전체 연구 : 해독 된 알코올 중독자에서 Striatum의 도파민 분비가 심하게 감소합니다 : Orbitofrontal 관련 가능성
신경 과학 저널 (The Journal of Neuroscience, 14 11 월 2007, 27(46) : 12700-12706; doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
노라 디 볼코프1,2, 진 - 잭 왕3, 프랭크 텔랑2, 조안나 파울러3, 장 로건3, 밀라 드 제인2, 예 밍마2, 키츠 프라 단4및 크리스토퍼 Wong3
추상
보상 (자연 보상 및 약물)의 가치는 핵 축적의 도파민 증가와 관련이 있으며 상황에 따라 다릅니다. 전전두엽 피질은 보상의 맥락 의존성과 약물이 중독에 가지고있는 고정 된 고 가치와 관련이 있지만 메커니즘은 제대로 이해되지는 않는다. 여기 우리는 전 전 두 엽 피 질 핵 accumbens에서 도파민 증가 조절 하여 보상의 가치를 조절 하 고이 규제 중독 된 주제에 방해 가설을 테스트합니다. 우리는 양전자 방출 단층 촬영을 사용하여 전전두엽 피질의 활동을 평가했다.18F] 플루오로 데 옥시 글루코스) 및 도파민 증가 ([11C] raclopride, D2/D3 20 대조군 및 20 해독 알콜 계에서 자극제 약물 메틸 페니 데이트에 의해 유도 된 내인성 도파민에 민감한 결합을 갖는 수용체 리간드 (대부분 훈제 됨). 모든 대상체에서, 메틸 페니 데이트는 선조체에서 도파민을 상당히 증가시켰다. 복부 선조체 (핵핵이 위치한 곳)와 푸 타멘에서 도파민의 증가는 메틸 페니 데이트의 효과 (약물 취향 및 높음)와 관련이 있으며 알코올 중독 (각각 대조군보다 70 및 50 % 낮음)에서 크게 약화되었습니다. 알코올 중독이 아닌 대조군에서, orbitofrontal cortex (salience 속성과 관련된 영역)에서의 대사는 복부 선조에서의 메틸 페니 데이트-유도 도파민 증가와 음의 관련이 있었다. 이 결과 orbitofrontal 피 질 복 부 선조에서 도파민 증가의 크기를 조절 하여 보상의 가치를 조절 하 고이 규제의 방해 중독 된 대상에서 보상에 대 한 감소 감도 기초가 될 수 있다는 가설과 일치합니다.
개요
도파민 (DA)의 증가는 알코올을 포함한 남용 물질에 대한 강화 반응과 관련이 있습니다.Koob 등, 1998), 그러나 중독의 기본 메커니즘은 훨씬 덜 명확합니다. 만성 약물 사용은 중독의 신경 생물학의 기초가되는 DA에 의해 조절되는 영역 (회로)에서 적응 적 변화를 초래한다고 믿어집니다 (로빈스와 에버릿, 2002; 네슬러, 2004). 이 중 전전두엽 피질은 점점 중독에서 중심적인 역할을하는 것으로 인식되고 있습니다 (젠센트와 테일러, 1999). 특히 관련성있는 것은 전두엽 피질 성 소피 (ventral tegmental area) (VTA)와 핵 축적 (NAc)과 관련이 있으며, 이는 각각 DA 세포의 발사 패턴과 DA 방출의 조절에 중요한 역할을한다.가리 노와 그 로브 스, 1988; Murase 등, 1993). 실제로, 전임상 연구는 중독을 특징 짓는 약물 섭취에 대한 통제력 상실의 기초가되는 가설을 세운 만성 약물 노출과 함께이 경로의 변화를 문서화했습니다 (White 외, 1995; Kalivas, 2004).
이 연구의 목적은 알코올 중독에서 전전두엽 피질에 의한 뇌 DA 활동의 조절을 평가하는 것이 었습니다. 뇌 DA 활동을 평가하기 위해, 우리는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 [11C] 라 클로 프라이드 (DA D2/D3 내인성 DA에 의한 경쟁에 민감한 결합을 갖는 수용체 방사성 리간드)Volkow 등, 1994a) 정맥 내 메틸 페니 데이트 (MP)로 시험 전후에 20 해독 된 알콜과 20 건강한 대조군 간의 반응을 비교 하였다. 우리는 MP를 DA 운송업자 (DAT)를 차단함으로써 DA를 증가시키고 DA 세포 활성의 간접 평가를 허용하기 때문에 약리학 적 도전으로 사용 하였다 (Volkow et al., 2002). 전두엽 피질의 활동을 평가하기 위해 뇌 기능의 마커 역할을하는 지역 뇌 포도당 대사를 측정했습니다.Sokoloff 등, 1977), PET 및 [18F] 플루오로 데 옥시 글루코스 (FDG). 우리의 작업 가설은 알코올성 피험자에서 전전두엽 피질에 의한 DA 뇌 활동의 조절이 방해 받고 DA 활동을 감소시킬 것이라는 것이었다. 또한 MP로 유발 된 선조체 DA의 증가는 보상 효과와 관련이 있습니다.Volkow et al., 1999), 우리는 알코올 중독에서 DA 방출 감소가 MP의 즐거운 효과에 대한 주관적인 인식의 둔화로 이어질 것이라는 가설을 세웠다.
