미래로 돌아 가기 : 사춘기와 청소년기 (2009)에 적응 한 조직 - 활성화 가설

슐츠 KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall 및 Young은 1959에서 처음으로 뇌와 행동의 호르몬 중심 성 차이에 대한 조직 활성화 가설을 제안했습니다. 원래의 가설은 발달 초기에 스테로이드 호르몬에 노출되면 성인의 호르몬에 대한 행동 반응을 프로그래밍하여 신경 회로를 남성화하고 비화합니다. 이 가설은 주 산기 기간이 생식선 스테로이드 호르몬에 최대 민감성의 시간이라는 것을 보여주는 다수의 실험에 영감을 주었다. 그러나 우리 실험실과 다른 연구자들의 최근 연구 결과는 청소년기에 스테로이드 의존적 행동 조직이 발생하여 조직 효과가 가능한 발달 기간의 재평가를 유발한다는 것을 보여줍니다. 또한, 우리는 청소년기 perinatally 시작 하 고 늦게 청소년에서 끝나는 남성 짝짓기 행동의 스테로이드 종속 조직에 대 한 단일 산 후 민감한 기간의 일부 증거를 제시. 이러한 결과는 조직 / 활성화 가설의 원래 공식과 일치하지만 "초기"개발을 구성하는 것에 대한 우리의 개념을 확장합니다. 마지막으로, 우리는 여성 행동 또한 청소년기 동안 스테로이드에 의존하는 조직을 겪고 있으며, 사회 경험이 스테로이드에 의존하는 청소년기 뇌와 행동 발달을 조절한다는 증거를 제시합니다. 인간 사춘기 발달에 대한 시사점, 특히 동물 모델이 사춘기 타이밍과 성인 정신 병리학 간의 연관성을 결정하는 데 어떻게 도움이 될 수 있는지에 관해 논의됩니다.

Phoenix, Goy, Gerall 및 Young의 1959 랜드 마크 논문은 먼저 뇌와 행동의 호르몬 중심 성 차이에 대한 조직 활성화 가설이 무엇인지를 밝혔습니다.피닉스 등, 1959). 이 가설 적 프레임 워크에서, 태아기 또는 초기 산후 발달 동안 테스토스테론의 일시적인 증가는 남성의 신경 회로를 남성화하고 여성화하는 반면, 여성의 테스토스테론의 부재는 여성 신경 표현형의 발달을 초래한다. 사춘기 동안 생식선 성숙에 따라, 고환 및 난소 호르몬은 특정 사회적 맥락에서 성 전형적인 행동의 표현을 용이하게하기 위해 이전에 성적으로 분화 된 회로에 작용합니다. 1960–70s의 연구는 태아 후기 및 신생아 초기 발달 과정에서 발생하는 호르몬 의존성 성 분화에 대해 최대로 민감한 기간을 확인했습니다 ( 바움, 1979; 2002, Wallen and Baum). 따라서, 원래의 개념은 스테로이드 호르몬이 초기 발달 민감성 기간 동안 뇌 구조를 조직하고 사춘기 동안 및 성인으로 행동을 활성화한다는 것이었다.

호르몬의 조직 효과와 활성화 효과 사이의 이분법의 개념화는 지난 50 년 동안 진화했습니다. 1970s에서 Scott과 동료들은 신경계의 점진적 조직을위한 여러 민감한시기의 존재에 대한 이론적 근거를 제공했습니다. 민감한시기에 대한 발달 연구와 개에서의 사회적 부착에 대한 프레임 워크 (Scott 등, 1974). Arnold와 Breedlove는 1980s에서 조직 효과와 활성화 효과의 구분이 항상 명확하지는 않으며 조직 효과의 잠재력이 초기 신경 발달에만 국한되지 않는다고 주장했습니다.아놀드와 브리드 러브, 1985). 스캇 (1974) 행동 발달의 민감한시기는 급속한 발달 변화의시기에 발생할 가능성이 가장 높으며, 인간 발달의 또 다른 명백한 중요한시기는 성적인 행동이 성공적으로 또는 성공적으로 조직되지 않은 청소년기의시기라고 추측했다. 당시에는이 주장에 대한 경험적 근거는 거의 없었습니다. 이 논문에서 우리는 특히 사춘기 동안 발생하는 뇌의 리모델링과 관련하여 조직 활성화 가설의 추가 개선을 요구하는 실험실 및 다른 사람들의 연구를 검토 할 것입니다. 먼저, 우리는 사춘기 동안 분비되는 생식선 스테로이드 호르몬에 의해 재건을 겪는 사춘기 뇌가 두 번째로 구성되어 있음을 나타내는 행동 데이터를 요약합니다. 뇌 조직의 두 번째 물결은 초기 신경 발달 과정에서 성적으로 차별화 된 회로를 구축하고 개선합니다. 둘째, 우리는 청소년기가 성 분화의 주 산기 기간과 별개로 스테로이드 호르몬에 의한 뇌 조직을위한 별개의 민감한 발달 기간인지 여부에 대한 질문을 다룰 것입니다. 셋째, 난소 호르몬이 여성 청소년 뇌 조직에서 적극적인 역할을한다는 증거를 검토합니다. 이 검토의 대부분은 성인 남성 행동에 청소년 고환 호르몬 영향에 초점을 맞추고 있지만, 이것은 주로 스테로이드 의존 행동 조직 영역에서 남성과 여성 사이의 연구 불균형을 반영합니다. 마지막으로, 사춘기 호르몬이 사춘기 동안 신경 회로를 구성하는 구조적 메커니즘 중 일부를 논의하고, 신경 회로의 호르몬 의존적 및 경험 의존적 조직의 메커니즘을 비교합니다.

