기억과 중독은 신경 회로와 분자 메커니즘을 공유합니다. (2004)

의견 : 연구에 따르면 중독은 정상적인 뇌 과정의 변화를 수반합니다. 이것이 약물과 행동 중독이 동일한 회로 (내측 전뇌 번들)에서 동일한 주요 변화를 일으키는 이유입니다.

뉴런. 2004 9 월 30; 44 (1) : 161-79.

켈리 AE.

출처

위스콘신-매디슨 의과 대학 정신과 신경 과학 훈련 프로그램, 미국 위스콘신 주 매디슨, 6001 리서치 파크대로 [이메일 보호]

추상

지난 10 년 동안 중요한 개념 발전은 약물 중독 과정이 자연적인 보상 학습 및 기억과 관련된 신경 가소성과 현저한 공통점을 공유한다는 사실을 이해하는 것입니다. 도파민, 글루타메이트 및 이들의 세포 내 및 게놈 표적을 포함하는 기본 메카니즘이이 연구 분야에서 관심의 초점이되어왔다. 피질, 변연계 및 기저핵의 여러 영역에 널리 분포 된이 두 신경 전달 물질 시스템은 동기, 학습 및 기억에 핵심 통합 역할을 수행하여 적응 행동을 조절하는 것으로 보입니다. 그러나, 많은 약물 남용은 이들 경로에 그들의 주요 효과를 정확하게 발휘하고 동기 부여 네트워크에서 지속적인 세포 변경을 유도 할 수있어 부적응 적 행동을 초래한다. 이 주제에 대한 현재 이론과 연구는 도파민 D-1 및 글루타메이트 NMDA 신호 전달, 도구 학습 및 약물 큐 컨디셔닝의 세포, 분자 및 행동 측면에 특별히 중점을 둔 통합 시스템 관점에서 검토됩니다.

주요 텍스트

개요

우리의 진화 역사의 어느 시점에서, 인간은 향정신성 약물을 사용하기 시작했습니다. 코카 식물의 사용은 적어도 7000 년으로 거슬러 올라갈 수 있으며, 베탈 너트 (아레 콜린, 무스 카린 작용제 포함)가 너트와 11,000 년 전에 태국과 13,000 년 전에 동 티모르에서 씹어 졌다는 고고 학적 증거가 있습니다 (설리번과 하겐, 2002). 실제로, 식물 알칼로이드와 뇌 신경 전달 물질 사이에는 밀접한 진화 관계가있다. 척추 동물과 무척추 동물의 신경계에는 식물 유래 약물 물질의 구조와 현저한 유사성을 갖는 화학 물질 전달자와 수용체가 포함되어 있습니다. 칸 나비 노이드, 니코틴, 코카인 및 아편 제는 이들 화합물에 특이 적으로 결합하는 뇌 단백질 기질에 작용하고; 알코올은 또한 이들 기질에 간접적으로 영향을 미친다. 인간에서 이러한 약물 및 기타 약물 남용은 긍정적 인 감정이나 즐거움을 유발할 수 있으며 불안과 우울증과 같은 부정적인 감정적 상태를 완화 할 수 있습니다 (Nesse and Berridge, 1997). 그러나, 취약한 개인에서, 정신 활성 약물의 반복 사용은 약물 추구 행동에 대한 통제력 상실 및 심각한 부작용을 특징으로하는 의존성 및 중독의 위험을 수반한다. Koob et al. 2004 및 볼 코우와 파울러 2000. 중독의 수수께끼는 수십 년 동안 임상의, 심리학자 및 약리학 자의 관심을 끌었습니다. 그러나 분자,인지 및 행동 신경 과학의 큰 진보 가이 문제에 접근하기위한 통합 프레임 워크를 제공 한 것은 최근 몇 년입니다.

아마도 가장 중요한 개념적 진보는 중독 과정이 자연적인 보상 학습 및 기억과 관련된 신경 가소성과 현저한 유사점을 공유한다는 이해가 커지고 있음을 의미합니다. 특히, 도파민, 글루타메이트 및 이들의 세포 내 및 게놈 표적을 수반하는 기본 세포 기전은 보상 관련 학습 및 중독의 영역에서 강렬한 연구의 초점이되어왔다. 피질, 변연계 및 기저핵의 여러 영역에 널리 분포 된이 두 신경 전달 물질 시스템은 동기 부여, 학습 및 기억에 핵심 통합 역할을하는 것으로 보입니다. 현재 도파민 D-1 및 글루타메이트를 통한 도파민 및 글루타메이트 시스템의 조정 된 분자 신호 전달 N-메틸 -D- 아스 파르 테이트 (NMDA) 및 α- 아미노 -3- 하이드 록시 -5- 메틸이 속 사졸 -4- 프로피온산 (AMPA) 수용체는 세포 내 전사 및 번역 캐스케이드의 유도에서 중요한 사건으로, 적응성 변화를 초래한다 유전자 발현과 시냅스 가소성, 신경 네트워크의 재구성 및 궁극적으로 행동. 일반적으로 뇌는 이러한 메커니즘을 사용하여 궁극적으로 생존을 향상시키는 유기체의 반응을 최적화합니다. 음식이 어디에서 또는 어떤 상황에서 발견되는지 또는 위험에 직면하게되는지를 배우고 그에 따라 행동 행동을 변경하는 것이 분명히 매우 적응 적입니다. 많은 약물 남용이 이러한 경로에 정확하게 영향을 미치며 동기 네트워크에서 매우 장기적이고 아마도 영구적 인 변경을 유발하여 부적응 적 행동으로 이어질 수 있습니다. 버크와 하이 먼 2000, Hyman과 Malenka 2001, 켈리와 베리 지 2002 및 Koob 및 르 Moal 1997.

이 검토에서 나는 주로 dopaminergic 및 glutamatergic 신경 네트워크 및 그들의 상호 작용에 초점을 맞추고 자합니다. 나는 먼저 가소성에 적합한 분자 시스템의 초기 계통 발생 발달을 강조하면서, 생물학적 맥락의 문제와 진화론 적 맥락에서의 신경 토대를 고려한다. 시냅스 가소성 및 적응 운동 학습과 관련하여 도파민 및 글루타메이트 코딩 시스템에 대한 현재 연구가 검토됩니다. 마지막으로, 이러한 발견을 남용 약물에 관한 관련 연구와 연관 시키려고 시도하며, 기억과 중독 사이의 공유 메커니즘과 관련하여 유사점을 그립니다. 기본 메커니즘을 밝히는 것 외에도 식욕을 자극하는 동기 부여 시스템의 가소성 연구는 인간의 건강에 중요한 영향을 미칩니다. 병인과 관련하여 명백하게 연결되어 있지는 않지만 약물 (중독)과 가장 중요한 자연 보상, 음식 (비만)의 부적응 적 사용은 21st 세기에 선진국 사회가 직면 한 가장 중요한 공중 보건 문제를 구성합니다.

