성인기의 약물 중독의 발달은 청소년기의 약물 사용의 시작과 밀접한 관련이 있다는 광범위한 합의가 있습니다. 그러나 청소년기의 약물 노출과 중독에 대한 후속 취약성 사이의 관계는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 이 검토는 먼저 보상 및 중독에 대한 성인 연구의 증거를 사용하여 정상적인 보상 회로 및 나중에 중독에서 발생하는 부적응 적 변화에 대한 최신 참조 지점을 제공합니다. 이것은 보상 회로에 관한 청소년 연구의 현재 증거와 비교 될 것입니다. 청소년의 특징적인 행동 특성을 지배하는 보상 과정과 성인 중독의 보상 프로필 사이의 유사성은 청소년에서 물질 사용이 시작될 때 나중에 중독이 발생할 위험이 증가하는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 우리는 발병 연령이 청소년기 동안 발생하는 인센티브와 hedonic 프로세스 사이의 경계가 모호 해져서 물질 사용 장애의 발달에 주요 위험 요소라고 주장합니다. 이러한 희미 함을 매개하는 과정에 대한 깊은 이해는 성인 약물 중독의 예방 및 치료를위한 새로운 길을 열 수 있습니다.
개요
미국에서는 고등학생의 75 %가 불법 약물, 음주, 흡연 담배를 사용한 것으로 알려졌습니다.1 청소년기의 뇌 구조가 매우 가볍다는 것을 고려하면2 이 수치는 놀랍게도 높습니다. 청소년기는 10 나이에 사춘기를 시작하기로 동의하고 20 나이 전후에 성적 및 신체적 성숙이 완료되면 끝나는 발달 기간입니다.3,4 행동 적으로, 청소년기는 충동 성, 보상 민감성 및 감각 추구를 통해 야기되는 사회적 기능의 급격한 변화를 특징으로합니다.5,6 이 민감한 발달 기간 동안 약물에 노출되면 성인으로 지속되고 중독과 같은 정신 건강 장애가 발생할 위험이 증가하는 뇌 구조의 부적응 적 변화가 발생할 수 있습니다.
중독은 부정적인 결과에도 불구하고 약물 사용의 부적응 적 패턴으로 정의됩니다.7 약물 복용, 약물 사용 통제의 어려움 및 생리적 또는 심리적 의존에 대한 강한 열망이 특징입니다.8 평균적으로 코카인 사용자 6 명 중 1 명만이 의존성을 개발합니다.9 어떤 사람들은 다른 사람들보다 약물 중독에 더 취약하다는 것이 분명합니다. 이 개별 취약점은 코카인 사용의 시작을 예측하는 감각 추구와 같은 행동 특성의 유무와 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다.10 충동 코카인 추구를 예측하는 충동 성10 그리고 코카인 사용의 증가를 예측하는 불안.11
청소년기의 물질 사용 장애는 또한 성인 중독의 발병에 대한 주요 위험 요소입니다.1 청소년기에 약물을 복용하는 동기를 지배하는 기본 신경 회로에 대한 더 깊은 이해는 어떤 사람들에게 위험을주고 다른 사람들에게 탄력성을주는 것을 설명 할 수 있습니다. 이러한 이해는 또한 성인 중독을 예방하고 효과적으로 치료하기 위해 외삽되고 사용될 수있는 보호 메커니즘을 강조 할 수있다.
이 검토는 청소년기에 물질 보상이 시작될 때 성인 중독의 원인을 더 잘 이해하기 위해 사춘기 보상의 기본 신경 회로를 파싱하는 것을 목표로합니다. 뇌의 보상 메커니즘은 본질적으로 예비 또는 완성으로 분류 될 수있다. 보상의 이러한 측면은 각각 분리 할 수있는 인센티브 및 hedonic 프로세스에 의존하는 것으로 생각됩니다.12 우리는“성인과 약물 과정 사이의 경계가 흐려짐에 따라 성인의 약물 중독과 청소년기의 약물 사용 사이의 연관성이 결과에 영향을 줄 수 있는가?”라는 질문을 다룬다. 표 1.
표 1
검토의 주요 결과
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우리는 인간 연구뿐만 아니라 동물로부터 증거를 얻었으므로 (참조 보충 자료), 우리는 데이터의 유용성과 신뢰성을 제한하는 요소가 있음을 인정해야합니다. 이러한 요인에는 다음이 포함됩니다 : 성인이 도달 한 시점과 법적 차이,13 이 발달 기간과 관련된 다른 허용 가능한 사회 활동으로 이어짐;1 사춘기에 도달했을 때의 개인간 변동2 (동년의 개인은 같은 발달 단계에 있지 않을 수 있음); 그리고 물질 사용 장애의 가능성을 증가시키는 것으로 알려진 특성의 존재에서 개체 간 변동성10 (전술 한 바와). 이러한 요인들은 종종 인간 연구에서 통제되지 않고, 왜 많은 사람들이 상충되는 결과를 낳는 지 설명합니다. 동물 모델은 성인기의 청소년기의 복잡성 및 약물 중독의 발달을 완전히 설명하지는 않지만 변수의 조작을 개선하고 변수를 어느 정도 제어하여 인과성을 더 잘 평가할 수 있습니다.14
중요한 것은 보상과 관련된 주요 용어의 정의에 대한 광범위한 연구 분야의 합의에 도달하지 못한다는 것은 동일한 구조에 대한 연구가 종종 다른 것을 연구하고 "다른"구조에 대한 연구가 동일한 것을 연구한다는 것을 의미합니다. 따라서이 검토의 목적 상 핵심 용어는 표 2.
표 2
이 검토에서 사용 된 주요 용어의 정의
| 감각 추구: 새로운 경험을 추구합니다.2 |
| 충동: 결과를 고려하지 않고 행동 충동에 대해 행동하는 경향이 있습니다.5 |
| 보상 감도: 자극의 보람있는 속성에 대한 민감성,“좋아요”.18 |
| 인센티브 프로세스: 행동을 원하거나 접근하는 심리적, 신경 적 메커니즘12 이러한 과정은 감소를 추구하기위한 것이 아니라 욕구와 동기 부여 동기를 부여합니다. |
| 고조파 과정: 심리적, 신경 적 즐거움 메커니즘.12 |
| 보상: 자극 또는 약물의 보람 효과는 해당 자극 또는 약물에 기인 한 주관적인 즐거움을 설명합니다. 주관적 쾌감은 감각 처리 (긍정적 감정)에 대한 변화 및 / 또는 환경의 중요성에 대한 변화의 복합입니다.79 |
| 보강: 조건부 자극과 무조건 부 자극, 자극과 반응, 행동과 결과 사이의 연관성 강화.15 양의 강화제는 우발 반응의 확률을 증가시키고, 음의 강화 기는 생략 될 때 우발 반응의 확률을 증가시킨다.79 |
| 약물 중독: 부정적인 결과에도 불구하고 지속되는 약물 사용의 부적응 적 패턴.80 |
| 보상 회로: 행동 / 관련 학습, 즐거움을 원하거나 접근하는 신경 구조.12,81 |
| 인지 제어: 목표를 달성하기 위해 생각과 행동의 통제.82 |
| 도파민 전달: 시냅스 전 말단으로부터 도파민의 방출, 다른 뉴런에서이 도파민의 활성 및 다른 세포에 의한이 도파민의 재 흡수를 수반하는 과정.83 |
성인 보상 회로
청소년기의 약물 사용이 성인의 약물 사용 장애 발병 위험을 증가시키는 이유를 이해하기 위해,1 청소년 보상 처리가 성인 보상 처리와 다른 방식을 애타게하는 것이 먼저 중요합니다. 성인 보상 처리에 대한 간략한 개요는이 논문이 청소년의 보상 처리의 성격을 조사하는 연구와 비교하기 위해 참조 점으로 사용할“기준”을 제공합니다. 약물 복용의 청소년 발병과 이후에 물질 사용 장애가 발생하는 사이의 연관성을 다루기 위해 주목할만한 차이점이 나중에 강조되고 사용될 것이다.
