필사적으로 운전되고 브레이크가 없음 : 발달 스트레스 노출 및 약물 남용의 후속 위험 (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

안데르센 SL, Teicher MH.

출처

McLean Hospital / Harvard Medical School, 미국 메사추세츠 주 벨몬트에있는 발달 성 생리 의학 연구 프로그램. [이메일 보호]

추상

불리한 생활 사건은 물질 남용에 대한 증가 된 위험을 포함하여 광범위한 정신 병리학과 관련됩니다. 이 리뷰에서 우리는 역경에 노출되는 것과 뇌 발달 사이의 상호 관계에 초점을 맞추고이를 취약성의 강화 된 창과 관련시킵니다. 이 리뷰는 역학적 연구, 형태 학적 및 기능적 이미징 연구, 분자 생물학 및 유전학으로부터의 증거를 도출하는 임상 및 전임상 데이터를 포함합니다. 민감한시기와 성숙한시기의 노출 상호 작용은 젊은 연령층에서 약물 사용을 유도하는 계단식을 생성하고 청소년이나 초기 성인에 의한 중독의 가능성을 높입니다. stress-incubation / corticolimbic dysfunction model은 스트레스 노출, 발달 단계 및 neuromaturational events의 상호 작용을 바탕으로 제안되어 나중에 특정 종류의 약물을 찾는 것을 설명 할 수 있습니다. 연령 증가에 따른 약물 사용 증가의 세 가지 주요 요인 : (1) 민감한 스트레스 반응 시스템; (2) 민감한 기간의 취약점; 및 (3) 청소년기의 성숙 과정. 함께, 이러한 요인은 초기 역경에 노출되면 청소년기에 물질을 남용 할 위험이 증가하는 이유를 설명 할 수 있습니다.

키워드 : 학대, 사춘기, 술, 코카인, 과민 한 기간, 각성제, 스트레스

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개요

학대, 부모의 상실, 가정 폭력 또는 가정의 장애를 목격 한 아동기 역경은 정신 건강 및 신체 건강의 주요 원인입니다 (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; 펠리 티, 2002). 조기 역경의 주요 결과 중 하나는 물질 사용, 남용 및 의존에 대한 위험이 현저하게 증가한다는 것입니다 (Dube et al., 2003). 우리와 다른 사람들은 어린 시절 학대가 뇌 발달의 궤도를 변화시키는 생리적 및 신경 학적 사건의 연속을 일으킨다 고 제안했다 (예 : (안데르센, 2003; Teicher et al., 2002)), 유년기 남용에 대한 노출의 신경 생 생물학적 결과는 전임상 연구에서 발달 스트레스에 대한 노출의 효과와 평행하다 (Teicher et al., 2006). 이 리뷰의 목적은 동물과 사람의 뇌 발달에 대한 초기 스트레스의 최근보고 된 효과를 요약하여 초기 역 경과 알코올, 니코틴 및 불법 약물의 남용 사이의 인과 관계를 밝히는 데 도움이 될 수있는 잠재적 인 연관성에 초점을 둡니다. . 이 리뷰의 주요 강조점은 약물 남용이 학대 약물에 노출되면 학대와 의존으로 이어질 가능성이있는 취약성의 창 (창)이있는 "발달 장애"임을 인식하여 발달 / 일시적인 요소에 관한 것입니다Chambers 등, 2003; 바그너 앤서니, 2002). 이 틀에 우리는 이산적인 두뇌 영역이 스트레스의 영향을 최대한 받기 쉬운 민감한 기간의 존재에 대한 새로운 증거를 추가하고, 노출 시간과 불리한 결과의 발현간에 개입 할 수있는 실질적인 지연 기간을 강조합니다.

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발달상의 스트레스 및 약물 남용 역학

어린 시절의 역경의 영향은 샌디에고의 카이저 - 퍼머넌트 (Kaiser-Permanente) HMO의 17,337 회원들에 대한 후 향적 조사에 근거한 유해 아동 경험 (ACE) 연구에서 가장 명확하게 나타납니다Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; 펠리 티, 2002). '복용량에 따라 달라지는'다른 ACE의 수는 증상이나 질병 유병률을 증가시킵니다. 조기 역경과 관련된 인구 집단 위험은 약물 남용의 경우 50 %, 현재의 우울증의 경우 54 %, 알코올 중독의 경우 65 %, 자살 시도의 경우 67 %, 정맥 약물 사용의 경우 78 %였다 (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003). 다른 학문은 물질 남용과 유년기 역경 사이 관계를 탐구했다. 아동 성 학대 (CSA)에 대한 노출의 심각성과 술 및 마약 남용의 위험성은 CSA를 세 가지 범주로 나누어 평가했습니다 (Fergusson 등, 1996). 정신 사회적 요인에 대한 조정, 비접촉 CSA는 알코올 또는 기타 물질 남용 / 의존의 위험이 유의하게 증가하지 않았다. 성교없이 CSA에 연락하면 알코올 남용 / 의존에 대한 위험이 증가하지만 다른 물질의 남용에는 영향을 미치지 않습니다. 그러나 성관계 시도 / 완료와 관련된 성관계는 알코올 중독 / 의존도 2.7의 위험이 증가하고 약물 중독 / 의존도 6.6 배 증가 위험이 증가했습니다. 켄들러 (Kendler)와 동료켄들러 (Kendler) 등, 2000) 또한 CSA의 중증도가 중요 함을 보여 주었지만이 연구에서는 낮은 수준조차도 위험 증가와 관련이있었습니다. 간단히 말하면, 비 생식기 CSA는 약물 의존의 위험이 2.9 배 증가하는 반면, 성교를 포함하는 CSA는 5.7 배의 증가와 관련된다는 것을 발견했다켄들러 (Kendler) 등, 2000).