동기 시스템의 가소성을위한 혁신적인 프레임 워크

기억과 중독의 관계를 이해하려면 먼저 약물 사용과 약물이 광범위한 진화 관점에서 작용하는 시스템을 고려하는 것이 유용합니다. 위에서 언급 한 바와 같이, 사피엔스 호모, 개인과 문화는 일상 생활에서 약물과 알코올 사용을 통합하기 시작했습니다. 이러한 거동은 야생 식물의 화합물에 부수적으로 노출 된 상태에서 진화 한 것 같습니다. 예를 들어, 고고 학적 증거에 따르면 호주 전역의 원주민들이 식민지 주민이 도착하기 전에 수만 년 동안 토착 니코틴 함유 식물을 사용했음을 시사합니다. (설리번과 하겐, 2002)그리고 남아메리카의 안데스 지역에 사는 원주민들이 7000 년 전에 재배하기 전에 코카 식물을 착취했음을 잘 확립했습니다. (Schultes, 1987). 과일 척추 동물은 조류와 포유류가 먹는 익은 과일에서 수백만 년 동안 낮은 수준의 알코올을 섭취했으며, 발효 알코올은 6000 년 동안 인간 사회에서 재배되었습니다. (더들리, 2002). 분명히, 마취 작용에 의해 마주 치거나 의도적으로 재배 된 정신 활성 약물은 정의에 의해 강화되며, 이러한 물질을 얻기 위해 거동이 반복 될 것이라는 점에서 명백하다. 강화제 역할을하는 약물은 독특한 인간 현상이 아닙니다. 쥐, 생쥐 및 비인간 영장류와 같은 많은 종은 알코올, 헤로인 및 기타 아편 제, 칸 나비 노이드, 니코틴, 코카인, 암페타민 및 카페인과 같이 인간이 사용하거나 남용하는 대부분의 약물을 직접자가 투여합니다. 동물은 이러한 화합물의 정맥 주입을 얻기 위해 조작 반응 (예 : 레버 누름)을 수행하며, 경우에 따라 (예 : 코카인) 다른 필수 보상을 무시하고 약물을 사망 지점으로 자체 투여합니다. 음식과 물과 같은 점화기 및 Balster 1978 및 기괴하고 현명한 1985. 5 일 된 쥐 새끼는 모르핀과 관련된 냄새를 선호하는 법을 배웁니다. (키 호프와 블래스, 1986); 가재조차 정신 자극제에 긍정적 인 장소 컨디셔닝을 보여줍니다 (Panksepp and Huber, 2004). 이 모든 예에서 배우기 유기체는 약의 보상 가치, 또는보다 정확하게는 그것이 유도하는 상태의 가치를 반영하는 행동의 적응을 보여줍니다. 이러한 행동 연구 결과는 약물에 대한 약물 접근을 보상하는 일반적인 화학 및 분자 기질이있을뿐만 아니라 약물-유기 상호 작용의 중요한 특징이 소성임을 시사합니다. 왜 그렇습니까?

보람있는 사건이나 약물이 뇌의 가소성을 어떻게 변화시키는 지에 대해 생각하기 전에 두 가지 중요한 전제로 시작하는 것이 좋습니다. 첫째, 구체적이고 계통 발생적으로 고대의 동기 부여 시스템이 두뇌에 존재하며 적응과 생존을 보장하기 위해 수백만 년의 진화 과정에서 진화 해 왔습니다. 동기의 근원은 지구상에서 가장 초기의 생명체 인 박테리아에서도 관찰 될 수 있습니다. 예를 들어 E. 대장균 박테리아에는 설탕과 같은 영양소에 자극을주는 복잡한 유전 기계가 있으며 자극제와 독소에서 멀리 떨어져 있습니다. 아들러 1966 및 제나라와 아들러 1989. 둘째, 이러한 시스템은 환경 자극, 즉 정보에 대한 인식에 의해 관여되며, 그렇게 관여 될 때 일시적이고 강력한 동인 및 / 또는 행동 유지자인 특정 정서적 상태 (긍정적 또는 부정적 감정)를 생성합니다. 긍정적 인 감정은 일반적으로 유기체가 음식, 물, 영토, 짝짓기 또는 기타 사회적 기회와 같은 잠재적으로 유익한 자원과 접촉하게하는 역할을합니다. 부정적인 감정은 유기체를 위험으로부터 보호하는 역할을합니다. 주로 싸움 또는 비행 응답 또는 복종 행동 또는 철회, 영토 또는 친족 보호, 통증 회피와 같은 기타 적절한 방어 전략을 보장합니다. 뇌 시스템은 신호의 외부 및 내부 (신체) 세계를 모니터링하고 이러한 감정의 흐름과 흐름을 제어합니다. 또한, 동기 상태 생성 및 가소성 개시 (예 : 모노 아민, G 단백질 결합 수용체, 단백질 키나제, CREB)에 대한 화학적 및 분자 시그니처는 진화 전반에 걸쳐 대부분 보존되어있다 (켈리, 2004a).

특수 목적 동기 시스템

첫 번째 전제와 관련하여, 척추 동물 뇌는 짝짓기, 사회적 의사 소통 및 섭취와 같은 특정 목적에 적합한 다수의 선택적 시스템을 포함한다. 해당 시스템은 무척추 동물 뇌에 존재합니다. 동기 시스템의 구성을위한 신경 해부학 적 프레임 워크는 최근에“행동 제어 컬럼”에 초점을두고 광범위하게 개발되었습니다. (스완슨, 2000). 스완슨 (Swanson)은 시상 하부에서 매우 잘 정의되고 고도로 상호 연결된 핵 세트와 뇌간 확장은 자발적 운동 행동 및 탐사, 섭취, 방어 및 생식 행동과 같은 생존에 필요한 특정 행동의 정교화 및 제어에 전념한다고 제안합니다. 시상 하부가 아껴 진 만성 절개를 가진 동물은 어느 정도 먹고, 마시고, 번식하고 방어 적 행동을 보일 수 있습니다. 반면에 뇌가 시상 하부 아래로 전달되는 경우, 동물은 모터 패턴 생성기에 의해 활성화되는 이러한 행동의 일부만 표시합니다. 뇌간에서. 많은 복잡한 신경 화학, 해부학 적 및 호르몬 적으로 코딩 된 시스템은 개별적인 종의 생존을 최적화하기 위해 존재하며, 어머니로부터 분리 된 래트 강아지의 조난 호출 신호 오피오이드로부터 성 분화 및 생식 행동을 지시하는 성 스테로이드에 이르기까지 다양합니다. 따라서 기아, 갈증, 성, 침략, 공기, 물, 피난처 또는 영토의 필요성은 유기체가 기본 생존을 다루는 자극을 찾기 위해 존재하는 특정 동기 부여 상태입니다.

동기 시스템은 영향을받는 상태에서 발생하는 두드러진 자극에 의해 활성화됩니다

그러나 이러한 상태는 항상 활성화되지는 않습니다 (호흡 제외). 특정 조건, 상황 또는 요구에 대한 응답으로 만 동기 회로가 활용되어 두 번째 전제로 이어질 수 있습니다. 이러한 경로는 특정 환경 (내부 또는 외부) 자극 또는 감각 조건에 의해 활성화되고 다음에 의해 증폭 및 활성화됩니다. 영향을 or 감정. 동기는 "가능성행동 제어 시스템에 내장 된 행동 (빵, 1999). 감정이나 정서적 상태는 판독 값 활성화 될 때 이러한 특수 목적 시스템의 표명 잠재력의. 예를 들어, 모든 유기체는 위협이나 위험에 직면했을 때 방어 행동을위한 본능적이고 내장 된 메커니즘을 가지고 있습니다. 위협이 존재하면 시스템이 활성화되고 종 종 방어 적 행동이 뒤 따릅니다. 따라서, 신경 및 화학 시스템은 섭취, 공격 및 자기 방어를 위해 존재하지만, 적절한 조건 하에서 만 일반적으로 나타나거나 "이동"(감정이라는 라틴어)입니다. 이 전제는 중독을 이해하는 데 중요합니다. 남용 약물은 감정에 단기적인 영향을 미치므로 (예 : 행복감, 헤로인, 코카인, 행복감, 알코올 또는 벤조디아제핀의 불안 완화, 주의력 향상), 장기적인 신경 적응성 효과가있는 것으로 보입니다. 핵심 동기 시스템의 휴식 상태와 섭동에 대한 민감성. 이 아이디어에 대한 개략적 인 견해 네세와 버리지 (1997) ~에 표시 그림 1.