성인 보상 처리의 간략한 역사 : 보상의 도파민 가설
1978에서 Roy Wise는 도파민 보상에 대한 도파민 가설을 제안했으며, 이는 도파민 전달이 모든 형태의 보상을 중재한다고 언급했다.15 그 당시, 가설은 동기 행동에서 mesolimbic dopamine 경로를 암시하는 증거에 의해 뒷받침되는 것으로 보였다. mesolimbic 통로는 복부 Tegmental Area (VTA)를 핵 축적 (NaC)에 연결합니다.16 이 경로의 활성화는 NaC 로의 도파민 방출을 증가시킨다. 이 증가 된 도파민 방출은 보상, 목표 지향 및 습관성 행동을 용이하게하기 위해 보상 및 보상 관련 자극의 중요성을 증가시킨다.17 nigrostriatal 통로는 실질 nigra와 등쪽 선조를 연결합니다. 이 통로는 운동의 생산을 통제하며, 이는 또한 습관적인 행동과 관련이 있습니다.18 중간 피질 경로는 VTA를 전전두엽 피질 (PFC)에 연결한다. 이 경로는인지 조절과 관련이 있으며, 따라서 중배엽 경로와 밀접한 관련이 있습니다.19 또한, 기저 측 편도 (BLA)의 도파민은 원하는 학습 및 인센티브 학습을 중재합니다.20
Olds & Milner는 뇌의 여러 부위에 전극을 이식 한 성인 쥐가 레버를 눌러 자기 자극을 할 수 있다는 것을 발견했습니다.이 현상은 두개 내 자기 자극 (ICSS)으로 알려져 있습니다.21 후속 연구는 mesolimbic dopamine 경로를 따라 주입 된 전극이 ICSS의 최대 증가를 촉진한다는 것을 발견했습니다. 자극 전극은이 경로 내에서 세포 외 도파민을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.22 쥐의 레버 누르기를 강화하는 것처럼 보였습니다. 따라서, ICSS 데이터는 도파민을 보상의 강화 특성과 연결시켰다.
Wise의 이론은 뇌 미세 투석 연구에서도 뒷받침되었습니다. 성인 수컷 쥐, Di Chiara & Imperato23 NaC에서 성행위 전과 도중에 도파민 수치가 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 Pfaus 등은 아편 제, 알코올 및 암페타민과 같은 물질 사용 장애에 일반적으로 관련된 약물이 성인 쥐의 NaC에서 세포 외 도파민을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다.24 이 증거는 축적 도파민이 보상과 상관 관계가 있음을 보여 주었다.
자체 관리 연구는 Wise의 이론을 뒷받침했습니다. 예를 들어, Hoebel 등이 성체 랫트의 NaC에 캐뉼라를 이식하고 암페타민 및 식염수의 자체 투여 속도를 측정 할 때, 랫트는 암페타민을자가 투여하기 위해 더 높은 레버 프레싱 속도를 유지 하였다.25 또한 Yokel & Wise는 신경 이완제 (D2R 길항제는 성체 랫트에서 암페타민자가 투여 속도를 감소시킨다.26 적은 양의 신경 이완제 하에서, 쥐는 길항 작용 (용량-반응 곡선에서 오른쪽으로 이동)을 극복하기 위해 레버-프레싱을 증가시켰다. 그러나, 고용량의 신경 이완제 하에서, 래트는 반응 속도를 크게 감소시켰다. 따라서, 신경 이완제는 암페타민의 보람 특성을 감소시켜 자기-투여를 감소시키는 것으로 나타났다. 종합하면,이 증거는 도파민이 암페타민의 강화 효과를 매개한다는 것을 시사했다.
그러나 와이즈의 도파민 가설에 대한 몇 가지 한계가있다. 첫째, 도파민이 모든 약물의 자체 투여에 필요한 것으로 밝혀진 것은 아닙니다. 도파민 수용체 길항 작용은 헤로인자가 투여에서 용량 의존적 보상 증가를 유발하지 않았지만, 날트렉손을 이용한 MOR (mu-opioid-receptor) 길항 작용은,27 헤로인의 주요 강화 효과는 도파민 신호 전달에 의해서가 아니라 아편 신호 전달에 의해 매개되었다고 제안한다.
둘째, ICSS 및 자체 투여 실험에서 원하는 욕구와 좋아하는 메커니즘을 분리 할 수 없었기 때문에 도파민이 보상의 모든 측면을 중재했다고 결론을 내릴 수 없었습니다. 후속 연구는 쥐의 음식을 좋아하지 않기를 원하는 메커니즘을 분리시켰다.28 새로 태어난 인간과 설치류는 단맛과 쓴 맛에 특징적인 정서적 반응을합니다.21 이러한 구강 안정 조치는 식품 보상을 좋아하는 신경 회로를 연구하는 데 널리 사용되었습니다. Pecina 등은 래트에게 도파민 수용체 길항제 인 피모 지드를 주었고, 래트가 맛있는 음식에 대한 구강 내 반응에 변화가 없음을 발견했습니다.29 이것은 도파민이 음식 보상의 hedonic valuation을 통제하지 않는다는 것을 암시했다. 대신, MOR 작용 제가 래트에서 맛좋은 음식에 대한 구강 내 반응을 향상 시킨다는 사실에 의해 입증되는 바와 같이, 아편 신호는 역할을하는 것으로 보인다.30 그러나 구강 안면 반응은 피질과 무척추 동물이없는 신생아에서 나타납니다.12 따라서 이러한 행동만으로는인지 기능이 높지 않기 때문에 이러한 데이터만으로는 인간의 주관적인 즐거움에 대한 결론을 내릴 수 없습니다.
인간은 주관적인 보고서를 사용하여 원하는 것과 좋아하는 것을 분리 할 수 있습니다. 예를 들어, L-Dopa는 뇌의 도파민 수준을 향상시키는 약물이지만, 파킨슨 병을 치료하기 위해 L-Dopa를 투여받은 인간 환자는 즐거움이 증가한다고 자체보고하지 않습니다.31 이는 도파민이 보상과 항상 상관 관계가있는 것은 아니며, 와이즈 민과 보상의 관계의 강점에 도전하는 것으로, 와이즈가 확립하려는 시도이다.
성인 보상 회로의 현재 견해
인간 환자의 추가 발견은 성인 보상 시스템에 대한 우리의 현재 시각을 형성하는 데 도움이되었습니다. 중요한 것은 약물 사용 장애로 고통받는 환자는 종종 주관적인 즐거움을 느끼지 않고 약물에 대한 열망이 강하다고 묘사하는 것입니다.32 인센티브 프로세스와 hedonic 프로세스 사이의 명확한 분리를 나타냅니다.