사춘기와 청소년기 동안 호르몬에 따른 행동 조직

사회적 행동의 스테로이드 의존성 성숙의 2 단계 모델

사춘기 고환 호르몬이 광범위한 남성형 행동을 구성한다는 증거의 우세는 스테로이드 의존 성 분화의 주 산기 기간에 스테로이드 의존의 두 번째 물결이 따르는 행동 발달의 2 단계 모델을 제안하도록 자극했습니다. 사춘기와 청소년기의 신경 조직 (슐츠와 시스 크, 2006; Sisk 등, 2003; 시스 크와 제르, 2005, 그림 1). 두 번째 물결이 진행되는 동안 사춘기 호르몬은 발달하는 청소년 뇌에서 신경 회로를 먼저 구성한 다음 해당 회로를 활성화하여 특정 사회적 맥락에서 성인의 성형 행동의 표현을 촉진합니다. 우리는 호르몬 중심 청소년 조직을 주 산기 신경 발달 과정에서 발생한 성적 분화의 개선으로 본다. 즉, 주 산기 뇌 조직 동안 발생하는 것은 사춘기 조직 동안 사춘기 호르몬이 작용하는 기질을 결정합니다. 조직의 청년기 동안, 신경 회로의 스테로이드 의존적 정제는 호르몬 및 사회적 관련 감각 자극에 대한 성인 행동 반응, 조직의 주 산기 단계의 결과와 유사한 결과를 결정하는 오래 지속되는 구조적 변화를 초래한다.

 

Fig 1

스테로이드 의존적 행동 조직을위한 2 단계 모델. 주 산기 및 청소년기 동안 테스토스테론 분비는 성인 교배 행동을 구성합니다. 점선은 개발 및 테크놀로지의 테스토스테론 분비와 유사합니다. ...

이 두 기간의 호르몬 의존 조직은 호르몬에 대한 두 가지 개별 기간의 강화 된 민감성을 포함합니까? 우리는 고환 호르몬에 의해 조직 된 뇌의 초기 성적 분화를 허용하기 위해 배아 발달이 늦은 동안 설치류에서 감도의 창이 열립니다.2002, Wallen and Baum). 또한 테스토스테론 대체 기간이 길어지면 부재의 부작용을 역전 시키거나 완화시키지 않기 때문에 호르몬 의존적 조직에 대한 발달 민감성 창은 사춘기 말까지 닫힙니다 (또는 거의 그렇게 됨). 사춘기 동안 성인 사회 행동에 대한 테스토스테론Schulz et al., 2004a). 명확하지 않은 것은 주 산기 및 치주 창이 겹치는 정도입니다 (그림 1). 주창 기 창이 열리기 전에 주 산기 창이 닫히나요? 대안 적으로, 주 산기 및 주창 기 창은 신경계의 호르몬-의존적 조직에 단일 기간의 민감성으로 간주되기에 충분히 중첩 되는가? 테스토스테론 분비의 사춘기 상승시기와 추정 청소년기 창 개방 사이의 관계는 무엇입니까? 다음 섹션에서는 이러한 질문을 다루고 청소년 뇌 발달에 비해 생식선 호르몬 분비의 사춘기 상승 타이밍이 어떻게 성인 사회 행동의 개인차의 발달에 기여하는지에 대한 통찰력을 제공하는 우리의 연구를 검토 할 것입니다.