조기 학대와 알코올 또는 마약 사용 사이의 연관성은 놀랍도록 어린 나이에 나타납니다. 청소년 건강 위험 행동에 대한 대규모 공립학교 설문 조사의 일환으로, 8, 10 및 12 (N = 4790) 학년 학생들은 과거 및 현재 약물 사용에 대해 질문 받았고 과거의 신체적 및 신체적 문제에 대해 질문했습니다 (예 / 아니오). 성적 학대 (Bensley 등, 1999). 학대는 알코올 / 담배 실험이 일어난 확률이 3 배 이상 증가한 것과 12 세가 마리화나를 사용하거나 정규 음주를 한 확률이 10 배 이상 증가한 것과 관련이 있습니다. 8 학년 학생들을 대상으로 성적 및 신체적 학대가 합쳐지면 가벼운 음주에서 중등도 음주의 위험이 2 배 이상 증가했으며 과음의 위험이 8 배 증가했습니다. 10th 학년의 경우 학대가 가벼운 음주에서 중등도 음주의 위험이 2 배 증가했고 과음 마비 위험이 3 배 이상 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 12th 학년까지, 비 학대 청소년의 음주 수준은 본질적으로 학대를 신고 한 사람들과 동일합니다. 어린 시절의 역경에 대한 각 범주에 대한 노출은 2에서 4 배의 14에 의한 불법 약물 사용 가능성의 증가와 관련됩니다 (Dube et al., 2003). 또한 CSA는 평생의 비경 구 약물 사용의 위험을 두 배로 증가 시켰으며 비경 구 약물 사용이 조기에 시작될 위험을 12 배 이상 증가 시켰습니다 (홈즈, 1997). 함께이 연구들은 조기 스트레스에 노출되면 일반적으로 정신 병리학을 향상시키고 마약 사용의 시작을 더 젊은 연령으로 이동시키는 것을 제안합니다. 효과의 크기는 다양한 형태의 학대에 대한 노출 정도 또는 기본 형태의 심각도에 따라 다릅니다. 결과적으로, 미래의 남용과 의존으로 이어질 가능성이있을 때, 취약성의 개발 기간 동안 상당한 정도의 학대 피해자가 노출됩니다 (왕과 샤 신, 2007; Orlando et al., 2004).

이 리뷰의 나머지 부분에서는 학대 물질에 대한 취약성을 높이기 위해 스트레스 노출시기가 정상적인 성숙 과정과 상호 작용하는 방식을 통합 한 모델을 설명합니다. 우리는 최근에 초기 역경이 정상 인구와 비교하여 우울 증상의 조기 증상과 연관 될 수 있음을 제시하는 스트레스 - 배양 / 피질 대체 발달 계단식을 제안했다 (안데르센 (Andersen) 등, 2008; Teicher 외, 언론에서). 여기서 우리는 같은 모델을 적용하여 스트레스 노출 초기에 스트레스 노출이 일반 인구에서 관찰되는 것보다 젊은 나이에 물질을 사용하고 학대하는 경향이 있음을 설명합니다.

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약물 남용의 신경 생물학 – a 대단히 기본 프레임 워크

보상으로 간주되는 약물은 주로 몇 가지 주요 뇌 영역에 의해 매개되는 중독 과정에 관여하는 많은 변화를 일으 킵니다 (하이 먼 (Hyman) 등, 2006). 첫째, 모든 약물 남용을 연결하는 쾌락적이고 즐거운 감각은 교실 핵의 도파민 증가와 관련이 있습니다 (데이 탄과 바레인느, 2002; Koob과 Swerdlow, 1988; 와이즈, 2005). 둘째, 해마는 이러한 취향에 대해 학습하는 과정을 통합하고 경험의 연관성에 대한 기억을 유지합니다 (그레이스 (Grace) 등, 2007). 그런 다음 해마는 이러한 이전 경험을 반영하기 위해 측벽 핵의 반응을 조절하거나 "게이트"할 수 있습니다. 셋째, 약물 복용 경험과 관련된 환경 단서에는 조절 과정을 통해 동기 부여가 현저한 가치가 부여됩니다 (Berridge, 2007). 그 결과 동기 부여 돌출은 주로 흥분성 전두엽 피질이 측쇄에 입력함으로써 중개된다 (Kalivas 외, 1998; 2005; Pickens et al., 2003; Robinson과 Berridge, 1993), 편도에 형성된 마약 - 큐 연관성 (drug-cue association)그 외 여러분, 2003). 약물 의존은 반복적 인 사용 후에 발생하는 일련의 신경 적응증에서 비롯됩니다 (하이 먼 (Hyman) 등, 2006). 이러한 적응은 약물에 반복적으로 노출 된 후 이들 주요 수준의 모든 부분에서 발생할 수 있습니다. 함께 "브레이크가없는 필사적으로 운전"의 전제는 초기의 역경이 이러한 중독성 과정과 회로 자체의 기초가되는 뇌 영역을 차 동적으로 조절할 수있는 방법이라는 세 가지 주요 개념을 통합합니다 ( 그림 1).

그림 1

스트레스에 노출 된 뇌의 회로에 의해 "브레이크가없는 필사적으로 구동"이 설명됩니다. 중독성이없는 상태에서, 측벽 핵은 해마 및 전두엽을 포함한 다수의 뇌 영역으로부터 입력을 받는다 ...
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약물 남용의 스트레스 - 배양 / 피질 붕 상전이 가설 가설

본 연구에서 검토 한 문헌들을 토대로, 아동기 학대에 따른 약물 중독의 높은 비율은 부분적으로 스트레스 - 배양 / 피질 붕 발달 계단 가설 (stress-incubation / corticolimbic developmental cascade hypothesis)에 의해 설명 될 수있다안데르센과 테이 셔, 2008) 학대 약물에 적용됩니다. 이 가설은 초기의 삶의 스트레스에 노출되면 개인이 다음 세 가지 교리를 통해 조기에 약물을 남용 할 수 있다고 주장한다.