재료 및 방법
과목.
20 명의 남성 알코올 대상체 및 20 남성 건강한 대조군을 연구 하였다. 치료 커뮤니티와 광고에서 알코올 중독자를 모집했습니다. 표 1 대상의 인구 통계 학적 및 임상 적 특성을 제공합니다. 적어도 두 명의 임상의가 환자를 면담하여 정신 장애의 진단 및 통계 편람 (DSM), 네 번째 개정판, 알코올 중독 진단 기준, DSM 기준을 사용한 반 구조화 된 표준화 인터뷰. 또한 포함 기준에는 알코올 중독자 인 30 급 친척이 있어야했습니다. 약물 남용 또는 중독 (알코올 및 니코틴 제외)의 병력이있는 경우 피험자는 제외되었습니다. 제외 기준에는 또한 정신 질환 (알코올 의존성 제외) 또는 신경 질환의 병력, 뇌 기능을 변경할 수있는 의학적 상태 (예 : 심혈관, 내분비, 종양 또는자가 면역 질환), 현재 처방되거나 처방전없이 구입할 수있는 약물의 사용이 포함되었습니다. 및 / 또는 의식 상실이 XNUMX 분 이상인 두부 외상. 모든 피험자는 해밀턴 불안 (해밀턴, 1959) 및 해밀턴 우울증 (해밀턴, 1960) 점수 <19이며 연구 최소 30 일 전에 음주를 자제해야했습니다. 통제는 지역 신문의 광고에서 모집되었습니다. 알코올 의존 또는 남용 허용 이외의 제외 기준은 알코올 중독자에 대한 것과 동일했습니다. 또한 알코올 중독의 가족력이있는 경우 통제 대상은 제외되었습니다. 모든 피험자는 신체적, 정신적, 신경 학적 검사를 받았습니다. PET 연구 당일에는 향정신성 약물 사용을 배제하기 위해 약물 선별 검사를 실시했습니다. 피험자들은 PET 스캔 2 주 전에 처방전없이 살 수있는 모든 약물을 중단하도록 지시 받았고, 대조군은 PET 스캔 전 주에 음주를 자제하도록 지시 받았습니다. 식음료 (물 제외)는 연구 최소 4 시간 전에 중단되었고 담배는 연구 전 최소 2 시간 동안 중단되었습니다. 이 연구는 Brookhaven National Laboratory의 Institutional Review Board의 승인을 받았으며 모든 피험자로부터 서면 동의를 얻었습니다.
행동 및 심혈관 측정.
약물 효과에 대한 주관적인 등급 (1-10)은 위약 또는 MP 투여 전 및 27 분 후 기록되었다 (왕 (Wang) 등, 1997). 약물 효과에 대한 이러한 자체보고는 여러 연구에서 신뢰할 수 있고 일관된 것으로 나타났습니다.Fischman과 Foltin, 1991). 위약 또는 MP 투여 전 및 후에 심장 박동수 및 혈압을 모니터링 하였다.
검사.