기억과 중독에 관련된 뇌 회로

전술 한 설명은 동기 부여 및 감정을 보존하는 특정 뇌 네트워크가 있으며, 이들 네트워크 내의 기능 및 적응 (가소성) 둘 다가 세포 외 및 세포 내 분자 신호에 의해 가능하다는 것을 시사한다. 최근 수십 년 동안, 이들 네트워크에 관한 지식은 그들의 기능적 조직, 연결성, 신경 화학 및 신경 체적 통합, 분자 생물학,인지 및 행동에서의 역할에 대한 상세한 이해 측면에서 빠른 속도로 발전했다. 이 섹션의 목적은 식욕을 돋우는 학습 및 약물 중독과 관련이있는 뇌 영역과 경로에 특히 중점을 둔 이러한 네트워크의 주요 요소와 기본 구성에 대한 매우 요약 된 개요를 제공하는 것입니다. 동기 부여 된 행동과 관련된 해부학에 대한 더 심층적으로 훌륭한 리뷰가 많이 존재하며, 뇌 신경 아키텍처의 이론적 의미뿐만 아니라 더 자세한 정보를 위해 독자가 참조됩니다 Risold et al. 1997 및 스완 손 2000. 근본적인 주제는 진화를 통해 점차 커질 피부 모세 리아 회로의 해부학 적 및 분자 적 복잡성을 증가시키면서 유선으로 연결된 시상 하부-뇌 회로 ( "행동 제어 컬럼"또는 특수 목적 시스템)와 더 큰 제어 및 더 복잡한 상호 작용을 가능하게한다는 것이다. 피질과 선조체와 같은 관련 영역의 풍부한 가소성 때문에, 포유류는 매우 유연한 동기 부여 행동을 할 수 있으며, 진화 적 부작용으로서 이러한 시스템을 활성화시키는 약물에 매우 민감하게 조정됩니다. 그림 2 관련 신경 시스템의 다이어그램을 제공합니다.

Subcortical 특수 목적 시스템과 확장 된 신피질 사이의 상호 통신

동기 부여 행동의이 기본 모델의 중심은 이러한 시상 하부 시스템에 대한 주요 투입물, 다른 주요 뇌 영역과 관련된 조직의 특징 및 목표에 대한 인식입니다 그림 2). 위에서 설명한 바와 같이, 동기 부여-감정 시스템은 시스템에 영향을 미치고 특정 뇌 경로에서 활동을 시작 (종료) 할 수있는 특정 신호 (에너지 결핍, 삼투 성 불균형, 후각 신호, 위협 자극)에 의해 작동됩니다. . 고등 포유류에서 감각 시스템의 신경 및 화학 신호는 해부학 적 및 신경 내분비 경로를 통해 여러 방식으로 행동 제어 컬럼에 도달합니다. 그러나, 행동 제어 컬럼에 대한 두 번째 결정적으로 중요한 입력은 해마, 편도체, 전두엽 피질, 선조체 및 고지와 같은 영역으로부터의 대규모 직접 및 간접 구 심성을 포함하는 대뇌 피질로부터의 입력이다. 이러한 입력을 통해 동기 부여 핵심은 대뇌 피질의 매우 복잡한 계산,인지 및 연관 능력에 접근 할 수 있습니다. 예를 들어, 해마는 연관 메모리 네트워크, 새로운 환경 정보의 인코딩 및 통합, 환경 자극 간의 관계 정보 학습에 핵심적인 역할을하는 뇌 구조입니다. (모리스 (Morris) 등, 2003). subiculum의 hippocampal 입력 단조에 관련된 열의 꼬리 측면을 자극하고 탐색 전략을 제어하는 ​​주요 공간 정보를 제공합니다. 장소 세포는 해마, 앞 시상 및 선조뿐만 아니라 유방 기관의 영역에서 발견됩니다 Blair et al. 1998 및 Ragozzino et al. 2001. 보상 평가 및 학습에서 편도체의 역할 카디널 등. 2002 및 쇼엔 바움 (Schoenbaum) 등. 2000특히, 측면 및 기저 측 측면에서 (전두 측두엽 피질과 밀접하게 연결된) 시상 하부 내의 주요 보상 및 각성 통합 노드 인 시상 하부에 영향을 미칠 수있다. 실제로, 최근의 연구는이 개념을지지했다. 편도 측면 시상 하부 통로의 단절은 음식 섭취 자체를 폐지하지는 않지만 학습 또는 감각 신호를 기반으로 음식의 비교 가치에 대한 미묘한 평가를 변경합니다 (Petrovich et al., 2002). 우리의 최근 연구 중 일부에서 편도의 불 활성화는 선조체-시상 하부 회로에 의해 매개되는 섭취 행동의 표현을 방지 (윌 외, 2004). 전전두엽 피질은 또한 동기 부여 네트워크, 중역 기능 조정, 작업 기억 및 반응지도의 중요한 부분입니다. 다른 많은 피질 영역과의 거대한 상호 연결 외에도 시상 하부에 광범위하게 투영됩니다. (Floyd et al., 2001). hypothalamo-brainstem 경로에 영향을 미치는 것 외에도, 이들 주요 피질 영역 (해마, 편도체 및 전전두엽 피질)은 글루타메이트를 일차 신경 전달 물질로 사용하여 선조에 광범위하게 투영됩니다 (참조 그림 2). 시상은 또한 모든 신피질과 선조에 조밀 한 글루타메이트 코딩 된 돌기를 보냅니다. 이들 모든 영역은 높은 수준의 글루타메이트 수용체 -NMDA, AMPA / 카나 네이트 및 대사성 수용체의 주요 아형을 보유한다. 활동-의존적, 글루타메이트-코딩 된 시냅스 변형이 신경계에서 장기간 소성을위한 주요 모델이기 때문에 (말렌 카와 니콜, 1999)이러한 복잡한 네트워크에서 글루타메이트 활성이 근본적으로 네트워크와 유기체의 행동을 근본적으로 바꿀 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

이러한 회로에 내재 된 가소성에 대한 추가적인 핵심 구성 요소는 도파민 (DA)입니다. Dopaminergic 뉴런은 중뇌, 복부 피막 영역 및 흑질 내에서 위치합니다. 그들은 축색 돌기를 내측 전뇌 다발을 통해 보내고 위에서 설명한 시스템 내에서 주로 선조체, 전두엽 피질, 편도체 및 해마와 같은 넓은 영역을 자극합니다. 도파민 성 수용과 DA 신호 전달의 세포 내 영향은 G 단백질 결합 DA 수용체의 두 가지 주요 아형 인 D-1 패밀리 (D-1 및 D-5) 및 D-2 패밀리 (D-2 / 3 및 D-4). 세로토닌과 노르 에피네프린과 같은 다른 아민은 이러한 전뇌 영역을 자극하는 것 역시 시냅스 가소성에 중요한 역할을합니다. 그러나 중독과 동기에 대한 주요 이론의 개발은 도파민의 역할에 기반을두고 있기 때문에 현재 논의는이 시스템과 글루타메이트와의 상호 작용으로 제한 될 것입니다. 현재 주장과 관련된 추가적인 중요한 구조적 특징은 동일한 수지상 척추에 매우 근접한 도파민 성 및 글루탐산 성 말단의 공동 국소화입니다. 세 삭과 피클 1990, 스미스와 볼람 1990 및 토 터델과 스미스 1989. 선조체 중간 가시 뉴런에서의 이러한 배열의 예는 그림 3.

대뇌 피질 및 선조 영역에서 세포 소성의 가능성은 뇌간 및 시상 하부 시스템에 비해 크게 확장됩니다. 실제로, 유전자 발현 패턴은 진화 발달에서 이러한 확장을 나타낼 수있다. 단백질 키나제, CREB, 초기 유전자 및 시냅스 후 밀도 단백질을 코딩하는 것과 같은 소성 관련 유전자는 corticostriatal 회로가 풍부합니다. 우리 자료의 예는 다음과 같습니다. 그림 4, 뇌질 구조와 비교하여 피질과 선조체는 유전자의 단백질 산물이 풍부함을 보여준다 zif268 (로도 알려져 NGFI-A), 글루타메이트 및 도파민 매개 소성에 관여 할 수있는 전사 인자 키프와 게르 펜 1996 및 왕과 맥 긴티 1996. 따라서, 계통 발생 학적으로 가장 최근에 개발되고 확장 된 뇌 영역 (신피질)은 조상 행동 제어 칼럼과 통신하고 영향을 미치기 위해 복잡하게 연결되어 있으며 경험에 기초하여 복잡한 세포 가소성을 가질 수있다.