  1. 강박제 사용은 고도의 반응성 시상 하부 - 뇌하수체 - 부신 축 (HPA)으로 인해 증가합니다.하이 먼 (Hyman) 등, 2006).
  2. 스트레스에 노출되면 민감한 취약 기간이 발생합니다 (안데르센과 테이 셔, 2008; 안데르센과 테이 셔, 2004)가 유일하게 약물 남용의 취약성에 기여할 것입니다. 이른 생활 스트레스는 해마에 대해 더 선택적 일 수 있으며 약물 관련 단서에 대한 맥락 적 반응을 향상시킬 수 있습니다. 조기 역 경도는 또한 교실 핵 내의 도파민 활동을 증가시켜 약물 치료를 추구하는 사람들을 괴롭히는 anhedonia의 기저 상태를 초래할 수 있습니다 (매튜와 로빈스, 2003). 나중에 생명 스트레스가 전두엽 피질에 대해 더 선택적 일 수있다 (르 루시 앤더슨, 2008), 약물 관련 단서에 대한 취약성을 증가시킨다 (Ernst 등, 2006; Brenhouse 등, 2008a).
  3. 뇌 영역과 회로는 조기 스트레스 노출이 나타날 확률에 대해 어느 정도 성숙되어야합니다.

이러한 과정을 통해 약물 사용에 대한 취약성이 증가하고 비 학대 인구에서 전형적으로 관찰되는 것보다 초기 사용 연령이 이전됩니다. 우리는 이러한 주장을 뒷받침하는 증거를 검토하고 세 가지 요소를 모두 포함합니다.

1. 스트레스 프로그램에 노출 HPA 반응성

생명의 초기 스트레스에 노출되면 스트레스 반응 시스템이 활성화되고, 분자 조직이 근본적으로 민감도와 반응 편향을 수정하도록 변경됩니다 (Caldji 등, 1998; Liu 등, 1997; Meaney 및 Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver 등, 2004; Welberg와 Seckl, 2001; 영, 2002). 현재까지 확인 된 분자 변형은 GABA- 벤조디아제핀 초분자 복합체의 서브 유니트 구조에서의 (1) 변이로, 중앙 벤조디아제핀 및 해마 상 편도 및 편도 내 고 결합 성 GABA-A 수용체의 약화 된 발달을 초래한다 (Caldji 등, 2000a; Caldji 등, 2000b; Caldji 등, 1998; Hsu 등, 2003); 편도 및 시상 하부의 코티코 트로 핀 방출 호르몬 (CRH) mRNA 수준의 해마 (2) 상승 및 해마의 CRH mRNA 감소Caldji 등, 1998; Liu 등, 1997); (3)는 좌골 구에서 α2 노르 아드레날린 성 수용체 밀도를 감소시켰다Caldji 등, 1998); 및 해마 엑손 4 글루코 코르티코이드 수용체 (GR) 프로모터 유전자의 DNA 메틸화 패턴에서의 (17) 후 성적 변화Weaver 등, 2004; Weaver 등, 2006). 즉, 발견을 기다리고있는 이들 또는 다른 분자 현상을 통해 조기 스트레스 프로그램 및 포유 동물의 뇌가 마약 사용 및 의존을 증가시키는 다른 요인들과 상호 작용하는 스트레스 반응을 경험하는 경향이 있음을 나타냅니다.

스트레스와 마약 사용 간의 관계

스트레스는 약물 남용의 개시 및 유지에 중요한 역할을하는 것으로 가정되었으며 인간의 약물 사용으로 재발하는 주요 요인으로 확인되었습니다 (Kreek 및 Koob, 1998). 통제 된 실험에서 심리적 스트레스는 중독자의 코카인에 대한 강한 갈망을 유도하는 것으로 나타났습니다 (Sinha 등, 1999; Sinha 등, 2000). 몇몇 연구에서는 스트레스 반응과 HPA 축 조절에 대한 아동 학대의 영향을 조사했습니다. CSA (n = 7)의 병력을 가진 소녀 (15-13 세)는 대조군에 비해 현저히 낮은 양의 CRH 자극 된 ACTH 수치를 보였다 (n = 13;De Bellis 등, 1994a)). 그러나 기초 비뇨기 및 혈장 코티솔 수치와 양의 CRH 자극 수치는 CSA의 희생자와 대조군의 수치와 유사했다. 이 결과는 CRH 양 뇌하수체에 대한 뇌하수체 반응의 저하와 어린이의 ACTH 수치 감소에 대한 부신 반응을 나타내는 HPA 조절 장애를 반영 할 수 있습니다. 대조적으로, Heim et al., (Heim 등, 2001)는 CSA의 반대 발달 장애 결과를 성인에스. 주요 우울 장애가없는 학대당한 여성들은 우울 CRF 투여에 대한 ACTH 반응보다 더 큰 반응을 보였으 나, 주요 우울 장애가있는 여성과 우울한 여성은 조기 학대가 없었으며 대조군에 비해 ACTH 반응이 둔화되었다. 주요 우울 장애가없는 학대 여성은 낮은 기준선을 보였고 ACTH는 혈장 코르티솔 농도를 자극했다. 비슷하게, 어린 시절의 외상 환자는 ACTH와 dexamethasone / CRF에 대한 cortisol 반응이 증가하는 것으로 나타났다. 증가 된 반응은 학대의 심각성, 기간 및 초기 발병과 관련이 있습니다 (Heim 등, 2008). 이러한 연구 결과는 주요 우울 장애 또는 외상 후 스트레스 장애가없는 학대 된 개인에서 뇌하수체 전엽의 민감성과 부신 피질의 역 조절 적응이 발생 함을 나타냅니다.