성인의 인센티브 과정
도파민은 보상의 유쾌한 측면에 관여하지 않는 것 같지만 실제로 보상과 보상 예측 단서에 기인 한 인내심과 동기 부여 가치를 암호화 할 수 있습니다.32 상당한 증거가 인센티브 프로세스에서 도파민의 역할을 뒷받침합니다.
첫째, ICSS는 이제 강화의 척도로 생각됩니다. ICSS에 의한 NaC의 세포 외 도파민의 증가는 레버의 압도를 증가시켜 레버 누름을 강화시키는 것으로 보인다.12 따라서 성인 쥐는 즐거움을 증가시키는 것과 반대로 레버를 누르려는 욕구가 증가하여 반응 속도를 높입니다.
도파민이 성인 인간의 인센티브 과정을 중재한다는 확실한 증거도 있습니다. NaC와 같은 부위에 우울증이있는 환자의 뇌의 심부 자극은 특정 활동을 수행하려는 욕구를 증가시킵니다.33 또한, 파킨슨 병 환자가 도파민 작용 제로 치료 될 때, 많은 사람들은 마약, 도박 및 성욕을 포함한 강렬한 욕구의 부작용을 경험하고 있음을 나타냅니다.34
둘째, 인센티브 프로세스는 흑질 선조체 경로 내에서 도파민 성 전파의 모집에 의해 매개 될 수도 있습니다. Difeliceantonio & Berridge는 보상 관련 컨디셔닝 강화제가 자당에 접근하기 전에 지연 기간 동안 자당 탐색을 유지하는 XNUMX 차 보강 일정에 따라 자당에 반응하도록 쥐를 훈련했습니다.35 일부 쥐들은 조절 된 자극 (CS) 레버에 대한 탐색 행동을 보여 주었고, 다른 쥐들은 골 접시에 대한 탐색 행동을 보여주었습니다. 이 쥐들은 각각 부호 추적기와 목표 추적자로 불렸다. 래트의 등측 선조체 (DLS) 로의 암페타민 주사는 사인 추적기에서 사인 추적 및 목표 추적기에서 목표 추적을 증가시켰다. 그들은 또한 sign-trackers가 CS-lever의 프리젠 테이션에 접근하기 위해 노력할 것이며 실험 도중 새로운 위치로 레버를 따라갈 것이라는 것을 발견했습니다. 이것은 DLS의 도파민이 보상 된 단서의 영향을 증가시켜 조건부 접근을 증가 시킨다는 것을 보여줍니다. 그러나 저자들은 본 큐 어트랙션의 향상은 더 강한 목표 지향적 행동이 아니라 더 강한 습관에 기인한다고 결론 내렸다. 이 증거는 그것을 암시하지 않습니다. 오히려, 레버 자체가 조절 된 강화제가되었음을 알려줍니다. DLS의 도파민이 습관적인 행동을 유발하는지 여부를 테스트하려면 목표 결과가 평가 절하되는 평가 절하 실험이 필요합니다. 행동이 실제로 습관적이라면, 습관이 자극-응답 협회에 의해 통제되기 때문에 목표 평가 절하에 저항 할 것이다.
전반적으로, 실험은 동기 부여 된 행동의 식욕을 자극하는 인센티브 프로세스가 주로 중배엽 경로에서 도파민 전이를 통해 매개되는 것으로 나타났습니다. 파킨슨 병과 성인 약물 중독에서 종종 볼 수 있듯이 보상 적 가치의 변화없이 보상을 요구하는 도파민 성 증가가 발생할 수 있기 때문에, 인센티브와 hedonic 프로세스 사이에는 해리가있는 것으로 보인다. 그러나 이러한 초음파 과정을 제어하는 것은 무엇입니까?
성인의 고혈압 과정
내인성 아편 제는 hedonic 프로세스에서 중요한 역할을하는 것으로 보입니다. MOR 및 DOR (델타-오피오이드-수용체) 작용제를 NaC 중간 껍질의 로스트로 도르 사분면으로 주입하면 래트의 단 맛에 대한 구강 안면 반응을 향상시키는 반면, 같은 지역에서 KOR (카파-오피오이드-수용체) 작용제는 혐오를 유발합니다.17 또한, NaC의 주된 출력 구조 인 래트의 후방 배쪽 팔지 개 (VP) 내의 MOR 작용제는 배고픈 상태에서 자당 좋아하는 것으로 보이는 정상 증가를 차단한다.36 종합하면, 이들 데이터는 NaC 내측 외피의 후배 엽 사분면과 후부 VP가 지혈 핫스팟이고이 핫스팟 내의 오피오이드 신경 전달이 음식을 좋아한다는 것을 나타낸다.
뇌에는 두 개의 hedonic hotspot이 있습니다. 래트에서 대략 1 밀리미터 입방체 인 NaC 내측 쉘 핫스팟은 쉘의 로스트로 도르 사분면에 위치한다. 두 번째 핫스팟은 후부 배쪽의 pallidum에 있습니다. 이러한 핫스팟 내에서의 MOR 및 DOR 및 시그널링은 선호도를 증가시키는 반면, KOR 자극은 혐오감을 생성한다.17 반대로, hedonic coldspots가 존재합니다. 이 콜드 스팟 내에서 MOR 및 DOR 신호는 선호를 억제합니다. 콜드 스팟은 꼬리 NaC 껍질과 앞쪽 배쪽의 pallidum 내에 있습니다.37 VP와 NaC의 핫스팟이 연결되어 있습니다. 아편 신호 전달이 한 영역에서 차단되면, 좋아하는 증가를 생성 할 수 없습니다.17 NaC 및 VP를 통한 Opiate 신경 전달은 정확히 자극이 발생하는 위치에 따라 취향을 향상 시키거나 억제한다; 이러한 방식으로 이러한 사이트에서 정식 키보드가 생성됩니다.28 또한, 측상 시상 하부 (LH)에서 VTA까지의 글루타메이트 성 회로는 오렉신에 의해 조절된다.38 LH의 Orexin은 기아 기간 동안 주관적인 취향을 향상시키기 위해 노력합니다.
인간의 피험자에게 헤 모닉 과정과 관련이있는 결과가 복제되었습니다. Ziauddeen 등은 18–60 MOR 길항제 GSK1521498의 폭식을 먹었다.39 약물에 대한 폭식증 환자는 대조군과 비교하여 단 음식에 대한 자체보고 된 hedonic 반응이 크게 감소했습니다.
종합하면, 도파민은 전자를 통제하고 후자는 아편을 유발하는 인센티브와 hedonic 프로세스 사이의 해리에 대한 증거가 있습니다.그림 1). 그러나 이것은 코카인의 주요 행동이 세포 외 도파민 수준을 증가시키는 경우 코카인 사용자가 종종 고가 및 행복감을 느끼는 이유를 설명하지 않습니다.40 따라서이 분리에 대한 면밀한 검토가 필요합니다.
인센티브와 hedonic 프로세스 사이의 분리. 인센티브 프로세스는 동기 부여 된 행동의 식욕을 돋우는 "원하는"단계를 지배합니다. 인센티브 프로세스는 도파민 신호에 의해 매개된다는 것이 널리 인식되고있다. 다른 한편으로, hedonic 프로세스는 동기 행동의 완성 단계를 지배합니다. 그들은 보상에 대한 선호를 통제하고 오피오이드 신호에 의해 중재되는 것으로 생각됩니다.