PET 연구는 3 차원 모드에서 지멘스 (Siemens) (Iselin, NJ) HR + 단층 촬영 (분해능, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm 전폭 반-최대)으로 수행 하였다. 모든 피험자는 [11C] raclopride, 및 컨트롤의 19 및 알코올 중독자의 19는 FDG로 수행 된 세 번째 스캔을 완료했습니다. 스캔은 2 d 기간 동안 완료되었으며 순서는 무작위였습니다. 에 대한 방법이 발표되었습니다 [11C] raclopride (Volkow 등, 1993a) 및 FDG (왕 (Wang) 등, 1993). [11C] 라 클로 프라이드 스캔, 두 스캔 중 하나는 정맥 위약 (3 cc의 식염수) 후에 수행되었고, 다른 하나는 정맥 MP (0.5 mg / kg) 후에 수행되었으며, 1 분 전 [11C] 라 클로 프라이드 주사. 이 연구는 단일 맹목 교차 디자인이었습니다. 4–10 mCi의 주입 후 즉시 동적 스캔이 시작되었습니다 [11C] raclopride (특정 활동, 0.5–1.5 Ci / μm (폭격 종료시) 총 54 분 동안 획득되었습니다. 변경되지 않은 농도를 측정하기 위해 절차 전반에 걸쳐 동맥혈을 얻었다 [11앞에서 설명한 혈장의 C] racloprideVolkow 등, 1993a). FDG의 경우 측정은 기준 조건 (자극 없음)에서 수행되었으며, FDG 20-35mCi 주입 4 분 후 6 분 방출 스캔이 시작되었으며 혈장에서 FDG를 측정하기 위해 동맥혈이 사용되었습니다. 흡수 기간 동안 피험자는 어두운 방에서 눈을 뜨고 누운 자세를 유지했으며 소음은 최소화했습니다. 대사율은 Sokoloff 모델의 확장을 사용하여 계산되었습니다 (Phelps 등, 1979).
이미지 분석.
[11C] raclopride 이미지, 관심 영역 (ROI)은 [11C] 라 클로 프리드 이미지Volkow 등, 1994a). 간단히 말해서, 우리는 caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS), cerebellum의 영역을 선택한 상호 통신 평면을 따라 재 분산 된 합산 이미지 (10에서 54 min까지 찍은 동적 이미지)에 대한 ROI를 선택했습니다. . 그런 다음이 영역을 동적 스캔으로 투영하여 시간에 대한 C-11의 농도를 얻었습니다. K1 가역적 시스템에 대한 그래픽 분석 기술을 사용하여 CDT, PUT 및 VS에서 조직 농도 대 혈장 농도의 비율의 평형 측정에 해당하는 (혈장에서 조직으로의 수송 상수) 및 분포 부피 (DV) (로간 (Logan) 등, 1990). 선조의 DV와 소뇌의 DV의 비율. B최대'/Kd'+ 1 (Kd'와 B최대'는 효과적이다 생체내에서 내인성 신경 전달 물질 및 비특이적 결합의 존재 하에서의 상수)를 D의 추정값으로 사용 하였다2/D3 수용체 가용성 (로간 (Logan) 등, 1990). 에 대한 MP의 효과11C] 라 클로 프라이드 결합을 퍼센트 변화로 정량화 하였다 B최대'/Kd위약으로부터의 '(종속 변수).
신진 대사 이미지의 경우, 우리는 이전에 설명한 자동 추출 방법을 사용하여 ROI를 추출하고 사전 식별 된 전두엽 영역 [OFC (Obitofrontal Cortex), CG (Cingulate gyrus), 배측 전두엽]을 샘플링 (1)하여 샘플링했습니다. 그들은 DA 방출을 조절한다; (2) 선조 영역 (CDT, PUT, VS) : DA 터미널의 주요 대상이므로; (3) 변연부 영역 (편도, 해마, 인 슐라). DA 터미널의 대상이기도하기 때문입니다. 및 (4) 시상, 측두, 정수리, 후두 및 소뇌 영역을 제어 영역으로 취급했습니다 (Volkow et al., 2006). 간단히 말해서, 우리는 먼저 대사 이미지를 MNI (Montreal Neurological Institute) 표준 뇌 공간에 매핑하여 개인의 뇌에서 변이를 제거했습니다. ROI 계산을 수행하기 위해 Talairach Daemon 소프트웨어의 좌표에 따라 특정 지역에 해당하는 모든 복셀을 포함하는 맵을 생성했습니다 (Collins et al., 1995; Lancaster 등 2000)를 FDG PET 이미지에 삽입합니다.
통계 분석.
