀴닌 주입 전 10 초. 시간이 지남에 따라 퀴닌 주입으로 고정 된 도파민 농도의 유의미한 변화는 두 가지 개체 내 반복 측정 ANOVA 변화 단계 (기준선, 퀴닌 및 퀴닌 + 약물 [aCSF 또는 CP-376395]) × 기간 (프리 퀴닌, 퀴닌, 포스트 퀴닌). 중요한 주 효과 또는 상호 작용 효과가 감지되었을 때, .05로 설정된 알파와의 다중 비교를 위해 Tukey의 사후 테스트로 모든 쌍별 비교를 수행했습니다.

도파민 방출 이벤트는 기준 기간에 적용된 자극 또는 실험자 제어 된 행동 행동과 무관하게 발생 하였다. 혐오 자극이 고농도 도파민 방출 이벤트의 가능성에 어떻게 영향을 미치는지를 결정하기 위해, 각 랫트에 대한 모든 시험에서 모든 100-msec 샘플의 농도가 40 nmol / L 이상이면 타임 스탬프되었다. 이 임계 값은 고친 화성 D1 수용체에 대한 친화도 범위 내에 있으며 자발적 도파민 방출 이벤트의 대략적인 평균값입니다 (34, 35). 이 특성으로부터 과도 주파수 및 진폭을 정량화하고 분석 하였다. 양방향 ANOVA를 사용하여 기간 (퀴닌 대 포스트 퀴닌) 및 약물 (aCSF 대 CP-376395)의 주요 효과를 확인 하였다. 다중 비교에 대한 Tukey의 사후 테스트는 기간 및 약물 내에서 유의미한 차이를 확인하기 위해 사용되었습니다. 모든 경우에 유의성에 대한 알파 수준은 .05입니다. 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어 (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma)를 사용하여 통계적 비교가 이루어졌다.

맛 반응성 데이터 분석

aCSF- 및 CP-376395- 주입 된 랫트에서 시험일에 기록 된 디지털 비디오를 사용하여 맛-반응성을 프레임 별 분석으로 분석 하였다 (n = 각 그룹에서 5). 그릴과 노르 그렌 기법을 사용하여 프리 퀴닌 및 퀴닌 기간에 식욕 있고 혐오스러운 맛 반응성을 세었다 (36). 90 msec를 초과하는 기간 동안 삼각형 모양과 일치하는 입 움직임은 혐오로 계산되었습니다. 이 기준은 개별적으로 계산 된 모든 중립 및 섭취 입 움직임을 배제했습니다. 혀가 튀어 나와 중간 선을 넘어간 경우는 식욕을 돋우는 것으로 계산되었습니다. 나머지 핥는 행동은 중립적 인 핥기로 계산되었습니다. 모든 행동 데이터의 통계 분석은 시판 소프트웨어 (Statistica)를 사용하여 수행되었다.

자기 관리 및 복직

약간의 음식 제한 쥐 (15-18g / 일)는 자당 펠릿을위한 레버를 누르도록 훈련되었습니다. 레버 누름 (~ 3 ~ 5 일) 획득시, 위에서 설명한대로 구강 내 및 정맥 내 카테터를 이식했습니다. 회복 후, 쥐는 음식물을 다시 제한하고 소음 감쇠 칸막이 (Med)로 둘러싸인 컴퓨터 인터페이스 작동 컨디셔닝 챔버에서 고정 비율 3 일정으로 코카인 (.2 mg / .1 mL / 주입, IV)을자가 투여하도록 훈련 받았습니다. 동료). 코카인 세션이 시작되었을 때, 실내 조명이 챔버를 비추고 활성 레버 위에있는 큐 조명이 코카인 가용성을 알 렸습니다. 각 코카인 주입에는 하우스 조명과 큐 라이트를 끄고 20 초 동안 지속되는 타임 아웃 기간이 수반되었으며,이 기간 동안 레버가 확장 된 상태로 유지되고 응답이 기록되었지만 강화는 이루어지지 않았습니다. 두 번째 비활성 레버에 대한 응답도 기록되었습니다. 타임 아웃 기간이 지나면 하우스 라이트와 큐 라이트가 켜지고 코카인 사용 가능 여부를 알 렸습니다. 자가 투여 세션은 코카인자가 투여 6 일과 홈 케이지에서 코카인이없는 3 일로 구성된 일련의 3 개의 실험자 제어 2 일 주기로 발생했습니다. 세 번째주기 후 모든 쥐는 VTA 캐뉼라 수술을 받고 25 주 회복 후 네 번째주기를 시작했습니다. 각 일일 코카인 세션은 쥐가 고정 된 최대 코카인 주입 횟수를 달성했을 때 종료되었습니다 (VTA 캐뉼라 주입 전 첫 9 일 동안 30 주입, VTA 주입 후 마지막 2 개 코카인 주입 동안 15 주입). 멸종은 매일 2 시간 동안의 세션으로 구성되었으며 각 레버를 누르면 식염수 주입이 이루어졌지만 신호등 신호 나 코카인 전달은 없었습니다. 멸종 기준이 충족되면 (단말기 XNUMX 일 평균에 대해 <XNUMX 활성 레버 응답; 테이블 S1 in 보충 1)에서, 각각의 래트는 퀴닌-유도 된 복원에 대해 시험되었다. 자발적 회복의 잠재적 혼란을 방지하기 위해, 멸종 기준이 충족 된 다음날 각 동물에 대해 복원 시험을 수행 하였다. 각각의 복원 세션 전에, 래트는 aCSF의 VTA 내 미세 주사를 받았다 (n = 4) 또는 CP-376395 (n = 5). 복원 세션은 15 분 동안의 이전 실험에서와 동일한 방식으로 코카인자가 투여 챔버에 전달 된 퀴닌의 15 구강 내 주입으로 시작되었습니다. 퀴닌 전달 5 분 후, 레버를 연장하고 1 시간 동안 반응을 기록 하였다.

