추상
목표
역학 연구에 따르면 중독성 약물에 대한 실험과 중독성 질환의 발병은 주로 청소년기와 젊은 성인기에 집중되어 있습니다. 저자들은 청소년 실험을 지원하는 기초 및 임상 데이터에 대해 물질 실험 및 약물 사용 장애 획득을위한보다 큰 취약성이있는 생물학적으로 중대한시기라고 기술합니다.
방법
저자는 동기, 충동 및 중독의 근간을 이루는 신경 회로망에 관한 최근 문헌을 검토하여 청소년의 신경 발달을 조사하는 연구에 중점을 두었습니다.
결과
사춘기의 신경 발달은 동기, 충동 및 중독과 관련된 뇌 영역에서 발생합니다. 청소년의 충동 및 / 또는 과도기적 특성으로서의 신규성 추구는 부분적으로 전두엽 피질 및 피질 하부 모노 아민 계에서의 성숙 변화에 의해 설명 될 수있다. 이러한 발달 과정은 어른들의 역할에 적응하기위한 학습을 촉진시키는 장점이 있지만 약물의 중독성 행동에 더 큰 취약성을 부여 할 수 있습니다.
결론
충동 조절과 관련된 neurocircuitry의 발달 변화에 대한 탐구는 청소년 행동과 중독의 취약성, 그리고 청소년기와 중년기의 중독 예방에 중요한 영향을 미친다.
물질 사용 장애는 미국의 의료 사망률, 사망률 및 건강 지출의 주요 원인입니다 (1). 특정 물질 사용 장애의 유행에 영향을 미치는 물질 및 사회적 경향의 지역적 가용성 (2). 세 가지 중요한 관찰은 청소년기와 초기 성인기의 발달 기간이 물질 동향과 물질 전반에 걸쳐 작용하는 물질 사용 장애와 물질 사용 장애의 주요 상관 관계임을 시사한다. 첫째, 청년 및 청년은 일반적으로 지난 20 년간의 일반 인구에 대한 연구와 대체 진단 기준의 사용으로 나타 났듯이 노인보다 실험 사용 및 약물 사용 장애의 비율이 높습니다 (3-5). 둘째, 성인에서 발견되는 중독성 장애는 청소년기 나 젊은 성인기에 발병합니다 (6, 7). 예를 들어 대부분의 성인 흡연자는 18 (8), 그리고 매일 흡연의 발병은 나이 25 (9). 40 % 이상의 성인 알코올 중독자가 15 및 19 연령 사이의 알코올 중독 관련 증상을 경험하고 모든 알코올 중독 사례의 80 %가 3010). 물질 사용 장애를 가진 성인의 불법 마약 사용 개시의 평균 연령은 16 년이며, 50 %의 경우는 15와 18 사이에서 시작하고 드물게 시작하는 경우는 20 (3). 셋째, 물질 사용의 조기 개시는 중독의 심각성과 병적 상태를 예측하며, 다중 물질과 관련된 물질 사용 장애를 포함한다 (6, 11, 12). 역학 조사는 일반적으로 남성의 약물 사용 장애가 여성 연령대에 비해 더 많이 나타났음에도 불구하고 남성과 여성의 하위 그룹 모두에서 이러한 연령별 추세가 관찰되어 물질 사용 장애의 발병 초기에 성기능에 독립적 인 요소가 존재 함을 시사합니다 (4, 13).
중독성 질환의 발생에있어 두 가지 주요 변수는 약물 섭취량과 1 정도), 약물 섭취량을 일정하게하여 중독에 내재 된 취약성 (14, 15). 이 요소들 중 하나 또는 둘 모두가 청소년기에 더 큰지를 이해하는 것은 물질 사용 장애의 발달 개시를 설명하는 데 중요합니다. 문화적, 또래 적, 가족의 영향이 약물 이용 가능성과 물질 실험에 기여하지만 (16), 몇 줄의 증거는 사춘기의 삶에만 관련된 사회 문화적 측면만으로도 약물 섭취량을 충분히 설명하지 못한다고 제안합니다. 미국 사회에서 마케팅과 합법적 인 약물 (알코올 및 니코틴)의 사용이 미국 사회에서 널리 퍼지고 성인을 위해서만 법적으로 허가 받더라도 이러한 약물과 관련된 물질 사용 장애의 발병은 청소년기와 젊은 성인기에 집중되어 증가하지 않습니다 나이가 들면서 누적 적으로 십대 문화적 규범과 물질에 대한 사회적 제한이 미국과 다를 때 유럽에서는 물질 사용 장애와 관련된 발병률과 이환율이 청소년이나 젊은 성인에서 유사하게 발생합니다 (17, 18).
개개인의 유전 및 신경 생리학 적 요인은 실험에서 중독성 약물 사용으로의 "스위치 전환"에 필요한 약물 노출의 한계를 낮추는 것으로 생각됩니다 (15). 임상 적 증거가 늘어남에 따라 사춘기는 불법 및 법적으로 허가 된 물질의 중독성있는 성질에 대한 생물학적 취약성이 높아지는 기간을 나타냅니다. 예를 들어, 청소년은 성인보다 불법 약물 사용이 더 가파르게 진행됨을 보여줍니다 (4, 19). 성인보다 흡연량이 적은 담배에도 불구하고 청소년들은 유사한 수준의 사용량에서 더 높은 의존도를 보입니다 (20), 알코올 사용의 비율은 청소년기와 성인기에 걸쳐 유사하지만, 남용 / 의존도는 연령에 따라 다양합니다 (5). 이 기사는 청소년기의 신경 발달에 대한 기본 및 임상 증거를 중독 위험의 중대한시기로 검토합니다. 충격성과 차선의 의사 결정에 의해 겉으로보기에는 특징이있는 행동은 중독의 병리 생리학에 관련된 동기 부여 회로의 발달에 해당하는 사춘기의 규범 적 특성으로 설명됩니다. 성인 경험에 대한 학습을 촉진시키는 동기 유발을 촉진시키는 발달 적 사건은 중독성 약물의 신경 행동에 대한 취약성을 동시에 증가시켜 약물 사용 장애를 유발할 수 있습니다.