MP의 효과 K1 그리고 D에2/D3 수용체 가용성 (B최대'/Kd') 및 기준 시점 및 MP에 대한 반응에서 군 사이의 차이는 하나의 개체-간 인자 (대조군 vs 알코올) 및 하나의 개체-내 요인 (위약 대 MP)을 갖는 ANOVA로 평가 하였다. 사후 검토 어떤 조건이 다른지 결정하기 위해 테스트를 사용했습니다. MP에 의한 변화의 연관성을 평가하기 위해 B최대'/KdCDT, PUT 및 VS 및 지역 뇌 대사에서 '(종속 변수), 우리는 대사 측정에 피어슨 제품 순간 상관 관계 분석을 수행. 전두엽 영역 [CG, OFC 및 배측 전두엽 피질 (DLPFC)]에서 알코올성 대사가 아닌 대조군에서는 세 가지 주요 가설 (1)을 시험하기 위해 MP- 유도 변화와 관련이있을 것이다. B최대'/KdMP가 변화를 유도 한 ′ (종속 변수), (2) B최대'/Kd′는 컨트롤보다 알코올 중독이 적고 (3) B최대'/KdVS의 ′는 MP의 보상 효과와 관련이 있으므로,“마약 취향”및“높음”에 대한 등급은 대조군보다 알코올 중독률이 낮을 것입니다. p <0.05. 탐색 적 분석을 위해 변화 간의 상관 관계를 평가합니다. B최대'/Kd선험적으로 정의되지 않은 11 ROI의 '(종속 변수) 및 대사, 우리는 p <0.005. 상관 관계가 전체적인 절대 대사 활동이 아닌 지역 활동을 반영한다는 것을 확증하기 위해 정규화 된 지역 대사 측정 (지역적 대사 / 전뇌 절대 대사)에 대한 상관 관계도 평가했습니다. 그룹 간 상관 관계의 차이는 회귀에 대한 전체적인 일치 테스트를 사용하여 테스트되었습니다.
이전 연구에서 우리는 D의 기준선 측정 값 사이의 상관 관계를 보았으므로2/D3 코카인 및 메탐페타민 남용자에서의 수용체 이용 가능성 및 전전 두 물질 대사 (Volkow 등, 1993b, 2001), 우리는 또한 이러한 상관 관계를 평가하여 비슷한 주제가 알코올 주체에서 발생했는지를 결정했다 (의의는 p <0.05).
결과
MP의 혈장 농도
혈장 농도 (밀리미터 당 나노 그램)는 10 분 (각각 116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 분 (85 ± 25 vs 76 ± 12) 또는 45 분 (65 ± 15)에서 대조군과 알코올 대상간에 차이가 없었습니다. vs 59 ± 11). 혈장 MP 농도는 MP- 유도 변화와 상관 관계가 없었다. B최대'/Kd'.
MP에 대한 행동 반응
두 그룹에서 MP는 크게 (p <0.005) 약물 느낌, 높음, 안절부절 못함, 자극 됨, 좋은 약물, 약물 선호, 약물 싫어함, 알코올에 대한 욕구 및 담배에 대한 욕구에 대한 자체보고 점수 증가 (표 2). 상호 작용 효과는 약물 효과에 대한 대부분의 자기보고에서 중요했습니다 (불안 함과 알코올에 대한 욕구 제외) (표 2). 사후 검토 테스트 결과 MP 효과는 알코올 중독자보다 대조군에서 유의하게 더 컸습니다.p <0.003), 자극 됨 (p <0.003), 약물 느낌 (p <0.004), 의약품 (p <0.04) 및 약물 선호 (p <0.04) 담배에 대한 욕구에 대한 알코올 중독자에서 더 많았습니다 (p <0.002) 및 약물 싫어함 (p <0.05).
MP는 심박수와 수축기 및 이완기 혈압을 증가 시켰으며, 이러한 효과는 그룹간에 차이가 없었습니다 (데이터는 표시되지 않음).
DA D의 측정2/D3 기준선에서의 수용체 가용성 (위약)
기준선에는 차이가 없었습니다. K1 소뇌, CDT, PUT 또는 VS의 그룹 간 (표 3). 대조적으로 D2/D3 수용체 가용성 (B최대'/Kd')는 VS에서 유의 한 그룹 효과를 나타냈다 (p <0.007)이지만 CDT와 PUT에는 차이가 없습니다. 사후 검토 테스트 결과 VS D2/D3 수용체 가용성은 알코올 중독에서 상당히 낮았다 (p <0.05) (표 3).
DA D의 측정2/D3 MP 후 수용체 가용성 (DA 변경)
에 대한 분산 K1 측정 결과 CDT, PUT, VS 또는 소뇌에서 약물이나 상호 작용 효과가 유의미하지 않았으며, 이는 MP가 방사성 추적자 전달을 변경하지 않았으며 그룹간에 차이가 없음을 나타냅니다 (표 3).
MP 감소 B최대'/Kd', 및 ANOVA는 CDT에서 유의 한 약물 효과를 나타냈다 (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) 및 VS (F = 41; p <0.001), 이는 B최대'/Kd'는 두 그룹에서 MP에 의해 크게 감소했습니다 (참조 Fig. 2, 표 3). 상호 작용 효과는 PUT (F = 5.5; p <0.03) 및 VS (F = 13; p <0.001), 이는이 지역의 응답이 그룹간에 달 랐음을 나타냅니다. 그만큼 사후 t 테스트 결과, MP에 의한 감소는 PUT에서 알코올 중독에서 상당히 더 작았 다 (대조군, 21 % 대 알코올 중독, 11 %; p <0.03) 및 VS (대조군, 27 % 대 알코올 중독자, 8 %; p <0.002) (Fig. 1, 표 3).