동물 모델 연구는 여러 가지 방법으로 스트레스가 학대 약물에 대한 반응에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 스트레스가 많은 상황에 처음 노출되면 중독성 약물에 대한 반응이 증가합니다. 반복 꼬리 핀치 응력을 포함한 다양한 스트레스 요인 (피아자 (Piazza) 등, 1990), 구속 응력 (Deroche et al., 1992a), 사회적 스트레스 (Deroche 등, 1994), 식량 부족 스트레스 (Deroche et al., 1992a), 전신 암페타민 또는 모르핀에 대한 반응을 보강합니다. 암페타민과 모르핀에 대한 스트레스 유도 감수성은 손상되지 않은 HPA 축에 의존하며, 스트레스에 의해 유발 된 코르티 코스 테론 분비가 억제 된 동물에서는 발생하지 않는다Deroche et al., 1992a; Deroche 등, 1994; Marinelli 등, 1996). 반복적 인 코르티 코스 테론 투여만으로는 (스트레스에 노출되지 않고) 암페타민에 대한 운동 반응을 민감하게하는 데 충분하며, 임신 마지막 주 동안 산모의 구속의 결과로 발생하는 산전 스트레스Deroche 등, 1992b). 글루코 코르티코이드 자체는 스트레스에 의해 유도 된 것과 유사한 혈장 코르티 코스 테론 수준에서 발생하는 코르티 코스 테론의 정맥 내자가 투여의 발달에 의해 입증되는 바와 같이, 일부 개인에서는 직접적인 행복 효과를 가지며 실험 동물에서의 강화 특성을 갖는다 (피아자 (Piazza) 등, 1993). 그러나 코르티 코스 테론자가 투여에 대한 감수성에는 상당한 개인차가있다 (피아자 (Piazza) 등, 1993).

아마도 가장 중요한 것은 여러 가지 스트레스 요인에 대한 노출은 이전에 헤로인을 찾기 위해 소멸 된 (extinguished seeking of heroin)샤함 (Shaham) 등, 2000; Shaham과 Stewart, 1995), 코카인 (Ahmed와 Koob, 1997; Erb 등, 1996), 알코올 (Le 등, 2000; Le 등, 1998), 니코틴 (Buczek 등, 1999). 일부 연구에서는 스트레스가 약물에 대한 재 노출보다 훨씬 강력한 회복 효과를 나타 냈습니다 (샤함 (Shaham) 등, 1996; Shaham과 Stewart, 1996). 스트레스는 이전에 소화 된 약물 유발 환경 설정을 복원합니다 (왕 (Wang) 등, 2000). Metyrapone (스트레스에 의해 유발 된 코르티 코스 테론 분비를 차단 하나 기본 코르티 코스 테론 수치를 변형시키지 않음)는 운동 또는 음식 유도 행동의 비특이적 인 혼란을 유발하지 않으면 서 코카인 자체 투여의 스트레스 유발 재발을 약화시킨다Deroche 등, 1994).

결론적으로, 전임상 연구는 스트레스가 물질 사용의 개시, 유지 및 회복에 중요한 요소임을 보여주었습니다 (Deroche et al., 1992a; Erb 등, 2001; Goeders, 1997; Kabbaj 등, 2001; 피아자 (Piazza) 등, 1990; 샤함 (Shaham) 등, 2000; Shalev 등, 2002; Shalev 등, 2001; 스튜어트, 2000). 유년기 남용으로 인한 스트레스 반응의 향상 또는 조절 장애는 약물 중독에 대한 남용 생존자의 증가 된 취약성을 중재 할 수 있습니다 (McEwen, 2000a; 로드 리 게스 데 폰세카와 나 바로, 1998; 신하, 2001; Stewart 등, 1997; Triffleman et al., 1995).

2. 스트레스에 노출되면 약물 남용의 취약성에 고유하게 기여할 수있는 민감한 취약 기간이 있습니다

모욕의시기는 약물 사용 취약성에서 과소 평가 된 역할을 할 수도 있습니다. 개별 신경 전달 물질 시스템 또는 뇌 영역은 민감한 기간으로 알려진 특정 창에서 외부 영향에 가장 취약합니다. 민감한 기간은 신경 발생, 분화 및 생존의 성숙 사건과 관련됩니다 (안데르센, 2003; Bottjer와 Arnold, 1997; Harper 등, 2004; Heim과 Nemeroff, 2001; Koehl 등, 2002; Nowakowski와 Hayes, 1999; Sanchez 등, 2001). 민감한시기를 실제로 정의하는 과정은 알려지지 않았지만 그럴듯한 변화 메커니즘에는 뇌 회복 메커니즘의 변형, 신경 영양 인자의 발현 변화 및 신호 메커니즘의 개발이 포함 되나 이에 국한되지는 않습니다. 민감한 기간 동안 이러한 요소 중 하나라도 변경하면 구조와 기능에 지속적인 영향을 미칩니다 (Adler et al., 2006; 안데르센, 2003). 아래에서 살펴본 바와 같이, 초기의 스트레스는 뇌를 형성하는 수많은 과정에 영향을 미칩니다.

증가 된 스트레스 반응성은 뇌 발달을 변화시킵니다.