충동과 의사 결정
물질 사용 장애의 유행은 정신 분열증, 주요 정서 장애, 반사회적 및 경계 성 인격 장애, 병적 인 도박을 가진 성인에서 증가합니다 (2, 3, 10, 21, 22). 이러한 장애의 전례없는 또는 완전히 발현 된 청소년이 또한 약물 사용 장애를 가질 가능성이 더 높습니다 (23-25). 이러한 정신 질환과 청소년기의 약물 사용 장애와의 연관성은 공통적 인 두뇌 메커니즘이 이러한 다양한 맥락에서 물질 사용 장애에 취약 할 수 있음을 암시합니다. 이러한 기전은 청소년, 정신병 또는 물질 사용 장애 그룹을 초월하는 일반적인 임상 모티브 또는 행동 특성으로 나타날 수 있습니다. 손상된 임펄스 컨트롤은 그러한 모티프 중 하나를 나타냅니다 (23, 26, 27). 임상 정신 의학의 다른 기술적 구조들과 마찬가지로, 충동 성의 정확한 의미와 진기함이나 감각 추구의 특징에 대한 그것의 관계는 논쟁의 여지가있다. 임상 측정 및 평가할 특정 뇌 영역의 기능에 따라 다양한 충동 성이 제안되었습니다 (28). 중독성 마약, 성, 음식, 사회적 권력 (폭력을 통한), 금전 또는 기타 자원과 같은 보상 달성에 대한 판단이 좋지 않음을 특징으로하는 목표 지향 행동으로 충동을 공식화합니다27, 28). 이 정의에 따르면, 충동적인 행동은 일반적으로 불리하거나 해로운 결과를 낳습니다. 증가 된 참신 추구 또는 부실한 의사 결정을 특징으로하는 행동은 충동 적으로 간주 될 수 있습니다 (29).
보상 동기 부여 및 물질 사용 장애 합병증의 교란으로 일반적으로 식별되는 정신 장애는 충동과 관련이있다 (3, 27, 28, 30). 의사 결정을 측정하는 도구는 충동을 고위험 / 저 편익 선택에 대한 선호 또는 더 큰 지연 보상보다 적은 즉각적인 보상으로 식별합니다 (시간 할인) (31, 32). 충동 조절 장애, 물질 사용 장애 및 충동 조절 장애 및 / 또는 물질 사용 장애 합병증을 동반 한 정신과 진단과 관련하여 충동 반응 패턴이 확인되었습니다 (26, 33). 비슷한 도구가 아직 청소년기에 적용되지는 않았지만, 충동 및 / 또는 참신 추구는 일반적으로 연령이 증가함에 따라 청소년기에 증가하고 감소합니다 (34, 35).
충동과 약물 사용 장애 사이의 관계를 이해하는 것은 약물 사용 장애의 발병 기전과 청소년기를 포함한 특정 임상 상황에서의 더 큰 유행을 이해하는 데 중요 할 수 있습니다. 물질 사용 장애와 부적절한 충동 조절 또는 의사 결정의 임상 적 증후군에 대한 개념화는 동기 부여 정신 병리학의 유사한 형태를 제안하는 특징을 공유한다. 충동 조절이 나쁜 개인은 장기간 불리한 결과가 나타나는 행동에 참여하려는 주제별 경향을 보입니다. 유사하게, 중독성 물질은 집단적으로 뇌 자극 부여 기질의 화학적 자극과 신경 변성 변화와 연관되어 사회적 및 직업적 결과를 희생시키면서 약물 사용을 증가시킨다15). 기능 불능 동기 부여 레퍼토리의 관점에서 충동과 중독의 유사한 임상 개념화는 동기 신경 회로를 포함하는 일반적인 신경 생물학적 메커니즘을 반영 할 수있다.
동기 부여 기질의 신경 회로도
동기 부여 뇌 시스템의 해부학 및 기능을 이해하면 충동 성, 약물 사용 장애 위험 및 청소년기 사이의 대응에 대한 중요한 정보가 제공 될 수 있습니다. 동기 부여는 개인 및 외부 환경의 내부 상태에 대한 "입력"정보를 처리하고 행동 "출력"을 결정하는 두뇌 활동으로 개념화 할 수 있습니다 (36). 이산 자극에 대한 반응으로 이산 행동을 생성하는 단순한 반사 시스템으로 작동하는 대신 동기 부여는 생존을 극대화하기 위해 행동을 조직하도록 고차원 적 처리를 포함합니다 (37). 목표 지향적 행동은 여러 가지 변화하는 내부 상태 (기아, 성적 욕망 또는 통증) 및 환경 조건 (자원 또는 생식 기회, 위험 존재 포함)을 유익한 행동 반응을 생성하는 데 통합하는 것입니다31). 이러한 복잡성을 감안할 때 여러 생존 목표는 동시에 중요 할 수 있지만 동시에 공간과 시간에서 독립적으로 달성 할 수 있으며 이러한 목표 중 하나 이상을 달성하기 위해 잠재적으로 성공적인 행동 전략이 많이 존재할 수 있습니다. 따라서 동기 부여 신경 회로 조직은 대안의 동기 부여 된 드라이브를 표현하고 제정을위한 적절한 동기 부여 된 드라이브를 효율적으로 우선 순위 지정하고 선택할 수있는 메커니즘을 포함해야합니다 (36, 38).