[의 DV 비율 (DVR) 이미지 평균11C] 컨트롤에 대한 raclopride (n = 20) 및 알코올 중독자 (n 위약 후 및 MP 후 선조 수준에서의 20). MP와의 특이 적 결합 (DV 비율)의 감소 및 알콜 대상에서 MP에 대한 약화 된 반응을 대조군과 비교 한 것에 주목한다.
작은 변화가 있는지 여부를 평가하려면 B최대'/Kd대조군보다 알코올 중독자에서 '′ (PUT 및 VS)는 더 많은 흡연자를 반영했으며, 우리는 비 흡연자의 흡연자를 각 그룹에 대해 개별적으로 비교하고 다음을 보여주었습니다. (1)n = 3)은 (n PUT에서의 17) (각각 20 대 21 %) 및 VS (각각 35 vs 26 %); 그리고 (2) 담배를 피운 알콜 중독자 (n = 16)은 (n PUT (각각 4 vs 11 %) 및 VS (각각 12 vs 8 %)의 6)
표본이 너무 작아 결정적인 결과를 얻을 수는 없지만 이러한 비교 중 어느 것도 B최대'/Kd'흡연자에서 더 작습니다. 이는 알코올 중독의 작은 변화가 흡연으로 인한 것이 아니라는 것을 나타냅니다.
지역 뇌 포도당 대사 및 MP 유발 변화와의 상관 관계 B최대'/Kd′ 및 D의 기준 척도2 수용체 가용성
전체 뇌 (대조군, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / 분; 알콜, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / 분) 또는 지역 대사는 그룹간에 차이가 없었습니다 (데이터는 표시되지 않음).
컨트롤에서 MP로 인한 변경 B최대'/KdVS의 ''는 OFC [Brodmann 's area (BA) 11 : r = 0.62, p <0.006; BA 47 : r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9 : r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32 : r = 0.50 p <0.04; BA 24 : r = 0.52, p <0.03) 및 인 슐라 (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). B최대'/KdCDT와 PUT의 변화는 CG의 대사와 만 관련이 있었다.r > 0.51; p <0.03). 알코올 중독에서 MP로 인한 B최대'/Kd'및 지역 대사는 중요하지 않았다 (Fig. 2). 그룹 간의 회귀 기울기를 비교하면 OFC에서 상관 관계가 크게 다른 것으로 나타났습니다.z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) 및 인 슐라 (z = 2.6; p <0.01).
백분율 변화 사이의 회귀 기울기 B최대'/KdVS에서의 ′ (종속 변수) 및 OFC (BA 11), 전 CG (BA 32) 및 DLPFC (BA 9)는 대조군 (채워진 원) 및 알코올 중독 (오픈 서클)에서 절대 지역 뇌 대사 활동. [의 특정 바인딩에서 백분율 감소11C] raclopride (B최대'/Kd')는 상대적 DA 증가를 반영하므로 회귀는 음의 상관 관계를 전달합니다. 신진 대사가 낮을수록 DA가 증가합니다.
표준화 된 대사 측정 (영역 / 뇌 전체 대사)과의 상관 관계는 B최대'/KdVS와 OFC에서 'r = 0.62; p <0.006) 대조군에서는 있지만 알코올 중독자는 아닙니다 (Fig. 3). 이 상관 관계는 그룹간에 크게 달랐습니다 (z = 2.1; p <0.05).
기준선과의 상관 관계 B최대'/Kd'(D2 수용체 이용 가능성) 및 국소 대사는 알코올 중독자에게는 중요하지만 CG (CDT : r = 0.57, p <0.02; 놓다: r = 0.59, p <0.01; VS : r = 0.57, p <0.02) 및 DLPFC (CDT : r = 0.52, p <0.03; 놓다: r = 0.52, p <0.03; VS : r = 0.50, p <0.03).
MP- 유도 변화의 상관 관계 B최대'/Kd'와 그 행동 효과 및 음주 및 흡연 이력
변경 사항 B최대'/KdVS에서 ′는 높음 (r = 0.40; p <0.01), 의약품 (r = 0.33; p <0.05), 행복한 (r = 0.33; p <0.05), 안절부절 못함 (r = 0.38; p <0.02), 자극 (r = 0.45; p <0.005); 높은 (r = 0.32; p <0.05), 의약품 (r = 0.34; p <0.05), 자극 (r = 0.46; p <0.005); 그리고 자극 된 CDT에서 (r = 0.32; p <0.05).
