의견 : 연구는 보상 센터의 신경 세포가 물과 코카인으로 활성화되는 것을 조사했습니다. 연구에 따르면 코카인과 물 (이전 실험의 음식) 사이에 약간의 겹침이 발견되었습니다. 그러나 – 이후 연구에서는 약물이 섹스와 동일한 뉴런을 활성화한다는 사실을 발견 할 것입니다.
신경 과학 저널 (The Journal of Neuroscience, 1 June 2000, 20(11) : 4255-4266;
+ 저자 소속
- 1 노스 캐롤라이나 주 채플 힐 채플 힐에있는 노스 캐롤라이나 대학교 심리학과 27599-3270
추상
전기 생리 학적 기록 절차는 두개의 "자연적"증강 인자 (음식과 물)에 대한 여러 일정 [고정 비율 (FR) 1, FR1]에 대한 레버를 누르도록 훈련 된 쥐의 수근 핵 (Acb) 세포 발사를 검사하거나 자연 강화제 및 코카인의 정맥 내자가 관리가 포함됩니다.
물과 음식 보강 중에 기록 된 180 세포n = 13 쥐), 77 뉴런은 phasically active로 분류되어 보강 된 반응에 비해 세 가지 잘 정의 된 유형의 패턴 화 된 방전 중 하나를 나타냈다.Carelli와 Deadwyler, 1994). 77 phasic cells 중 대다수 (68 %)는 2 가지 자연 보강 조건에서 유사 유형의 패턴 화 된 방전을 보였다.
대조적으로, 물과 코카인 보강 중에 기록 된 127 뉴런 (n = 8 쥐), 5 phasically 활성 세포 (60 %)의 8 만 물 및 코카인 강화 반응에 비해 유사한 유형의 패턴 화 된 방전을 나타냈다.
T나머지 55 phasic cells (92 %)은 코카인 강화 반응에 비해 무늬가있는 방전을 보였다 (n = 26 세포), 또는 수분 강화 반응 (n = 29 셀), 둘 다 사용할 수는 없습니다. 일부 쥐의 경우 (n = 3), 작업에서 물로 대체되었습니다. 다시, phasic 뉴런 (13 세포의 14, 93 %)의 대다수는 약물과 자연 강화제 조건에 걸쳐 nonoverlapping 발사 패턴을 전시.
이 연구 결과는 잘 훈련 된 동물에서 코카인은 Acb에서 신경 회로를 활성화 시키는데 이는 음식과 물 보상에 대한 정보를 처리하는 회로와 크게 구분됩니다.
약물 남용 연구의 근본적인 문제는 코카인과 같은 학대 된 물질이 어떻게 뇌의 "보상"회로에 접근하여 마약 중독을 유발하는지에 관한 것입니다. 에 의해 명시된 바와 같이와이즈 (1982, 1983, 1997), 남용 된 물질에 대한 정보를 처리하기 위해 뇌가 진화하지 않았을 가능성이 있습니다. 대신 학대 약물은 음식, 물 및 성행위와 같은 자연적 보강제에 대한 정보를 정상적으로 처리하는 기존 신경 회로를 "활용"합니다. 이와 관련하여, 중추 신경계 (Acb)는 천연 보강제 및 남용 물질이 보강 작용을하는 핵심 신경 기질 인 것으로 보인다 (디 키아라, 1995;Koob과 Nestler, 1997; Bardo, 1998; Koob, 1998).
많은 연구가 천연 보강제의 보람있는 특성을 매개하는 Acb의 중요성을지지합니다 (호벨, 1997; Salamone 등, 1997; Stratford and Kelley, 1997; 와이즈, 1998). 예를 들어, 행동하는 래트에서의 미세 투석 및 전압 전류 법 연구는 수유, 음주 및 성행위 중 Acb에서 도파민 수치가 유의하게 증가 함을 보여 주었다Pfaus 등, 1990; Wenkstern et al., 1993; 디 키아라, 1995; 윌슨 (Wilson) 등, 1995; Richardson과 Gratton, 1996; Taber와 Fibiger, 1997). 마찬가지로, 먹이 행동은 비 NMDA 글루타메이트 수용체 길항제 또는 GABA 작동 제를 Acb의 껍질 영역으로 미세 주입 (microinfusion)시킴으로써 쥐에서 유도되었다켈리와 스완 손, 1997; Stratford and Kelley, 1997; Stratford et al., 1998). 또한, 동물 행동에서의 전기 생리 학적 연구는 원숭이의 주스 보강에 반응하는 operant에 비해 Acb 뉴런의 패턴 화 된 활성화를 보여 주었다.Bowman et al., 1996; Schultz 등, 1997; Hollerman et al., 1998; 슐츠, 1998; Tremblay 등, 1998) 및 쥐의 수분 보강 (Carelli와 Deadwyler, 1994).
동물 행동에서의 전기 생리 학적 연구는 또한 코카인 강화에서 Acb의 역할을지지한다 (Carelli와 Deadwyler, 1994, 1996,1997; Chang 등, 1994, 1998; Bowman et al., 1996; 민족과 서양, 1996; Peoples et al., 1998). 우리는 이전에 Acb 뉴런의 하위 집합이 코카인 강화 반응에 비해 네 가지 유형의 패턴 화 된 방전을 나타냄을보고했다Carelli와 Deadwyler, 1994). 하나의 신경 세포 유형은 코카인 자체 투여 [유형 PR + RF 또는 "코카인 특정"(CSp)] 중에 만 관찰됩니다. 다른 3 가지 세포 유형은 코카인 자체 투여 또는 수분 보강 중 관찰되며, 강화 반응 (유형 PR)에 앞서 발화 속도의 예상 증가를 나타내는 세포 및 흥분 (유형 RFe) 세포에 의해 분류된다 또는 응답 완료 후 금지 (RFi 유형). 두 강화제 조건에서 발화 패턴의 유사성은 코카인이 자연 보강제에 대한 정보를 정상적으로 처리하는 Acb의 신경 회로를 활성화 시킨다는 것을 암시합니다. 그러나 앞서 언급 한 연구에서 물과 코카인에 대한 행동 반응 동안 다른 Acb 뉴런이 기록되었습니다. 따라서, 코카인은 수분 보강에 관한 정보를 정상적으로 처리하는 동일한 세포 (즉, Acb의 동일한 회로)를 활성화 시킨다는 것이 확실하게 결론 지을 수 없다. 이를 해결하기 위해 2 개의 독특한 자연 보강제 (물과 음식) 또는 천연 보강제와 코카인의 정맥자가 투여에 대한 여러 일정으로 쥐의 동일한 Acb 뉴런의 활성을 조사한 두 가지 연구가 완료되었습니다.
대상 및 방법
음식과 물 보강. 수컷, Sprague Dawley 흰쥐 (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ~90- ~ 120-d-old 및 체중 측정 275-350 gm을 대상으로 사용n = 13). 여기에 사용 된 13 마리의 동물 중 7 마리는 이전에 마이크로 와이어 전극 배열로 이식되었고 물과 코카인 강화를위한 여러 일정 동안 테스트되었습니다 (아래 참조). 이 과목들을 위해, 물 / 음식 다중 일정에 대한 훈련은 마지막 물 / 코카인 실험 후 ~ 10-85 일에 시작되었습니다. 이전에 코카인에 노출되면 Acb 뉴런의 반응이 바뀔 수 있었기 때문에 나머지 10 마리 동물은 물과 음식 강화를위한 여러 일정으로 만 훈련을 받았으며 이전에 코카인에 노출 된 적이 없었습니다. 결과는 행동 반응 패턴 및 뉴런 발사 패턴 유형과 관련하여 눈에 띄는 차이가 없음을 나타내므로 데이터는 모든 피험자에 걸쳐 통합되었습니다. 동물은 개별적으로 사육되었으며 음식 및 물 섭취량을 조절하여 수술 전 체중의 1.0 % 미만으로 유지되었습니다. 구체적으로, 실험 기간 동안 동물에게 하루에 1.5ml의 물 (세션 동안 소비 된 9–20ml의 물에 추가)을 제공했습니다. 음식 규제는 훈련 중 하루에 ~ 1.2 gm의 Purina 실험실 펠릿으로 구성되었으며, 행동 반응이 안정됨에 따라 점차적으로 1.5 gm / d (세션 동안 소비 된 음식의 XNUMX–XNUMX gm에 추가)으로 증가했습니다.