번역 신경 과학은 이러한 이론적 고려 사항을 뒷받침하는 신경 생물학적 증거를 생성하기 시작했습니다. 진화 적 적응에 대한 동기 부여의 중요성은 종 전체에 걸쳐 보존 된 계층 적 해부학 적 및 기능적 조직을 따라 뇌의 상당 부분이 관련되어 있음을 예측할 수 있습니다. 동물과 인간의 연구는 전두엽 피질과 복부 선조체를 포함하는 1 차 동기 회로의 존재를 암시하는데, 이는 모터의 출력 구조에 직접적으로 영향을 미치고 영향을 미친다.37). 이 전방 시스템은보다 광범위하게 분포되고 뒤쪽에 배치 된 2 차 동기 회로가 지원되어 1 차 동기 회로에 수렴하는 직접 축삭 돌기를 통해 여러 가지 방식의 감각 "입력"정보를 제공합니다 (그림 1()39-41). 예를 들어, 해마와 편도선은 동기 부여 자극과 관련된 문맥 기억과 정서적 정보를 제공합니다 (31, 39, 42, 43), 시상 하부 및 중격 핵은 영양소 섭취, 침략 및 생식 반응과 같은 원시적 또는 본능적 동기 부여 행동과 관련된 정보를 제공합니다 (44).
최근 연구 결과는 동기 부여 된 회로가 동기 부여 된 드라이브 또는 대안 동기 부여 된 드라이브의 여러 측면을 인코딩 할 수있는 발사 패턴을 생성 할 수있는 뉴런 집단을 포함하는 것으로 특징 지었다45). 이러한 표현은 전두엽 피질에서 복부 striatum (복부 globus pallidus로 교합 핵)에서 시상 및 다시 피질로 연속 axonal 투영의 병렬 루프에 의해 상호 연결 ensembles 사이에 발생 (46, 47()그림 1 및 그림 2). 피질 - 선조체 - 시상 - 피질 루프는 전두엽 피질 (예를 들어, 전방 대뇌 피질, ventromedial 및 dorsolateral 지역)의 특정 하위 영역이 선조체 내의 특정 구획으로 투영되기 때문에 평행으로 기술되며, 선 회절에서 일정 정도의 분리를 유지한다. 시상과 다시 피질로48). 해부학 적 및 신경 생리학 적 증거는 모두 선조체의 기능적으로 특정한 구획 내에서의 신경 앙상블의 발사 패턴이 특정 전전두엽 피질 하위 영역에서 발화의 패턴과 부분적으로 상관된다는 것을 제시한다42, 49). 이어서, 측벽 핵과 전두엽 피질의 발화 양상은 해마와 편도체로부터의 글루탐산 수치에 영향을 받아 이러한 원위 구조물의 이상이 정신 질환과 동기 장애를 일으킬 수 있음을 시사한다.50). 선조체 모집단은 전 운동 및 운동 피질과 뇌간 모터 센터에 직접적인 영향을 미치기 때문에 이들의 활동은 동기 상태와 행동 결과를보다 직접적으로 결정합니다39, 44). 선조체에서 γ- 아미노 부티르산 (GABA) - 억제 성 뉴론의 고밀도 컬렉션은 반복적 인 부수적 인 억제에 의해 의사 소통 빌딩 블록 역할을 할 수있는 방대한 발화 패턴을 인코딩하기위한 국부 신경 네트워크의 높은 용량을 암시한다 여러 정교한 동기 드라이브 (39, 47, 51-67).
축적 된 증거들은 대안적인 동기 부여 된 드라이브의 레퍼토리를 인코딩하는 신경 회로 조직이 행동 행동을 위해 동기 부여 된 드라이브를 우선 순위 지정하고 선택하는 신경 생리 학적 이벤트의 대상이됨을 암시합니다. 특정 신경 기질은 촉진 (증강의 가능성 증가) 또는 동기 유발 드라이브 억제와 관련되어 있습니다. 충동과 중독의 종류를 포함한 동기 부여 레퍼토리의 방해는 일반적으로 1 차 동기 회로에 필수적인 판촉 또는 억제 신경 시스템의 불량한 조정 또는 비정상적인 기능을 반영 할 수있다 (41, 52). 이 개념과 일치하여, 신경 영상 연구는 의사 결정과 감정적 약물의 약리학 적 행동에서 정서적 및인지 적 과정에서 공통 피질 하부 - 선조체 부위와 전두엽 피질을 연루시킨다 (53). 이 가설을 더 연구하기 위해, 판촉 및 억제 동기 부여 기질을 특성화하는 데이터가 기술 될 것이며, 청소년기 동안 이러한 경로 내에서의 변화에 대한 검토가 뒤따라야 할 것이다.