복원 데이터 분석

각 세션의 처음 1 시간 동안 레버 누름 행동의 변화는 약물-의 개체-간 인자 (aCSF, CP-376395) × 개체-내의 인자 (소멸, 복직, 사후 테스트)를 변화시키는 양방향 ANOVA를 사용하여 분석되었다. . 멸종 반응은 멸종 훈련의 마지막 날로 정의되었으며, 시험 후 반응은 퀴닌 투여없이 멸종 조건 하에서 시험 된 최종 세션이었다. .05로 설정된 알파와의 다중 비교를 위해 Tukey의 사후 테스트로 적절한 경우 약물 탐색 행동의 상당한 차이가 확인되었습니다.

조직학

실험 절차의 완료 후, 모든 대상체를 이산화탄소로 안락사시켰다. 기록 전극의 배치를 확인하기 위해 기록이 발생한 깊이에 위치한 스테인리스 스틸 전극을 통해 전류 (250 µA)를 흘림으로써 작은 전해 병변이 생성되었습니다. 이어서 뇌를 제거하고 10 일 동안 14 % 포름 알데히드에 침지시켰다. 그런 다음 40-µm 섹션으로 얇게 썰어 장착하고 .25 % 티오 닌으로 염색 한 후 커버 슬립 핑했습니다. 전압 전류 법 및 복원 실험으로부터의 캐뉼라 및 전극 배치의 묘사는 피규어 S1 및 S2 in 보충 1, (37).

결과

혐오 성 사건에 의해 유발 된 도파민 감소의 시간적 역학을 조사하기 위해, 본 발명자들은 퀴닌의 맛없고 쓴 맛의 짧은 구강 내 주입에 노출 된 자유롭게 움직이는 쥐에서 빠른 스캔 순환 전압 전류 법을 사용했다. 이 디자인은 동물의 정서적 반응의 동시 모니터링을 수 초 내에 NAc에서 말단 도파민 방출의 평가와 일치시킨다 (16, 19). 예상 한 바와 같이, 30- 분 시험 세션 (1 주입 / 분)에 걸쳐 퀴닌 노출은 말단 도파민 방출 이벤트의 감소에 시간이 걸리는 혐오스러운 미각 반응성의 표현을 불러 일으켰다 (그림 1B; 2 상, 퀴닌 / 포르 퀴닌 기간과 비교 한 프리 퀴닌, 좌측 및 우측; 그림 S3 in 보충 1). 흥미롭게도, 도파민 감소는 2 개의 이산적인 시간적 시그니처를 나타내었다 : 퀴닌에 각각의 노출 동안 즉시 명백하고 일시적인 감소뿐만 아니라 퀴닌에 반복 노출 된 후에 만 ​​나타나는 자연적으로 발생하는 도파민 톤의 장기간 지속. 이 후자의 효과는 퀴닌 주입 전 11 초의 프리 퀴닌 기간의 초기 (첫 번째 15) 시험과 비교하여 중간 (시험 26-30) 시험과 늦은 (시험 5-10) 시험의 현저한 감소로 정량화되었습니다 (그림 1B, 권리). 이러한 데이터는 말단 도파민 농도를 낮추는 혐오 자극의 능력을 확인하고이 반응에 대한 시간적 복잡성을 나타낸다.