HPA 축 변화는 스트레스 반응성 (교과 #1)을 증가 시키지만, 이러한 변화는 두뇌 발달에 독특한 영향을 미칩니다. CRH의 극적이고 심오한 효과 (Brunson 등, 2001)과 스트레스 호르몬은 모노 아민 신경 조절제와 흥분성 아미노산과 함께 작용합니다 (McEwen, 2000b), 기본 신경 프로세스를 수정합니다. 초기 동물 실험 동물에서 글루코 코르티코이드를 투여하면 뇌의 무게와 DNA 함량이 영구적으로 감소합니다 (Ardeleanu and Strerescu, 1978), 소뇌와 치아 이랑에서 과립 세포의 출생 후 유사 분열을 억제한다 (Bohn, 1980), 신경 교세포 분열을 방해한다 (로더, 1983), 다양한 뇌 영역의 돌기 쪽이 감소합니다 (샤피로, 1971). 최근 연구는 스트레스에 의해 유도 된 분자 신호에 대한 일찍부터의 노출이 수초화에 영향을 미친다는 것을 명확하게 보여준다르 루시 앤더슨, 2008; 메이어, 1983; Tsuneishi 등, 1991), 신경 arborization (McEwen, 2000b), 신경 발생 (굴드와 타나 팟, 1999; Mirescu와 굴드, 2006), 그리고 synaptogenesis (안데르센과 테이 셔, 2004; 가르시아, 2002).

그러나 스트레스가 뇌에 미치는 영향은 보편적이지 않습니다. 특정 뇌 영역은 스트레스 유발 효과에 대한 민감도가 다릅니다. 감수성은 유전학의 영향을받을 수 있습니다 (Caspi 등, 2002; Caspi 등, 2003; Koenen 등, 2005), 성 (Barna 등, 2003; De Bellis와 Keshavan, 2003; Teicher et al., 2004), 타이밍 (안데르센, 2003; 안데르센 (Andersen) 등, 2008; 르 루시 앤더슨, 2008; 펄만 (Perlman) 등, 2007), 글루코 코르티코이드 수용체의 밀도 (Benesova 및 Pavlik, 1985; Haynes 등, 2001; McEwen et al., 1992; Pryce, 2007), 스트레스에 반응하여 CRH를 방출하는 국소 뉴런의 능력 (Chen 등, 2004). 이 리뷰에서 우리는 스트레스 노출의시기가 지역의 두뇌 변화를 통한 precocial drug use의 표현을 어떻게 촉진 할 수 있는지에 초점을 맞추고 있습니다. 조기 스트레스 나 아동 학대의 영향에 대한 형태 학적으로 취약한 것으로 보이는 뇌 영역은 뇌량, 해마, 소뇌 및 신피질 (안데르센 (Andersen) 등, 2008). 시작하기 전에, 우리는 어린 시절과 성인기 사이에 나타나는 해마에 대한 조기 생명 스트레스의 지연된 영향에 대해 논의 할 것입니다 (안데르센과 테이 셔, 2004). 측면 교뇌와 전두엽 피질의 변화에 ​​대해서도 논의 할 것입니다.

조기 역경은 해마 발달에 영향을줍니다.

결합 된 임상 및 전임상 연구는 초기 생애 동안의 스트레스에 노출되면 해마 발달에 지연된 영향을 미친다는 것을 제시합니다. 해마 체적의 변화는 성인기에 나타납니다. 유년기 남용의 생존자에서 해마 형태 계측을 평가 한 임상 연구에서 유의 한 체적 감소가 관찰되었다 (안데르센 (Andersen) 등, 2008; 브레너 (Bremner) 등, 1997; Driessen 외, 2000; 스타 인, 1997; Vermetten et al., 2006; Vythilingam 등, 2002). 대조적으로, PTSD를 가진 학대 된 어린이들에 대한 연구는 해마 체적 손실의 증거를 찾지 못했습니다 (Carrion et al., 2001; De Bellis 등, 1999b; De Bellis 외, 2002), 실제로 백질의 양이 크게 증가한 것으로보고되었다 (Tupler와 De Bellis, 2006). 따라서, 아동 학대의 효과는 성인기의 해마 체적 감소와 관련이 있지만 유년기 또는 초기 청소년기에는 그렇지 않다 (안데르센 (Andersen) 등, 2008; Teicher et al., 2003). 우리는 최근 젊은 성인 샘플에서 CSA에 따른 양측 해마 체적의 감소가 3-5 세 사이 및 11-13 세 사이에서 발생하는 경우 최대로 감소한 것으로 나타났습니다안데르센 (Andersen) 등, 2008). 이 기간은 인간 hippocampal 회색 물질의과 생산 단계에 해당한다 (Gogtay 외., 2006). 전임상 관찰은 어린이 또는 성인을 대상으로 한 연구에서 이처럼 이질적으로 보이는 결과를 조율하는 것으로 보인다. 발달중인 쥐에서 조기 격리 스트레스는 쥐의 해마 CA1 및 CA3 부위에서 시냅스의 정상적인 주변과 생산을 방지합니다. 그러나 조기 스트레스는 가지 치기를 예방하지 못하여 사춘기 / 초기 성인기의 시냅스 밀도가 영구적으로 감소합니다 (쥐의 60 일) (안데르센과 테이 셔, 2004). 따라서 초기 스트레스에 노출되면 해마 발달의 궤적이 바뀌고 청소년기에서 초기 성인으로 전환하는 동안 조기 스트레스가 악영향을 미칠 가능성이 있습니다.

해마의 역할은 측면 핵 수준에서 전두엽 피질로부터 오는 정보의 문맥 게이팅을 제공하는 것입니다 (그레이스 (Grace) 등, 2007), 따라서 약물 감작 과정에 관여한다. 사춘기를 통과 할 때 초기 스트레스 노출 된 개인에서 발생하는 것으로 보이는 해마 시냅스 밀도 또는 회색질 물질의 손실은이 게이팅 기능을 방해하거나 변경시킬 수 있습니다. 현재 스트레스에 의해 유발 된 초기 해마 변화가 약물 남용의 취약성에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 그러나 생후 첫 주에 ventromedial hippocampus의 excitotoxic 병변은 약물 복용 행동의 양과 빈도를 증가 시키지만 메스 암페타민의자가 투여의 점진적인 비율 계획에서는 break point가 아니다 (Brady 등, 2008). 이러한 데이터는 교관으로의 피질 입력의 감소 된 게이팅과 일치하며 동료보다 어린 나이에 스트레스에 노출 된 프리 스틴을 약물 남용에 더 취약하게 만듭니다. 다른 설명은 스트레스에 의해 유발 된 해마 변화가 HPA 축의 부정적 피드백 조절을 감소시키는 것일 수있다 (신조 #1; Goursaud 등, 2006). 전임상 연구에서 해마 조작 후 약물 사용에 대한 더 큰 취약성의 발견은 위에 논의 된 임상 결과와 일치합니다.