선전용 동기 부여 기질
선조체로의 도파민 방출은 암호화 된 동기 구동을 행동으로 전환시키는 것과 관련된 주요한 신경 변조 사건이며, 일반적인 "진행"신호처럼 작동합니다 (54). 복부 striatum (등뼈) 및 등쪽 striatum (caudate putamen)로 도파민 방출은 피질 및 복부 tegmental 영역과 substantia nigra 각각에서 도파민 신경 세포 활동을 자극하는 다른 영역에서 흥분성 신호에 의해 자극됩니다 (55, 56()그림 1). 그러나, 복부와 등지면은 전 운동 처리의 다른 수준과 관련이 있습니다. 파킨슨 병의 병인에서 손상된 등쪽 선조로의 도파민 방출은 주로 구체적인 운동 활동 및 습관적 행동의 개시 및 흐름과 관련이있다 (57). 대조적으로, 도란자는 측위 핵으로 방출되어 동기 부여 자극, 주관적 보상, 전 전성인지 (사고), 새로운 행동의 학습과 관련된다 (43, 46, 58). 도파민 방출이 사고의 행동으로의 전환에 관여하는 정확한 방식은 알려져 있지 않습니다. 일부 연구는 도파민 배출이 직접적으로 발육 패턴에 영향을 미침을 알 수있다.51, 59()그림 2B). 이 발견은 감정적 인, 정서적 인 그리고 문맥상의 기억 정보가, 동기 유발 된 운동의 표현의 생성으로 이끄는 것은 striatum에서의 도파민 방출에 의해 문이 열리므로, 하류의 운동 센터가 특정한 동기 정보를51, 59, 60). 따라서, 전두엽 피질, 편도체 또는 해마의 신경 독성 병변은 측벽 핵에서 도파민 방출의 약리학 적 자극에 의해 유발 된 행동 레퍼토리를 변경시킨다 (61-63).
다양한 동기 유발 자극이 중추의 도파민을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 중독성 약물 (니코틴, 알코올, 코카인, 암페타민, 아편 제, 대마초 포함), 자연적 보상 (음식, 성별 또는 기타 자원), 보상 관련 자극 및 상황 (비디오 게임) 및 스트레스가 많은 또는 혐오스런 자극 (43, 64-67). 환경 인식은 보상 자원을 효율적으로 구입하기 위해 필수적이며, 알려지지 않은 것을 추구하고 탐구하기위한 노력 자체가 강력한 기본 동기입니다.43). 환경 적 참신은 복부 - 선조체 도파민 방출을 유발한다 (68), 중독성 약물처럼 실험 동물에서 운동 행동을 일으킨다 (69). 중독성 약물과 함께 예기치 않은 우발 사건이나 환경 자극의 형태로 제시된 참신은 특히 (70). 간헐적 인, 무작위적인 또는 예기치 않은 유행으로 전달 된 보상은 도파민 세포 발화 및 보상 조건 행동을 유지하기 위해 반복 시행되는 동안 더 큰 용량을가집니다 (71, 72). 대조적으로, 예상되는 우발적 인 상황에서 수행 된 많은 잘 배운 동기 부여 된 행동 또는 습관은 도란관 도파민 핵에 덜 의존적이게됩니다. 따라서 중독성 약물에 의해 중재 된 도파민 시스템의 직접 약리학 적 자극은 환경 적 참신의 자연스러운 동기 부여 특성을 모방하거나 및 / 또는 상승 작용을 보이는 것으로 보인다.
도란 트의 두 번째 중요한 기능은 측위 핵에서의 글루타메타 진성 구 심성 활성 및 측쇄 뉴런의 내재적 GABA- 에르게 작용이며, 미래의 표현 및 동기 부여 된 드라이브의 선택 선호도의 결정을 포함한다. 보상과 관련된 학습에서, 미래의 행동은 보상과 관련된 과거의 경험에 따라 모양이 변한다.73). 반복 된 약물 유발 도파민 방출은 세포 내 수용체 신호 전달 경로, 유전자 발현 및 세포 구조에 관여하는 세포 단백질의 변화를 유도합니다 (15). 교실 핵과 교대 핵에 돌출하는 전두엽 피질의 교대 핵 및 도파관에서의 도파민 전달은 학습 및 가소성의 메커니즘에 연관되어 있으며, 장기간의 강화 및 신경원 돌기 나무의 형태 변화를 포함한다74-77). 이러한 신경 생식 과정은 행동 민감성의 밑바탕이되어 보상과 관련된 동기 부여가 점점 더 강해진다 (78, 79). 다른 인코딩 된 동기 부여 드라이브와 비교하여 특정 상황 보상과 관련된 동기 부여 우선 순위가 높아짐에 따라 민감화는 점점 더 강박 해지는 보상 별 획득 행동을 생성합니다 (78). 이러한 방식으로, 도파민 시스템 활동은 개인의 동기 부여 운동의 레퍼토리를 좁히거나 집중시키는 장기적인 기능을 수행 할 수 있습니다.
억제 성 동기 부여 기질
기능의 결함이나 억제 시스템의 구조는 차선책이거나 부적절한 것으로 간주되는 동기 부여 된 드라이브의 제정과 관련됩니다. 이들 중 가장 중요한 것은 세로토닌 (5-HT) 신경 전달 물질 시스템과 동기 회로의 전두엽 피질 성분 (그림 1). 감소 된 뇌 5-HT 활동의 측정은 외적 및 자발적 폭력, 자살, 발사, 병적 도박 등의 충동 적 행동과 관련이 있습니다 (80-82). 동물에서 5-HT 시스템의 약리학 적 상해는 보상 관련 학습 및 인센티브 동기 부여에 충동 반응을 일으킴83). 반대로 프로 세로토닌 성 물질은 동물과 사람의 사회적 침략과 충동을 감소시킨다.84, 85). 이러한 결과에 대한 메커니즘은 아직 정교하지는 않았지만 중뇌 raphae 핵에서 복부 tegmental 영역, 측벽 핵, 전두엽 피질, 편도체 및 해마를 포함한 동기 회로에 대한 5-HT 예측은55, 86).