용어의 기원에서 알 수 있듯이 동기 부여는 궁극적으로 행동 행동을 가져와야합니다. 자율적 출력 (심박수, 혈압), 내장 내분비 출력 (코티솔, 아드레날린, 성 호르몬 방출) 또는 체성 운동 출력 (예 : 운동,기구 적 행동, 얼굴 / 구두 반응, 방어 적 또는 교미 자세). 상황에 따른 동기 행동의 조정 된 표현 동안, 이펙터 시스템의 다양한 조합이 이용됩니다. 실제로 모든 행동 제어 열은 이러한 모터 이펙터 경로로 직접 투영됩니다 (참조 그림 2). 그러나 포유류에서는 의식적이고 자발적인 행동 제어가 기본 감각 반사 네트워크에 대뇌 피질 시스템의 중첩에 의해 더욱 가능해집니다. 또한, 대뇌 반구와 모터 이펙터 네트워크 사이에는 광범위한 상호 통신이 있습니다. 행동 제어 컬럼을 구성하기위한 또 다른 주요 원칙은 이들이 대규모로 프로젝트한다는 것입니다. 뒤로 등쪽 시상을 통해 직접 또는 간접적으로 대뇌 피질 / 자발적 제어 시스템으로 그림 2 Risold et al. 1997 및 스완 손 2000. 예를 들어, 거의 시상 하부 전체가 등쪽 시상으로 투영되고,이 시상 하부는 신피질의 광범위한 영역으로 투영됩니다. 또한, 최근에 특징 화 된 뉴로 펩티드-코딩 된 시스템은 측면 시상 하부 내에서 오렉신 / 히 포크 레틴-및 멜라닌 농축 호르몬-함유 세포 (그 자체가 내분비, 에너지 균형 및 자율 영역에 친밀한 접근을 가짐)가 신피질 내에서 널리 퍼져있는 영역으로 직접 프로젝트되는 것으로 밝혀졌다. 편도체, 해마 및 복부 선조체는 행동 상태 조절 및 각성에 매우 중요 할 수 있습니다. Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 및 Peyron et al. 1998. 그림 5 우리의 작업에서 시상 하부로 신경이 전조 된 전뇌 부위의 예를 보여줍니다. (발도 등, 2003). 대뇌 반구에 대한이 피드 포워드 시상 하부 투영은 위에서 정교화 된 개념을 파악하는 데 매우 중요한 해부학 적 사실이며, 기본 동기 네트워크에 대한 연관성 및인지 적 피질 영역의 친밀한 접근은 감정의 생성 또는 "동기 전위"의 발현을 가능하게한다. 영장류 뇌에서, 계통 발생 학적으로 오래된 행동 제어 칼럼과 언어 및 인식과 같은 고차 과정을 유지하는 가장 최근에 개발 된 피질 사이의 실질적인 상호 작용은 동기 상태의 제어를위한 양방향 거리를 가능하게했다. 자발적인 모터 동작, 의사 결정 및 집행 기능을 제어하는 ​​회로가 기본 드라이브에 영향을 미치고 기본 드라이브를 조정할 수있을뿐만 아니라 핵심 동기 부여 네트워크 내의 활동은 의식적 프로세스에 감정적 채색을 부여하고 의식적 마음에 쉽게 접근 할 수없는 방식으로 편향시킬 수 있습니다. 습관과 자동 메커니즘을 강조하는 특정 중독 이론에서 구체화 된이 아이디어 (예 : Everitt et al. 2001 및 티파니와 콘 클린 2000), 중독 관련 드라이브를 포함하여 인간 동기 부여 드라이브를 이해하는 데 중요 할 수 있습니다.

도파민 및 글루타메이트 개시 소성 : 세포에서 행동으로

세포 및 분자 수준에서 도파민 및 글루타메이트 코딩 된 신호의 통합이 corticostriatal 네트워크에서 장기 소성 및 보상 관련 학습의 근간이되는 근본적인 사건이라는 많은 증거가있다. 실제로, 주요 전류 모델은 도파민 성 및 글루타메이트 성 신호가 충돌하는 세포 (예를 들어, 선조 내의 중간 크기의 가시 뉴런 또는 피질 내의 피라미드 세포)가 연관 학습 과정에서 우연의 검출기로서 작용한다는 것을 시사한다 버크와 하이 먼 2000, 호르비츠 2002, Kelley et al. 2003, 레이놀즈와 위 켄스 2002 및 서튼과 베닝거 1999. 따라서, 글루타메이트는 코르티코-피질, 코르티코 스테 리아 및 시상 피질 시스템에서 상대적으로 특정한 감각, 운동 및 니모닉 정보를 인코딩하는 한편, 도파민 뉴런은 환경에서 예측할 수없는, 보람 또는 현저한 사건에 대해 글로벌 의미로 반응하는 것으로 생각된다 호르비츠 2000 및 슐츠 2002. 이 두 시스템의 조율 된 신호는 시냅스 구성을 형성하고 신경 앙상블의 활동을 변경하는 데 필수적인 역할을합니다.

세포 증거

연구 된 모델 시스템, 주로 등 및 복부 선조 및 전전두엽 피질에서, 도파민 입력, 특히 D-1 수용체의 자극은 신경 흥분성, 막 전위 진동 및 들어오는 흥분성 신호의 편향을 크게 변화 시킨다는 수렴 증거가있다. 피라미드 및 중간 가시 뉴런은 비정상적인 비선형 상태 전이를 나타냅니다. 주로 K에 의해 구동되는 매우 음의 휴지 막 전위에 의해 거의 침묵을 유지함⁺ 전류 ( "다운 상태")는 주기적으로 상태를보다 탈분극 화 된 "업 상태"로 전환하여 활동 전위를 생성 할 수 있습니다. (1996의 윌슨과 가와구치). 세포 소성 및 코 히어 런트 신호를 모터 출력 영역으로 전송하는 데 필요한 이러한 업 상태는 대뇌 피질 및 시상에서의 입력에 의존합니다 오도넬과 그레이스 1995 및 윌슨 1995. 이러한 전환은 시스템 안정성과 정보 흐름 게이팅 모두에 중요 할 것입니다. 피질로부터의 대량의 흥분성 입력은 강력한 내향 정류 칼륨 전류 없이는 독성이있을 것이다; 특정의 두드러진 흥분성 신호의 요약은 현재 가장 관련성이 높은 특정 입력을 선택할 수있게합니다. 흥분성 AMPA- 및 NMDA- 매개 전류와 차등 적으로 상호 작용함으로써, 도파민은 이러한 선택 과정을 조절하고, 시냅스 후 효과는 현재 막 전위에 크게 의존한다. 예를 들어, D-1 수용체 활성화는 두 가지 주요 시냅스 후 효과를 갖는 것으로 보이며, 세포 가소성 및 궁극적으로 선택된 코티 코리 탈 앙상블의 강화 및 새로운 적응 행동의 촉진에 필요한 것으로 보인다. 어떻게 이런 일이 발생합니까?

첫째, D-1 수용체 활성화는 K와 중요한 상호 작용을합니다⁺ 채널 및 L 형 Ca²⁺ 채널. D-1 활성화로 K 향상⁺ 휴식 가능성 근처의 전류, 흥분성 억제 촉진 (Pacheco-Cano et al., 1996). 그러나, 더 많은 탈분극 상태에서, D-1 자극은 반대 효과를 갖는다; 그것 증가 L 형 Ca의 강화에 의한 흥분성²⁺ 전류 (Hernandez-Lopez et al., 1997). 선조와 피질에 대한 많은 연구에서 도파민 D-1 수용체 활성화가 NMDA 유발 흥분을 향상 시킨다는 것을 보여줍니다 Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, 하비와 레이시 1997 및 왕과 오도넬 2001. 전두엽 피질 (PFC)의 연구에서 Seamans와 동료들은 D-1 작용 제가 흥분성 포스트 시냅틱 전류의 지속 (NMDA- 매개) 성분을 선택적으로 향상 시킨다는 것을 보여주었습니다. 그들은이 신경 조절 메커니즘이 작업 메모리에 필수적인 활동 패턴을 유지하는 데 중요 할 수 있다고 제안합니다. (Seamans et al., 2001). DA 신호가 상태를 활성화하고 유지하는 데 영향을 미친다는 추가 증거가 있습니다. 예를 들어, 전전두엽 뉴런에서 상승 상태로의 전이는 D-1 길항제의 적용에 의해 차단된다 (루이스와 오도넬, 2000); 선조 뉴런에서 유사한 결과가 관찰되었다 (웨스트 앤 그레이스, 2002).