고환 호르몬에 대한 민감성 창

출생 후 테스토스테론 분비의 증가 시점은 시상 하부 뇌하수체 성선 자극 (HPG) 축의 내인성 활동에 의해 결정되며, 신생아 및 청소년기 동안의 테스토스테론 분비는 상기 논의 된 바와 같이 성인 남성 행동의 남성화 및 탈피를 유발한다. 그러나 HPG 축 활동의 타이밍이 혼란스럽고 고환 분비가 청소년기가 정상적으로 발생하는 연령 범위 밖에서 시작되는 경우에는 덜 분명합니다. 그러한 경우, 고환 분비물이 유사한 조직 효과 또는 전혀 영향을 미치지 않습니까? 테스토스테론의 조직 작용에 민감한 특정 출생 후 창이 있다면, 얼마나 많은 창이 존재합니까? 이전 연구에 따르면 테스토스테론이 태아기 초기에 행동을 조직화 할 가능성이 감소하며, 이는 출생 후 10 주변에 민감도 창이 닫힐 수 있음을 시사합니다.2002, Wallen and Baum). 그러나, 청소년기의 성적 분화와 구별되는 민감성의 제 2 창을 여는 지 여부에 대한 적절한 테스트가 최근에 이루어졌다. 테스토스테론 분비의 초기, 정시 및 늦은 사춘기 증가는 출생 후 당일 10에 남성 햄스터를 거세하고 (P19-10) 동안 29 일 전 (P29-48) 동안 테스토스테론 또는 빈 충전 실라 스틱 캡슐을 이식하여 시뮬레이션했습니다. 또는 사춘기와 청소년기의 정상적인 시간 이후 (P63–82). 테스토스테론 또는 블랭크 펠릿을 제거한 후 28 일이 지난 성인은 모든 남성에게 테스토스테론 펠릿을 이식하여 성적으로 수용 가능한 여성 7 일 후에 시험하는 동안 짝짓기 행동을 자극했다.

청소년기가 테스토스테론 의존적 행동 조직에 대한 독특한 민감한 기간의 시작을 나타내는 경우, 사춘기와 청소년기의 정상적인 시간 동안 테스토스테론 임플란트를받는 남성 만 성인의 전형적인 짝짓기 행동을 나타내야합니다. 그러나이 예측과는 반대로, 초기 및 정시 테스토스테론 치료는 늦게 치료하지 않았지만 성인기의 짝짓기 행동을 촉진시키는 것으로 나타났습니다 (Schulz et al., 검토 중, 그림 2). 또한 초기 테스토스테론 치료는 사춘기 이전의 스테로이드 의존 행동 조직에 대한 이전 연구에서 뒷받침 된 결과 인 성인 교미 행동을 가장 효과적으로 촉진했습니다.코니 글 리오와 클레멘스, 1976; 이튼, 1970). 이러한 발견은 1) 청소년기는 신생아와 구별되는 테스토스테론 의존적 행동 조직에 대한 민감한 기간이 아니라, 청년기 (perinatally)로 시작하고 늦게 끝나는 장기간의 민감한 기간의 일부입니다. 청년기; 및 2)이 출생 후 윈도우 내의 테스토스테론 분비시기는 성인 교배 행동의 발현을 프로그램한다. 테스토스테론에 대한 초기 노출은 이후 노출보다 행동에 더 큰 영향을 미칩니다. 따라서, 이러한 데이터는 우리가 테스토스테론의 조직 작용에 대한 감수성을 감소시키는 큰 출생 후 창을 포함하도록 2 단계 모델을 수정하도록 자극했습니다.그림 3). 중요하게도, 호르몬-의존적 조직의 원래 2 단계 모델은 여전히 ​​관련성이 있지만, 단계는 스테로이드 호르몬에 대한 구별되는 민감성 윈도우에 의해 정의되지 않고, 대신에 감소 된 민감성 감소의 출생 후 윈도우 내에서 증가 된 호르몬 분비 기간에 의해 정의된다 스테로이드 호르몬.

 

Fig 2

초기, 정시 및 후기 사춘기 치료 (공백 또는 테스토스테론 충전 캡슐)가 성인의 짝짓기 행동에 미치는 영향. 모든 동물은 행동 시험 전에 성인기에서 테스토스테론으로 처리되었다. 초기 및 정시 청소년 테스토스테론 치료, ...

 

Fig 3

초기, 정시 및 늦은 청소년 테스토스테론 치료가 성인의 짝짓기 행동에 미치는 영향을 조사한 연구의 전체 결과를 묘사 한 그림. 초기 청소년 테스토스테론 치료가 즉시 시작된 것을 감안할 때 ...

호르몬 분비의 사춘기 상승시기의 변화에 ​​따른 행동 결과

인간은 사춘기 성숙시기에 상당한 변동성을 보입니다 (듀 바스, 1991; 태너, 1962), 정상적인 사춘기 타이밍의 편차는 다양한 정신 건강 문제와 관련이 있습니다 ( 그레이 버, 2003). 네거티브 바디 셀프 이미지 (예 :매 카베와 리키 아 델리, 2004) 우울증 발생률 증가 (Ge et al., 2003; Graber 등, 2004; Michaud et al., 2006), 불안 (칼 티아라-헤이노 등, 2003; Zehr 등, 2007b), 섭식 장애 증상 (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), 행동 장애 (버트 외, 2006; Celio 등 2006) 및 알코올 및 담배 사용 증가 (비엘 등, 2007; Bratberg et al., 2007). 사춘기 타이밍의 많은 심리적 결과는 청년기에 지속되는 것으로 입증되었습니다 (Graber 등, 2004; Zehr et al., 2007a).