발달상의 스트레스 노출 프로그램은 보상 된 항 우울증과 감소 된 보상에 대한 측위 시스템 인 도파민 시스템을 프로그램합니다.

조기 스트레스에 노출되면 불쾌감, 무감각 및 불안감이 증가한다는 것이 잘 알려져 있습니다 (Ruedi-Bettschen et al., 2006). 다음에 의해 제공되는 상세하고 포괄적 인 검토 2003의 Matthews와 Robbins (매튜와 로빈스, 2003)는 초기의 스트레스가 보상 시스템을 약화 시킨다는 것을 암시합니다. 반복되는 산모의 분리는 처리 된 대조군에 비해 성체 래트의 식욕 자극에 대한 행동 반응의 지속적인 감소와 관련이있다 (Matthews 외, 1996). 자가 투여, 두개 내 자기 자극 및 자당 선호도를 포함한 여러 실험 절차에서 관찰 된 바와 같이, 데이터는 식욕 자극이 분리 된 래트에서 덜 격렬한 반응을 유도한다는 것을 지속적으로 시사한다 (매튜와 로빈스, 2003). 예를 들어, 분리 된 래트는 또한 콤비네이션 용액으로 자당과 무딘 대조군과 양성 대조군의 효과를 나타내어이 자연적 자극에 대한 보상 처리가 감소 함을 시사합니다매튜와 로빈스, 2003). 약물 사용은 이러한 무감각 증세를 극복하는 데 도움이되며, 스트레스받는 피험자가이 기본 상태를 정상화하려는 시도에서 약물의 영향에 더 민감하게 반응합니다.

스트레스 노출은 부분적으로는 중추 측의 도파민 (DA) 시스템을 변경하여 작동합니다. 모성 박탈의 성인 결과에 기초하여, 행동 적 증거, 예를 들면 참신에 반응하는 운동 활성의 증가 (Brake et al., 2004), 코카인 (Brake et al., 2004), 그리고 꼬리 - 핀치 스트레스 지원 모성 박탈이 측위 핵 내 DA의 기저선 민감도를 향상 시킨다는 가설을 뒷받침한다. 우리는 출산 전의 모체 박탈이 DA 함량을 증가시키고 성체 중 측벽과 편도선에서 세로토닌 턴 오버 (5-HT / 5-HIAA 비)를 감소 시킨다는 것을 발견했다안데르센 (Andersen) 등, 1999). 직접 측정 결과에 따르면 코카인에 대한 반응으로이 지역의 분리 된 세포 외 DA가 증가한 것으로 나타났습니다 (Kosten et al., 2003), DA 수송 체의 낮은 수준에 의해 매개 될 수있는 효과 (Brake et al., 2004; Meaney 등, 2002). 그러나, 교대 핵에 대한 스트레스 효과는 초기 생명 사건에만 국한되지 않습니다. 홀 외 (Hall 외, 1998)는 격리 양육으로 인한 이유 후 스트레스가 5-HIAA 수치의 지속적인 감소와 DA 수치의 증가 및 측 중격 세포에서의 각성제 유도 된 DA 방출의 증가를 발견했다. 따라서 만성적 인 초기 스트레스는 중배엽의 DA 시스템의 발달을 변화시킴으로써 물질 남용에 대한 감수성을 증가시킬 수 있지만, 스트레스의 영향은 모든 연령에서 나타날 수 있습니다.

가능한 DA가 지속적으로 증가하여 불쾌감과 무감험 증세를 유발할 수있는 한 가지 메커니즘은 전사 조절 인자 인 CREB (네슬러와 칼레 존, 2006). 그러나 유의하게 CREB 수준의 증가는 산모 별 동물에서 관찰되지 않았다 (Lippmann 등, 2007) 무언가가 다른 메커니즘이나 뇌의 다른 곳에서 움직일 수 있다고 제안합니다. mesolimbic DA 시스템에 대한 코르티 코스 테론 및 / 또는 CRH 효과는 약물 중독에 대한 행동 민감도의 스트레스에 의한 조절을 조절할 수 있습니다 (Barrot et al., 1999; Deroche 등, 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli and Piazza, 2002; 피아자 (Piazza) 등, 1996; Rouge-Pont et al., 1998; 셀프, 1998). 만성 스트레스는 약물 노출의 영향과 매우 유사한 복부 피막 영역 인 축축 핵에서 신경 적응을 생성합니다 (Fitzgerald 등, 1996; Ortiz 등, 1996).

유년기 남용에 노출되면 DA 시스템과 각성제에 대한 민감성에 영향을 주어 약물 남용 위험이 증가 할 수 있습니다. 유년기 남용은 DA 또는 homovanillic acid의 말초 수준 증가와 관련되어 있습니다 (De Bellis 등, 1999a; De Bellis 등, 1994b), 그리고 도파민 베타 - 히드 록 실기의 혈장 수준 감소 (갈빈 (Galvin) 등, 1995) DA의 노르 에피네프린으로의 전환을 담당하는 효소.

청소년기 스트레스는 전두엽 피질에 영향을 미친다.