슬라이스 작업 및 생체 내 모델에서 전기 생리 학적 방법론과 시스템 접근법의 통합은 동기 부여 및 보상 학습을 유지하는 경로에서의 네트워크 가소성에 대해 많은 것을 밝혀냈다. 지난 10 년 동안 선조 세포에 대뇌 피질의 입력 자극은 자극 매개 변수, 선조 영역 및 다양한 시냅스 조건에 따라 LTP 또는 LTD를 유도 할 수 있다는 상당한 증거가 있습니다 Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, 니콜라 등. 2000 및 레이놀즈와 위 켄스 2002. 예를 들어, 선조체 조각에서의 LTP는 도파민 D-1 활성화와 흥분성 입력의 시간적 일치성에 의존합니다 커와 위 켄스 2001 및 Wickens et al. 1996. 복부 선조체에 대한 해마 또는 편도 구 심성 자극은 장기 소성을 유도합니다 (Mulder et al., 1997), 이러한 입력간에 중요한 상호 작용 또는 게이팅의 증거가 있습니다. (Mulder et al., 1998). Floresco와 동료들은 D-1와 NMDA 수용체가이 과정에 참여한다는 것을 보여주었습니다 Floresco et al. 2001a 및 Floresco et al. 2001b. Jay와 동료들의 연구는 시스템 가소성에서 D-1와 NMDA 의존적 신호와 관련 세포 내 사건의 역할을 더욱 강조하고있다. 예를 들어, 해마-전두엽 시냅스에서의 장기간 강화는 DA D-1 및 NMDA 수용체의 동시 활성화뿐만 아니라 PKA를 포함하는 세포 내 캐스케이드에 의존한다 Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, 제이 외. 1995 및 제이 외. 1998. 실제로 해마는 복부 선조체 내에서 시냅스 통합을 결정하는 데 중요한 영역이 될 수 있습니다. 왜냐하면 해마는 복부 선조체 뉴런의 상태를 유지 (따라서 스파이크 발사)하는 데 필수적이기 때문입니다. Goto와 O'Donnell은 복부 해마와 복부 선조체 사이에 동시 활동이 관찰되었다고보고했습니다. (고토와 오도넬, 2001) 전전두엽과 다른 변연부 (예를 들어, 편도, 해마, 뇌실 시상) 입력 사이의 시냅스 수렴의 시간적 조직의 분석은 입력 선택 및 일치 검출에 대한 증거를 제공한다. (고토와 오도넬, 2002). 함께 찍은이 신경 생리학 데이터의 인상적인 배열은 corticothalamic striatal 네트워크의 여러 노드에서 DA 및 글루타메이트 매개 신호의 시냅스 통합이 새로운 학습을 반영 할 수있는 신경 활성화 패턴을 형성하는 데 참여한다는 개념을 강력하게 지원합니다.

분자 및 게놈 접근법

DA 및 글루타메이트 신호 전달의 세포 외 시간 조정이 신경망의 재구성을 허용하는 경우,이 신호 전달은 특정 유전자의 조절 및 새로운 단백질 합성에서 사이 클릭 AMP 및 단백질 키나제와 같은 세포 내 신호 전달 분자의 활성에 반영되어야한다 시냅스. 이러한 활동은 물론 학습과 기억의 기초로 잘 알려져 있으며 최근에는 많은 훌륭한 요약이 제공되었습니다 (예 : 아벨과 위도 2001, 칸델 2001 및 Morris et al. 2003). 여기, 특히 corticostriatal 네트워크의 적응에 관련이있을 수있는 전사 및 번역에 DA 및 글루타메이트 중재 변경의 예에 초점을 맞추고 싶습니다. 복부 및 등쪽 선조의 피질 ​​및 가시 뉴런의 피라미드 세포의 수지상 척추는 시냅스 변형의 주요 부위 인 것으로 생각된다 (참조 그림 3). 앞서 언급 한 바와 같이, 도파민 성 및 글루타메이트 성 축삭은 서로 근접하여 동일한 수지상 척추에 수렴합니다. 세 삭과 피클 1990, 스미스와 볼람 1990 및 토 터델과 스미스 1989. 장기간의 가소성을 유발하는 자극에 대한 주요 세포 내 생화학 적 캐스케이드 반응이 잘 수행된다. 글루타메이트 시냅스에서의 활성은 AMPA 수용체 및 전압 의존적 NMDA 수용체의 활성화를 수반하며, 이는 NMDA 채널을 통한 칼슘의 주요 유입을 초래한다. 도파민은 D-1 및 D-2 (G 단백질 결합) 수용체와의 상호 작용을 통해 cAMP의 발현을 조절합니다. 이들 다양한 제 2 메신저는 서로 상호 작용하고, 칼슘의 흐름을 제어하고, CREB와 같은 주요 전사 요소에 수렴하는 PKA, PKC, CaMK 및 ERK / MAP / RSK 키나제를 포함하는 다중 키나제 경로를 활성화시킨다. CREB의 인산화는 많은 유전자에서 수많은 반응 요소에 대한 CREB 결합을 초래하여, 많은 시냅스 단백질의 유전자 발현 및 합성을 유도하며, 이들 중 일부는하기에 논의된다. CREB는 칼슘과 PKA에 의해 조절되어 글루타메이트와 도파민 신호를 각각 변환하기 때문에 연관 학습에 관련된 우연의 일치에 대한 흥미로운 후보입니다. (실바 등, 1998). 세포 내 단백질 DARPP-32 및 그의 주요 표적 중 하나 인 단백질 포스파타제 -1 (PP-1)는 또한 다수의 세포 내 이펙터의 인산화 상태의 중요한 조절 자이다 (그린 가드 외, 1998). 시냅스 가소성의 초기 사건은 광범위한 초기 방식으로 분포되지만 특히 c-와 같은 corticostriatal 구조가 풍부한 일련의 즉각적인 초기 유전자 및 전사 인자의 유도입니다.fos, c-jun, NGFI-B, 호머 1A, 니아 3, 호및 zif268 (NGFI-A, krox-24). 이들 유전자 중 다수의 유도는 NMDA 및 / 또는 DA D-1 의존적 인 것으로 나타났다. 예를 들어, CREB의 인산화 및 초기 반응 유전자의 유도는 NMDA 및 / 또는 D-1 길항제에 의해 차단된다 Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, 스타이너와 키타이 2000, 청지기와 Worley 2001b 및 Wang et al. 1994. 따라서, 도파민 성 및 글루타메이트-조절 된 생화학 적 경로의 많은 세부 사항이 설명되어있다 ( 그림 3), 이러한 메커니즘이 어떻게 시냅스 변화를 안정적으로 변화시키고 행동의 변화가 알려지지 않았는가.