전두엽 피질 기능은 오랫동안 충동 조절과 관련되어 있습니다. 1848만큼 일찍 기록 된대로, ventromedial prefrontal cortex에 대한 손상은 정서 불안정, 잘못된 의사 결정 및 실행 계획, 사회적 단서에 대한 무관심과 관련된 전반적인 동기 유발을 유발합니다.87). 손상된 충동 조절은 전두엽 피질 기능의 비정상적인 측정을 특징으로하는 수많은 정신 신경 학적 상태 (예 : 반사회적 인격 장애, 정동 장애, 정신 분열증, 물질 사용 장애, 치매 및 외상성 뇌 손상)에서보고되었습니다26, 30, 88-90).
전두엽 피질의 이상은 중독성 약물에 대한 동기 반응의 변화를 포함하여 물질 사용 장애를 일으킬 위험이 더 크다. 임상 연구는 종종 전두엽 피질을 포함하는 외상성 뇌 손상과 물질 사용 장애를 동반하는 질환의 연관성을 보여 주며, 이들 중 하나의 발병만으로 다른 사람의 위험을 증가 시킨다는91-93). 비특이적 인 병인의 전두엽 피질의 기능적 또는 해부학 적 이상은 물질 사용 장애를 가진 집단에서도 공통적으로 확인된다 (94-97). 이러한 임상 관찰에 상응하여, 쥐의 전두엽 피질 병변은자가 투여 동안 코카인의 보강 효능을 증가시킬 수있다 (98, 99).
corticostriatal 상호 작용의 조사는 물질 사용 장애에 대한 충동과 더 큰 위험을 생산 전 전두엽 피질의 장애에 대한 메커니즘을 제안합니다. 전두엽 피질에서 측벽 핵 및 복부 피 두뇌 영역에 이르는 흥분성 글루탐산 작용은 도파민 방출, 뉴런 발사 및 중추 신경계에서의 신경 세포 형성에 영향을 미친다.39, 100, 101). 이러한 해부학 적 및 기능적 연계는 전두엽 피질이 측벽 핵에서 신경 앙상블 발사의 패턴에 영향을 주어 동기 유발의 표현, 실행 및 억제에 관여 함을 시사한다. 전두엽 피질의 손상 또는 측 면간 핵에 대한 입력이 1) 원자핵 측벽에서의 동기 부여 운동 선택의 다양한 표현을 변화시킬 수있다. 2)는 도파민 유입에 의해 제공되는 "진행"신호에 대한 측부 핵 앙상블 , 특정 동기 유발 드라이브 및 / 또는 3)의 제정 가능성이 높아짐으로써 이전의 경험으로는 부적절한 동기 유발 드라이브의 강도를 정상적으로 감소시킬 수있는 중추 측부의 신경 세포 형성 과정을 손상시킵니다. 특정 병리학에 관계없이 전두엽 피질의 기능이 좋지 않으면 부적절한 동기 유발 드라이브를 임상 적으로 충동 적으로 수행 할 확률이 높아질 수 있습니다. 유사하게, 전두엽 피질의 기능 장애는 약물 및 / 또는 1의 프로도 파민 효과에 의해 제공되는 직접 인코딩 된 보상에 대한 2) 우선 동기 부여 반응에 동기 유발 성 감작 및 강박적인 약물 탐색에 기반한 약물의 신경 적응 효과의 검사되지 않은 진행을 초래할 수있다102, 103). 이와 같이, 강력한 동기 부여 시스템 활동의 설정에서 억제 동기 시스템의 상대적인 손상은 흔히 충동과 물질 사용 장애의 위험을 증가시킵니다. 이러한 조건으로 이끄는 청소년기의 신경 발달 변화는 중독성 취약성을 증가시킬 수 있습니다.
청소년기 동안 동기 부여 신경 회로의 성숙
심오한 정신 생리 학적 변화는 청소년기에 발생합니다. 청소년은 점점 더 성인과 같은인지 및 감정 스타일을 얻습니다 (104, 105) 그리고 점점 더 성인 환경 자극에 의해 동기 부여가된다.106). 어린 시절, 놀이의 동기는 성인 경험에 대한 비 참여 학습을 촉진시키고, 결과를 최소화하는 과정을43). 청소년기에는 의사 결정을 유도하기위한 상황 별 경험 지식의 이점이없는 새로운 성인 경험에 참여하도록 게임의 동기가 진행됩니다 (107). 성인 관점에서 볼 때, 참신성 중심의 청소년 행동은 형편없는 판단력과 충동 적 (34, 35).