실험적인 회의는 상업적 소음 감쇄 큐비클 (Fibrocrete, Crandall, GA) 내에 하우징 된 43 × 43 × 53 cm Plexiglas 챔버 (Med Associates, St. Albans, VT)에서 수행되었다. 챔버의 한면에는 17 cm 떨어진 위치에 레버 (7 cm와 각 레버에서 2.5 cm, 챔버 바닥에서 1 cm) 사이에 두 개의 개폐식 레버 (Coulbourn Instruments, Allentown, PA)가 있습니다. 음식 디스펜서는 두 번째 레버 (챔버 바닥에서 2.5 cm)의 오른쪽에있는 레버와 물통 (water trough)과 같은면에 있습니다 (XNUMX cm). 각 챔버에는 두 개의 레버 만 있기 때문에 여기에 사용 된 음식 관련 레버는 이전의 코카인 경험이있는 여덟 마리의 동물에 대한 코카인 강화와 원래 연관되어있었습니다. 그러나 다른 청각 신호는 수분 섭취, 음식 섭취, 코카인 강화 반응 (아래 참조)과 관련이 있습니다.
랫트는 유체 주입 어셈블리 (시린지 펌프)를 통해 음료수 배출구로 전달 된 물의 1 ml에 대한 보강의 고정 비율 1 (FR0.05) 일정에 대해 레버 하나를 누르도록 처음에 훈련되었습니다. 수분 공급은 레버 (20 초)의 후퇴와 클릭 음 자극의 개시 (10 클릭 / 초 : 80 dB, 800 Hz, 1 초)에 의해 신호되었습니다. 그 후, 동물은 음색 자극 (1 dB, 1 Hz, 72 초)에 의해 신호 된 식품 보강을 위해 챔버 (FR800)의 두 번째 레버 (1 Noyes 정밀 식품 펠렛)를 누르도록 훈련되었습니다. 다음으로 동물들이 수분 보강 레버 (10-15 분)에 접근 할 수있는 여러 차례의 보강 계획이 있었고 그 다음에 20 초 제한 시간 (레버가 연장되지 않음)과 음식 보강 레버가 연장되었습니다 10-15 분). 각 레버 위에 6.5 cm 위의 큐 라이트가 켜지면 여러 일정의 위상 (물 또는 음식)이 나타납니다. 실험 도중 동물을 관찰 한 결과, 챔버 주위에 움직이지 않고 operant 반응이 완료된 후 각 쥐가 디스펜서쪽으로 향하고 보강제가 소모되었다 (일반적으로 0.5-1.0 초 이내). 이 동작은 일반적으로 여러 일정의 각 단계에 대한 첫 번째 평가판에서 관찰되었습니다. 강화제 사용 가능성 (물 또는 음식)의 순서는 동일한 보강자가 항상 처음부터 항상 주어지는 것은 아니기 때문에 세션마다 다양했습니다. 보강제 순서에 관계없이 같은 종류의 연결 패턴이 관찰되었습니다. 그럼에도 불구하고 분석에 포함 된 데이터는 균형을 이루어 세션의 절반이 수분 보강으로 시작되고 나머지 절반은 식량 보강으로 시작되었습니다.
물과 코카인 보강. 동물 (n= 8) 개별적으로 수용되었고 음식과 물 섭취의 조절에 의해 카테터 이식 후 85 주일부터 수술 전 체중의 1 % 미만으로 유지되었습니다. 구체적으로, 실험 기간 동안 동물에게 매일 10ml의 물 (세션 동안 소비 된 1.0–1.5ml의 물에 더하여)과 20gm의 퓨리나 실험실 펠릿을 제공했습니다. 동물은 카테터를 경정맥에 외과 적으로 이식하고 이전에 설명한대로 코카인을자가 투여하도록 훈련 받았습니다.Carelli와 Deadwyler, 1994). 간략하게, 케타민 하이드로 클로라이드 (100 mg / kg) 및 크 실라 진 하이드로 클로라이드 (20 mg / kg)로 대상자를 마취시키고 경정맥 내로 카테터를 외과 적으로 이식 하였다. 그런 다음 카테터를 피하 백으로 연결하여 커플 링 어셈블리에 연결했습니다. 유체 주입 어셈블리 (주사기 펌프)는 실험 챔버에서 회전 시스템에 연결되어자가 관리 세션 중에 코카인을 정맥 주사 할 수있었습니다.
카테터 삽입 후 일주일 후, 2 hr 실험 기간 동안 쥐에게 코카인을자가 투여하도록 훈련 받았다. 세션의 시작은 레버 위의 6.5 cm 위의 큐 라이트 (cue light)의 개시와 수축 식 레버의 연장으로 알 수있었습니다. FR1 일정에 대한 레버 우울증은 컴퓨터 제어 주사기 펌프 (모델 PHM-0.33, Med Associates)를 통해 6 초 기간에 걸쳐 정맥 내 코카인 전달 (100 mg / 주입, 멸균 헤파린 처리 된 식염수 운반체에서 용해 됨)을 초래했습니다. 각각의 약물 주입은 20 초 간격 (펌프 지속 시간을 초과하는 65 초) 동안 제시된 레버 (2900 초)의 철회와 색조 자극 (20 dB, 14 Hz)의 시작으로 즉시 신호를받습니다. 20 초 postresponse 간격 동안 응답 레버 결과는 프로그램 된 결과가 없었습니다.
안정적인자가 투여 반응 (2-3 주)이 시작된 후, 동물은 수분 보강을 위해 챔버의 두 번째 레버를 누르도록 훈련되었다 (0.05 ml / response, FR1). 수분 공급은 레버의 후퇴 (20 초) 및 클릭 음 자극의 개시 (10 클릭 / 초, 80 dB, 800 Hz, 20 초)에 의해 신호되었습니다. 다음으로, 물과 코카인 보강의 여러 일정이 구현되었습니다. 동물들은 10-15 분 동안 수분 보강 레버에 접근 할 수 있었고 20 초 제한 시간 (레버가 연장되지 않음)과 코카인 강화 레버 (2 시간)가 연장되었습니다. 각 레버 위에 큐 라이트가 켜지면 여러 일정의 위상 (코카인 또는 물)이 나타납니다. 동물 관찰을 통해 각 쥐가 일반적으로 물 디스펜서쪽으로 향하게되고 여러 일정의 물 보강 단계에서 물 보강재를 즉시 소모한다는 사실이 밝혀졌습니다. 코카인 강화 단계에서 동물들은 전형적으로 단계의 시작에서 반응의 "버스트 (burst)"를 완료하고 ( "로드 업 (load-up)"행동으로 지칭 됨) 쥐에서 코카인 자체 투여의 특징 인 고정 관념의 행동을 보였다.Carelli와 Deadwyler, 1994). 강화제 사용 가능성 (물 또는 코카인)의 순서는 실험 1에서 언급 된대로 세션마다 다양했습니다. 마찬가지로, 분석에 포함 된 데이터는 세션의 절반이 수분 보강으로 시작하여 세션의 나머지 절반이 실험 1와 유사한 코카인 보강으로 시작되도록 균형을 유지했습니다.
마지막 실험이 끝난 후, 3 마리의 동물에 대한 작업에서 물 보강을 위해 음식물을 대체했습니다. 구체적으로, 동물들은 물 / 코카인 배수에 대해 기술 된 동일한 파라미터를 사용하여 식품 보강을위한 다중 스케줄 (FR1, FR1) 및 코카인 (1 mg / inf) 자기 투여에 반응하도록 훈련되었다 시간표.
전기 생리 학적 녹음. 행동 반응이 안정적 일 때, 동물을 케타민 하이드로 클로라이드 (100 mg / kg) 및 크 실라 진 하이드로 클로라이드 (20 mg / kg)로 마취시키고 전술 한 바와 같이 Acb에서 만성 세포 외 기록을 위해 제조 하였다Carelli와 Deadwyler, 1994). 전극은 맞춤 설계되고 상업적 공급원 (NB Labs, Denison, TX)에서 구입했습니다. 각 배열은 세 줄로 배열 된 8 개의 마이크로 와이어 (50 직경)의 "묶음"으로 구성됩니다. 첫 번째 행에는 ~0.25 mm의 팁 간격을 가진 두 개의 와이어가 포함되었습니다. 두 번째 및 세 번째 줄에는 세 개의 와이어가 포함되어 있습니다 (팁 분리는 ~0.25 mm입니다). 전체 배열은 0.35-0.65 mm 전후방 (AP)과 0.35에서 0.65 mm 중 외측 (ML)까지의 대략적인 거리에 걸쳐있다. 각 배열은 뇌에 3-4 mm을 삽입하고 어레이에 ipsilateral, bregma에 ~ 5 mm caudal을 삽입 한 접지선도 포함하고 있습니다. 배열은 Acb에 영구적으로 양측으로 이식되었다 [AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral (DV), 6.0-7.5 mm, bregma에 비례 해, 두개골].