분리는 더 탐구했다
자세히 살펴보면, 인센티브 및 hedonic 프로세스에서 아편의 역할과 도파민의 역할 사이의 분리가 너무 단순 해 보입니다. 미묘하고 미묘한 뉘앙스가 존재합니다.
미묘한 뉘앙스
먼저, 증거는 정신 자극제 약물의 강화 효과를 통제하는 간음 과정에 미묘한 뉘앙스가 존재 함을 시사합니다. 정신 자극제 약물의 강화 효과는 아편 신호 전달이 아닌 도파민 신호 전달을 통해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 보인다. 이것은 도파민이 hedonic 프로세스에서 역할을하는 것으로 보이는 특별한 시나리오를 제시합니다. 줄리아노 (Giuliano) 등은 쥐에게 코카인이나 헤로인을 스스로 투여하도록 훈련시켰다.41 MOR 길항제 GSK1521498 또는 날트렉손 (NTX)이 제공되었다. GSK1521498는보다 완전한 길항제 프로파일을 갖는 반면, NTX는 MOR에서 부분 작용제 활성을 갖는 것으로보고되었다.42 지속적인 강화 일정 하에서 약물은 코카인의자가 투여에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 두 약물의 용량은 헤로인-자체 투여를 증가시켰다 (쥐는 길항 작용을 극복하기 위해 그들의 반응을 증가시켰다). MOR 길항제가 코카인 자체 투여에 영향을 미치지 않았다는 사실은 MOR 자극이 코카인의 주요 강화 효과를 매개하지 않음을 나타낸다. 코카인과 같은 자극제는 NaC에서 세포 외 도파민 수치를 증가시킵니다. 이미징 연구에 따르면 이러한 증가는 자체보고 행복감과 관련이 있습니다.43 이 증거는 줄리아노 (Giuliano) 등의 증거와 결합하여 도파민이 자극제를 좋아하는 것을 매개한다는 이론에 무게를 더한다.
그러나, 인간의 도파민-수용체 길항 작용은 자극제와 관련된 최고치를 지속적으로 감소시키지 못한다. 예를 들어, 도파민-수용체 길항제 인 피모 지드는 인간에서 암페타민-유도 행복감을 차단하지 못한다.44 이를 설명하는 대안적인 설명은 자극제가 약물을 NaC에서 내인성 아편 계 시스템을 이차적으로 모집하여 이차 효과로서 즐거움을 생성 시킨다는 것이다.45 그러나,이 채용은 종종 지속적인 약물 복용으로 규제가 내려 져서 정신 자극제를 복용 할 때 중독자가 자기 행복감을보고하는 이유를 설명 할 수 없습니다. 대신에, 도파민의 증가에 의해 생성 된 강렬한 욕구는 인간의 즐거움으로 주관적으로 재평가 될 가능성이 높다.12 그러므로 원하는 것을 좋아하는 것을 분리하는 것은 어려운 과정입니다. 이것은 정신 자극제 약물과 관련하여 인센티브와 hedonic 프로세스 사이에 주관적인 겹침이 있음을 의미합니다. 이것은 성인 약물 중독에 대한 약리학 적 치료를 고려할 때 두 시스템에서 작동하는 약물이 필요할 수 있으므로 중요한 의미를 갖습니다.
미묘한 뉘앙스
도파민 신호는 현재 인센티브 프로세스에 대한 이론적 틀을 지배합니다. 그러나, 점점 증가하는 작업은 아편 신호가 또한 역할을한다는 것을 시사한다. 2 차 강화 일정에 따라 MOR 길항제 GSK1521498를 투여 한 쥐는 음식을 제시하기 전에 음식을 찾는 행동을 크게 줄였습니다.46 강화의 2 차 스케줄은 신호 제어 추구의 측정입니다. Cue-controlled seeking behavior는 dopamine neurotransmission에 의해 제어되는 것으로 생각되지만이 실험에서 GSK1521498는이 행동을 감소시켰다. 이것은 아편 제가 예측 메커니즘에서 역할을한다는 것을 보여준다. 탐색 행동의 감소는 VTA에서 GABAergic interneurons에 대한 MOR에 대한 GSK1521498의 조치 또는 조건부 자극이 도구 반응에 미치는 영향의 변화에 의해 야기 될 수 있습니다.
VTA에서 GABAergic interneurons에 대한 MOR의 오피오이드 활성은 간접적으로 NaC에서 도파민 분비 증가를 유도하여 인센티브 동기 부여를 증가시킨다. Opiates는 GABAergic interneuron을 억제하여 VTA 도파민 뉴런을 억제합니다.47 Opiates는 NaC 뉴런 및 기타 여러 지역의 MOR에도 직접 작용합니다. NaC 뉴런상의 아편 제 수용체 및 도파민 수용체는 Gi를 통한 신호; 따라서, 시그널링이 향상된다.47
따라서 GSK1521498는이 경로에서 MOR에서 아편의 간접적 및 직접적인 작용을 억제함으로써 작용합니다. 그러나 GSK1521498가 제공하는 탐색 동작 감소에 대한 대체 설명이 있습니다. BLA의 MOR은 인센티브 학습에 필요합니다.22,36 인센티브 학습은 보상의 긍정적 인 효과가 미래의 보상 추구 행동을 안내하기 위해 인센티브 가치로 인코딩되는 프로세스입니다. 따라서, BLA의 길항 작용은 도구 적 연관의 인코딩을 약화시켜 행동을 찾는 것을 감소시킬 수있다. 국지적이고 체계적인 MOR 길항제 작용의 효과를 비교하는 연구는 행동을 찾는 것에 대한 아편의 효과를 더 잘 분석하는 데 도움이 될 것입니다.
오피오이드 신경 전달이 인센티브 과정을 매개 할 수있는 다른 사이트가 있습니다. 첫째, 증거는 DLS의 인센티브 프로세스에서 아편의 역할을 뒷받침합니다. MOR 작용제 DAMGO가 래트의 DLS에 주사 된 오토 셰이핑 실험에서, 탐색 행동은 각 래트에 특이적인 것으로 밝혀졌다. 일부 쥐들은 보상을 기대하면서 골대를 향한 것으로 밝혀졌고 다른 쥐들은 CS 레버에 결함을 보였습니다. DAMGO 주사는 두 유형의 쥐 모두에서 큐 제어 방식을 증가시켰다. 이것은 DLS 내의 MOR 작용 제가 식욕을 돋우는 과정에서 역할을한다는 것을 보여줍니다.35 또한, 편도체 (CeN)의 중심핵에서의 MOR 작용은 보상-쌍 신호의 인센티브 경감을 향상시키고 래트에서의 탐색 행동을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.22
인간에게는 체계적인 조작 만이 이루어졌습니다. 케임브리지 (Cambridge) 등은 적당한 폭식을하는 환자에게 GSK1521498를 주었다.48 약물을 투여받은 환자는 대조군과 비교하여 그립력 변환기를 사용하여 맛좋은 음식의 이미지를 화면에 유지하려는 노력이 줄었습니다. 이것은 약물이 보람 자극에 작용할 의지를 감소 시켰으며 약물과 아편이 인센티브 메커니즘에서 역할을한다는 것을 나타냅니다. 그러나 Ziauddeen 등은 GSK1521498가 체중, 체지방 및 폭식증가 폭식의 점수에 미치는 영향에서 위약과 다르지 않다고보고함에 따라 아편의 역할은 복잡해 보인다.39 따라서, MOR 길항제는 실제로 동기 부여 된 행동에 대해 혼합 된 효능을 갖는다.