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그림 1

피할 수없는 혐오 자극의 경험 동안 도파민 신호의 코르티코 트로 핀 방출 인자 조절. (A) 기본 단계 (단계 1)에서 행동 제어 (왼쪽) 및 실험적 (오른쪽) 쥐에서 핵 축적의 껍질에서 자연적으로 발생하는 도파민 농도의 대표적인 변동. (B) 퀴닌의 경구 투여에 반응하여 변경된 도파민 신호 전달 (단계 2). 퀴닌 (x 축)에 반응하여 급격히 감소하고 또한 시험 전반에 걸쳐 광범위하게 감소를 관찰 할 수있다 (y 축, 프리 퀴닌 [Pre Q] 기간). (B) (맨 오른쪽) 퀴닌 감소 토닉 도파민 농도의 구강 내 2 프리 퀴닌 기 시험에서 측정 한 결과 (변동 분석 주요 효과 : 시험 F2,22 = 11.73, p <.01; Tukey의 포스트 혹, *p <.05, 초기 시험에 비해 중간 및 후기 시험에서 상당한 감소). (C) 도파민 신호 전달의 퀴닌-유도 감소는 코르티코 트로 핀-방출 인자 길항제 CP-376395 (위상 3)의 복강 내 테아먼트 주입에 의해 약화되었다. aCSF, 인공 뇌척수액; DA, 도파민; 포스트 Q, 포스트 퀴닌.

다음으로 터미널 도파민에서의 이러한 혐오 유발 유도가 VTA에서 CRF 신호에 영향을 받는지 물었다.21). 3 기에서, 동물은 CRF 길항제 CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) 또는 aCSF (.3 µL / min)의 VTA 내 미세 주사를 받았으며, 경구 퀴닌 전달 및 빠른 스캔 순환 전압 전류 기록은 계속되었다 (그림 1C, 권리; 그림 S1 in 보충 1). VTA에서의 CRF 길항 작용은 퀴닌 구강 내 주입 기간 동안 퀴닌이 도파민 농도를 빠르게 일시적으로 감소시키는 능력에 영향을 미치지 않았다 (그림 1C). 대조적으로, VTA에서의 CRF 길항 작용은 프리 퀴닌 및 포스트 퀴닌 기간 동안 비-시간-락 도파민 톤에 대한 퀴닌의 억제 효과를 폐지 하였다 (그림 1C). 여러 실험에서 평균을 구하면 시간 평균 도파민 농도를 시각화 할 수 있습니다 (그림 2A, B), 퀴닌 주입으로 인한 급성 감소와 함께. 이 반응의 감쇠는 CRF 길항 작용에 따라 시각화 될 수 있습니다 (그림 2D) 및 화학 분석 후 정량화그림 3A, B).

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그림 2

퀴닌 주입 동안 및 코르티코 트로 핀 방출 인자 수용체 차단 후 시간 평균 도파민 농도 변화. 퀴닌 주입 주위에서 50 초 동안 수집 된 순환 전압 전류 데이터의 2 차원 색상 표현은 실험의 각 단계에 대한 시험에 걸쳐 평균화되었다. 세로 좌표는 적용된 전압 (Eapp)이고 가로 좌표는 시간 (초 [s])입니다. 탄소 섬유 전극의 전류 변화는 색상으로 표시됩니다. 2 단계에서, 퀴닌 주입은 대조군에서 시간 평균 도파민 농도를 감소시켰다 (A) 그리고 실험적인 (B) 동물. (C) 이 감소는 인공 뇌척수액 (aCSF) 주입을 복부 Tegmental 영역으로 양으로받은 쥐에서 지속되었습니다. (D) 코르티코 트로 핀 방출 인자 길항제 CP-376395의 양측 주입은 이러한 감소를 약화시켰다. 수직 파선은 도파민의 존재 (왼쪽), 퀴닌에 의한 감소 (중심), 및 구강 내 주입 후의 pH 변화 (오른쪽)를 설명하기 위해 사이 클릭 볼타 모 그램이 플롯되는 시점을 나타낸다.