전극을 이식 한 후, 수술 전 행동 수행 능력이 재 형성되었고 (전형적으로 1 d 이내), 모든 행동 세션 동안 신경 활동이 기록되었다. 전기 생리 학적 절차는 이전에 상세하게 기술되어있다 (Carelli와 Deadwyler, 1994, 1996; Carelli 등, 1999). 간단히 말하면, 각 세션이 시작되기 전에 피실험자는 정류자 (Med Associates)에 부착 된 유연한 녹음 케이블에 연결되어 챔버 내에서 사실상 무제한으로 움직일 수있었습니다. 각 레코딩 케이블의 헤드 스테이지에는 16 소형 유니티 - 게인 전계 효과 트랜지스터가 포함되어 있습니다 (공통 모드 제거는 테스트 설정에서 측정 된 35 kHz의 헤드셋 핀에서 1 dB였습니다). Acb 활동은 전형적으로 영구적으로 이식 된 마이크로 와이어로부터 각 활성 및 비활성 (기준) 전극 사이에서 차별적으로 기록되었다. 비활성 전극은 세션의 시작 전에 연결의 스파이크 활동의 부재를 확인하기 위해 검사되었고 세포 활동과 다른 전극에 대한 차동 전극 역할을했습니다. 뉴런 활동의 온라인 분리 및 차별화는 상업적으로 이용 가능한 신경 생리학 시스템 (MNAP 시스템, Plexon, Dallas, TX)을 사용하여 달성되었다. 파형 분석에 기반한 연결 신호의 컴퓨터 소프트웨어 가능 격리와 함께 다중 창 판별 모듈 및 고속 아날로그 - 디지털 신호 처리. 신경 생리학 시스템은 연속 스파이크 인식을위한 일련의 디지털 신호 프로세서 (DSP)를 통합했습니다. 이 DSP는 펜티엄 컴퓨터에 연결 스파이크 이벤트의 연속적인 병렬 디지털 출력을 제공했습니다. 486 컴퓨터는 실험의 행동 이벤트 (Med Associates)를 제어하고 각 이벤트에 해당하는 송신 된 출력을 신경 데이터와 함께 타임 스탬프되도록 MNAP 상자에 보냈습니다. 신경 생리 학적 시스템은 연결 활동 전위의 실시간 차별화를 사용하여 마이크로 와이어 당 최대 네 개의 뉴런을 기록 할 수있는 능력을 가지고 있습니다. 그러나, 현재의 연구에서 전형적으로 하나 또는 두개의 뉴런이 마이크로 와이어 당 기록되었다 (Chang 등, 1994; Nicolelis 등, 1997). 단일 와이어에서 다른 뉴런을 확인하는 기준은 다른 곳에서 자세히 설명되어 있습니다 (Chang 등, 1994; Nicolelis 등, 1997; Carelli 등, 1999; Nicolelis, 1999). 간단히 말해서 단일 세포에 해당하는 개별 파형의 판별은 신경 생리학 소프트웨어 시스템 (MNAP 시스템, Plexon)에서 제공하는 템플릿 분석 절차 또는 시간 - 전압 상자를 사용하여 수행했습니다. 템플릿 분석 절차에는 파형의 "샘플"을 취해 그 외 체형 파형의 템플릿을 작성하는 과정이 포함됩니다. 이 파형과 "일치"하는 후속 뉴런은 동일한 셀로 포함됩니다. 시간 - 전압 박스를 사용할 때, 파형의 표본을 취한 다음, 실험자는 두 개의 상자를 그 위에 겹쳐 씁니다 (일반적으로 하나는 오름차순 사지에, 다른 하나는 세포 외 파형의 사지에 위치). 후속 샘플링 뉴런은 두 상자를 통과 할 때 유효한 것으로 간주됩니다. 분석에 포함 된 뉴런은 동물 당 하나의 행동 세션 동안 기록되었지만 동일한 세포가 2 연속 일 동안 기록 된 사례가보고되었습니다. 같은 뉴런을 식별하기위한 기준은 다음과 같습니다. (1) 2 d (2)에 걸쳐 동일한 마이크로 와이어에서 셀을 기록한 경우, 뉴런은 진폭, 지속 시간, 극성 등의 관점에서 동일한 파형 특성을 나타 냈습니다. (3) interspike 간격은 2 d에서 유사했다 (Nicolelis 등, 1997; Chang 등, 1998; Carelli 등, 1999). 단일 단위 활동의 분리 및 차별을위한 매개 변수를 결정하고 신경 생리학 소프트웨어를 사용하여 저장하고 주어진 마이크로 와이어 전극에 나타난 "새로운"뉴런을 식별하거나 비활성 전극을 변경하는 등 필요한 각 세션 전에 수정했습니다 .
데이터 분석. 신경 활동은 수분, 음식 또는 코카인 강화 레버 프레스를 괄호로 묶은 20 초의 시간 간격 동안 각 세포의 활동을 보여주는 래스터 디스플레이 및 PERIENT HISTOGY (PEH)를 통해 특징 지어졌다. 패턴 방전 (PR, RFe, RFi 및 PR + RF라고 함)의 유형은 이전에 상세히 기술되었으며 각 PEH의 4 개 시간 신기원 내에서 미분 평균 발사 속도로 특성화되었습니다Carelli와 Deadwyler, 1994). 각 PEH 내 4 개 시간 신기원은 (1) "기준선"으로 강화 된 레버 누름 응답이 시작되기 전의 시간 간격 (-10 ~ -7.5 초)으로 정의됩니다. (2) "응답", 강화 된 응답의 실행 직전과 실행 중 기간 (-2.5에서 0 초)으로 정의됩니다. (3) 응답 직후의 기간 (0 ~ + 2.5 초)으로 정의 된 "강화"; 및 (4) "회복"은 강화 된 반응 이후의 기간 (+ 7.5에서 + 10 초)으로 정의됩니다.
각 뉴런을 네 가지 유형의 패턴 방전 중 하나로 분류하는 기준은 다음과 같습니다. 뉴런은 각각의 기준선 활동과 비교하여 반응 이포크스 동안 최대 방출의 40 초 기간 내에 1 % 이상의 발화율 증가를 보인 경우 유형 PR로 분류되었습니다. 뉴런이 반응 단계에서 시작하여 보강 단계에 방해받지 않고 연장 된 활동의 40 % 증가를 나타낼 경우, 뉴런은 또한 유형 PR 뉴런으로 분류됩니다. 신경 세포는 보강 단계에서만 최대 방출의 40 초 기간 (즉, 짧은 지속 시간 유형 RFe 세포)에서 1 % 이상의 세포 발화 증가를 보였거나 40 % 증가를 보인 경우 유형 RFe로 분류되었습니다 보강 및 회복 단계 (장시간 지속 형 RFe 전지) 동안 발화시, 각각의 기준선 활성과 비교된다. RFi 유형으로 분류 된 뉴런은 각각의 기준 발사 속도와 비교하여 반응 및 / 또는 강화 기간 동안 40 초 기간 동안 발화 속도가 1 % 이상 감소했습니다. 뉴런은 반응 속도와 보강 에포크 내 40 초 기간 동안 1 % 이상의 활동 증가를 나타내었지만 (복구 단계는 아님) 해당 기본 속도와 비교하여 유형 PR + RF로 분류되었습니다. 또한, 타입 PR + RF로 분류 된 뉴런은 두 피크 방출 사이의 기준 레벨에 대한 활성 억제를 나타내야 만했다. "비정형"뉴런은 위에 설명 된 4 가지 유형의 패턴 방전의 활동 특성에서 40 % 변화없이 4 가지 시간대에 걸쳐 유사한 발화 속도를 나타냈다.
상기 세포 유형 분류에 대한 통계적 확인은 반복 측정 t 주어진 유형의 모든 뉴런에 대한 평균 피크 (PR, RFe, PR + RF 유형) 또는 Trough (RFi 유형) 발화 속도를 각각의 기준선 속도와 비교 테스트합니다. 또한, 반복 측정 t 주어진 세포 유형의 모든 뉴런이 물 대 식품 - 강화 된 반응 (실험 1)과 관련하여 활성에서 유사한 평균 피크 / 트로프 변화를 나타 냈는지를 조사하기 위해 통계가 사용되었다.
개별 뉴런에 대한 신경 방전의 개시까지의 지연 시간은 다음과 같이 결정되었다. 평균 발화 속도는 세포가 활동의 피크 또는 최저점 변화를 나타내는 신기원 동안 연속적인 80 msec 기간 (빈)에서 조사되었다. 발병 지연은 각 세포의 각각의 기준선 활성과 비교하여 80 %에 의해 발화 속도가 지속적으로 증가하는 (유형 PR, RFe 세포의 경우) 또는 감소 된 경우 (유형 RFi 세포의 경우) 3 연속 40 msec 상자 중 첫 번째로 정의됩니다.
수분 -, 음식 - 또는 코카인 - 강화 반응을 괄호로 묶은 20 초의 시간 간격 동안 모든 phasically active 뉴런에 대해 normalized cell firing의 population histograms가 생성되었다. 구체적으로, 물과 음식, 또는 물과 코카인 강화에 대한 여러 일정 동안 기록 된 모든 PR, RFe, RFi 및 PR + RF 세포의 연결 소성 패턴은 특정 유형의 모든 세포와 표준화 된 친척에 대해 합산 된 복합 PEH로서 제시되었다 각 신경 세포의 총 발사 속도에 비례한다. 세포 발사의 정상화는 개별 뉴런 사이의 총 발사 속도의 차이에 관계없이 세포 집단의 활동 변화를 조사 할 수있게 해주었습니다 (Carelli와 Deadwyler, 1994).