요약하면, 아편 제와 도파민은 모두 특정 상황에서 원하는 것은 물론 원하는 것을 매개한다는 증거가 있습니다. 증거는 또한 좋아하는 것이 인센티브 및 hedonic 프로세스에 대한 우리의인지 적 평가라고 제안합니다. 따라서 인센티브 프로세스와 hedonic 프로세스가 서로 겹칩니다. 성인 보상 회로의 이러한 중복은 청소년 보상 회로에 대한 이론을 분석하는 데 중요한 의미를 가질 수 있습니다.
청소년기의 보상 처리 : 이중 시스템 이론
사춘기 동안 감각을 추구하고 충동적인 특성은 뚜렷한 발달 궤적을 따릅니다.5 청소년기 중반에는 감각을 추구하고 충 동력이 높습니다. 감각 추구는 청소년기 연령과 곡선 관계를 갖습니다. 이것은 PFC와 비교하여 선조체의 빠른 성숙에 의해 초래 된 보상 회로의 과잉 행동을 반영하는 것으로 생각된다. 충동은 청소년기의 나이와 음의 선형 연관성을 가지고 있습니다. 이것은 PFC가 발달함에 따라인지 제어의 증가를 반영하는 것으로 생각된다. 이것은 이중 시스템 이론의 기초를 형성하는데, 이는 이미 성숙한 보상 시스템과 PFC의 미성숙 한인지 제어 시스템 사이의 불균형으로 인해 청소년기 동안 감각을 추구하고 충동이 증가한다는 것을 나타냅니다.5 이어지는 섹션에서는 청소년기의 보상 메커니즘에 대해 자세히 살펴보고 청소년기 동안 발생하는인지 적 변화에 대한 간단한 설명과 청소년기 연구를 참조합니다.
청소년의 감각 추구를 통제하는 신경 회로의 개발
청소년기 동안 인센티브 회로의 활성화 증가
인센티브 프로세스를 중재하는 회로의 과잉 활동으로 인해 감각을 추구하는 청소년기의 증가가 나타납니다. Burton 등은 청소년 및 성인 쥐에서 조건부 반응의 획득을 비교했습니다.49 먼저, 청소년 및 성체 쥐는 자당 분비를 light-tone-CS와 연관시키는 법을 배웠습니다. CS를 전달한 레버에 대한 응답을 측정하여 CS가 조절 된 강화제가되었는지 테스트했다. 비 연습 훈련 일정 (420 일 동안 14 페어링) 후, 청소년 쥐는 레버에 대한 반응을 얻지 못했지만, 성인 쥐는 그렇지 않았으며, 비교적 적은 훈련으로 청소년 쥐가 조절 된 강화제에 대한 반응을 얻을 수 있음을 보여줍니다. 이는 성인에 비해 청소년의 인센티브 과정이 향상 될 수 있음을 시사합니다. 저자들은 또한 사춘기 쥐들에게 도파민과 오피오이드 수용체 길항제를주고 조건부 반응에 미치는 영향을 측정했으며, 두 가지 조작 모두 CS 예측 레버에 대한 반응을 감소시켰다. 이는 청소년에서 아편 제와 도파민이 인센티브 과정을 중재하는 역할을한다는 것을 나타냅니다. 도파민은 mesolimbic 통로에서 신호 전달을 통해 인센티브 과정을 향상시키고, 아편 제는 VTA에서 GABAergic interneurons에 대한 MOR에서의 행동 또는 BLA의 MOR에서의 행동을 통해 인센티브 과정을 향상시킨다.
인간으로부터의 증거는 또한 청소년 과정에서 인센티브 과정이 향상되었음을 시사합니다. 성인과 청소년에서 실시 된 fMRI 연구의 메타 분석에 따르면 보상을 처리하는 동안 성인과 비교하여 청소년의 NaC 활성화가 더 높았습니다.50 또한 Urošević 등은 청소년기 동안 NaC 체적의 증가에 의해 환경 신호에 대한 자기 감도의 증가가 반영된다는 것을 발견했습니다.6 종합하면, 이들 동물 및 인간 연구의 증거에 따르면 NaC의 활동이 증가함에 따라 청소년들은 보람있는 자극에 대해 더 큰 경의를 경험합니다. 이것은 왜 감각 추구가 청소년기에서 증가하는지 설명하는 데 도움이됩니다.
청소년 행동에서 NaC 활동의 증가에 대한 설명력은 감각 추구에서 나타나는 성별 차이를 설명하는 증거에 의해 더욱 강화됩니다. 사춘기 소년은 일반적으로 사춘기 소녀보다 더 많은 감각을 추구합니다.51 Alarcón 등은 Wheel of Fortune 작업 중에 청소년기 소년과 소녀의 뇌 활동을 비교했습니다.52 남학생은 여학생에 비해 NaC 활동이 높았으며, 이는 작업 중 위험한 결정이 증가하고 작업 강화 자의 동기 부여가 증가하는 것과 관련이있었습니다. 성별 차이는 성 호르몬 수준의 차이로 매개되지 않았다는 점에 유의해야합니다. 그러므로 이것은 더 높은 NaC 활동이 보람있는 자극의 중요성을 증가시킴으로써 청소년기 동안 감각을 찾는 데 결정적인 역할을한다는 것을 나타냅니다. 쥐 연구의 증거를 바탕으로49 이 높은 NaC 활성은 인센티브 및 hedonic 프로세스에 관련된 신경 생물학적 기질의 활성 사이의 중첩에 의해 매개되는 것으로 보인다; 도파민 전달과 아편 전달 모두 중요하다.
청소년이 보상을 처리하는 동안 성인에 비해 NaC의 활성화가 더 높다는 발견에 대한 대체 설명50 그들의 두뇌는 보상 자극의 증가 된 증가와 대조적으로 변경된 위상 도파민 학습 신호를 갖는다는 것이다. Cohen 등은 fMRI에서 성층의 도파민 성 예측 오류 신호가 성인 참가자와 비교할 때 청소년에서 더 높았다는 것을 발견했습니다.53 이것은 보람 자극과 관련된 학습 신호가 청소년기에서 변경됨을 시사합니다. 강화 된 도파민 성 예측 에러 신호는 NaC 내에서보다 높은 활성화를 설명 할 수 있고, 또한 청소년기에서 보여지는 감각 추구 행동의 증가에 기여할 수있다.