사춘기 타이밍의 편차가 인간의 정신 건강 결과에 영향을 미치는 메커니즘은 동료보다 일찍 또는 나중에 신체적으로 성숙하는 심리 사회적 영향, 뇌에 대한 직접적인 호르몬 작용 및 개인의 고유 한 환경 사이의 복잡한 상호 작용 일 가능성이 있습니다. 예를 들어, 청소년 동료 집단과 같은 사회적 및 환경 적 요인 (캐너 하크, 2004; Ge et al., 2002), 육아 스타일 (Ge et al., 2002), 낭만적 인 파트너 (Halpern 등, 2007) 및 스트레스가 많은 생활 사건 (Ge et al., 2001)는 사춘기 타이밍이 정신 건강에 미치는 영향을 완화시키는 것으로 밝혀졌습니다.

그림 4 는 발달하는 사춘기 뇌가 다양한 시점에서 사춘기 호르몬 분비에 의해 어떻게 가로 채어 뇌와 행동 발달에 차이가 생길 수 있는지를 묘사 한 햄스터에서 발견 한 이론적 근거입니다. 햄스터 짝짓기 행동의 경우, 발달하는 뇌를 차단하는 생식선 호르몬 초기의 성인기의 행동 수준이 더 높습니다. 생식선 호르몬이 청소년기 동안 사회적 및인지 적 행동을 구성한다는 점을 감안할 때, 청소년기에 걸친 호르몬 노출 시점이 성인 성 행동이 청소년 생식선 호르몬에 의해 조직 된 다른 행동으로 일반화 될 수 있다는 결론을 내 렸습니다. 그러나, 청소년기 동안 생식선 호르몬에 의해 조직 된 이러한 많은 행동들에 대해, 우리는 생식선 호르몬의 완전한 부재의 행동 효과만을 알고 있습니다. 우리는 각 유형의 행동 (예 : 민감한 기간에 걸쳐 증가, 감소 또는 동등한 감도)에 대한 민감한 기간의 지속 시간 또는 본질을 아직 알지 못하므로 사춘기 초기 또는 늦은시기의 특정 효과를 평가할 수 없습니다. 이러한 행동. 예를 들어, 특정 행동에 대한 민감한 기간이 청소년기 동안 매우 짧은 기간 인 경우, 사춘기가 늦게 시작되면 민감한 기간을 모두 놓칠 위험이 있습니다. 민감한시기의 본질은 또한 사춘기 타이밍이 행동 결과에 미치는 영향을 결정할 수 있습니다. 생식선 호르몬에 대한 감수성이 민감한 기간에 걸쳐 일정하다면, 사춘기 분비물이 실제로 감수성 창과 겹치는 한 사춘기 후기 발병이 그렇게 손상되지 않을 수 있습니다. 민감한 기간의 지속 기간과 본질이 결정되면 동물 모델은 행동 조직에 대한 사춘기 타이밍의 영향을 매개하는 요인을 조사 할 수있는 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. 이러한 연구는 생식선 호르몬, 청소년 뇌 성숙 및 환경 간의 상호 작용이 청소년 및 성인 행동에서 개인의 차이를 어떻게 유발하는지에 대한 이해의 근본적인 차이를 채울 것입니다.

 

Fig 4

사춘기 초기 또는 늦은 사춘기가 다른 시점에서 발달하는 뇌와 어떻게 교차 하는지를 보여주는 이론적 설명. 시간이 지남에 따라 T의 조직 작용에 대한 민감도가 감소하기 때문에 사춘기 발병 시점의 차이가 발생할 수 있습니다 ...

생식선 스테로이드 호르몬에 의한 조직 민감성의 창을 닫는 것은 무엇입니까?

우리는 아직 짝짓기 행동의 스테로이드 의존 조직에 대한 민감한 기간이 닫히는 메커니즘을 알지 못하지만,이 민감한 기간이 다른 잘 알려진 민감한 기간의 특징을 공유하는 경우 청소년기 동안 회로 재구성 또는 통합의 결과로 끝날 수 있습니다 (비 쇼프, 2007; 헨슈, 2004; 크 누센, 2004). 특히, 청소년기 동안 발생하는 특정 경험 (예 : 테스토스테론의 존재 또는 부재)은 회로를 구성하고 추가 수정 또는 변경에 저항성을 갖게 할 수 있습니다. 예를 들어, 시냅스 연결성 패턴은 생식선 호르몬의 사춘기 상승과 함께 햄스터 내측 편도 내에서 청소년기에 걸쳐 변화합니다 (Zehr et al., 2006). 수상 돌기, 척추 밀도 및 spinophilin 단백질의 이러한 감소는 청소년 민감한 기간 동안 테스토스테론에 의해 유도 된 조직 변화를 반영하여 궁극적으로 추가의 스테로이드 의존적 조직의 용량을 제한합니다. 수지상 형태의 변화는 얼룩말 핀치의 성적 각인 및 노래 학습에 대한 민감한 기간의 종결과 관련이 있습니다.비 쇼프, 2003; 비 쇼프, 2007; Bischof et al., 2002). MePD 수지상 가지 및 척추 밀도에서의 시간-의존적 감소가 테스토스테론의 조직적 영향 및 민감한 기간의 종결 둘 모두를 반영하는지 여부는 여전히 결정되어야한다.