선전용 동기 부여 기질
청소년기의 주요 동기 회로의 발달 변화는 참신 추구 행동을 촉진시키고 동기 유발 동기 유발 과정을 증가시킬 수 있습니다. 중심 도파민 기능을 포함하는 신경 정신병 장애는이 개념과 일치하는 발달 패턴을 따른다. 도파민 활동을 차단함으로써 치료되는 틱 장애는 어린 시절과 초기 청소년기에 가장 흔하게 발생하며 성인기에 송출되는 경향이 있습니다 (108). 대조적으로, 도파민 기능이 결핍 된 파킨슨 병의 발생률은 나이가 갈수록 증가한다 (57). 이러한 관찰이 전반적인 발달 주제를 반영한다는 것은 도파민 시스템 기능과 관련된 청소년기 행동의 차이를 보여주는 동물 연구에 의해 뒷받침된다 (109). 청년기의 쥐들은 새로운 개방 된 분야에서 탐험적인 행동이 높아지고 젊은 늙은 쥐보다 사회적 놀이에 더 많이 참여한다 (110). 어렸을 때의 쥐는 prodopaminergic 약제에 운동 저항이 낮고 도파민 차단에 과민성을 나타내어 도파민 계통이 약리학 적 도전 전에 기능적 천장에 가까운 기준선에서 작동 함을 시사한다110). Peri-aolescent mice는 성인 마우스보다 새로운 환경에 대한 기준선 선호도가 더 높음을 보여줍니다 (111). 암페타민 치료시, 성인은 진귀함 선호도가 증가하고 청소년은 감소하며, 이전에는 암페타민 전달과 쌍을 이룬 친숙한 환경을 선호한다 (111). Peri-aolescent rat은 성숙한 쥐보다 정신 자극제 주사를 반복 한 후에 더 큰 행동 민감성과 선조체 도파민 방출을 보인다 (112, 113). 함께, 이러한 결과는 사춘기의 실험과 중독성 약물에 대한 취약성이 도파민 시스템 활동과 감작의 발달상의 차이를 포함한다고 제안합니다.
촉진 성 도파민 계통과 억제 성 5-HT 계통의 돌연변이의 차이는 청소년의 신규성 추구 / 충동성에 기여할 수있다. 도파민과 5-HT 대사 체의 CSF 농도는 어린 시절에 감소하고 나이 16까지 성인 수준까지 감소한다114). 그러나 5-HT 대사 산물 인 5-hydroxyindole-acetic acid에 대한 도파민 대사 산물 homovanillic acid의 비율이 증가하여 5-HT 전환율에 대한 도파민의 높은 비율을 시사한다.114). 원숭이에서는 전두엽 피질에서 도파민을 가지고있는 시냅스 결말의 밀도가 6 개월의 성인 수준의 절반에서 성인 수준까지 증가하는데, 이는 도파민 축삭 입력의 밀도가 대략 3 배인 후기 사춘기 (2 년) 5-HT (115). 대조적으로, 전두엽 피질 뉴런상의 5-HT 생산 사이트는 출생 후 2 주까지 성인 수준에 도달한다 (115). 함께, 이러한 결과는 청소년기가 저해 성 5-HT 시스템보다 촉진 성 도파민 시스템에서 더 큰 활동을 특징으로한다는 것을 나타냅니다.
2 차 동기 회로에 영향을 미치는 청소년 호르몬 변화도 도파민 시스템의 촉진 작용에 기여할 수 있습니다. 근본적인 신경 생식 효과를 매개하는 성 스테로이드 수용체는 해마와 시상 하부에서 매우 잘 표현됩니다 (116, 117). 사춘기 동안의 신경 세포 재생성 교정은 이러한 구조에서 문맥 동기 유발의 표상을 변화시키고, 1 차 동기 회로 (primary motivation circuitry)에서 나타나는 동기 부여 운동의 본질을 변화시킬 수있다.118, 119). 예를 들어, 성 호르몬의 급증은 성적 동기 부여, 새로운 성적 및 사회적 자극에 대한 민감성, 성적 경쟁 및 청소년 공격성에 기여합니다 (43, 120, 121).
Hippocampal 기능은 참신 지향적 인 행동에서 성 호르몬 관련 변화에 중요 할 수 있습니다. 피질과의 광범위한 연결성을 통해 해마는 즉각적인 환경 컨텍스트를 과거의 추억과 비교하여 환경 참신성을 감지합니다 (122). 결과 정보는 진핵 세포 내로의 도파민 방출의 진폭 또는 충격의 해마 조절에 의해 또는 측쇄 핵의 신경 활성에 대한 직접적인 영향에 의해 동기 구동에 인코딩 될 수있다 (51, 123, 124). 이 개념은 hippocampal 손상이 측벽 핵으로의 도파민 방출을 변화시키고 새로운 환경에 대한 행동 반응을 변화시키는 것을 보여주는 해부학 적 및 생리 학적 데이터와 일치한다 (69). 함께,이 데이터는 특정 단계의 생활 (어린 시절, 청소년기, 성인기)의 호르몬 상태가 발달 단계에 가장 적응적인 행동을 유도하는 촉진 도파민 시스템에 영향을 줄 수있는 메커니즘을 제안합니다.
억제 성 동기 부여 기질
판촉 동기 부여 기질의 변화는 전두엽 피질의 발달과 동시에 일어난다. 청소년기에, 전두엽 피질은 충동을 억제하는 능력을 포함하는 다양한인지 기능을 최대화하지 못했다. 작업 기억, 복잡한 문제 해결, 추상적 사고 및 지속적인 논리적 사고를 포함한 전두 피질 기능의 측정은 청소년기에 현저하게 향상됩니다 (104, 105, 125). 정신 운동 반응을 억제하는 능력은 어린 시절을 통해 좋아 지지만, 후기의 사춘기까지 뾰족 해집니다 (126), 사춘기 충동에 대한보다 직접적인 척도 (예 : 의사 결정)는 아직 많이 연구되지 않고있다.