백분율 변화 사이의 회귀 기울기 B최대'/KdVS에서의 '′ (의존적 변수) 및 OFC (전체 뇌) 및 대조군 (채워진 원) 및 알콜 중독 (오픈 원)에서의 정규화 된 대사 활동.
알코올이나 흡연 기록은 다음과 같은 변화와 상관이 없습니다. B최대'/Kd모든 알코올 성분이 포함 된 경우. 그러나 흡연 한 알코올 중독자 만 분석했을 때 B최대'/Kd'와 몇 년 동안의 흡연 (PUT : r = 0.73, p <0.002) 및 흡연 개시 연령 (PUT : r = 0.63, p <0.009; VS : r = 0.53, p <0.05).
토론
MPic에 의한 DA 변화에 대한 전 전선 조절
컨트롤에서 우리는 전 전 두 엽 영역 (OFC, CG, DLPFC)에서 절대 대사 활동과 MP 유발 변화 사이의 부정적인 연결을 B최대'/KdVS 및 PUT에서 ′ (DA 변경 추정). 또한, 이러한 상관 관계는 적어도 OFC에서 그것이 국소 적으로 특이적임을 나타내는 전체 뇌 대사 활성에 대해 정규화 한 후에 OFC에 남아 있었다. 이 발견은 VTA에서 DA 세포 및 NAc에서 DA 방출의 전 전부 조절을 기록하는 전임상 연구와 일치한다 (가리 노와 그 로브 스, 1988; Murase 등, 1993).
알코올 중독과는 대조적으로, 전전 두부에서의 대사는 DA 변화와 상관 관계가 없었다 ( B최대'/Kd'). 이것은 알콜 학에서 전전두엽에 의한 DA 세포 활성의 조절이 중단되고, 감소 된 DA 세포 활성이 DA 중배엽 경로의 전 전선 조절의 손실을 나타낼 수 있음을 시사한다. VTA에서 DA 세포에 대한 주요 투입물 중 하나는 전전두엽 피질의 글루타메이트 성 분비물이다 (Carr and Sesack, 2000) 중독에 중요한 역할을한다는 증거가 증가하고 있습니다 (Kalivas와 Volkow, 2005). 전임상 연구에 따르면 행동 조절에 대한 전전두엽 피질의 영향은 중독의 통제력 상실에 기여하는 만성 약물 투여로 감소합니다 (2006 호마 운과 모 가담). 또한 OFC (심각도 속성 관련 영역, 교란 행동은 강박 적 행동과 관련이 있음) 및 CG (억제 제어 관련 영역, 충동 성과 관련이있는 영역)의 중단은 중독 과정의 중심으로 간주됩니다 (Volkow et al., 2003).
탐색 적 분석은 대조군에서, VS의 DA 변화가 또한 인 슐라에서의 대사와 상관 관계가 있음을 밝혀냈다. 인 슐라는 DA 밀도가 가장 높은 피질 영역 중 하나입니다 (Gaspar et al., 1989), 오른쪽 단절의 손상이 갑작스런 금연과 관련이 있다는 최근의 연구에 따르면 중독의 중요성이 강조되고 있습니다 (Naqvi et al., 2007).
알코올 중독 환자에서 DA 방출 감소
알코올 중독에서 MP는 대조군보다 VS와 PUT에서 DA를 훨씬 더 적게 증가시켰다. MP는 DAT 차단제이며 특정 수준의 DAT 차단에 대해 DA 변경 사항은 자발적인 DA 방출량을 반영합니다 (Volkow et al., 1999). 그룹마다 다르지 않은 혈장 내 MP 농도는 DAT 봉쇄 수준을 예측합니다.Volkow et al., 1998, 1999), MP에 대한 둔감 한 반응은 알콜 계가 대조군보다 DA 방출이 낮다는 것을 시사한다. 이 감소는 VS (대조군보다 70 % 낮음)에서 가장 두드러 졌는데, 이는 알코올성 암페타민 (대조군보다 50 % 낮음) 후 VS에서 감소 된 DA 증가에 대한 이전의 발견을 뒷받침합니다 (Martinez et al., 2005). 이 발견은 또한 DA 세포 소성에서 심오한 감소를 보여주는 전임상 연구와 일치한다.Diana 외, 1993; Bailey et al., 1998; Shen 등, 2007), VTA에서 NAc에서 DA 감소 (Weiss 등, 1996) 만성 알코올에서 철수 후. 알코올 중독자에서 DA VTA-accumbens 경로의 반응성이 감소하면 이러한 결핍을 보완하기 위해 다량의 알코올을 섭취 할 위험이 있습니다. 실제로, 급성 알코올 투여는 만성적으로 알코올로 치료 된 동물에서 VTA DA 세포의 활성을 회복시킨다 (Diana 외, 1996; Weiss 등, 1996).