청소년기의 난소 호르몬 노출은 여성 행동을 구성합니다

청소년기 동안 여성 난소 호르몬에 의해 유발 된 행동 조직에 대한 지식은 남성 테스토스테론 의존 행동 조직에 대한 이해에 뒤쳐져 있지만, 흥미로운 그림이 떠오르고 있습니다. 행동에 따라, 청소년기의 난소 호르몬은 여성 행동을 여성화 (여성-전형적 특성 강화), 남성화 (남성-일반적 특성 강화) 또는 여성화 (여성-유형적 특성 억제)하는 행위를합니다. 예를 들어, 음식 보호는 쥐에서 성적으로 이형적인 행동이며, 수컷과 암컷은 먹이 원천을 방어하기위한 다른 자세 전략을 보여줍니다 (Field 외, 2004). 신생아 또는 사춘기 난소 절제술은 방어 전략을보다 "남성"으로 크게 변화시키는 반면, 성인 난소 절제술은 효과가 없습니다. 따라서, 이들 데이터는 신생아 및 / 또는 청소년기 동안의 난소 호르몬이 식품 방어를위한 자세 전략을 적극적으로 여성화한다는 것을 시사한다. 또 다른 최근 보고서는 사춘기 에스트라 디올이 쥐의 대사 신호에 대한 섭취 반응을 여성화한다는 것을 보여줍니다 (Swithers 등, 2008). 지방산 산화를 방해하는 약물 인 메르 캅토 아세테이트 (mercaptoacetate)로 치료하면 암컷이 아닌 수컷 쥐의 음식 섭취가 증가합니다. 성인의 난소 절제술은이 성차에 영향을 미치지 않습니다. 그러나, 사춘기 이전에 난소 절제된 암컷은 머 캅토 아세테이트에 남성과 유사한 반응을 보이며 (즉, 음식 섭취량 증가), 사춘기 전의 에스트라 디올로 치료함으로써 사춘기 난소 절제술의 이러한 효과를 예방할 수 있습니다. 이 보고서는 청소년 뇌 조직에서 난소 호르몬에 대한 적극적인 역할을 지적합니다.

청소년기 동안의 난소 호르몬이 식량 보호 및 섭취 행동에 미치는 여성화 효과와 달리, 난소 호르몬은 종별 탈모 및 교미 행동의 남성화를 유발하는 것으로 보입니다. 사춘기 전이 아닌 사춘기 전의 여성 시리아 햄스터에서 난소 절제술은 성인 에스트라 디올 및 프로게스테론 치료에 대한 반응으로 전만증 지연을 감소시키고 전체적인 전만증 지속 시간을 증가시킵니다. 이는 청소년기 동안 난소 호르몬 노출이 성인 전만증 행동을Schulz et al., 2004b). 또한, 행동 탈모는 또한 사춘기 전 난소 절제술 후 사춘기 에스트라 디올 처리에 의해 달성되며, 이는 에스트라 디올이 사춘기 동안 행동 탈모를 담당하는 난소 호르몬임을 나타냅니다 (Schulz et al., 2006b). 중요한 것은, 사춘기 에스트라 디올 치료 후 성인 전만 행동의 감소는 운동 활동의 일반적인 증가의 결과 인 것으로 보이지 않는다. 대신, 여성이 전만 자세에 관여하지 않을 때, 청소년 호르몬 치료에 관계없이 남성 파트너를 적극적으로 조사하고 있습니다 (Schulz et al., 2006b). 따라서, 청소년기 동안의 난소 호르몬은 전만 자세에 소요되는 시간을 감소시키는 반면,이 시간은 비특이적 운동 행동보다는 목표 지향적 행동으로 대체된다.

난소 호르몬이 청소년기 동안 여성의 전염병 행동을 탈피하는 것이 반 직관적 인 것처럼 보일 수 있지만, 에스트로겐 수용체 매개 행동 탈피는 주 산기 민감 기간 동안 발생합니다 (Clemens와 Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; 검토를 위해 2002, Wallen and Baum). estradiol로 유도 된 lordosis 행동의 탈모가 발달 중 여성 생식 성공에 부정적인 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 한 가지 가능성은 전만증 행동의 탈피는 생식 성공을 촉진하는 다른 행동의 에스트라 디올 의존적 조직에 대한 절충 일 가능성이있다. 예를 들어, 청소년 햄스터에서 청소년 고환 호르몬 노출에 대해 입증 된 것처럼, 청소년 난소 호르몬 노출은 여성 햄스터에서 사회적 지배 / 침략을 증가시킬 수 있습니다 (Schulz et al., 2006a; 슐츠와 시스 크, 2006). 여성 햄스터는 공격적인 행동으로 잘 알려져 있습니다 (예 : 페인과 스완 손, 1970), 이전 연구에 따르면 사회적으로 지배적 인 여성은 사회적으로 종속 된 여성보다 더 큰 쓰레기를 낳습니다 (Huck 등 1988). 따라서, 청소년기 동안 에스트라 디올에 의한 전만증 행동의 탈모는 남성과의 교호 작용 지속 시간을 감소시킬 수 있지만, 다른 행동 시스템의 구성은 전반적인 생식 성공을 보장 할 수있다.