이 이론은 청소년들이 성인과 비교할 때 보상 기대 단계 동안 줄어든 활동을 보여준 fMRI 연구의 증거에 의해 더욱 강화됩니다.54 그러나 보상 단계 알림 / 결과 단계에서 증가 된 선조 활동을 보여줍니다.55 이 발견은 또한 성인 중독의 특징입니다. Luijten 등은 약물 사용 장애가있는 성인이 보상 기대 기간 동안 fMRI 활성화를 감소 시켰지만 보상 결과 단계 동안 복부 선조 활동을 증가 시켰음을 발견했습니다.56 청소년기 및 성인용 물질 사용 장애 모두에서 발견 된 결과에 대한 설명은 보상 학습의 부족입니다.56 정상적인 보상 학습 과정 동안, 선조 영역에서의 활동 증가는 예기치 않은 보상 (결과 단계)에 대한 응답으로 발생합니다.57 이들 신호는 예측 에러 신호를 나타낸다.57 학습 과정 동안,이 신호들은 보상 (예상 단계)을 예측하는 신호와 관련됩니다.57 청소년기 및 성인용 물질 사용 장애 중에 나타나는 줄어든 활동은 보상의 예측에 결함이있는 학습 결함을 반영 할 수 있습니다.58 미래의 보상이 예상치 못한 결과로 지속적인 예측 오류가 발생할 수 있습니다.58 이것은 "예기치 않은"보상에 대한 정밀 오류를 나타 내기 때문에 보상의 알림 / 결과 단계에서 높은 선조 활동을 설명합니다. 위의 증거로부터 청소년기 및 성인용 물질 사용 장애 모두에 대해 보상 학습 과정이 열악한 것으로 보입니다. 보상 결과 단계 / 부상 된 보상 학습에서 이러한 증가 된 NaC 활성을 나타내는 청소년은 두뇌가 이미 물질을 사용하는 성인과 유사한 방식으로 행동하기 때문에 청소년기 중에 약물을 사용하기 시작하면 나중에 중독이 발생할 위험이 더 큽니다 무질서.
청소년기에 충동을 조절하는 신경 회로의 개발
청소년기 동안 증가 될 수있는 두 번째 유형의 행동은 충동 성입니다. 충동 성은 장기적인 결과에 대해 생각하지 않고 욕망에 대해 행동하는 경향입니다.61 청소년기에는 처음에 높습니다. 이것은 PFC의 미성숙에 의해 야기되는인지 제어의 감소 때문인 것으로 생각된다. PFC가 성숙함에 따라 중년 청소년기부터 성인기로의 충 동력은 나중에 감소합니다.5
NaC 내의 규제 메커니즘
하향식 충동 제어에서 PFC의 역할은 널리 알려져 있습니다. 그러나 NaC가 상향식으로 기여할 수도 있다는 징후가 있습니다.62 첫째, NaC- 핵심이 충동 조절에 중요한 것으로 보인다. 선택 충동의 척도에서, 음식 제한 청소년 쥐는 지연 후 4 음식 펠렛을 전달한 레버와 하나의 작은 음식 펠릿을 즉시 전달하는 레버 중에서 선택되었습니다. NaC- 코어의 외부 독성 병변은 지연된 더 큰 보상을 선택하는 래트의 능력을 손상시켰다.63 이러한 데이터는 NaC- 코어가 충동 조절에 중요한 역할을한다는 것을 시사한다.
추가 연구에 따르면 도파민 성 전이가 이러한 조절 메커니즘에 관여하는 것으로 나타났습니다. Besson et al은 inpitu hybridization을 사용하여 도파민 D의 발현을 측정했습니다.2고 충격성 및 저 충격성 쥐의 뇌에서의 수용체 수준.64 고 임피던스 래트는 더 낮은 수준의 도파민 D를 가졌다2저임피던스 쥐보다 mesolimbic 통로에서 -receptor mRNA. 저자들은 D에 고 충격성 쥐 주입을 주었을 때 이것을 더 자세히 연구했다2/D3-수용체 길항제를 NaC- 코어 또는 셸에 넣고 5- 선택 연속 반응 시간 작업에서 충동도를 측정했습니다.65 NaC- 코어 주입은 주입을 증가시키는 반면 NaC- 쉘 주입은 주입을 증가시켰다. 함께, 이러한 발견은 충동도 조절에 축적 된 도파민을 암시한다.
도파민 성 전이 이외에도, NaC 내에서 오피오다 제 전이는 충동 조절에 중요한 역할을 할 수있다. Olmstead 등은 모터 임펄스를 측정하는 코 찌르기 작업에서 성인 MOR 및 DOR 녹아웃 마우스를 훈련시켰다.66 MOR 녹아웃 마우스는 운동성 충동이 감소 된 반면, DOR 녹아웃 마우스는 대조군보다 더 충동 적이었다. 이러한 데이터는 MOR 신호가 충동 성을 향상시키고 DOR 신호가 그것을 감소시키는 역할을한다는 것을 시사한다. NaC- 코어는 MOR이 풍부하기 때문에, 여기에서 오피 오 딕성 전염이 본 연구에서 보여지는 효과를 가져올 가능성이있다. NaC- 코어 또는 껍질 내에서 MOR- 길항제를 투여하고 랫트의 충동도를 측정하는 연구는 여기서 아편 제의 작용을 확인하는 데 도움이 될 것이다. 그러나, 기존의 증거는 여전히 인센티브 및 hedonic 프로세스를 중재하는 기판의 기능이 겹치는 것을 암시합니다.
인센티브 및 hedonic 기판을 매개하는 기판의 기능에있어서의 오버랩은 증가 된 감각 추구 및 청소년기에서 보여지는 증가 된 임펄스 모두에 기여한다. 또한 NaC 내 메커니즘의 과잉 행동은 PFC의 미성숙인지 제어 시스템에 의해 불균형합니다. 따라서 이중 시스템 이론은 청소년기에 보이는 감각 추구와 충동에 대한 일관된 설명을 제공하는 것으로 보인다. 그러나 사춘기 동안 이러한 특성의 수준에 개인간 차이가 있음을 유의하는 것이 중요합니다. 일부 청소년은 청소년을 거치면서 감각 추구와 충동의 수준이 급격히 변화하는 반면, 나이가 들어도 이러한 특성을 일정하게 유지하는 청소년도 있습니다.5 이러한 특성은 성인 약물 중독에서 예측 내인성이므로 중요합니다. 성인 약물 중독의 보상 프로필과 청소년기의 이러한 특성의 존재와의 연관성이 발병 연령이 중독 발생의 주요 위험 요인 인 이유를 설명 할 수 있습니다.
초기 발병 (청소년)으로부터 중독을 촉진시키는 메커니즘
대부분의 십대들이 장기적인 문제없이 청소년기를 겪지 만, 상당 기간 동안 약물 중독이 발생할 위험이 있습니다. 14 세 이전에 물질 사용을 시작한 십대는 물질 의존의 위험이 가장 큽니다.67 따라서, 청소년기는 약물 사용의 개시가 나중에 약물 중독이 발생할 위험을 증가시킬 수있는 발달에 민감한 기간을 나타낸다.
성인 약물 중독은 부정적인 결과에도 불구하고 지속되는 약물 복용으로 정의됩니다.68 통제력 상실은 행동이 초기에 목표 지향적이지만 습관적이고 강박 적으로 진행됨에 따라 장애의 핵심 특징입니다. 성인 약물 중독은 세 가지 주요 특징으로 특징 지을 수 있습니다. 인센티브 감작, 습관 형성 증가 및인지 조절 감소. 첫째, 중독성 약물에 반복적으로 노출되면 인센티브 과정이 민감 해집니다. NaC는 약물 및 약물 쌍 신호에 대한 반응을 증가시켜 약물을 복용하려는 동기를 유발합니다. 시간이 지남에 따라 hedonic allostasis도 발생합니다. 이로 인해 약물 사용자는 발생하는 부정적인 정서 상태를 완화시키기 위해 약물을 계속 복용합니다. 또한 시간이 지남에 따라 목표 지향적 행동에서 습관적 행동으로 전환되고이 기간 동안 충동 적 행동도 증가합니다. 마지막으로, 비정상적인 인센티브 과정과 습관적인 행동 통제로 인해 인센티브 습관이 생깁니다. 이러한 인센티브 습관은 성인 약물 중독에서 나타나는 강박 적 약물 구제를 중재합니다.68
다음 섹션에서는 위에서 강조한 성인 중독의 세 가지 주요 특징과 청소년기에서 볼 수있는 특징적인 행동 특성 사이의 연관성을 논의하고자합니다. 그렇게함으로써, 우리는 청소년 발병 약물 사용과 관련된 중독의 나중에 증가하는 취약성에 대한 가능한 메커니즘을 밝히기를 희망합니다.