알콜 중독자들은 또한 PUT에서 둔화 MP- 유도 DA 증가를 나타냈다 (대조군보다 47 % 낮음). 이것은 아마도 PUT로 투영되고 운동 거동과 관련이있는 기질 nigra에서 DA 세포의 관여를 반영합니다. PUT의 DA 결핍은 알코올 중독자의 피라미드 외 운동 증상에 대한 더 큰 취약성을 설명 할 수 있습니다.NUM, 1984).
코카인 학대자에 대한 이전의 연구는 또한 MP- 유도 DA 증가 (대조군보다 50 % 낮음)의 현저한 감소를 기록했습니다 (Volkow et al., 1997)는 감소 된 DA 세포 활성이 중독의 일반적인 이상을 반영 할 수 있음을 시사합니다.
알코올 중독의 정맥 내 MP에 대한 강화 된 반응 감소
알코올 중독 환자의 MP에 대한 주관적인 보람 반응은 대조군보다 낮았습니다. MP의 이러한 주관적인 효과가 VS에서의 DA 증가와 관련이 있다는 사실은 MP에 대한 둔화 된 강화 반응이 감소 된 VTA DA 세포 활성을 반영한다는 것을 시사한다. VTA DA 세포가 부분적으로 NAc에 대한 투영을 통해 비 약물 강화제에 대한 강화 반응을 조절하는 데 관여하는 경우 감소 된 DA 세포 활성은 알코올 중독에서 비 알코올 보상에 대한 감수성이 감소 될 수있다 (Wrase 등, 2007).
알코올 / 니코틴 동반 질환
흡연자 인 알콜 중독 환자에서, MP- 유도 DA 변화는 흡연 이력과 상관 관계가 있었다. 만성 니코틴은 또한 VTA DA 세포의 자발적인 활동을 감소시키기 때문에이 연관성은 알코올과 담배에 대한 일반적인 적응 반응을 반영 할 수있다.Liu와 Jin, 2004). 그러나 DA 변화는 알코올 흡연자와 비 흡연자 사이 또는 대조군 흡연자와 비 흡연자 사이에 다르지 않았기 때문에 DA 감소가 흡연으로 인한 것일 수는 없지만 일반적인 취약점을 반영 할 수 있습니다 (True 외, 1999; Bierut et al., 2004; Le 등, 2006).
기준 DA D2/D3 수용체 측정
기준 DA D2/D3 수용체 이용률은 VS의 대조군보다 알콜 계에서 낮았으며, 이는 이전의 영상화를 뒷받침한다 (Heinz 등, 2004; Shen 등, 2007) 및 사후 (투 팔라 (Tupala) 등, 2001, 2003) 연구.
기준선 D2/D3 알콜 계에서의 수용체 이용 가능성 (대조군이 아닌)은 CG 및 DLPFC에서의 대사와 관련이 있었다. 이것은 코카인과 메탐페타민 학대자와 알코올 중독에 대한 유전 적 위험이 높은 대상에서 이전의 발견과 일치합니다.2/D3 수용체 이용 가능성 및 전두엽 대사 (Volkow 등, 1993b, 2001, 2006). 그러나, 그것은 전두엽 신진 대사와 MP- 유도 된 DA 변화 사이의 상관 관계와 대조적이다. 이것은 이들이 DA 신경 전달의 다른 측정치에 해당한다는 사실을 반영 할 가능성이있다. 변화 B최대'/Kd'는 DA 세포 발사의 기능이며 DA 전두엽 활동에 의해 조절되는 DA 뉴런으로부터의 DA 방출을 반영한다.2/D3 수용체 이용 가능성은 주로 유전 적 및 후 성적 요인에 의해 조절되지만, 전두엽 활동이 아닌, 우리의 지식에 의해 조절되는 수용체 수준을 반영한다. 따라서 기준선 D 간의 연관2/D3 수용체는 전전 두피 질 영역의 도파민 조절을 반영 할 가능성이있다 (Oades and Halliday, 1987). 실제로 알코올 중독에서 VS의 D2R 가용성 감소는 알코올 갈망의 심각성과 기능적 자기 공명 영상으로 평가할 때 전두엽 전두엽 피질 및 전방 CG의 더 많은 큐 유발 활성화와 관련이있는 것으로 나타났습니다.Heinz 등, 2004).