청소년기 동안 생식선 스테로이드 호르몬의 조직 효과는 쥐에서도 발견되었습니다. 초기 청소년기의 외인성 테스토스테론 투여는 간청 행동을 defeminize합니다블로흐 (Bloch) 등, 1995). 또한, 사춘기 이전에 난소 절제된 암컷 쥐는 사춘기 난소 호르몬이 사춘기 난소 호르몬이 짝짓기 행동을 남성화한다는 것을 암시하는 것보다 파트너 선호도 검사 중 남성보다 여성과의 시간이 남성보다 여성보다 훨씬 적은 시간을 보냅니다.de Jonge et al., 1988). 또한 신생아 호르몬 환경은 청소년 난소 호르몬이 행동을 남성화하는 정도를 결정하는 것으로 보입니다. 청소년 난소 호르몬 노출은 신생아 안드로겐 암컷 쥐의 생식 행동에 거의 영향을 미치지 않습니다.de Jonge et al., 1988). 따라서, 신생아에서 발생하는 발달 과정은 사춘기 기간 동안 생식선 호르몬이 작용하는 신경 기질을 변화시켜, 발달에 걸쳐 행동에 대한 스테로이드 의존 기간의 복잡하고 상호 작용하는 특성을 강조한다.

난소 호르몬은 청소년기 동안 여성 행동을 명확하게 구성합니다. 덜 명확한 것은 여러 발달 시점에 걸쳐 난소 호르몬의 효과를 비교하는 실험이 아직 수행되지 않았기 때문에 난소 호르몬의 조직 효과에 대한 상대 민감성이 출생 후 발달 과정에 걸쳐 상이한지 여부이다. 조기 (신생아) 난소 절제술은 청소년기 동안 난소 호르몬의 영향을 반드시 제거하며, 호르몬 대체시기가 체계적으로 변하지 않는 한, 성인 행동 조직에 대한 신생아 및 사춘기 난소 호르몬의 독특한 기여는 확인할 수 없습니다. 그러한 실험이 수행 될 때까지, 청소년 행동이 성인 행동에 대한 난소 호르몬의 작용을 조직하는 데 특히 민감한시기인지 알 수 없습니다.

청소년 뇌의 호르몬 의존적 조직의 신경 생물학적 기전

우리는 지금까지 청소년기 동안 신경 회로의 스테로이드 호르몬에 의존하는 조직에 대한 강력한 행동 증거에 주로 초점을 맞추 었습니다. 세포 수준에서, 신경 회로 구조를 형성하기 위해 사춘기 호르몬에 의해 어떤 발달 사건 및 과정이 조절됩니까? 아마도 놀랍지 않게도, 청소년 뇌 조직은 주 산기 조직 동안 구조적 성적 분화의 기초가되는 많은 동일한 과정을 포함하고 사춘기 호르몬이 세포 수 및 세포 그룹 부피, 세포 사망 및 백 질량을 포함하여 이러한 과정에 영향을 미치는 것으로 보입니다.

호르몬과 경험

위의 예에서 사춘기 스테로이드 호르몬은 신경계 내에서 직접 작용함으로써 청소년 뇌의 발달에 영향을 줄 수 있음이 분명합니다. 호르몬은 사회적 상호 작용과 경험을 변경하여 청소년 뇌에 간접적으로 영향을 줄 수 있습니다. 경험은 두뇌와 행동 발달의 강력한 셰이퍼이며 두뇌 발달에 호르몬 영향을 미치는 동일한 메커니즘을 통해 작동합니다. 이 섹션에서 우리는 신경 회로의 호르몬 종속 및 경험 종속 조직의 메커니즘을 비교합니다.

일부 경험은 종의 모든 구성원에게 공통적이며 종이 진화 한 환경에 대한 감각 정보를 제공합니다. "경험-예상"뇌 발달에서, 경험은 필수적이며, 적절하고 적응적인 신경계 발달을 위해 발달 중 특정 시간 동안 직면해야합니다 (Greenough et al., 1987). 경험이 기대되는 발달의 예에는 시각 피질의 적절한 발달을 위해 빛과 시각 패턴에 대한 노출 요구 사항이 포함됩니다.Borges and Berry, 1978; Timney et al., 1978) 및 일반 언어 개발을위한 특정 개발 시간에 언어에 대한 노출 요구 사항 (Fromkin et al., 1974; 케 넬리 (Kenneally) 등의 1998). 많은 경험이 예상되는 형태의 신경 패터닝은 중요한 발달 기간 동안 발생하며, 과도하게 생산 된 시냅스를 적극적으로 제거하거나 잘라 내고 관련 신경 회로를 강화하여 발생합니다 (검은 색 및 그리프, 1997; Greenough et al., 1987). 보편적 인 경험과는 달리, 일부 유형의 경험은 개인에 특화되어 있으며“경험 의존적”두뇌 발달을 중재합니다 (Greenough et al., 1987). 경험에 따른 발달은 중요한시기에 반드시 일어날 필요는 없으며 개인의 삶에서 중요한 사건에 대한 반응으로 새로운 시냅스가 형성 될 때 발생합니다. 경험에 의해 활성화되고 강화되는 시냅스 연결은 선택적으로 신경 회로에 통합됩니다.