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그림 3

코르티코 트로 핀 방출 인자 의존성 방식으로 혐오스러운 맛, 퀴닌의 감소 된 도파민 농도의 구강 내 전달. 주요 성분 분석을 통해 결정된 도파민 (DA) 농도의 변화는 (A) 및 (비). (에이) 퀴닌은 인공 뇌척수액 (aCSF)-주입 된 래트에서 기준선 (단계 1)으로부터 도파민 농도를 상당히 감소시켰다 (변이 기간의 분석 × 약물 상호 작용; F4,20 = 10.683, p <.001; Tukey의 포스트 혹, *p <.05). (B) 퀴닌-유도 도파민 감소는 CP-376395- 주입 된 래트에서 약화되었다 (변이 기간 분석; 약물 상호 작용; F4,20 = 6.77, p <.01; Tukey의 포스트 혹, *p <.05, 퀴닌 기간에만 CP-376395- 처리 된 동물의 현저한 감소). 도파민 감소는 CP-376395의 복강 내 피막 부위 주사에 의해 역전되었지만 퀴닌이 존재하지 않는 프리 퀴닌 (Pre-Q) 및 포스트 퀴닌 (Post-Q) 기간에만 역전되었습니다. 데이터는 평균 + SEM으로 표시됩니다.

행동하는 동물에서 말단 도파민 농도의 변화는 도파민 방출 사건의 빈도 또는 진폭의 변화에 ​​의해 유발 될 수있다 (38). 여기서, 퀴닌은 방출 빈도를 선택적으로 감소시킴으로써 도파민 톤을 감소 시켰으며,이 효과는 VTA에서 CRF 수용체를 차단함으로써 역전됨을 관찰 하였다 (그림 4A). 결합, 이러한 데이터는 혐오 자극시 VTA의 CRF 신호 전달이 도파민 방출 이벤트의 빈도를 조절함으로써 NAc의 도파민 톤을 억제 함을 나타낸다.

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그림 4

퀴닌은 도파민 방출 사건의 빈도를 감소시켰다. (A) 혐오 성 퀴닌 자극은 구강 내 주입 후 기간에 도파민 과도 주파수를 감소 시켰으며,이 효과는 코르티코 트로 핀 방출 인자 길항제 [인공 뇌척수액 (aCSF) 기준선에 의해 aCSF 포스트 퀴닌 (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) 퀴닌 주입은 동일한 기간 동안 방출 진폭에 영향을 미치지 않았다 (F1,10 = .75, p > .05). 데이터는 평균 + SEM으로 표시됩니다.

혐오 자극은 정서적 상태뿐만 아니라 약물 추구의 부적응 동기 행동을 강력하게 조절합니다.3, 9, 39, 40), 중뇌 도파민 신호와 밀접하게 관련되어 있음 (41, 42) 및 CRF (43, 44, 45, 46). 따라서 퀴닌 노출과 NAc 도파민의 수반되는 감소가 복직 패러다임에서 약물을 찾는 데 충분한 지 테스트했습니다. IV 코카인 주입을위한 레버를 누르도록 래트를 훈련시켰다. 안정적인 자체 관리 기간 후 코카인 가용성을 중단하여 레버 누르기 동작을 종료했습니다. 멸종 후, 래트는 피할 수없는 구강 내 퀴닌 주입 (1 분 동안 15 주입 / 분)을 받고 이전에 코카인을 제공했던 레버를 누를 수있는 기회를 받았다. 퀴닌 투여는 활성 레버에서만 레버 누름을 증가 시켰습니다 (그림 5A; 그림 S4 in 보충 1), 도파민 톤을 억제하는 혐오 자극이 약물을 찾는 행동을 회복시킬 수 있음을 보여줍니다. 또한, VTA에서 CRF 수용체를 차단함으로써 복원 행동이 완전히 예방되었습니다.그림 5A; 그림 S2 in 보충 1). 흥미롭게도, CRF 길항 작용이 복직 행동을 차단했지만, 혐오 맛 반응의 지속적인 표현에 의해 지시 된 바와 같이, 퀴닌의인지 된 혐오 특성을 아끼었다 (그림 5B). 종합하면, 이들 데이터는 도파민 톤을 억제하는 혐오 자극이 약물을 찾는 행동을 회복시킬 수 있고 VTA에서 CRF 수용체를 차단함으로써 이들 반응 모두를 예방할 수 있음을 입증한다.