기준 지역 뇌 포도당 대사
이 연구에서 우리는 컨트롤과 알코올 중독자 사이의 뇌 포도당 대사 (정면 피질 포함)의 차이를 보여주지 않았습니다. 이것은 알코올 중독에서 정면 대사의 감소를 보여준 이전의 연구와는 다릅니다 (검토를 위해, 왕 (Wang) 등, 1998). 그러나 뇌 대사의 감소는 해독의 2-4 주 내에 (특히 전두엽 피질에서) 크게 회복되기 때문에 (Volkow 등, 1994b), 우리 과목의 감소를 보지 못하면 그들이 연구 전에 30 d 이상 알코올에서 철회했다는 사실을 반영 할 수 있습니다.
제한 사항
먼저 [18F] FDG, 반감기가 120 분이며 [11C] raclopride는 같은 날에 측정합니다 (주입 사이에 10 h가 필요함). 그러나, 기준 부위 뇌 대사 측정 및 MP- 유도 DA 변화의 측정은 피험자들이 별도의 날에 시험 될 때 안정적이기 때문에 (왕 (Wang) 등, 1999a,b), 같은 날에 테스트 할 수 있으면 상관 관계가 유사했을 수 있습니다.
둘째, 활동이 전체 뇌 대사로 정상화 될 때 CG, DLPFC, 및 인 슐라와의 상관 관계는 유의하지 않았으므로, 이러한 영역에서, 연관성은 예비로 간주되어야한다. 또한, 상관 관계가 반드시 인과 관계를 암시하거나 방향성을 전달하지는 않으며, 따라서 우리는 DA 방출의 전 전선 조절을 반영하기보다는 그 연관이 전전두엽 영역의 DA 변조를 반영한다는 것을 배제 할 수 없다.
셋째, 감소 된 기준선 D2/D3 [11C] raclopride는 낮은 수용체 수준 또는 증가 된 DA 방출 (Gjedde et al. 2005). 그러나, MP를 주었을 때 알코올 중독이 DA 방출을 감소 시킨다는 사실은 D의 낮은 기준치 측정을 나타냅니다2/D3 사전에 사후 연구에 의해보고 된 바와 같이, 알코올 중독 체에서의 수용체 이용 가능성은 다음을 반영한다 (투 팔라 (Tupala) 등, 2003), 낮은 수준의 D2 수용체.
마지막으로 흡연은 혼란 스럽지만 알코올 중독자의 약 90 % (Batel et al., 1995), 우리의 연구 결과는 대부분의 알코올 중독자와 임상 적으로 관련이 있습니다.
결론
이러한 결과는 알콜 계에서 DA 세포 활성의 전 전선 조절 손실 및 이들 대상체에서 DA 활성의 현저한 감소의 가설과 일치한다. VS의 둔화 된 DA 증가와 MP에 대한 감소 된 보답 반응 사이의 관계는 DA 이상이 알코올 중독자들이 경험 한 anhedonia의 기초가 될 수 있으며이 결핍을 보상하는 메커니즘으로 알코올 남용의 위험에 기여할 수 있음을 시사합니다. 이러한 결과는 전 전선 조절 및 DA 결핍을 회복시키기위한 중재가 알코올 중독에서 치료 적으로 유리할 수 있음을 시사한다.
각주
- 수상 7 월 25, 2007.
- 수정본 수신 10 월 2, 2007.
- 가능 10 월 2, 2007.
이 작업은 국립 보건원 알코올 중독 및 알코올 남용 연구소의 교내 연구 프로그램, 에너지 부서 (생물 환경 및 환경 연구실, 계약 DE-AC01-76CH00016) 및 국가 별 지원에 의해 부분적으로 지원되었습니다. 정신 건강 연구소 MH66961-02. PET 운영에 대해 Donald Warner에게 감사드립니다. 사이클로트론 운영을위한 David Schlyer와 Michael Schueller; PET 측정의 품질 관리를위한 David Alexoff와 Paul Vaska; 방사선 추적자 합성을위한 Colleen Shea, Lisa Muench 및 Youwen Xu; 간호를위한 Pauline Carter; 프로토콜 조정을위한 Karen Apelskog; 린다 토마스에게 편집 지원
- 해당 내용은 Dr. Nora D. Volkow, 약물 남용에 관한 국립 연구소, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [이메일 보호]
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참고자료
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