사춘기 뇌에 대한 사춘기 호르몬의 영향은 사회적 경험의 변화를 통해 직접적이든 간접적이든 상관없이, 호르몬 노출의시기와 양은 개인마다 크게 다를 수 있기 때문에 경험에 의존하는 발달의 유형일 가능성이 높습니다. 남성 시리아 햄스터와의 연구에 따르면 생식선 호르몬 분비의 사춘기 증가시기는 성인의 사회적 행동 표현에 영향을 미치는 변수입니다. 또한, 이러한 실험에서 사회적 경험이 조작되지 않았기 때문에 이러한 호르몬의 영향은 뇌에서 직접적인 호르몬 작용을 통해 이루어져야합니다. 그러나 인간의 청소년 발달 과정에서 호르몬 분비의 변화와 사회적 경험의 변화가 동반되며 행동 발달에 대한 호르몬의 직간접 적 영향을 분석하는 것은 불가능합니다. 이 질문을 실험적으로 다루기 시작하기 위해, 우리는 청소년기 동안의 사회적 경험이 남성 햄스터의 성행위에 대한 사춘기 테스토스테론의 부재로 인한 부작용을 개선 할 수 있는지 물었다.

사춘기 전에 3 주령에 햄스터를 생식술 하였다. 4와 8 주 사이, 사춘기 및 청소년기의 정상 시간 동안, 대상체에게 메시 박스에 동봉 된 에스트라 디올 및 프로게스테론-프라임 된 암컷에 대한 (3x / 주) 15- 분 비접촉 노출이 주어졌다 (NoT + 여성), 빈 메시 상자 (NoT + mesh 상자)에 반복 노출 또는 경험 없음 (NoT + Ø). 경험 조작은 8 주령에 중단 된 후 11 주령 (고선 절제술 후 7 주)에 중단되었으며, 모든 대상체는 수용 여성과의 행동 시험 1 주일 전에 피하 테스토스테론 임플란트를 받았다. 이들 3 그룹의 대상의 성적 행동은 사춘기 (T) 동안 내인성 테스토스테론을 경험 한 남성의 제 4 그룹의 그룹과 비교 하였다. 이 그룹의 수컷은 성체 절제술로 성선 절제술을 받고, 성선 절제술 후 7 주에 테스토스테론 대체 요법을 받았으며, 1 주일 후에 수용 여성으로 검사를 받았습니다. 사춘기 동안 발기 부전 여성에 대한 NoT 수컷의 비접촉 노출은 생식기 손질 및 사정을 포함한 몇 가지 생식 행동을 부분적으로 회복했습니다. 사정 번호 (그림 5)와 사정 지연은 NoT + 여성과 T 남성간에 차이가 없었다. 대조적으로, T 그룹은 NoT + Ø 및 NoT + mesh 박스 그룹보다 더 많은 사정을 가졌습니다.그림 5). 이 실험에서 임플란트에 의해 생성 된 혈장 테스토스테론 수치는 NoT + 메시 박스 (2.82 ± 0.36 ng / ml) 및 T 그룹에 비해 NoT + 암컷 동물 (0.038 ± 3.86 ng / ml, p <0.17)에서 예기치 않게 낮았습니다. (3.72 ± 0.19 ng / ml). NoT + 암컷 동물의 T 수준이 T 그룹의 T 수준과 유사했다면, 그들의 행동은 T 그룹의 행동과 훨씬 더 비슷하고 NoT + Ø 및 NoT + 메시 상자 그룹과는 다를 수 있습니다. 이 실험의 결과는 청소년기 여성의 감각 자극에 대한 노출이 사춘기 테스토스테론의 부재를 적어도 부분적으로 보상 할 수 있으며, 행동 ​​발달에 대한 호르몬의 직간접 적 효과가 동일한 신경 기질에서 동일한 메커니즘을 통해 작동 할 수 있음을 시사합니다. 사춘기 호르몬과 경험은 청소년기에 발생하는 신경 재배 선을 강화하기 위해 시너지 효과를 낼 수 있습니다.

 

Fig 5

사춘기의 사회적 경험은 사춘기 테스토스테론이없는 시리아 햄스터 남성의 성인 사정 행동을 회복시킵니다. 사회적 경험이없는 경우, 사춘기 이전의 남성 gonodectomized (GDX)는 양성보다 사정이 훨씬 적습니다. ...