조직학. 마지막 실험이 완료된 후, 동물에게 페 노바비탈 나트륨 (sodium pentobarbital, 50 mg / kg)으로 마취시키고 10 암전류를 6 초 동안 2 개의 기록 전극 (2 마리의 쥐, 3 개의 기록 전극) 두뇌. 마킹을 위해 선택된 마이크로 와이어는 일반적으로 행동 세션 중에 커다란 고립 스파이크와 잘 특성화 된 발사 패턴을 나타 냈습니다. 쥐를 10 % 포르말린으로 관류하고, Acb의 동정맥 (rostrocaudal extent) 전체에 걸쳐 뇌를 제거하고 차단하고 절개 하였다 (40 μm). 번갈아가는 섹션은 thionin 또는 티로신 hydroxylase에 대한 스테인드되었습니다. 모든 섹션을 프 러시안 블루로 대조 염색하여 마킹 된 전극 팁의 위치에 대응하는 청색 도트 반응 생성물을 나타내었다 (녹색, 1958; Carelli와 Deadwyler, 1994). 전극 배치를 재구성하는 절차는 다음과 같습니다. 연속 절편을 가벼운 현미경으로 관찰하고, 각막 절편의 모든 피험자에 대해 마킹 된 전극 팁의 위치를 stereotaxic atlasPaxinos와 Watson (1997). 우리의 마이크로 전극 배열의 배열을 감안할 때, 표식이없는 전선은 표시된 전선에 아주 가깝고 직렬 섹션의 마이크로 와이어 전선의 종단을 평가하여 결정되었습니다. 표시되지 않은 전극 트랙이 가장 복부 위치에 있었던 지점을 "추정 된"배치로 나타내었다. Acb (코어, 셸 및 주둥이 극)의 다양한 영역 내에서의 위치 및이 영역들 사이의 경계는 다음과 관련하여 표시 및 비표시 된 전극 팁 위치의 검사에 의해 결정되었다 : (1) 수준에서 티로신 히드 록 실기 염색의 경계 (2), 예를 들어 전치부 대뇌, 그리고 (3)의 stereotaxic atlas에 묘사 된 Acb의 해부학 배열을 포함한다. Paxinos와 Watson (1997). caudate putamen (CPv)의 핵과 인접한 복부 사이에 명확한 경계를 확립하는 것이 어렵지만Heimer 등, 1995)에서 설명 된 Acb 코어의 경계에 ~ 0.8 mm 지대 내이면 전극 팁 배치는 후자 영역 (CPv)에있는 것으로 간주됩니다 Paxinos와 Watson (1997). 전극 배치가 Acb에서 주로 확인되었지만 (아래 참조) 100 % 정확도로 전극 팁 표시와 셀 유형 간의 일대일 대응을 결정하기가 어려웠으므로이 문제는 여기서 다루지 않았습니다.
결과
물 및 식품 보강 : 행동 수행
그림 1 물과 음식 보강을위한 여러 일정 동안 잘 훈련 된 단일 동물에 대한 행동 (레버 누름) 반응 패턴을 보여줍니다. 시간 0-600 초의 누적 기록은 동물이 25 ± 22.73 초의 평균 intertrial interval (INT)로 0.38 강화 반응을 완료 한 세션의 수분 보강 부분을 나타냅니다. 그 다음에 20 초 제한 시간 (600 시간에 이중선으로 표시)이옵니다. 세션의 나머지 부분에 대한 기록은 동물이 29 ± 20.84 초의 평균 INT로 0.06 강화 반응을 완료 한 음식 보강 단계를 보여줍니다. 두 가지 자연 보강제 조건에 따른 행동 반응의 유사성은 모든 동물에서 분명했다 (n = 13), 세션에서 강화제의 순서에 관계없이 관찰되었다. 요약하면, 수분 보강 동안 모든 동물에 대한 반응의 평균 수는 평균 지수 28.20 ± 1.62 초인 23.02 ± 1.06 반응이었다. 식량 보강 중 평균 반응 수는 27.80 ± 1.56였으며 평균 INT는 24.80 ± 1.79이었다.
물과 음식 보강을위한 여러 일정 동안 한 동물에 대한 행동 (레버 누름) 반응 패턴을 보여주는 누적 기록. 동물은 물에 대한 25 반응 (평균 INT = 22.73 ± 0.38 초)과 음식에 대한 29 반응 (평균 INT = 20.84 ± 0.06 초)을 완료했습니다. 각 상향 변형은 강화 된 응답 (FR1)을 나타냅니다. 그만큼y-axis는 레버 프레스의 수입니다. 이중선 600 초는 타임 아웃 시간 (20 초)을 나타냅니다.Resp, 응답.
Acb 뉴런의 대다수는 물과 음식물을 보강하는 동안 비슷하게 겹쳐지는 신경 발사 패턴을 나타낸다
물과 음식 보강에 대한 행동 반응 동안 총 180 뉴런이 기록되었습니다. 일반적으로 세포는 두 가지 자연 강화제 조건 (물에 대한 전반적인 평균 = 4.10 ± 0.53 Hz; 음식에 대한 전반적인 평균 = 4.11 ± 0.43 Hz)에 걸쳐 비슷한 속도로 발사되었습니다. 180 세포 중 77 세포 (43 %)는 phasically active로 분류되어 세 가지 유형의 신경 세포 발화 패턴 중 하나를 나타냈다.Carelli와 Deadwyler, 1994). 간단히 말해, 강화 된 레버 프레스 반응 직전에 발사 속도가 증가하면 일부 뉴런이 "반응 전"또는 PR 세포로 지정됩니다. 다른 유형의 뉴런은 operant 강화 반응 직후에 발사 속도에서 흥분 (type "reinforcement-excitation"(RFe)) 또는 억제 (type "reinforcement-inhibition"(RFi))를 나타냈다. 나머지 103 뉴런 (57 %)은 수분 또는 음식 보강 반응 (유형 "비 이상"(NP))에 비해 발화 속도의 변화 (증가 또는 감소)를 나타내지 않았다.
이 보고서의 첫 번째 중요한 발견은 77 phasically active neurons 중에서 52 세포 (68 %)가 두 가지 자연 보강제 조건에서 유사한 유형의 신경 발화 패턴을 나타냈다는 것입니다. 두 강화제 조건에 걸쳐 유형 PR 활동을 가진 단일 Acb 신경 세포의 예가 그림에 표시되어 있습니다2. PEH (왼쪽 (left))는 Acb 세포가 유형 PR 세포의 특징 인 물 및 식품 보강 반응에 비해 발화 속도의 예상되는 증가를 나타냄을 보여줍니다. 래스터 디스플레이 (연락해주세요)은 세션의 모든 시험에서 PEH에 표시된 동일한 Acb 세포의 활동을 보여줍니다. 수분 보강 단계 (1-22 시련) 동안, 셀은 응답 완료 후 1 초 내에 발사가 현저히 감소하면서 모든 수분 강화 반응보다 0.5 초 이내에 발사 속도가 크게 증가했습니다. 식품 보강 단계 (23-44 시험) 동안 Acb 세포는 PR 활동을 계속 나타내었지만 0.13 Hz (수분 보강 단계)에서 1.19 Hz (식품 보강 단계)까지의 기본 발사 속도의 전반적인 증가를 나타냈다. 그럼에도 불구하고 Acb 신경 세포는 식수 보강 단계에서 진폭 및 지속 시간과 비슷한 음식 보강 반응 동안 예상 유형 PR 점화 패턴을 유지했다.
단일 Acb 셀은 물과 음식 보강을위한 여러 일정 동안 유사한 예상 방전을 보여줍니다. 왼쪽, PEHs는 Acb 세포가 물에 비해 유형 반응 (PR) 활성을 나타냄을 보여 주며상단) - 음식 (바닥) - 강화 된 응답. 각 PEH에는 250 입력란이 여기에 포함됩니다. 물에 대한 평균 INT = 25.34 ± 1.50 sec; 음식에 대한 평균 INT = 29.75 ± 2.90 sec. R여기 및 다음 그림에서 강화 된 응답을 나타냅니다.권리, 여러 일정의 모든 임상 시험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 표시하는 래스터. 각 행은 평가판을 나타냅니다 (시험 번호는 연락해주세요) 여기 및 다음 그림에서. 시련 1-22, 수분 보강; 재판 23-44, 식품 보강.