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그림 5

자극적 발현이 아닌 동기 과정은 코르티코 트로 핀 방출 인자에 의해 조절되었다. (A) 멸종 (Ext) 후, 퀴닌의 구강 내 주입으로 인공 뇌척수액 (aCSF)-처리 된 랫트에서 복원 시험 (Rein)에서 코카인을 찾게되었으며, 이는 CP-376395의 복부 내과 적 영역 주사 (변이 약물 분석)에 의해 역전 된 효과 × 일 상호 작용; F2,16 = 5.83, p <.05; Tukey의 포스트 혹, *p <.05). (B) 혐오 맛, 퀴닌의 구강 내 전달은 aCSF- 처리 된 래트에서 혐오 맛 맛의 발현을 야기 하였다. 이 효과는 CP-376395의 복부 내 테그먼트 영역 주입에 의해 변경되지 않았습니다 (t1,9 = .98, p > .05). 데이터는 평균 + SEM으로 표시됩니다. 포스트, 포스트 퀴닌.

토론

이 보고서는 혐오 적 자극이 약물 추구 행동을 유도하기 위해 동기 부여 회로를 구동 할 수있는 메커니즘을 강조합니다. 혐오스러운 맛, 퀴닌의 구강 내 주입은 말단 도파민 신호의 위상 및 강장제 감소를 일으켰다 (즉, 몇 초 및 몇 분에 걸친 감소). 이전의 보고서는 도파민 방출의 빠르고, phasic, 혐오 유발 유도 감소를 설명했습니다.16). 그러나 직접적인 혐오 자극이없는 경우 강장 신호를 구성하는 일시적인 방출 이벤트도 몇 분에 걸쳐 시간 평균화 될 수 있습니다 (47). 이 방법을 사용 하여 코카인 예측 자극 동시에 부정적인 영향을 유발할 수있는 동시에 NAc에서 phasic 및 토닉 도파민 신호를 감소시키는 (19). 흥미롭게도, 우리는 VTA에서 CRF 수용체를 차단함으로써 위상 적 감소가 아닌 강장제 감소가 역전됨을 관찰했다. 이 조작은 퀴닌의인지 된 혐오 특성에 영향을 미치지 않았지만, 퀴닌-유도 코카인 탐색을 역전시켜, 혐오 자극이 낮은 도파민 톤의 상태에서 약물 탐색을 유도 할 수 있음을 입증 하였다. 혐오 자극에 대한 반응으로 도파민의 phasic 감소의 메커니즘과 잠재적 인 행동 적 중요성을 모두 규명하기 위해 추가적인 연구가 필요할 것이다.

이러한 발견은 혐오 자극이 보상 회로에 작용하여 행동을 자극하고 일부 상황에서 도파민 신호를 증가시키고 다른 상황에서 도파민 신호를 감소시키는 명백한 복잡한 방식을 면밀히 조사 할 필요성을 강조합니다. 예를 들어, 혐오스러운 전기 풋 쇼크는 VTA에서 CRF 활동을 증가시키는 것으로 나타났습니다 (45, 46), 차례로 도파민 뉴런 활동을 증가시킬 수 있습니다 (25, 44, 45, 48)에nd 복구 약물 (43, 45, 46). 이러한 결과는 현재의 보고서와 상충되는 것으로 보이지만, 미세 투석을 이용한 도파민 신호의 최종 측정치와 일치합니다. 이는 일반적으로 발굴 추구를 촉진하는 열렬한 자극 중 및 후에 몇 분 동안 도파민 농도의 상승을보고합니다. (49, 50, 51, 52). 티그는 현재 데이터는 도파민 신호를 감소시키는 혐오 자극이 약물 탐색을 유도 할 수 있고 두 현상이 모두 CRF의 통제를 받고 있음을 입증하기 때문에 도발적입니다.

도파민 신호 전달의 증가 및 감소가 약물 탐색으로 이어질 수있는 방법에 대한 하나의 가능한 설명은 도파민 표적 영역의 세포 조직에서 발견 될 수있다.

표현형 적으로 별개의 선조체 뉴런 집단은 도파민 농도의 증가 또는 감소에 대해 차등 적으로 민감하도록 조정되었다.

  • 등쪽 선조에서 직접 운동 출력 경로를 구성하는 낮은 선호도 D1- 수용체 표현 MSN은 자발적 움직임을 촉진하는 도파민의 상승에 의해 활성화됩니다.
  • 이에 따라 간접 모터 출력 경로를 포함하는 고친 화성 D2- 수용체 표현 MSN은 높은 도파민 톤에 의해 억제되지만 행동을 억제하는 도파민의 위상 정지에 민감하고 이에 의해 활성화됩니다.26)].