해마 형태 계측에 대한 스트레스의 지연된 효과와는 달리, 스트레스는 사춘기 동안 전두엽 피질에 최대 효과를 발휘합니다 (안데르센 (Andersen) 등, 2008; 홀, 1998; 르 루시 앤더슨, 2008). 더욱이, 이러한 효과는 해마에서 관찰 된 바와 같이 지연없이 관찰 가능하다 (안데르센과 테이 셔, 2004). 전두엽 피질의 장기적인 발달 (Crews 외., 2007; 스피어, 2000) 청소년기 동안 스트레스의 영향에 점점 취약해질 수 있습니다. 또한, 높은 수준의 글루코 코르티코이드 수용체가이 단계에서 피질에서 발현되며, 이는 스트레스의 영향을 더 증가시킬 수있다 (Pryce, 2007). 임상 연구에서 CSA를 포함한 청소년기의 스트레스 노출안데르센 (Andersen) 등, 2008) 또는 전임상 연구에서의 사회적 격리 (홀, 1998; 르 루시 앤더슨, 2008)는 전두엽 회색질 및 시냅스 밀도의 감소와 관련이 있으며 다른 뇌 영역에서는 거의 변화가 없다. 약리학 적 연구에 기초하여,이 시냅스 상실은 스트레스에 의해 유도 된 글루탐산 작용 (gutamatergic activity)의 증가를 반영한다Leussis et al., 2008). 전두엽 피질의 향상된 글루탐산 활성은 학대 약물의 증가 된 조절 측면과 일치합니다 (교과서 #3 참조).

사실, 청소년 스트레스와 약물 남용의 관계를 조사한 연구는 증가 된 취약성을 보여줍니다. 갑각류의 신경 분포를 약화시키는 쥐의 전두엽 전두엽의 Ibotenic 병변은 스트레스에 더 큰 행동 반응을 나타내며,Brake et al., 2000). 모체가 박탈 된 쥐를 제외하고 양육 된 격리는 간헐적 인 1.5 mg / kg 암페타민 (Weiss 등, 2001). 이와 관련하여, 높은 큐 - 관련 약물 - 추구 (즉, 헤로인 및 균열 (Franken et al., 2003))은 추후의 스트레스 요인에 의해 영향을받을 가능성이 더 높다. 교과서 #3에서 논의 된 것처럼 전두엽 피질은 약물 - 큐 연관성이 형성되면 약물 탐색의 행동 적 표현에 관여한다.

3. 뇌의 특정 수준의 성숙이 이전의 스트레스 노출로 인한 발병의 증후를 나타낼 필요가 있습니다

사춘기는 약물 중독에 대한 취약성의 중요한 창을 나타내지 만 각 약물 클래스 내에서 발병 연령에 상당한 변동성이 존재합니다 ( 그림 2). 같이 그림 2 쇼, 마약 사용은 청소년기 (신조 #50)까지 인구의 3 %에서 시작되지 않습니다. 이것은 모든 약물 종류에 걸쳐 사실로 보입니다. 통계에 따르면 약물 사용 초기에 의존성과 평생 중독증의 상대적 위험이 크게 증가합니다 (Hill 외, 2000; SAMHSA, 1999). 예를 들어, 알콜 중독에 대한 위험이 증가하면 40 년 이전에 음주를 시작한 사람들의 경우 15 %가 증가합니다 (SAMHSA, 1999). 마찬가지로 초기 노출 후 코카인 의존의 상대적 위험은 12 세 이전에 사용이 시작되면 위험의 4 배가되고 금욕을 추가 할 때마다 크게 감소합니다 (오브라이언 앤서니, 2005). 사춘기에 노출이 발생하면 마리화나, 담배 및 흡입제 남용의 지속적인 위험도 증가합니다 (Waylen과 Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). 여기서 우리는 민감한 발달 기간 (스트레스 #2) 동안의 스트레스 노출은 약물 실험의 시작 곡선에서 좌 시프트를 생성 함으로 인해 영향을 미친다는 가설을 제기합니다.

그림 2

여러 종류의 학대 가능한 물질을 처음 사용하는 연령. 데이터는 첫 번째 사용 연령까지 주어진 유형의 남용 물질에 대한 전체 사용자의 누적 백분율로 표시됩니다. 자료는 약물 사용 및 건강에 관한 전국 조사, 2002 ...

Tenet #3은 청소년기까지 정신 분열병에 대한 가설로 사용 물질에 대한 취약성에 대한 초기 스트레스의 전체 효과가 상대적으로 휴면 상태임을 제안합니다Weinberger, 1987), 우울증 (안데르센과 테이 셔, 2008; Teicher 외 언론 보도), 조기 약물 노출 (안데르센, 2005). 이른 인생 사건은 청소년기와 젊은 성인 사이에 계속되는 발달의 궤적을 프로그램합니다. 돌기 재 배열을 포함하여 단기간에 스트레스의 일부 영향을 쉽게 관찰 할 수 있습니다 (르 루시 앤더슨, 2008; Radley 등, 2005). 해마 시냅스 밀도의 감쇠와 같은 다른 것들은 나중에 생길 수있다 (안데르센 (Andersen) 등, 1999; 안데르센과 테이 셔, 2004). 우리는 약물 탐색과 재발에 결정적인 역할을하는 전두엽 피질의 성숙한 변화가 약물 남용의 청소년 발병을 이해하는 데 중요 할 수 있다고 제안한다.