뇌 해부학과 기능의 변화는인지 기능의 변화에 일시적으로 대응합니다. 청소년기 전반에 걸쳐 대뇌 피질의 활동에 대한 뇌파 측정 및 감각 자극에 대한 반응이 관찰됩니다 (104, 127). 6에서 12까지의 연령대에서 측뇌실과 뇌량의 비율은 일정합니다. 그런 다음 12부터 18까지 꾸준히 증가합니다 (128). 나이 4부터 17에 이르기까지 전두엽 피질의 백질 밀도가 점진적으로 증가합니다. 뉴런 및 축삭 직경의 수초 형성이 증가하고 활동 전위 전파의 효율 증가에 기여할 가능성이 높습니다 (129). 변경된 신경 생식 성과 정보 처리를 반영하는 뇌 신진 대사의 변화도 관찰됩니다. 전 세계적으로 두뇌는 에너지 사용을 증가 시키며, 2 연령별로 성인 수준을 맞추며 9 연령대에 따라 성인 수준보다 2 배 이상 증가하고 청소년기 말까지 성인 수준으로 떨어집니다 (130, 131). 대뇌 피질의 영역과 비교하여 대뇌 피질의 영역은 신진 대사 속도의 유사하지만보다 현저한 시간적 변동을 겪게되고, 그 변화는 나중에 나타납니다.131).
전두엽 피질의 총 발달 변화는 수지상 돌기의 밀도, 시냅스 및 수초화, 신경 막 합성 속도 및 성인인지 스타일의 출현으로 나타나는 바와 같이 신경 변성 변화에 의해 평행을 이룬다 (129, 132-134). 정면 및 기타 피질의 대사 활동의 감소는 시냅스 프 루닝을 반영 할 수 있으며, 이로 인해 누적 된 경험과 관련된 정보를 효율적으로 전송하지 못하는 에너지 소모적 인 연결 관계가 감소합니다. 인간의 전두엽 피질에서는 주요 axonal 수신 영역의 시냅스 밀도가 17 × 108 1mm 당3 1과 5의 연대와 성인 수준의 11 × 108 1mm 당3 늦은 청소년기까지 (135). 사춘기 어린 원숭이의 시냅스 제거는 대뇌 피질의 마이크로 아키텍처의 구성 요소에서 일어나며 정보 처리에 대한 특수 효과를 나타냅니다 (134). 전두엽 피질 시냅스의 감소는 먼 연합 피질에서보다는 지방 피질 영역에서 유래 된 축색 돌기의 감소보다 더 크며 고도로 처리 된 다중 모달 정보에 대한 국소 전두엽 피질 회로의 의존성 증가를 반영하도록 제안된다125). 이 기능은 하향식 처리를 허용 할 수 있습니다. 멀리있는 구조에 저장된 과거의 경험에 대한보다 크고 정교한 레퍼토리가 더 큰 계산 영향을줍니다 (134). 청년기 시냅스 가지 치기는 흥분성 및 억제 성 입력을 감소시킨다 (136). 이러한 균형 잡힌 감소는 대뇌 피질 뉴런의 발사 패턴의 안정성을 증가시킬 수 있습니다 (137) 전두엽 피질 뉴런의 앙상블 수용력을 지속적이고 협조적인 방식으로 발휘할 수 있도록134, 138), 증가하는 정보의 단기 저장을 용이하게합니다. 이 개념과 일치하여, 사춘기 원숭이의 작업 기억력 향상은 작업 전과정 지연 기간 동안 지속적인 활동을 보이는 전두엽 피질 뉴런의 비율에 긍정적으로 대응합니다 (139).
신경 회로망 시뮬레이션은 청소년기의 피질 상호 연결성 증가가 청소년기의 성인 수준 감소로 이어지고 신경 잠재력의 최적화가 신경 회로 변화의 속도 감소에 해당 함을 시사한다.125, 140). 이러한 프로세스는 새로운 정보를 학습하는 능력과 이전에 학습 한 정보를 사용하고 정교화 할 수있는 능력 사이의 균형을 결정합니다 (140). 누적 정보가 신경 네트워크 내의 연결에 저장됨에 따라 학습 속도 또는 시냅스 연결 수에 의해 나타나는 신경 생식 능력의 용량이 감소하여 이전에 학습 된 정보의 손실을 방지하는 시스템이 생깁니다 (140). 시냅스 전정과 전두엽 피질의 다른 발달 과정은 새로운 성인 경험을위한 더 큰 동기 유발과 함께, 환경에 대한 점점 더 정교한인지 및 지각 적 이해의 청년 취득을 용이하게하기 위해 조합 적으로 작용할 수 있습니다. 따라서 전두엽 피질의 성숙은 동기 부여에 의해 새로운 성인과 같은 경험에 참여할 수있게되고 결국에는보다 적절한 "의사 결정"의 제정을 인도하는 경험에 기반한 동기 부여로 이어진다.