물 및 음식 보충 반응 (유형 RFe 세포) 직후에 발사율이 증가하는 뉴런은 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 첫 번째 그룹 (n = 11 세포)은 물과 음식에 대한 반응 후 1.19 ± 0.16 초를 시작하고 8.25 ± 0.25 초를 지속하는 발화 속도의 지속적인 증가를 나타냈다. 두 번째 그룹 (n = 7)은 강화 된 반응 후에 0.62 ± 0.08 초를 시작하고 1.06 ± 0.07 초 동안 지속되는 발사 속도의 단기간 증가를 나타냈다. 두 가지 천연 보강제 조건에서 짧은 지속 시간 RFe 세포 발화를 나타내는 Acb 신경 세포의 예가 그림에 나와 있습니다3. 식품 보강 단계 (1-29 시험) 동안, 세포는 반응 직후 발사 속도의 견고한 증가를 보였으며 유형 RFe 활동에 전형적 인 ~1 초가 지속되었습니다. 수분 보강 단계 (30-57 시험) 동안, 세포는 발사시 비슷한 후 반응 증가를 보였으며, 그 후 활성이 -7.0 초 동안 지속되었다. 그럼에도 불구하고, Acb 세포는 세션의 식품 보강 부분에서 관찰 된 것과 유사한 유형의 RFe 활성의 즉각적인 반응 후 방전 패턴을 유지했다.
수분 및 식품 보강 반응 직후에 발화 속도 [유형 보강 - 자극 (RFe) 유형]에서 뚜렷한 증가를 보이는 단일 Acb 셀. 왼쪽, PEHs는 Acb 세포가 음식에 걸쳐 유사한 유형의 RFe 배출 패턴을 나타냄을 보여줍니다 (상단) 및 물 (바닥) 강화제 조건. 음식에 대한 평균 INT = 21.87 ± 0.19 sec; 물에 대한 평균 INT = 21.30 ± 0.13 sec. 권리,래스터 디스플레이는 여러 일정의 모든 임상 시험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. 예심 1-29, 음식; 시련 30-57, 물.
제 3 유형의 신경 세포 발화 패턴은 RFi 활성 유형의 특징 인 물 또는 음식에 대한 반응 직전 및 직후의 배경 발사율에 비해 활성이 현저하게 저해됨을 특징으로한다. RFi 세포의 반응 억제의 평균 발병 시간은 평균 지속 시간 0.02 ± 0.07 sec의 수분 강화 반응 전에 1.45 ± 0.10 초였다. 마찬가지로, RFi 세포의 반응 억제의 평균 발병 시간은 0.07 ± 0.11 초의 평균 지속 기간을 갖는 음식 - 강화 반응 전에 1.70 ± 0.11 초였다. 두 가지 천연 강화제 조건에 걸쳐 비슷한 유형의 RFi 활성을 갖는 단일 Acb 신경 세포의 예가 그림에 표시되어 있습니다 4.
물과 음식을 모두 보충 한 후 즉각적으로 발화 속도 [유형 보강 억제 (RFi)]가 감소한 또 다른 Acb 세포. 왼쪽, PEHs는 Acb 셀이 음식에 걸쳐 비슷한 유형의 RFi 방전 패턴을 나타냄을 보여줍니다 (상단) 및 물 (바닥) 강화제 조건. 음식에 대한 평균 INT = 25.69 ± 2.39 sec; 물에 대한 평균 INT = 21.18 ± 0.10 sec. 권리, 래스터 디스플레이는 여러 일정의 모든 임상 시험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. 예심 1-23, 음식; 시련 24-46, 물.
모든 뉴런에 대한 평균 발화율 (n = 52 셀)은 여러 일정의 물 및 식품 보강 동안 유사한 패턴 화 된 방전을 나타낸다1. 결과는 뉴런의 집단이 2 개의 강화제 조건에 걸쳐 발화율의 유사한 피크 (유형 PR, RFe) 및 트로프 (유형 RFi) 변화를 나타냄을 나타냅니다. 이 발견은 평균 피크 발화율의 유의 한 차이가 유형 PR에서 관찰되지 않았다는 점에서 통계적으로 입증되었다 (t= 0.04; p > 0.05) 또는 유형 RFe (t = 0.77; p > 0.05) 두 개의 강화제 조건에서 뉴런. 마찬가지로 RFi 유형 셀에 대한 평균 최저 발사 속도에서 유의 한 차이가 관찰되지 않았습니다 (t = 0.95;p > 0.05) 물 대 식품 강화 반응 대비. 그림의 복합 인구 PEH5 두 가지 자연 강화제 조건에 걸쳐 유사한 유형의 패턴 화 된 방전을 나타내는 모든 뉴런의 정규화 된 발사에 대한 요약을 보여줍니다. 세포 발화의 발병, 지속 기간 및 상대 진폭과 관련하여 두 증강 인자 조건에서 유사한 PR 세포 유형에 대해 발화의 예상되는 증가가 나타납니다. 여러 일정의 수분 보강 단계에서 RFe 세포 유형의 상대적 증가는 약간 약화되었지만 식품 보강 단계에서 동일한 세포가 나타내는 RFe 활성과 매우 유사합니다. 마찬가지로, RFi 유형으로 분류 된 세 번째 뉴런 집단은 수분 및 식품 보강 반응에 비해 세포 발화에서 유사한 억제를 나타냈다. 종합적으로, 복합 PEH는 두 가지 자연 보강 조건에서 Acb 세포 발화의 유사성과 보완적인 성격을 보여줍니다.
물 또는 음식 보강 반응과 관련하여 4 가지 시간대에 걸친 Acb 피크 (PR 및 RFe) 및 트로프 (RFi) 발화율의 평균 ± SEM
물과 음식 보강을위한 여러 계획 중에 기록 된 77 phasically active neurons 중 나머지 25 phasically active cells (32 %)은 물과 음식에 대한 반응에 비해 세 가지 유형의 패턴 화 된 방출 중 하나를 보여 주었지만 정황. 즉, 25 뉴런 중 7 개의 세포가 수분 강화 반응에 비해 PR, RFe 또는 RFi 활성도를 나타내지 만 동일한 뉴런은 식품 강화 반응과 비교하여 비 이상 발화를 나타냅니다. 대조적으로, 12 phasically active 세포의 25는 물에 대한 강화 된 반응에 비해 식품 강화 반응과 비상 활성에 상대적으로 패턴 화 된 소성을 보였다. 나머지 6 개의 세포는 물 및 식품 보강 반응에 비해 PR, RFe 또는 RFi 활성도를 나타내지 만 두 가지 자연 보강제 조건에서 동일한 유형의 발화 패턴을 나타내지는 않습니다. 물과 음식 보강을위한 여러 계획 중에 PR + RF 뉴런이 관찰되지 않았다.
물과 코카인 강화 : 행동 수행
그림 6 물과 코카인 보강에 대한 여러 일정에 따라 잘 훈련 된 동물에 대한 레버 프레스 반응 패턴을 보여줍니다. 시간 0-10 분의 누적 기록은 동물이 23 ± 25.40 초의 평균 INT로 1.59 반응을 완료 한 세션의 수분 보강 부분을 보여줍니다. 그 다음에는 20 초 제한 시간 (레코드에 이중선으로 표시)이 나옵니다. 나머지 기록은 세션의 코카인 자체 관리 부분을 보여줍니다. 동물은 네 가지 반응 (로드 업 행동이라고 함)의 초기 파열을 완료 한 후 14의 평균 INT가 6.45 ± 0.51 min 인 XNUMX 규칙 간격 응답을 완료했습니다. 모든 동물 (n = 8), 수분 보강에 대한 평균 반응 수는 23.87 ± 0.91이었고 평균 INT는 37.12 ± 5.73 초였다. 모든 동물에 대한 코카인 강화에 대한 반응의 평균 횟수는 24 ± 1.80이고 평균 INT는 4.78 ± 0.20 min이었다. 코카인 자체 투여 단계가 수분 보강보다 앞선 세션에서 동물은 일반적으로 12-20 분 동안 타임 아웃 단계 후에 일시 중지되었으며 수분 강화 반응은 물이 코카인보다 먼저 진행된 세션과 비교할 때 때로는 더 불규칙적이었습니다.
물 보강과 코카인 자체 관리를위한 여러 일정 동안 한 동물에 대한 행동 (레버 프레스) 반응 패턴을 보여주는 누적 기록. 동물은 물에 대한 23 반응을 완료했으며 (평균 INT = 25.40 ± 1.59 초), 20 초 시간 초과 기간 (이중 선 기록 있음). 자가 투여 단계에서 동물은 네 개의 반응을 빠르게 연속적으로 완료하고, 14이 규칙적으로 이격 된 반응 (평균 INT, 6.45 ± 0.51 분)을 추가로 수행했습니다. 그만큼 y-axis는 레버 프레스의 수입니다. 각 상향 변형은 강화 된 응답 (FR1)을 나타냅니다. 이 그래프와 그림 사이의 기울기 차이 1 시간 대별 차이 (분 - 초)와 관련이 있습니다.