인센티브 증감 증가
감작은 자극의 반복 투여가 그 자극에 대한 반응을 향상시키는 과정을 설명합니다. 증거는 약물이 성인 약물 중독에서 중발 성 도파민 시스템을 민감하게한다는 것을 시사합니다. 예를 들어, 쥐에서 간헐적으로 실험자에 의해 전달 된 암페타민의 용량은 중배엽 구조에서 뉴런의 발사 패턴을 증가시킵니다.32 이러한 발견은 암페타민의 반복적 인 간헐적 용량이 NaC에서 도파민 방출을 민감하게하는 인간에서도 복제되었다. 1 년 후, 암페타민에 의한 약물 도전은 여전히 강화 된 도파민 방출을 생성 하였다.69 이것은 감작의 영향이 오래 지속됨을 보여줍니다. mesolimbic dopamine 시스템의 일부인 NaC는 기기 반응을 제어하기 위해 파블로프 자극에 필요합니다. 강화의 2 차 스케줄 하에서, 도파민 방출의 감작은 큐-제어 약물 탐색을 중재하는 것으로 생각된다. 쥐에서 도파민 수용체 길항제는 큐 조절 코카인 탐색을 약화시킵니다.70 따라서, NaC에서 도파민 성 뉴런의 과민증은 약물 및 약물 쌍 단서에 대한 염분의 비정상적인 속성에 책임이있는 것으로 보이며, 이는 약물에 대한 병리학 적 요구를 초래한다. 이것이 성인 약물 중독에 대한 인센티브 민감성 이론입니다.32
성인 약물 중독에서 약물에 대한 강렬한 욕구는 일부 청소년들에게서 보이는 보상에 대한 강렬한 욕구와 유사합니다. 청소년기에는 약물 감작이 아직 발생하지 않았지만 이전에 검토 한 바와 같이 동일한 시스템이 과잉 행동합니다. 청소년기에,이 시스템의 과잉 행동은 약물 사용의 시작을 예측하는 감각 추구를 매개합니다.11 따라서이 특성의 수준이 높은 청소년은 약물 사용을 시작할 위험이 높습니다. 과민성 경감 회로가 인센티브 과정을 향상시키고 긍정적 인 보상을 매우 매력적으로 만들기 때문에 높은 감각을 찾는 청소년들이 약물 사용을 시작할 가능성이 더 높습니다.49
감각 추구는 약물 사용의 시작을 예측하지만, 나중에 약물 중독을 자체적으로 개발할 위험을 부여하지는 않습니다. 어떤 조건에서는 감각을 찾는 것이 보호 요인이 될 수도 있다는 증거가 있습니다.9 그러나 이것을 중재하는 것은 무엇입니까? 감각 탐색은 감각 탐색 척도 형태 (SSS-V)를 사용하여 인간에서 측정됩니다. 감각 추구의 경험 추구와 권태 감수성 하위 스케일은 코카인을자가 투여 할 수있는 쥐에서 강박 약물 복용의 발달을 예측하는 특성 인 쥐의 참신 선호도의 종간 번역입니다.71 감각 추구의 스릴 추구 및 소독 하위 스케일은 약물 사용의 시작을 예측하는 가장 중요한 특성 인 전반적인 감각 추구 특성과 관련이 있습니다.71 따라서 감각 약물을 찾는 구조 내에서 해리를 볼 수 있는데, 여기에서 강박 약물 복용의 위험이 청소년의 점수가 높은 하위 등급에 따라 달라집니다.
습관 형성 증가
성인 약물 중독의 또 다른 특징은 습관 형성 증가입니다.68 성인용 약물 사용 장애에서 약물 추구 행동은 목표 지향적 습관에서 습관성으로 점차 변합니다. 이것은 코카인과 알코올을 찾는 행동이 처음에는 쥐의 결과 평가 절하에 민감하다는 사실에 의해 입증됩니다. 그러나 시간이 지나면 행동이 자극에 묶여 평가 절하에 저항하게됩니다.72,73 DLS 내에서 도파민 전이는 약물에 대한 이러한 자극 결합 습관성 반응에 책임이있다. 에버릿 (Everitt) 등은 코카인에 장기간 노출 된 후, 큐-제어 코카인을 찾는 동안 등쪽 선조에서만 도파민 방출이 증가한다고보고했다.74
DLS는 2008 년 Belin & Everitt의 증거에 의해 확인 된 복부 선조체, 중뇌 및 등 선조체 사이에 존재하는 기능적 선조체-흑색 선조체 루프를 통해 약물 탐색 행동을 제어합니다.75 래트에게 NaC 코어의 일방적 인 병변 및 도파민 길항제의 대측 DLS 로의 주입을 통해 양측으로 선조-혈관-스트리 아탈 연결을 방해 하였다. 조작은 쥐에서 큐-제어 약물 추구 행동을 감소시켰다. 이것은 striato-nigro-striatal 루프가 큐-제어 된 행동을 유지하고 이것이 DLS에서 dopaminergic 전송에 의해 매개됨을 보여줍니다.
성인 약물 중독에서, 습관적인 약물 추구 행동은 결국 강박 적으로됩니다.68 충동 성은 강박 적 코카인 추구와 의존의 발달을위한 예측 적 내인성이다.10 이로 인해이 특성이 높은 청소년들은 강박 적 약물 구제 행동이 발생할 위험이 높아집니다.
흥미롭게도, 감각 추구의 경험 추구 및 권태 감수성 하위 스케일과 관련된 강박 적 약물 복용의 위험이 증가하는 것은 이러한 하위 스케일과 충동의 연관성에 의해 야기 될 수 있습니다. Molander 등은 참신 반응성 및 선호도에 대해 고 충격성 쥐를 시험했다.76 고 충격성 쥐는 새로운 환경에 대한 선호를 보였고, 새로운 환경에서 탐색 적 행동을 시작하는 것이 더 빠른 반면, 저 충격성 쥐는 장치의 익숙한 부분에서 더 많은 시간을 소비하는 경향이 있었다. 이것은 고 충격성 쥐가 경험을 추구하고 지루한 감수성이 높다는 것을 암시합니다. 따라서 충동 성과 관련이있는 감각 추구 하위 척도에 대한 높은 조치는 감각 추구가 항상 보호 요인이 아닌 이유를 설명 할 수있다.