결론
사춘기 신경 발달은 미성숙 억제 기질의 세팅에서 프로모션 동기 부여 기질의 상대적으로 큰 영향을 특징으로하는 뇌 조직 및 기능의 변화를 포함한다. 미성숙 억제 조절 시스템과 결합 된 참신한 경험에 대한 더 큰 동기 유발은 중독성 약물의 실험 및 남용을 포함한 충동 적 행동과 위험한 행동의 실행에 영향을 줄 수 있습니다. 유사하게, 약물 사용 장애와 일반적으로 병용되는 정신병은 종종 만성 신경 회로의 만성적 인 억제 및 / 또는 과다 활성화 된 프로모션 메카니즘을 반영하는 충동 억제 조절을 수반한다. 정상적인 청소년기에서는 동기 신경 회로가 이러한 조건과 유사한 전이 단계를 겪습니다. 중독성 약물의 도파민 시스템에 대한 직접적인 약리학 적 동기 부여 효과는 이러한 발달시기 동안 가속되어 중독의 근원 인 신경 변화의 진행 또는 영속성을 향상시킬 수 있습니다.
이 모델의 주요 함축은 물질 사용 장애가 신경 발달 장애를 구성한다는 것입니다. 따라서 청년 및 청년을 대상으로 한 연구 및 치료는 물질 사용 장애가있는 모든 연령층에게 도움이 될 수 있습니다. 사춘기 신경 발달 (subcortical dopamine과 전두엽 피질 및 기타 관련 기질을 포함)을 겪고있는 동기 신경 회로의 특정 구성 요소에 대한 추가 특성 규명은 물질 사용 장애에 대한 취약성의 성 또는 정신병 관련 차이점과 관련된 개별 메커니즘을 나타낼 수 있습니다. 아동 및 청소년 정신 약물학에서의 동기 부여가 신경 회로의 발달과 물질 사용 장애의 위험에 미치는 영향은 사실상 알려지지 않았습니다. 주의력 결핍 과다 활동 장애에 대한 정신 자극제의 사용에 대한 보고서에서 대부분의 정보가 유출 된 제한된 데이터가 존재합니다. 결과는 특정 진단 그룹 또는 하위 그룹에서 약물 사용 장애에 대한 보호 효과를 나타내며 다른 사람에게는 아무런 해가 없거나 해로운 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.141-144).
제안 된 메커니즘 및이 모델의 함의를 테스트하려면 추가 조사가 필요합니다. 사춘기 및 / 또는 정신과 적 장애를 포함한 임상 적 맥락에서 약물 사용 장애에 대한 충동 성과 위험 사이의 연관성에 대한 증거는 강하지 만 주로 상관 관계가 있습니다. 제안 된 인과 관계를 직접 조사하기 위해서는 다양한 접근법을 갖춘 공동 연구가 필요합니다. 약물 자체 투여에서의 충동 성 및 중독성 행동의 동물 모델은 횡단면 및 종단 접근법을 사용하는 피험자 내에서 시험해야합니다. 충동과 중독 모두에 잘 좌우되는 동기 회로의 공통적이고 고유 한 측면을 확인하기 위해 유전 적, 분자 적, 신경 화학적, 신경 생리 학적 방법을이 모델에 적용해야한다. 생물학적 데이터의 여러 라인을 통합하는 기본 동기 회로의 신경 컴퓨터 시뮬레이션은 단층 생물학적 조사에서 쉽게 연구되지 않은 신경 시스템 수준에서 현상을 검사해야 할 수 있습니다.
청년기에 흔히 나타나는 정신 질환에서의 충동 및 물질 사용 장애의 위험을 일반적으로 일으키는 뇌 메커니즘의 존재를 고려할 때, 물질 사용 장애 1에 대한 청소년의 취약성이 성인의 조기 증상을 어느 정도 반영하는지 결정해야한다 물질 사용 장애 및 / 또는 2에 대한 더 큰 위험을 초래하는 정신병 증후군)은 모든 청소년 하위 집단에 걸쳐 더 큰 위험을 나타냅니다. 아마도 두 가지 선택 모두가 발생하여 모든 청소년의 약물 사용 장애에 대해 더 큰 취약성을 갖지만, 정신병 적으로 위험에 처한 청소년에게는 더 큰 취약성을 초래할 수 있습니다. 이러한 해석은 특정 수준의 중독 취약성을 생성하기위한 뇌 기능의 일시적인 발달 변화와 관련하여 개별적으로 고유 한 유전 적 및 환경 적 위험 및 보호 요인의 존재와 일치 할 것이다. 이러한 가능성의 상대적인 기여도를 평가할 때, 정신 발달 및 물질의 동물 모델의 사용을 포함하여, 다른 발달 단계의 피험자에서 약물 사용 장애의 동물 모델링이 청소년기 약물 노출의 대체 일정과 함께 중요 할 것이다 장애를 사용하십시오. 종단 임상 연구, 특히 충동 및 의사 결정의 객관적 측정을 사용하고 유전 및 기능적 신경 영상 기술을 사용하는 사람들은 건강한 정신병 학년의 연령 집단에서 중독의 취약성을 이해하는 데 중요한 가치가 있습니다 (31). 물질 사용 장애에 대한 취약성이 증가한 청소년 하위 그룹의 식별, 근거 기반 예방 전략의 개발 및 약물 치료 및 심리 사회적 치료의 개선은 사회에 물질 사용 장애의 큰 영향을 줄이기 위해 추구해야 할 중요한 영역입니다.
감사의
재향 군인의 특별 신경 과학 연구 보조금 및 정신 분열증 및 우울증 연구를위한 전국 연맹 (Young Investigator Award), 국립 약물 남용 연구소 (DA-11717, DA-00167), 미국 정신 의학 협회 -00366), 책임있는 도박을위한 국립 센터.
저자는 원고에 대한 의견을 George Heninger에게 감사드립니다.
;