Acb 뉴런의 대다수는 물과 코카인 강화 과정에서 차별적이고 중첩되지 않는 발사 패턴을 나타냅니다
이번 연구의 주요한 발견은 물과 코카인에 반응하는 operant에 비해 중첩 된 발사 패턴의 부족이었다. 특히, 총 127 뉴런 (n = 8 쥐)를 수분 보강 및 코카인의 정맥 내자가 투여에 대한 다중 스케줄 동안 기록 하였다. 일반적으로, 세포는 코카인 (총 평균 = 2.56 ± 0.36 Hz)에 대한 반응 동안 낮은 속도로 발화 (이전의 발견과 일치하여, 전체 평균 = 3.06 ± 0.33 Hz)Carelli와 Deadwyler, 1994). 127 세포 중 60 (47 %)은 물 또는 코카인 강화 반응에 비해 패턴 화 된 방전을 보였다. 그러나, 60 반응 뉴런의 경우, 단지 5 개의 세포 (8 %)가 물과 코카인에 대한 반응에 비해 유사한 패턴 화 된 방출을 나타냈다. 나머지 55 뉴런 (92 %)은 수분 강화 반응에 비해 3 가지 유형의 패턴 화 된 방전 (유형 PR, RFe 또는 RFi 세포) 중 하나를 나타 냈습니다n = 29 셀; 표 2), 또는 여러 스케줄의 코카인 자체 관리 구성 요소 중 4 가지 유형의 위상 발사 패턴 (PR, RFe, RFi 또는 PR + RF 셀 유형) 중 하나n = 26 셀; 표 3), 둘 다 아닙니다.
수분 보강에 특화된 패턴 화 된 셀 소성
뉴런의 한 집단은 수분 강화 반응에 비해 패턴 화 된 방전을 나타내지 만, 동일한 뉴런은 다중 스케줄의 자체 투여 부분 동안 기저 발화율로부터의 활성 변화를 나타내지 않았다. 그림7 그림은 코카인 강화 반응에 비해 수분 대 미분 활성을 나타내는 단일 Acb 세포의 예를 보여줍니다. 이 경우 동일한 Acb 세포가 2 회의 연속 세션 (일)에 걸쳐 기록되었으므로 보강 장치 순서가 바뀔 때이 신경 세포의 반응을 검사 할 수 있습니다. 상위 2 개의 PEH ( "Session 1"로 표시)는 Acb 뉴런이 코카인 자체 투여 중 수분 강화 반응 및 비 이상 세포 발화와 관련하여 유형 PR 활동을 보였다는 것을 보여줍니다. 오른쪽의 해당 래스터는 세션의 모든 시험에서 PEH에서 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. Acb 셀은 수분 강화 반응 (시련 1-23)의 모든 시도에 걸쳐 패턴 화 된 PR 활동을 나타내었고 코카인 강화 반응의 초기 시험 동안 PR을 비 상형 (유형 NP) 활성으로 이동시켰다. "Session 2"라고 표시된 추가 PEH 및 래스터는 동물이 코카인으로 먼저 반응 한 다음날 여러 셀에서 물을 보충 한 다음날 같은 세포의 활동을 보여줍니다. 뉴런은 코카인 자체 투여 단계에서 NP 유형 발화를 계속 나타내었고 코카인에서 물 보강으로의 전환에 상응하는 나머지 세션 동안 유형 PR 활동으로 이동했다는 점에 유의하십시오.
강화제의 순서가 뒤바뀐 두 번의 연속 세션 (일) 동안 기록 된 단일 Acb 신경 세포의 예. 왼쪽, PEHs는 Acb 세포가 수분 강화 반응 및 비 상성에 비해 타입 PR 활성을 나타냄을 보여줍니다NP) 활동을 코카인 강화 반응과 비교했을 때 세션 1, 물에 대한 평균 INT = 25.40 ± 1.59 sec; 코카인에 대한 평균 INT = 6.86 ± 0.51 min. 세션 2,물에 대한 평균 INT = 56.42 ± 9.76 sec; 코카인에 대한 평균 INT = 7.41 ± 0.5-1.0 sec 1 min. 권리,래스터 디스플레이는 모든 실험에서 PEH에 표시된 것과 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. 다중 일정에서 강화제의 순서에 관계없이 수분 강화 반응에 특유한 패턴 화 된 활성이 관찰되었음을 유의하십시오.
작업대 2 모든 뉴런에 대해 네 가지 분석 기간에 걸친 평균 발화율을 요약합니다 (n = 29 세포)와 코카인 강화에 대한 반응과 비교하여 수분 강화 반응 및 비 이상 활성에 관한 세포 세포 발화. 뉴런의 집단은 다중 스케줄의 물 보강 단계 동안에 만 각각의 기준선 속도에 비해 세포 발화에 상당한 변화를 나타냈다. 비주기적인 세포 발화는 다중 스케줄의 코카인 자기 투여 부분에서 동일한 세포에서 관찰되었다. 이 발견은 그림의 복합 PEH에 설명되어 있습니다. 8이는 다중 스케줄 동안 물 강화 반응에 특유한 위상 세포 발화를 나타내는 모든 뉴런의 정상화 된 활동을 요약 한 것이다. 뉴런은 수분 강화 반응과 관련하여 3 가지 잘 정의 된 유형의 방전 패턴 중 하나를 표시했습니다 (왼쪽 (left)). 그러나, 동일한 세포 집단은 코카인 - 강화 된 반응과 비교하여 비 - 상 (nonphasic) 활성을 나타냈다 (연락해주세요).
수분 강화 반응에만 관련된 패턴 화 된 방전을 나타내는 모든 뉴런의 정규화 된 발화의 복합 PEH. 왼쪽, PEH는 뉴런 집단이 물에 대한 강화 된 반응과 관련하여 세 가지 유형의 패턴 화 된 활동 중 하나를 나타냈다는 것을 보여줍니다. 권리, 동일한 세포는 코카인에 대한 강화 된 반응에 비해 타입 NP 활성을 나타냈다.
코카인 강화에 특화된 패턴 화 된 세포 발사
뉴런의 두 번째 집단은 물과 코카인 강화에 대한 여러 계획 중에 반대되는 활동 패턴을 나타냈다. 구체적으로,이 세포 집단은 코카인 강화 반응에 비해 도하 점화를 나타내지 만 물에 대한 강화 된 반응에 비하여 비상 적 (NP 형) 활동을 보였다. 코카인 특정 패턴 화 된 방전을 나타내는 하나의 Acb 신경 세포의 예가도 1에 도시되어있다 9. PEH 및 해당 래스터 디스플레이는 Acb 세포가 수분 강화 반응에 비해 NP 형 활성을 나타냄을 보여줍니다 (상단) 세션의 코카인 자체 관리 부분에서 PR 세포 발사를 입력하십시오 (바닥).
코카인 강화 반응에 비해 패턴 화 된 활성을 나타내는 Acb 신경 세포의 예.왼쪽, PEHs는 Acb 세포가 수분 강화 반응에 비해 NP 발화를 나타냄을 보여준다상단). 동일한 Acb 세포는 코카인 강화 반응에 비해 타입 PR 활성을 나타냈다 (바닥). 물에 대한 평균 INT = 24.39 ± 1.13 sec; 코카인에 대한 평균 INT = 4.43 ± 0.17 min. 권리, 래스터 디스플레이는 세션의 모든 시험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. 이 세포는 수분 보강 단계에서 NP 활성을 나타내었고 코카인 자체 투여의 초기 시험 중에 PR 활동으로 전환되었다.
작업대 3 모든 뉴런에 대해 네 가지 분석 기간에 걸친 평균 발화율을 요약합니다 (n = 26 세포)의 코카인 자기 투여 행동에 특이적인 세포 세포 발화를 보였다. 이 뉴런 집단은 PR, RFe 및 RFi 활성뿐만 아니라 이전에 "PR + RF"라고 불리는 네 번째 유형의 신경 세포 방출을 보여 주었다 (Carelli와 Deadwyler, 1994). PR + RF 뉴런은 세포 발화에 두 개의 뚜렷한 피크를 가지고 있는데, 바로 하나는 강화 된 반응 바로 앞이고 반응 완료 (PR 세포와 같은)에서 끝나고 두 개의 피크 사이의 억제 기간 (RFe 세포와 같은) (RFi 셀과 같이). 기록 된 60 phasically active 세포 중 6 개의 뉴런 (10 %)은 코카인 강화 반응에 비해 PR + RF 활성을 나타냈다. 그러나 같은 뉴런은 PRn = 1 세포) 또는 전반적으로 증가 된 발화율 (비 이상 활성을 나타냄)n = 5 세포)의 수분을 보충했다. 그림의 복합 PEH 10 코카인 강화 반응에 특화된 패턴 화 된 방전을 나타내는 모든 뉴런의 활동을 요약합니다.
여러 일정 동안 코카인 강화 반응에 대해서만 패턴 화 된 방전을 나타내는 모든 뉴런의 정규화 된 발사의 복합 PEH.왼쪽, PEH는 뉴런의 집단이 물에 대한 강화 된 반응에 비해 NP 활동을 보였다는 것을 보여줍니다.권리, 동일한 세포는 코카인 강화 반응과 관련하여 패턴 화 된 방전의 네 가지 잘 정의 된 유형 중 하나를 나타냈다.