흥미로운 최근 연구 결과는 이러한 어려운 격차를 해소하는 새로운 연구 방향을 제시합니다. 이들 중 일부는 글루타메이트와 D-1 수용체 사이의 새로운 상호 작용에 초점을 둔다. 예를 들어, 뉴런 내의 수렴 신호 이외에도 D-1와 NMDA 수용체 사이에 직접적인 물리적 상호 작용이있는 것으로 보입니다. 해마 조직에서 매우 최근의 연구는 NMDA 수용체의 기능을 조절하는 뚜렷한 단백질-단백질 상호 작용을 보여 주며, NMDA 수용체의 NR1-1a 및 NR1A 서브 유닛과 상호 작용하는 D-2 수용체의 카르 복실 꼬리의 특정 영역과 NMDA 수용체의 기능을 조절합니다 Lee et al. 2002 및 Pei et al. 2004. 이러한 상호 작용은 D-1 수용체의 증가 된 원형질막 삽입을 허용하여 DA 방출과 함께 증가 된 가소성을위한 잠재적 기초를 제공한다. 이 아이디어에 따르면, 교양 선조 뉴런에서 NMDA 수용체의 활성화는 세포 내부에서 수지상 가시의 원형질막으로 D-1 (D-2는 아님) 수용체의 재분배를 유발한다고보고됩니다. 또한 아데 닐 레이트 시클 라제 활성의 기능적 증가를 초래 (Scott et al., 2002). 놀랍게도, 적어도 AMPA 수용체에 대해서는 그 반대 일 수있다; 교양 핵 accumbens 신경 세포에서 D1 수용 체의 자극 표면 AMPA (gluR1) 수용 체 표현 향상 (차오 (Chao) 등의 2002)PKA에 의존하는 프로세스 (Mangiavacchi와 Wolf, 2004).

NMDA-D-1 상호 작용에 의해 유도 된 번역 변화에 대한 추가 통찰은 수지상 시냅스 부위에서의 단백질 합성 및 시냅스 후 밀도 단백질의 조직에 대한 작업에 의해 제공 될 수있다. 수지상으로 표적화 된 mRNA, 예컨대 다음과 같은 많은 흥미로운 작업이 수행되었다 호 (활동 조절 세포 골격 단백질) 및 CaMKII (2001의 단호하고 비인간적). 호 mRNA가 최근 활성화 된 시냅스 부위에 선택적으로 표적화되는 초기 반응 유전자이며, 여기서 시냅스 후 밀도 복합체로 번역 및 통합된다 (2001a의 스튜어드와 월리). 이 선택적 활성화 및 표적화는 NMDA 수용체 길항제의 국소 주입에 의해 차단된다 (2001b의 스튜어드와 월리). 따라서, 아크는 NMDA 수용체에 물리적으로 연결되고 수지상 척추의 제어를 통해 새롭게 변형 된 시냅스의 스캐 폴딩 및 기능에 기여하는 많은 단백질 (예를 들어, PSD-95, Shank, Homer 등) 중 하나 인 것으로 보인다 형성 (2000의 heng과 리).

적응 형 행동, 학습 및 보상 : 수상 돌기에서 의사 결정에 이르기까지

다음 질문은 글루타메이트-도파민 상호 작용의 기초가되는 세포 및 분자 현상이 학습을 반영하는 행동 행동에 어떻게 적응할 수 있는지에 초점을 둔다. 여러 유형의 학습과 기억에 대한 셀룰러 기반의 문헌이 있지만이 논의의 목적 상 목표 지향적 도구 학습에 중점을 둘 것입니다. 유기체가 긍정적 인 결과를 얻기 위해 새로운 운동 반응을 배우는 기악 학습 (배고픈 음식 섭취, 위험 또는 고통 회피)은 가장 기본적인 행동 적응 형태 중 하나입니다. 디킨슨과 발레 인 1994 및 Rescorla 1991. 실제로, 심지어 Aplysia 학습 된 도구 반응에 참여하도록 훈련 될 수 있습니다. 놀랍게도, 도파민은이 반응의 형성에 관여합니다 (Brembs et al., 2002). 응답 학습은 행동과 결과 또는 목표 (“보상”) 사이의 우연한 지식 (또는인지 적 표현)의 개발에 의해 중재됩니다. 많은 경험적 연구는 동물들이 우발 사태에 대한 지식을 개발하고 우발 사태, 동기 부여 상태, 강화제의 현재와 과거 가치 등의 변화에 ​​민감하다는 생각을지지한다 콜윌과 레스 콜라 1990 및 디킨슨과 발레 인 1994. 보상과 관련된 파블로프 단서, 자극 또는 맥락은 또한 도구 학습에 큰 영향을 미칩니다 카디널 등. 2002 및 Rescorla 1991. Rescorla는 도구 학습, 반응 또는 행동, 결과 또는 보상, 보상과 관련된 자극 또는 맥락에서 존재하는 세 가지 주요 요소가 모두 서로 이진 연관성을 공유 할 것을 제안합니다. 이진 연관은 자극이 반응-결과 관계와 연관된보다 복잡한 계층 적 표현으로 구체화 될 수있다 (참조) 그림 6).

이러한 학습에는 확률 론적 프로세스에 의해 초기에 생성되는 행동을 선택적으로 증폭시키는 시스템이 필요합니다. 행동의 적응 가치는 그러한 행동과 관련된 회로의 시냅스 변화에 의해 인스턴스화되어야한다 (신경“값 시스템”) [Friston et al., 1994]). 신경망 이론과 전산 모델링은 이러한 강화 학습 문제를 해결했습니다. 인공 강화 학습 (RL) 시스템은 시간이 지남에 따라 강화 이벤트의 발생을 최대화하기 위해 행동을 조정합니다. 바르 토 1995 및 서튼과 바르 토 1981. RL 모델은 결과를 평가하고 학습자가 행동의 "선함"을 최대화하기 위해 성과를 조정할 수 있도록하는 반응 의존적 피드백을 사용합니다. Barto는 그러한 시스템이 지연된 결과와 즉각적인 결과를 평가하고 "시간이 지남에 따라 발생하는 복잡한 행동과 그 결과를 처리"해야한다고 지적합니다. 이를 "시간적 신용 할당 문제"라고합니다. 신경망 내에서 "행위자 비판"아키텍처라고하는 "비평가"(컨텍스트 및 동기 부여 상태에 액세스 할 수 있음)는 "행위자"에게 행동 출력에 대한 피드백을 제공하고 행위자의 가중치를 할당합니다. 직전 행동. 이 개념과 밀접한 관련이있는 것은 강화 학습의 시간차 알고리즘을 사용하는 수학적 모델입니다 (1998 서튼과 바토). 동물 학습 중 도파민 신경 세포의 행동을 설명하기 위해 제안 된이 모델 슐츠 2002 및 Schultz et al. 1997, 학습은 일차 강화군의 예측할 수없는 정도에 달려 있습니다. 네트워크는 실시간으로 "예측 오류"를 인코딩하는데, 이는 실제 강화제의 발생과 예측 간의 차이에 기초한다. 이벤트가 완전히 예측되고 오류 항이 0 일 때 더 이상 학습이 발생하지 않습니다. 이 모델은 Pavlovian 및 도구 또는 행동 학습에 모두 적용됩니다. (2000의 슐츠와 디킨슨). 후자의 경우, 예측되지 않은 이벤트 (예를 들어, 랜덤 레버-프레스 및 예상치 못한 음식 펠릿)와 관련하여 행동 행동이 평가되고, 예측 오차가 계산되어 후속 예측 및 성능을 수정한다. 강화 학습에 적합한 네트워크는 또한 사전 및 사후 시냅스 활동이 결합하여 세포 기능의 장기 변화에 영향을주는 Hebbian 학습 메커니즘을 활용하여 지속적인 방식으로 시냅스를 수정할 수 있어야합니다. 여러 전산 모델은 striatal 중간 가시 신경 세포에 glutamatergic presynaptic 입력, 칼슘의 postsynaptic 상승 및 corticostriatal 네트워크에 포함 된 수정 가능한 시냅스의 기초로 도파민 신호의 정확한 타이밍을 통합했습니다 코터 1994, 펜 나츠 1997 및 위켄 스와 코터 1995.