T여기이 조직이 배쪽 선조와 상당히 유사하다는 증거가 있습니다. NAc에서, 도파민 신호의 위상 증가는 보상 학습을 촉진하는 저 친화도 도파민 수용체-발현 MSN을 활성화시킨다.

반대로, 도파민 신호의 감소는 고친 화성 도파민 수용체-발현 MSN을 활성화시키고 혐오를 촉진한다 (27, 30, 53).

현재의 연구에서 퀴닌은 후자의 회로에 관여하여 CRF 의존적 방식으로 도파민 신호를 감소시키고 약물 탐색을 촉진시키는 혐오스러운 환경 스트레스 요인으로 작용할 가능성이 높습니다. 다른 윤리적으로 관련된 환경 자극은 NAc에서 도파민 신호를 증가시킬 수 있으며 다른 회로에 참여함으로써 동일한 행동 결과를 초래할 수 있습니다.

NAc 도파민 신호 전달은 중독을 촉진시키는 메커니즘에 크게 관련되어있다. NAc 도파민은 보상 관련 학습에 필수적입니다 (54) 및 인센티브 단서 (55), 도파민 신호 전달이 강화 자극의 동기 부여 가치에 대한 인센티브 또는 스탬프를 제공한다는 아이디어를지지42) 강박 제 추구에 크게 기여합니다 (41, 56).

이를 받아들이면 약물 탐색을 유발하는 도파민 상승 자극을 상상하는 것이 직관적 일 수 있지만, 도파민 신호 전달을 감소시키는 혐오 자극이이를 달성하는 방법을 상상하는 것은 쉽지 않습니다.

그러나 물질 남용에 대한 가장 초기 이론 중 일부는 약물 철수가 약물 남용이 금욕을 유지하려고 시도하는 물질 남용자의 재발을 촉진하기 위해 부정적인 강화 메커니즘을 통해 작용한다고 제안했습니다.57, 58, 59). 이러한 이론에 대한 후속 시험에서 급성 금단은 장기간의 약물 금욕 후에 만성 재발이 특징 인 장애에 기여할 수 있는지 여부에 의문을 제기했지만 (60, 61, 62, 63), 부정적인 강화 메커니즘은 분명히 역할을한다.

만성 약물 사용에 수반되는 보상 및 무감각 및 관용을 촉진하는 다양한 신경 적응7, 56, 64, 65, 66)는 약물 사용 인구의 재발을 촉진하는 데있어 환경 스트레스 요인에 대한 민감성을 더욱 중요한 요소로 만들 수 있습니다.

I사실, 순간 순간 코카인 자체 투여조차도 선조체 도파민 신호에 의해 매개되는 음성 강화 학습을 포함하는 것으로 보인다. 도파민 농도가 떨어지면 자기 관리가 안정적으로 재개되고 동물은 원하는 뇌 도파민 농도를 유지하기 위해 코카인 섭취를 적정합니다 (67, 68). 자가 투여 동안, 동물은 도파민이 낮아진 상태를 피하기 위해 반응하는 법을 배울 수 있으며,이 음성 강화 학습의 산물은 이후에 도파민 톤을 낮추는 혐오적인 자극에 의해 관여 될 수 있습니다. 현재의 보고서는 스트레스 활성화 신경 조절제 인 CRF를 포함하는이 혐오스러운 동기의 잠재적 인 도파민 성 메커니즘을 식별합니다.

혐오 자극은 약물 가용성이 없을 때이 메카니즘과 수반되는 감정적 상태 (예 : 부정적인 영향 또는 갈망)에 관여하여 도파민 신호를 감소시킵니다. 실제로, 현재의 발견은 물질 남용자들이 자기 관리 코카인에 의해 가장 효율적인 방식으로 스트레스로 인한 도파민 신호 감소를 교정하는 법을 배우는 것을 제안합니다.

감사의 말과 공개

이 연구는 미국 국립 보건원 (R01-DA015758, JRM, R00-DA025679, RAW)이 자금을 지원했습니다.

원고에 공헌 한 Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans 및 E. Hebron에게 감사드립니다.

저자는 생 의학적 재정적 이익이나 잠재적 인 이해의 상충을 선언하지 않습니다.

부록 A. 보충 자료

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