중독의 과정에는 약물 복용과 관련된 단서에 의해 재 활성화되는 강한 동기 부여 요소가 포함되며 재발의 핵심 요소로 간주됩니다 (Kalivas 외, 2005; Volkow, 2005; Robinson과 Berridge, 1993; Vezina and Stewart, 1984)). 인간 이미징 연구의 데이터에 따르면 인간의 약물 사용과 갈망 (즉, 환경 적 맥락, 부신 양반)과 관련된 단서는 처리 보상에 관련된 전두엽 피질의 동기 회로를 활성화시킨다Goldstein과 Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas 등, 1998; Tzschentke, 2000). 이 정보는 잠재 보상에 기초한 단서의 동기 부여 가치를 추정하는 데 사용됩니다 (Elliott 등, 2003; 런던 외, 2000), 조건부 인센티브 (약물 갈망)를 일으킨다 (Childress et al., 1999). 중독성이없는 조건에서 GABA 활동은 여러 소스의 정보가 글루 탐 산물 생산량을 조절할 수있게함으로써 행동 유연성을 향상시킵니다 (Seamans와 Yang, 2004). 그러나 중독과 재발을 촉진하는 조건 하에서 D1 수용체는 측쇄에 투사하는 글루탐산 신경계 뉴런에서 선택적으로 과다 발현됩니다. 결과적으로, cued-induced dopamine activity의 증가는이 경로를 자극하고 다른 행동을 희생시키면서 drug-seeking behavior를 향상시킬 가능성이 더 높다. 그림 1(Kalivas 외, 2005)).

사춘기의 뇌의 성숙은 약물 관련 단서에 대한 취약성과 관련이있다.

역학 연구 (그림 2)는 대부분의 중독이 청소년기까지 나타나지 않는다는 것을 보여줍니다. 전두엽 피질의 성숙과 다른 영역과의 연결성은이 과정의시기에 중요한 요소 일 수 있습니다 (Ernst 등, 2006). 어린이의 뼈 fMRI 연구에서 보상 처리의 발달상의 차이가 관찰되었습니다. 보상에 미성숙 한 정면 피질 반응은 성인과 비교하여 더 확산되고 약해진다.더 스턴, 2003). 대조적으로, 어린이는 등쪽에서 더 큰 활성화를 보여준다 (Ernst 등, 2005). 성숙은 공간적으로 제한된 (확산이 적음) 피질의 활성화 패턴을 유도한다 (Rubia 등, 2000), 가능성이 시냅스 연결의 가지 치기를 반영합니다.

칼리 바스 (Kalivas) 등의 연구를 바탕으로 브렌 하우스 (Brenhouse)와 동료들 (Brenhouse, 2008 #7113)은 최근 전두엽 피질에서 측벽 핵으로 돌출하는 섬유상의 D1 도파민 수용체가 정상적으로 청소년기에 과다 발현된다는 것을 입증했지만이 지역의 D1 수용체 이 말단에있는 동물은 더 젊거나 더 오래된 동물에서 더 낮다. 이 관찰은 각성제가 사춘기 이전에 대뇌 피질의 활동에 비해 뇌의 전두엽 영역에서 영향을 감소 시킨다는 것을 제안한 쥐의 이전의 전임상 연구와 일치한다 (안데르센 (Andersen) 등, 2001; 레슬리 (Leslie) 등, 2004). 전두엽 피질에서 증가 된 D1 수용체는 청소년이나 노인들보다 코카인의 복용량이 적은 청소년들의 코카인 관련 환경 / 신호에 대한 감도를 향상시켜 중요한 장소 환경 설정을 형성합니다 (Badanic et al., 2006; Brenhouse 등, 2008a). 일단 형성되면, 이러한 사춘기 약물 - 문맥 연합은 성인 협회보다 멸종에 더 저항력이있다 (브렌 하우스 앤더슨, 2008b). 요약하면, 교리 #3은 스트레스가있는 사람과 스트레스를받지 않은 사람 모두에서 청소년기에 중독성 같은 행동이 나타나기 때문에 부분적으로는 전두엽 피질의 성숙 때문이라고 제안합니다.

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결론

조기 역경에 노출되면 마약 탐색이이 창문에서 더 일찍 시작되지만, 이러한 변화가 해마의 게이팅 (초기 스트레스), 측벽의 도파민 증가 (초기 스트레스), 또는 시냅스 변화에 의한 것인지 전두엽 피질 (청소년기 스트레스)은 여전히 ​​결정되어야합니다. 브레이크없는 마약 사용의 필사적으로 주도 된 모델은 그림 1. 함께이 연구에서 검토 된 데이터는 보상 시스템이 향상되었음을 시사합니다. dysregulated HPA axis는 개인을 강박 적으로 사용하는 경향이있는 반면 anhedonia를 증가 시키면 사용과 의존의 위험이 높아집니다. 해마와 전두엽 피질에서 발견되는 물질 사용을 줄이는 정상적인 브레이크는 기능이 제대로 작동하지 않으며 실제로 예상보다 더 많은 약물 탐색을 위해 시스템을 구동 할 수 있습니다. 이 검토는 개발 과정에서 부작용에 노출되면 개인이 학대하지 않은 개인보다 먼저 물질을 남용 할 수있는 경향이 있다는 증거를 제공합니다. 이러한 위험 요인의 발현에서 개발이 담당하는 역할을 이해하는 것은 종종 간과되지만, 약물 남용에 대한 조기 사망 (CSA, 산모 분리)의 전체 영향을 완전히 이해하려면 더 많은주의가 필요합니다. 실제로, 초기 역경의 영향은 표정에서 지연 될 수 있지만 초기 청소년기에 갑자기 나타납니다. 이러한 초기 지연은 초기의 역경이 개인에게 장기간에 걸쳐 해가되지 않는 잘못된 안전감을 제공 할 수 있습니다. 그러나 이러한 지연은 조기 개입이 발달 적 역경의 영향을 선점 할 수있는 기회 창을 제공 할 수 있습니다.

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감사의 글

NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) 및 Simches and Rosenberg Families의 상을 수상했습니다. MHT는 John W. Alden Trust Investigator였습니다.

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각주

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