Corticostriatal 네트워크는 해부학 적 구조와 분자 구조 측면에서 위에서 설명한 적응 형 모터 학습의 요구 사항을 처리하도록 아름답게 설계되었습니다. 실제로, 전전두엽 피질, 선조체, 편도체 및 등쪽 및 복부 선조와 관련된 시스템이 도구 학습에 참여한다는 많은 실험적 증거가 있습니다. 우리는 이러한 많은 지역에서 글루타메이트와 도파민 매개 신호가 새로운 운동 학습에 필요한 적응에 중요하다는 것을 보여 주었다. 우리가 사용하는 모델에서, 배고픈 동물은 자당 펠렛을 얻기 위해 간단한 레버 프레스 작업을 배워야합니다 Andrzejewski et al. 2004 및 프랫과 켈리 2004. 우리는 동물이 수술실에서 강렬한 탐사에 종사하는 초기 학습 기간에 특히 관심이 있습니다 (현재이 작업 버전에서는 이미 예상치 못한 임의의 자당 펠렛 으로이 챔버에서 어느 정도의 경험을 경험했습니다 제시). 이 기간 동안, 래트는 박탈 상태 및 비정기적인 보상의 활성화 효과로 인해 동기 부여 및 모터 식으로 활성화된다 (스 니프, 리어, 앰플리 케이트, 코 포크, 사실상 "포지"). 레버 레버를 임의로 누르면 보상 프레젠테이션이 이루어집니다. 이러한 임의의 페어링을 여러 번 수행 한 쥐는 레버 프레스를 반복하기 시작합니다. 개별 쥐의 경우 비상 대변 표현이 상당히 빨리 발달하지만 (몇 일간의 훈련이 필요할 수 있음), 행동의 속도와 효과는 비교적 느리게 획득됩니다. 며칠 동안 동물은 성능을 향상시키고 매우 높은 속도로 압박합니다 (참조 그림 7).

우리는이 초기 학습 기간 동안 특정 corticolimbic 사이트 (핵 핵, 기저 편도 편도 및 내측 전두엽 피질 포함)에 선택적 NMDA 길항제 AP-5의 주입이 중단되거나 쥐가 반응 결과 우연을 배우는 능력을 폐지한다는 것을 발견했습니다 켈리 2004b 및 Kelley et al. 2003. 놀랍게도, 같은 쥐에 그러한 약물을 주입하면 일단 약물 치료없이 훈련을 받았을 때 그 일을 알게되면 행동에 영향을 미치지 않습니다 (대부분의 현장에서). 공간 행동 및 혐오 학습은 또한 핵 축적 내에서 글루타메이트 수용체 활성화를 포함한다 De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 및 Smith-Roe et al. 1999. 도구 행동의 획득은 또한 DA D-1 수용체 활성화에 의존하고, 추가 데이터는 축적에 코어, 전전두엽 피질 및 다른 영역에서 D-1 및 NMDA 수용체 활성화의 일치 검출이 학습에 필요하다는 것을 시사한다 Baldwin et al. 2002b 및 스미스로와 켈리 2000. AMPA 및 무스 카린 수용체 기능을 방해하는 약물은 또한 학습을 ​​방해하여 다수의 복잡한 신호가 소성을 제어하기 위해 상호 작용 함을 시사한다 (PJ Hernandez et al., submited; Pratt and Kelley, 2004a). 세포 내 신호 전달과 관련하여, 최근 데이터는 또한 핵 축적 체에서 PKA 및 데 노보 단백질 합성에 대한 역할을 제안한다 Baldwin et al. 2002a 및 에르난데스 등. 2002. 운동 피질에서 단백질 합성의 봉쇄는 우발 학습에 영향을 미치지 않지만, 세션에 따른 도구 운동 능력의 향상을 손상 시킨다는 점에 주목해야한다. (루프 등, 2004). 도파민 및 글루타메이트 시스템의 조정 된 작용이 이러한 다양한 뇌 영역에서 상이한 역할을 할 수 있지만 (예를 들어, 편도는 해마 또는 축적 핵과는 다른 유형의 정보를 처리 할 가능성이 있음), 최근의 조사에서 흥미로운 통찰력이 제안되었다. 예를 들어, 보상과 관련된 파블로프의 상황에 맞는 신호는 지속적인 행동을 활성화하고 규제하는 데 강력한 영향을 미칩니다 Corbit et al. 2001, Dayan과 Balleine 2002 및 디킨슨과 발레 인 1994. 핵 accumbens 핵심에서 NMDA 수용체 봉쇄는 Pavlovian 접근 행동의 획득을 막습니다 (디 시아 노 외, 2001),이 지역에서 NMDA 수용체 활성화가 현저한 신호가 접근 반응에 대한 제어를 얻기 위해 필요하다는 것을 시사한다. 흥미롭게도,이 연구에서 DA 길항제는 접근 학습을 강력하게 방해했으며 AMPA 길항제는 학습 된 반응의 수행에 영향을 미쳤습니다. Accumbens 내 병변 및 도파민 고갈은 학습 된 접근 방식을 폐지합니다 Parkinson et al. 1999 및 Parkinson et al. 2002. 이 작품은 초기 자극 자극 (Pavlovian) 협회 미래의 긍정적 인 결과를 초래할 수있는 악기 반응의 생산에 영향을 미치고이 영향 amygdalo-accumbens 통로에 DA와 글루타메이트 활동이 필요 (카디널 외, 2002).

오퍼레이터 챔버에서의 행동의 미세 구조에 대한 우리의 자체 분석은 또한 글루타메이트 또는 도파민 길항제에 의해 유도 된 학습에서 방해를 일으키는 행동 메커니즘에 대한 통찰력을 제공한다 (PJ Hernandez 등, 제출; PJ Hernandez 등, 2003, Soc. Neurosci. , 추상, 볼륨 29). 도구 학습 중 레버 누름을 측정하는 것 외에도, 음식 트레이에 노즈 포크를 기록합니다. 실제로 음식을 얻는 데 필요한 무조건적인 응답이지만 높은 각성 또는 "가끔 보상"조건에서 크게 증가합니다. 우리는 작업의 처음 몇 세션에서 이러한 응답을 분석하고 이벤트의 순서와 시간적 관계 (코 찌르기, 레버 누르기, 보상 전달)를 표시하는 컴퓨터 프로그램을 사용했습니다. 이후 (예 : 최근 실험에서 프랫 앤 켈리, 2004) 첫 번째 2 일 동안 모든 동물이 "무료로"무작위로 전달 된 알갱이를 얻도록하고, 대부분의 동물은 아직 레버 프레스를 배우지 않았으므로,이 세션은 보상 전달을 둘러싼 행동의 시간적 조직을 측정 할 수있는 기회를 제공합니다. 조기 도구 학습 전 또는 도중에. 에서 볼 수 있듯이 그림 8AP-5의 영향을받는 동물은 강화제 밀도가 약물과 대조군 사이에 동일 할 때에도 코-스포크 수준이 급격히 낮아지는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 보강제 전달과 코-포크 사이의 대기 시간이 측정되고, 보강제가 방금 전달 된 상태에서 코-포크가 발생할 확률이 측정되면, 우리는 NMDA 수용체 차단제가 축적 된 동물의 행동에 현저한 차이를 발견합니다. 이 쥐들은 펠릿을 회수하기 위해 거의 3 배의 지연 시간을 가졌으며, 강화제 전달 후 노즈 포크가 발생할 가능성을 낮췄습니다. 그러나 우리의 다른 연구는 비 학습 적 맥락에서의 일반적인 운동 활동, 음식 섭취 또는 식습관의 모든 측면에 영향을 미치지 않음을 보여줍니다 Kelley et al. 1997 및 Smith-Roe et al. 1999약물 처리 된 쥐는 일단 펠렛을 찾으면 소비합니다. 따라서 일반적인 동기 부여 또는 운동 장애는이 프로파일을 설명 할 수 없습니다. DA D-1 길항제는 또한 코-포크를 감소 시켰지만, 정도는 훨씬 낮았으며, 지연 또는 확률에 영향을 미치지 않았다 (데이터는 제시되지 않음). 이 프로파일은 accumbens에서 NMDA 수용체에 작용하는 글루타메이트 신호가 반응을 생성하는 속도와 속도를 높이는 데 중요 할 수 있음을 시사합니다 특정 동기 부여 및 상황 조건 하에서. 제한된 시간 동안 이러한 응답의 출력이 높으면 무작위 레버를 ​​눌러 보상이 발생할 확률이 높아집니다. AP-5의 영향으로 쥐는 각성을 유발하는 음식 펠릿이 제시 되었음에도 불구하고 레버 누르기 또는 코를 찌르는 시도를 덜 시도하는 것으로 보입니다. 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않지만 어떻게 든 AP-5는 보상 전달과 동물의 행동 사이의 연관 프로세스 발생을 방지합니다. 선조체 가시 뉴런은 중요한 수준의 채집 반응을 생산하기 위해 NMDA 매개 업 상태로 전환해야하므로 보상-반응 쌍을 이룰 수 있습니다. DA (각 예상치 못한 보상과 함께 단계적으로 릴리스 됨)도 의심 할 여지없이이 초기 인수 기간에 관여합니다. 우리의 데이터 외에도 Wickens와 동료들은 전기 뇌 자극에 대한 레버 누르기 반응의 획득이 cortiocostriatal 시냅스의 DA 자극 유도 강화와 밀접한 관련이 있음을 발견했으며 이러한 메커니즘이 보상의 통합에 핵심이라고 제안했습니다. 상황에 따른 반응 확률 및 행동 행동 편향 레이놀즈 등. 2001 및 Wickens et al. 2003.