Acb 뉴런은 음식과 코카인 강화 과정에서 차동 발사 패턴을 나타낸다.
일부 동물의 경우 (n = 3), 여러 차례에 걸쳐 물 보강을 위해 음식을 대체했습니다. 37 세포 중 14 세포 (38 %)는 위에서 설명한 네 종류의 패턴 화 된 방전 중 하나로 분류되었습니다. 다시 한 번, phasically active neurons (13 cells, 93 %)의 대부분은 2 개의 강화제 조건에 걸쳐 차별적 인 nonoverlapping 발포 패턴을 보였다. 그림의 PEH 및 래스터 11 식품과 코카인 강화에 대한 여러 계획 중에 차별적 인 활동을 보인 하나의 Acb 세포의 예를 보여줍니다. 이 세포는식이 강화 반응 후 ~0.2 초 후부터 발사 속도가 강하게 증가하고 유형 RFe 활동의 특징 인 10 초 지속됩니다 (1-29 시도). 그러나 여러 일정의 자체 관리 단계가 시작될 때 같은 뉴런은 세션의 나머지 모든 시험에서 유지되는 상대적으로 낮은 기본 속도와 유형 NP 활동으로 발사시 즉각적인 전환을 나타 냈습니다.
음식과 코카인 강화에 대한 여러 일정 동안 단일 Acb 세포의 활동. 왼쪽, PEHs는 Acb 세포가 음식 - 강화 된 반응과 비교하여 타입 RFe 활성을 나타냄을 보여준다 (상단). 동일한 Acb 세포는 코카인 강화 반응과 비교하여 NP 활성을 나타내었다 (바닥). 음식에 대한 평균 INT = 20.81 ± 0.04 sec; 코카인에 대한 평균 INT = 4.16 ± 0.14 min.권리, 래스터 디스플레이는 모든 실험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다 (숫자는맨 오른쪽). 여러 일정의 자체 관리 부분에서 NP 활동으로의 전환은 즉시 이루어졌으며 세션의 나머지 기간 동안 유지되었습니다.
조직학
모든 13 동물의 뇌에 대한 상세한 검사 결과에 따르면, 마이크로 와이어 전극 배열은 주로 Acb의 주둥이 극, 코어 및 껍질 부분에 위치하고 Zahm과 Brog (1992). 그러나 테스트 한 13 마리 동물 중 2 마리의 동물에 대해 한 동물당 하나의 배열에있는 마이크로 와이어가 Acb에 위치 할 적절한 복부 깊이로 낮추어지지 않고 CPv에 대신 배치되었습니다. 따라서 음식과 물에 대한 여러 일정 (실험 52) 동안 유사한 유형의 연결 발사 패턴을 나타내는 1 세포 중 4 개의 뉴런이 CPv에 명확하게 배치 된 마이크로 와이어에서 기록되었습니다 (n = 1 타입 PR 셀, 및n = 3 유형 RFi 뉴런; 표 1). 마찬가지로, 물과 코카인 (실험 60)에 대한 여러 일정 동안 기록 2 phasically 활성 뉴런, 여섯 phasically 활성 세포는 분명히 CPv에 위치 microwire에서 기록되었다. 6 개의 신경 세포 중 두 개의 세포가 다중 스케줄의 수분 부분에서 타입 PR로 분류되었다 (표 2), 나머지 뉴런은 코카인 강화 반응에 특유한 위상 발화 (phasic firing)를 보였다n = 1 PR 셀; n = 1 RFe 셀;n = 2 RFi 세포; 표 3). Acb (중심, 껍질 및 주둥이 극) 및 CPv의 양측 전극 배치는 + 1.00에서 + 2.70 mm 전방 - 브레그마 및 0.40에서 2.4 - 정중선까지였다. 그림 12 모든 동물에 걸쳐 표시되고 추정 된 "표시가없는"전극 배치의 분포를 보여줍니다 (n = 13)의 stereotaxic atlas의 코로 날 섹션 Paxinos와 Watson (1997).
모든 13 동물에 표시 및 추정 된 표시되지 않은 전선의 전극 팁 배치를 보여주는 관상 다이어그램.채워진 서클 은 전극 팁의 위치에 대응하는 청색 도트 반응 생성물 (프 러시안 블루)의 존재로 표시된 전극 위치를 나타낸다. 열린 서클 표시되지 않은 전극 팁의 예상 위치를 나타냅니다. 숫자를 왼쪽 (left) 브레 마에 입 맞추는 AP 좌표 (밀리미터 단위)를 나타냅니다. 다이어그램은 다음의 stereotaxic atlas에서 가져 왔습니다. Paxinos와 Watson (1997). Acb, 핵 측위 : S, 측벽 핵, 껍질;C, 중추 측부, 코어; CPu, caudate putamen.
토론
이 연구 결과는 잘 훈련 된 동물에서 코카인은 물과 음식 보강을위한 오페란 트 행동 동안 일반적으로 반응하지 않는 Acb에서 뉴런 집단을 활성화 시킨다는 것을 보여준다. 이것은 주스와 코카인에 반응하는 동안 Acb 패턴 활동 사이의 해리를 보여주는 원숭이의 이전 연구와 일치합니다 (Bowman et al., 1996). 그러나 현재의 연구는 동물들이 물과 음식 보강을 위해 여러 일정에 반응 할 때 Acb 세포 발사에서 그러한 분리가 일반적으로 존재하지 않는다는 것을 보여줌으로써 그 보고서를 확장시킨다.
이러한 결과는 Acb 기능에서 신경 회로를 분리하여 마약 (코카인) 대 자연 (음식 / 물) 보상에 대한 정보를 암호화한다는 증거를 제공합니다. 또한, 이들 결과는 중막 외적 시스템의 선택적 병변 및 / 또는 약리학 적 조작이 코카인 자체 투여를 변경할 수는 있지만, 자연적 보강제에 반응하는 오페란 트를 상대적으로 변화시키지 않는 것을 보여주는 연구와 일치한다 (케인과 콥, 1994; Glowa 및 Wojnicki, 1996; Weissenborn 등, 1997; Mello와 Negus, 1998;Tran-Nguyen et al., 1999; Wojnicki 등, 1999).
천연 (물 및 음식) 보상에 대한 반응 중 Acb 세포 발사
다수의 연구에 따르면 Acb는 수유 및 음주 행동을 중재하는 중요한 신경 기질이다 (호벨, 1997;Salamone 등, 1997; Stratford and Kelley, 1997; 라다 (Rada) 등, 1998;와이즈, 1998). 예를 들어, 도파민, 비 NMDA 글루타메이트 수용체 길항제 또는 GABA 효능 제를 Acb의 껍질 영역에 미세 주입 (microinfusion)시킴으로써 쥐의 수유 행동이 유도되었다켈리와 스완 손, 1997; Stratford and Kelley, 1997; 스완슨 (Swanson) 등, 1997; Stratford et al., 1998). 또한, microdialysis 및 voltammetry 연구는 쥐의 먹이 및 음주 중 Acb의 도파민 수치가 유의하게 증가 함을 보여주었습니다 (Pfaus 등, 1990; Wenkstern et al., 1993; 디 키아라, 1995; 윌슨 (Wilson) 등, 1995; Taber와 Fibiger, 1997; 그러나 보아라.Salamone 등, 1997). 본 연구에서 Acb과 신경 발화 패턴 (세포 유형)의 특정 소구역의 전극 배치 사이에 일대일 대응은 결정되지 않았다. 그럼에도 불구하고 여기에보고 된 결과는 Acb 뉴런이 식욕 증진 (비 약물) 강화 행동을 매개함에있어이 구조의 역할과 일치하는 물과 음식 보강에 대한 목표 지향적 행동과 관련하여 패턴 화 된 활성화를 나타냄을 명확하게 보여줍니다.
이번 연구는 또한 대부분의 phasically 활성 Acb 뉴런이 두 종류의 자연 강화제 조건에 걸쳐 유사한 유형의 연결 발사 패턴을 나타냈다는 것을 보여줍니다. 그러나 어떤 경우에는 행동 세션 동안 개별 뉴런에 대해 세포 발화의 미묘한 변화가 관찰된다는 점에 유의해야합니다. 예를 들어, 그림에 표시된 뉴런 2 보강자 가치 또는 강화제 소비율의 차이를 반영 할 수있는 다중 일정의 두 번째 단계에서 배경 발사 속도의 전반적인 증가를 나타냈다. 마찬가지로이 유형의 정보는 두 개의 자연 보강 조건에서 중복 된 패턴 방전을 보이지 않는 본 연구에 기록 된 다른 Acb 뉴런에 의해 부호화 될 수 있습니다. 이들 및 관련 문제를 조사하기 위해 추가적인 전기 생리 학적 연구가 필요하다.s.