요약하면, 감각 추구의 하위 규모; 권태 감수성과 경험 추구는 추후에 강박 약물 복용의 발달과 관련이 있습니다.71 충동 성은 또한 나중에 강박 약물 복용의 발달과 독립적으로 상관됩니다.10 그러나 흥미롭게도 앞서 언급 한 감각 추구와 충동의 하위 척도는 서로 관련되어 있습니다.76 이것은 이러한 행동 특성이 너무 이산 적이 지 않다는 것을 의미합니다. 신경 생물학적으로 보여지는 인센티브와 hedonic 프로세스 사이의 흐리게 49,66 행동 특성의 감각 추구와 충동 성 사이의 경계가 흐려짐에 따라 청소년기의 행동은 행동 적으로 나타납니다.71 이 희미한 특성의 별자리에서 높은 점수를 얻은 청소년은 나중에 인생에서 중독이 발생할 위험이 더 높다는 가설을 세울 수 있습니다.그림 2).
인센티브와 hedonic 프로세스 사이의 희미한 해리. 청소년기에서 신경 생물학적으로 보이는 인센티브와 hedonic 과정 사이의 희미 함은 행동 적 특성의 감각 추구 (SS)와 충동 성 (I) 사이의 경계가 희미 해짐에 따라 행동 적으로 보입니다. 이 희미한 특성의 별자리에서 높은 점수를 얻은 청소년은 나중에 인생에서 중독이 발생할 위험이 더 크다는 가설을 세울 수 있습니다.
인지 조절 감소
성인 약물 중독의 최종 특징은인지 제어가 감소한다는 것입니다.68 PFC는 집행 기능을 유지합니다. PFC 기능의 이상은 강박 적 약물 복용의 발달에 중요한 역할을합니다. Goldstein 등은 약물 중독자의 감소 된 PFC 회백질 밀도와 두께는 증가 된 심각도 및 알코올 사용 장애의 장기간 및 더 심각한 집행 기능과 관련이 있다고보고했다.77 금욕 후 최대 6 년 동안 효과가 나타났습니다. 이 데이터는 PFC에 대한 약물의 손상이 나중에 중독을 촉진하고 유지하는 데 기여한다는 것을 시사합니다. 그러나, 그 효과의 오래 지속되는 특성은 또한 PFC 회백질 밀도의 구조적 이상이 약물 복용 전에 존재하는 전 처치 취약점 일 수 있음을 시사한다.
청소년기에서 PFC 기능도 차선책입니다. PFC의 발달은 성인이 될 때까지 연장됩니다. 따라서, 청소년기 동안인지 조절이 감소된다. 이 감소 된인지 조절은 사춘기 중반의 충동 및 감각 추구의 증가를 촉진 할 수있다. 두 가지 특성이 모두 높은 청소년은 후기에 약물 중독이 발생할 위험이 가장 큽니다.
어릴 적에 접근 할 때 위험에 처한 청소년의인지 조절을 장려하면 성인 중독의 위험을 줄일 수 있습니까? 유예 범죄자에 대한 HOPE 프로그램의 재판에서 유망한 증거가 나오며, 그 중 다수는 약물 사용 장애가있는 성인입니다. 프로그램의 개인은 매일 약물 센터에 연락하여 무작위 약물 검사를 받아야하는지 확인해야합니다. 이는 개인이 자신의 행동을 모니터링하고 매일 센터에 적극적으로 전화해야하므로 경영진의 기능과인지 제어를 촉진합니다. HOPE 프로그램은 무작위 배정을 통해 1 년 동안 진행되었습니다. HOPE 회원의 13 %가 대조군의 46 %와 비교하여 약물 검사에 실패했습니다. 이러한 데이터는인지 제어 향상이 결과에 미칠 수있는 힘을 보여 주므로 유망합니다.48
이를 뒷받침하는 추가 증거는 런던의 732 중등 학교 아동에 대한 무작위 대조 시험에서 비롯됩니다.78 물질 남용에 대한 충동 성, 감각 추구 및 기타 성격 위험 요소에 대해 높은 점수를 얻은 참가자는 통제 그룹 또는 대처 기술 중재 그룹에 배정되었습니다. 대처 기술 개입은 목표 설정, 행동 인식 및 단순화 된 CBT를 가르치는 것을 목표로했습니다. 대조군은 약물 사용률이 더 높았으며 개입 그룹과 비교할 때 2 년의 추적 기간 동안 개입 그룹보다 약물 사용이 더 많았다. 이는 위험에 처한 청소년의인지 조절 개선이 나중에 약물 사용 장애의 발병을 예방할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 이 유형의 프로그램에서 청소년의 장기 약물 사용률을 평가하기 위해 더 긴 연구를 수행해야합니다.
결론 및 향후 연구
청소년기의 보상을 통제하는 메커니즘에 대한 자세한 조사를 통해 인센티브 및 hedonic 프로세스를 매개하는 신경 생물학적 기질의 기능 사이의 중첩을 볼 수있었습니다. dopaminergic과 opioidergic 프로세스에 의존하는 것으로 밝혀진 인센티브 회로의 활성화 증가는 청소년기 동안 나타나는 감각 추구와 충동 증가에 기여합니다. 이러한 특성은 또한 나중에 인생에서 약물 중독의 발달을위한 예측 적 내인성이다. 따라서이 두 특성을 모두 갖춘 청소년은 나중에 약물 중독이 발생할 위험이 가장 큽니다. 이러한 예측 적 특성과 성인 약물 중독의 프로파일 사이의 연관성을 분석함으로써 미래 연구에 중점을 두어야 할 몇 가지 주요 영역을 강조했습니다.
첫째, 감각 추구와 충동은 둘 다 salience 회로의 활성화에 의해 좌우되므로, 치료는 성인과 청소년 모두에게 대상이 될 수 있습니다. 아편 제와 도파민의 역할이 겹친다는 것은 약물 요법이 두 경로 모두에서 작용하는 이중 치료에 집중해야한다는 것을 의미합니다.
둘째, 생후 후기 약물 중독의 발병을 예측하는 사춘기 행동 특성의 발견은 고위험 청소년을 대상으로하는 표적 예방 프로그램의 가능성을 열어줍니다. HOPE 및 대처 기술 프로그램에 의해 입증 된 바와 같이,인지 제어를 강화시키는 중재는 청소년의 치료 도구로서 사용되어 위험에 처한 사람들의 감각 추구 및 충동도를 감소시킬 수있다. 약물 중독자의 현재 치료 결과는 좋지 않습니다. 재활 센터에서 발생하는 외부 모니터링은 개인이 지역 사회로 돌아갈 때 약물 복용의 재발을 막지 않습니다. 또한 탐색 행동을 감소시키는 GSK1521498와 같은 약물은 폭식 또는 알코올 소비를 줄이는 데 실제로 효과적이지 않습니다. 중독자들에게 통제권과 대행사를 돌려주는 것이 분명히 중요합니다. 성인 약물 중독을 관리하는 방법은 적극적이어야합니다. 그들은 개인이 약물과 상호 작용할 수 있도록하지만 통제력을 행사할 수 있어야합니다.
이 분야에 대한 미래의 연구는 결국 성인 약물 중독에 대한 유익한 치료 옵션을 제공하지 않을 수도 있지만, 그럼에도 불구하고이 연구는 지식 기반을 확대하고 실제 솔루션에 더 가까이 다가 갈 것입니다.
작성자 기여
FK, OO 및 RM은 기사의 개념, 설계, 제도, 작성 및 최종 승인에 참여했습니다. 모든 저자는 작업의 정확성과 무결성의 모든 측면에 대해 책임을 져야합니다.
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