요약 및 향후 방향

여기 우리는 사춘기 동안 분비 된 생식선 스테로이드 호르몬에 의해 청소년 뇌가 두 번째로 조직화 된 증거를 검토 하 고 사춘기 호르몬에 의해 짝짓기 행동의 청소년 조직이 열리고 닫히는 별개의 민감한 기간에 의해 규제되는지 여부를 다루는 최근 실험을 설명했습니다. 청소년기의 시작과 오프셋. 우리는 테스토스테론 의존성 남성 짝짓기 행동에 대한 민감한 기간이 신생아 기간과 분리 할 수 ​​없음을 발견했다. 효과적으로 조직 된 성인 행동. 이 데이터는 사춘기와 사춘기 후에 끝나는 스테로이드 호르몬에 의한 남성 짝짓기 행동의 조직에 출생 후 민감도가 감소하는 확장 된 창을 포함하도록 스테로이드 작용의 조직 및 활성화 메커니즘에 대한 고전적 견해를 수정해야 함을 나타냅니다.

스테로이드 호르몬의 조직적 및 활성화 효과에 대한 고전적 견해를 수정하면 새로운 의문이 생길 수 있습니다. 고전적인 관점에서, 난소 호르몬은 뇌와 행동 성적 분화에서 거의 또는 전혀 역할을하지 않지만, 사춘기 동안 난소 호르몬 노출이 여성의 성인 행동을 영구적으로 변화 시킨다는 증거가 축적되고 있습니다. 아직 알려지지 않은 것은 성인 여성의 행동이 이산 청소년 민감한시기에 의해 규제되는지 또는 행동 조직이 조기 또는 이후 시점에서 가능한지 여부입니다. 스테로이드 의존 조직의 민감한 기간 조절을 이해하면 소녀의 초기 또는 후기 사춘기 발병의 결과에 대한 이해가 크게 향상 될 것입니다. 이는 소녀의 사춘기 발병이 최근 몇 년간 실질적으로 진행되었다는 점을 고려한 적시의 문제입니다 (Parent 등, 2003).

조사의 또 다른 중요한 영역은 사회 및 환경 요인이 생식선 스테로이드 호르몬의 행동에 미치는 영향을 매개하는 메커니즘을 결정하는 것입니다. 우리는 사회적 경험이 청소년기 동안 생식선 호르몬의 부재에 의해 유발 된 행동 적자를 개선 함을 보여 주었으며, 이는 사회적 경험이 청소년 행동 중에 재조정되고 미세 조정 된 동일한 신경 회로를 조절하여 성인 행동의 적절한 표시를 허용 할 수 있음을 시사합니다. 향후 연구는 사춘기 동안 사회적 경험과 사춘기 호르몬이 뇌를 조직하기 위해 상호 작용하는 신경 메커니즘에 중점을 둘 것입니다. 경험과 사춘기 호르몬이 공격 및 부모의 행동과 같은 다른 유형의 사회적 행동에 영향을주기 위해 상호 작용하는 방법을 결정하는 것도 유익 할 것입니다.

마지막으로, 주 산기 기간과 조직 주변 기간 사이의 유사점, 차이점 및 관계에 대해 많은 것을 배워야합니다. 남성의 2 단계 조직은 테스토스테론 분비가 높아지는 삶의 두 번의 기능이라는 것이 분명합니다. 또한, 테스토스테론은 두 시간 동안 신경 회로를 남성화하고 탈모 화하는 것으로 보입니다. 이러한 측면에서, 주 산기 및 치주 기간은 유사합니다. 그러나 테스토스테론의 안드로겐 성 작용과 에스트로겐 작용이 치주적인 조직 내에서 진행되고 있는지 여부는 명확하지 않으며, 이미 논의한 바와 같이, 난소 호르몬은 주 산기 조직보다 여성의 치주 조직에서 더 큰 역할을하는 것으로 보입니다 . 인간의 사춘기 이전에 나타나는 부 신피질의 부신 스테로이드 수치의 잠재적 인 역할 또한 크게 연구되지 않았습니다. 적어도 남성 짝짓기 행동의 조직에 대한 주 산기 및 치주 기간 사이의 또 다른 주목할만한 차이점은 조직의 정도입니다. 스테로이드 의존적 조직에 대한 민감도는 출생 후 초기 생애보다 청소년기 동안 덜 적으며, 이는 주 산기 기간이 조직 된 회로의 미래의 가단성 및 가소성을 감소시키기 때문일 수있다. 이러한 양적 차이를 넘어서, 주 산기 및 사춘기 호르몬이 구조적 성 이형성을 조각하는 메커니즘에 질적 차이가 있는지, 예를 들어, 세포 증식의 조절, 세포 생존, 세포 표현형, 연결성은 명확하지 않다. 호르몬에 의존하는 조직의 주 산기 및 치주 기간과의 관계에 대한 실험적 연구는 초기 단계이지만, 성 분화의 초기 발달 궤적을 결정함으로써 조직의 주 산기 기간이 치주 호르몬이 작동하는 매개 변수를 설정한다고 말하는 것이 안전합니다 사춘기 동안 다가올 일을 예표합니다.

감사의

각주

참고자료