코카인 및 자연 (물 및 음식) 보상에 대한 반응 중 Acb 세포 발사
전기 생리 학적 연구에 따르면 Acb 세포는 물, 음식 및 코카인에 대한 목표 지향적 반응의 특정 측면을 인코딩합니다 (아피 셀라 (Apicella) 등, 1991; Carelli와 Deadwyler, 1994, 1997;Chang 등, 1994; Bowman et al., 1996; 민족과 서양, 1996;Peoples et al., 1998; Lee 외, 1998). 현재의 연구에서, 동일한 Acb 뉴런의 활성은 코카인 대 자연 (음식 / 물) 보강제에 반응하는 operant 동안 검사되었고, Acb 세포 발화의 중요한 양상이 관찰되었다. 구체적으로, 결과는 Acb 세포의 두 번째 하위 집합이 코카인 강화에 대한 정보를 처리하는 것처럼 보이는 동안 Acb 뉴런의 한 집단이 물과 식품 보강에 관한 정보를 선택적으로 암호화하는 것으로 나타난다.
이전 보고서와 일치하는 결과는 코카인 자체 투여 중 관찰 된 네 번째 신경 세포 발화 패턴의 관찰이었으며 (PR + RF 또는 CSp라고도 함) 수분 보강 세션은 관찰되지 않았습니다. 현재 연구에서, PR + RF 뉴런은 다중 스케줄에서 자연 보강자에 반응하는 동안 그들의 활동을 비 상형 또는 유형 PR 발화로 이동시켰다. 이러한 발견은 PR + RF 활성이 코카인 강화 행동과 관련된 Acb 세포 발화의 한 형태 일 수 있다는 주장을 뒷받침한다. 그러나 이러한 유형의 활동에 영향을 줄 수있는 다른 요소, 예를 들어 FR 요구 사항이나 보강자 가치의 변화를 검토하기 위해 추가 연구가 완료되어야합니다 (Schultz 등, 1992; Carelli와 Deadwyler, 1994, 1997).
자연 대 약물 보강을위한 목표 지시 행동 동안 Acb 세포 발화의 해리는 Acb의 기능적 조직에 대한 결정적인 통찰력을 제공한다. 수많은 해부학 적 연구에 따르면 Acb는 전전두엽 피질, subiculum, basolateral 편도 및 복부 tegmental 영역의 부분을 포함한 다양한 피질 및 subcortical 구조에서 수렴 시냅스 입력을받습니다Groenewegen et al., 1991; Zahm과 Brog, 1992; Brog 등, 1993;Heimer 등, 1995; Heimer 등, 1997). 선조체는 기저핵과 피질을 연결하는 기능적으로 분리 된 회로의 더 큰 시스템의 일부이며, 이들 회로 내에서 그리고 이들 회로 사이의 정보 처리는 본질 상 대체로 평행하다는 것이 제안되었다Alexander et al., 1986; Alexander and Crutcher, 1990; Groenewegen et al., 1996). 이번 연구 결과는 Acb 뉴런의 개별 집단이 자연적으로 강화제 (음식과 물)와 코카인에 대한 정보를 차별적으로 부호화 함을 보여줌으로써이 논쟁을 뒷받침한다.
마찬가지로, 다양한 유형의 학대 물질 (헤로인과 코카인)도 Acb와 내측 전두엽 피질 내에서 신중하고 기능적으로 분리 된 회로를 활성화시키는 것으로 보입니다 (Chang 등, 1998). 그 연구에서, 코카인과 헤로인의 연속적인자가 투여를 포함하는 행동 세션 동안 쥐에서 신경 세포 활동이 기록되었다. 결과는 Acb 뉴런의 대다수가 단지 운동 행동의 차이에 기인하지 않는 두 가지 약물 강화제 조건에 걸쳐 상이한 발화 패턴을 나타냈다. 종합적으로, 이러한 발견은 Acb가 특정 유형의 보강 관련 정보를 처리하는 별도의 기능 네트워크를 포함하는 복잡한 신경 회로의 일부라는 증거를 제공합니다.
이것은 Acb의 기능적 조직에 대한 또 다른 이론적 검토와 Pennartz et al. (1994). 그 저자들은 Acb가 다른 기능적 성질을 가진 세포의 집합체 인 "앙상블"의 모음을 포함한다고 제안했다. 특정 뉴런 앙상블의 활성화는 보상 관련 학습 과정에 따라 수정 가능합니다. 현재 연구에서, 동물은 자연 및 약물 보상에 대해 동일한 행동 반응 요구 사항을 완료했지만, Acb 뉴런의 서브 세트는 특정 강화제 조건 하에서 만 반응했다. 이러한 결과는 Acb 세포 발화의 역학적인 성격과 강화제 특이 적 환경과 관련된 활동을 재구성하기위한 단일 Acb 뉴런의 능력을 설명한다.
끝 맺는 말
이번 연구 결과에 따르면 대다수의 Acb 뉴런은 2 개의 천연 (식품 및 수분) 보강제에 반응하는 동안 유사한 신경 발화 패턴을 나타내지 만 천연 보강제 대 코카인 자체 투여에 반응하는 오페란트 (operant) 동안의 미분 활성을 나타낸다. 이 연구 결과는 코카인 대 자연 (음식 / 물) 보강과 관련된 정보를 암호화하는 Acb에 별도의 신경 회로가 존재한다는 증거를 제공합니다. 그러나 Acb의 기능적 신경 회로가 코카인에 의해 활성화되는 것은 정확히 불분명하다. 한 가지 가능성은 코카인이 성행위의 강화 특성에 관한 정보를 정상적으로 처리하는 세포 집단을 활성화 시킨다는 것이다.r (Everitt, 1990; Pfaus 등, 1990; Wenkstern et al., 1993; Childress et al., 1998). 대안으로, 코카인은 특정 유형의 보강기 관련 회로를 활성화하지 않을 수도 있지만 대신에 처리에 관여하는보다 일반화 된 신경 시스템을 "활용"할 수도 있습니다 (예 : 긍정적 인 보강과 관련된 인센티브 동기 요인Stewart 등, 1984).
본 연구에서 기록 된 대다수의 뉴런은 Acb의 주둥이, 핵 및 껍질에있는 전극에서 나온 것이다. 그러나 어떤 경우에는 미세 전극 배열이 분명히 적절한 복부 깊이로 낮추어지지 않았으며 뉴런은 CPv에서 기록되었습니다. 전체 샘플 중 단지 작은 부분 일지라도, CPv 뉴런은 Acb 뉴런에 대해 관찰 된 유사한 유형의 패턴 화 된 방전을 나타냈다. 이러한 결과는 CPv와 Acb 내 뉴런의 유사한 발화 특성을 반영 할 수 있으며, 양 지역에 대한 변연계 투영의 유사성을 보여주는 보고서와 일치한다 (Heimer 등, 1995; Wright 등, 1996).
여기에보고 된 Acb 활동의 성격과 통제와 관련하여 몇 가지 중요한 쟁점들이 남아있다. 세포 발화의 해리가 Acb 뉴런의 약물 및 자연적 보상에 의한 차별적 인 인코딩을 반영 할 가능성이 있지만, 구체적으로 테스트되지 않은 다른 요인들 또한 현재 발견에 기여할 수있는 가능성이있다 (예 : 완충 작용의 차이 및 / 또는 동물의 박탈 상태). 천연 보강제의 가치 (예 : 물에서 자당), 일정 요구 사항의 변경, "비용 편익"요구 사항의 조작 및 해부학 적 세분화와 관련하여 Acb 활동을 조사하는 것도 중요합니다. Acb (Cousins et al., 1996; Sokolowski와 Salamone, 1998; 켈리, 1999; Bassareo와 Di Chiara, 1999). 그럼에도 불구하고, 코카인 대 천연 보강제에 대한 반응 중 Acb 세포 발화의 해리는 코카인 중독에 대한 약물 요법이 개발되어 식량 및 물 소비를 상대적으로 손상시키지 않으면 서 약물 복용 행동을 변형시킬 수있는 다른 사람들에 의해 제안 된 가능성과 일치한다케인과 콥, 1994; Glowa와 Fantegrossi, 1997; Mello와 Negus, 1998; Wojnicki 등, 1999).
각주
- 1 월 7, 2000을 받았다.
- 수정 사항이 March 10, 2000에게 접수되었습니다.
- 3 월 16, 2000 허용.
이 연구는 국립 약물 남용 학회 그랜트 DA10006 및 화이트 홀 재단 (Whitehall Foundation)의 지원을 받았다. 우리는 Drs. Patricia Sue Grigson, Michael J. DeVito, Sam A. Deadwyler에게 도움이되는 의견을 전합니다.
연락은 노스 캐롤라이나 주 노스 캐롤라이나 대학교 심리학과 Regina M. Carelli 박사에게 맡겨야합니다. CB # 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. 이메일:[이메일 보호].
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