우리와 다른 사람들은 최근에 조기 학습 유전자 또는 시냅스 후 밀도 단백질이 보상 학습의 초기 단계에 관여 할 수 있는지 탐구하기 시작했습니다. 예를 들어 Kelly와 Deadwyler는 호 우리와 유사한 도구 작업을 획득하는 동안 코르티코 리믹 네트워크에서 강력하게 상향 조정됩니다. 켈리와 데드 와일러 2002 및 켈리와 데드 와일러 2003그리고 우리도 그것을 발견 호, 호머 1A및 zif26 (NGFI-A)는 도구 학습의 초기 단계에서 대뇌 피질 및 선조 부위에서 상향 조절된다 (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (에 표시된 데이터의 예 그림 8). 밀접하게 관련된 학습 유형에 대한지지 증거는 Everitt와 동료의 연구에 의해 제공됩니다. zif268 동 기적으로 관련된 맥락에서 코르티코 리믹-스트리 아탈 네트워크에서 Hall et al. 2001, 토마스 등. 2002 및 토마스 등. 2003. 놀람, 참신 또는 예기치 않은 사건이 새로운 학습의 무대를 설정했다는 전산 관념에 따라, 호 및 호머 1A 새로운 환경을 탐험 한 후 해마와 피질 네트워크에서 강력하게 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다. (Vazdarjanova 등, 2002), 아직 레버 프레스를 배우지 않았지만 임의의 음식 알갱이 표현을 경험하고 강력한 탐색 반응에 관여하는 동물에서도 상향 조절을 통해 이러한 유전자를 찾는 이유를 설명 할 수 있습니다. 이들 유전자의 대부분의 활성-유도 된 발현은 NMDA 활성화에 의존하는 것으로 나타났다 Sato et al. 2001, 청지기와 Worley 2001b 및 Wang et al. 1994, 이러한 발견은 다른 유형의 학습과 마찬가지로 도구 기억의 형성이 여러 뇌 영역에서 활동에 의존하는 초기 유전자 발현을 필요로하며, 이는 시냅스 및 네트워크 변형에 기여할 수 있음을 시사한다.

도파민 및 글루타메이트 개시 소성 : 약물 및 중독

상기 계정은 코르티코 리믹-스트리 아탈 네트워크 내에서 글루타메이트-도파민 상호 작용 및 이들 상호 작용의 세포 내 및 분자 결과가 식욕을 돋우는 도구 학습에 결정적인 역할을한다는 것을 시사한다. 지난 10 년 동안이 가설을 뒷받침하는 많은 증거가있었습니다. 중독과 관련하여이 가설의 확장은 중독 가능성이있는 약물이 정상적인 강화 학습에 중요한 이러한 동일한 경로와 메커니즘을 통해 효과를 발휘하며이 특성이 중독성 행동을 확립하는 능력의 중심이라는 점입니다. 학습과 기억의 신경 생물학과 중독의 신경 생물학이라는이 두 가지 질문 영역은 각 분야에서 서로에게 정보를 제공하는 진보로부터 크게 이익을 얻었습니다. 최근 몇 년간,이 초점을 맞춘 중독에 대한 많은 훌륭한 리뷰가있었습니다 (예 : 버크와 하이 먼 2000, 추기경과 에버릿 2004, 디 키아라 1998, Hyman과 Malenka 2001 및 화이트 1996). 본 검토의 목적을 위해, 나는 비교적 최근 발견의 예에 초점을 맞추고 논문에서 앞서 제안 된 일부 아이디어와 이들을 연결하고자한다.

세포 및 분자 접근법

남용 약물이 글루타메이트 및 도파민 신호에 중대한 영향을 미친다는 확실한 증거가 있습니다. 이 초점의 대부분은 핵 축적, 전전두엽 피질 및 복부 동맥 영역에 초점을 두 었으며, 주요 영역은 중독과 관련된 신경 변화와 관련이 있지만, 편도 및 해마와 같은 다른 영역도 조사되고 있습니다. Everitt et al. 1999 및 Vorel et al. 2001. 약물 남용에 대한 만성적 또는 반복적 노출이 도파민 성 및 글루타메이트 성 시냅스와 관련된 시냅스 단백질을 현저하게 변화 시킨다는 많은 연구가 있습니다. 여기에서는 몇 가지 예만 제공됩니다. 남용 약물이 G 단백질 매개 신호에 현저한 영향을 미치며 이러한 방식으로 많은 세포 외 자극에 대한 뉴런의 반응을 변경할 수 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. (Hyman, 1996). Bowers 등의 최근 연구. 만성 코카인 치료 중단 후 전두엽 피질과 핵 축적에서 G 단백질 신호 활성화 제인 AGS3가 지속적으로 상향 조절됨을 입증 (Bowers et al., 2004). 놀랍게도, 이러한 변화는 코카인 치료 중단 후 전전두엽 피질에서 2 개월까지 지속되었다. 그들은 또한 PFC에 주입 된 AGS3에 대한 안티센스가 코카인을 찾는 행동의 코카인 프라이밍으로 인한 복직을 차단한다는 것을 발견했다. 코카인에 대한 추가 G 단백질 조절제 군인 RGS에서의 변형도 나타났다. Bishop et al. 2002 및 라만 (Rahman) 등. 2003. 이러한 연구는 남용 약물이 세포 내 신호 전달의 매우 초기 단계 또는 하류 생화학 적 캐스케이드의 "게이트 키퍼"에서 분자를 변경하는 것을 시사한다. 만성 약물 치료의 다른 오래 지속되는 효과에는 deltaFosB 및 그 하류 목표 CdK5의 변화가 포함됩니다 Bibb et al. 2001 및 Nestler et al. 1999. 소성에서 시냅스 후 밀도 복합체에 중요하다고 언급 된 Homer1 단백질은 또한 코카인에 의해 변형되는 것으로 밝혀졌다 (가셈 자데 (Ghasemzadeh) 등의 2003). 흥미로운 아이디어는 호머 단백질이 G 단백질 결합 수용체에 대한 칼슘 신호 강도를 "조정"하고 Ca의 빈도를 조절하기 위해 제안된다는 것입니다²⁺ RGS 단백질을 통한 진동 (신 외, 2003). 더 우아한 연구에 따르면, 중요한 시냅스 스캐 폴딩 단백질 인 PSD-95의 지속적인 감소가 치료 중단 후 2 개월까지 늦게도 코카인으로 만성적으로 처리 된 마우스에서 발견되었습니다 (야오 등, 2004). 이 쥐에서 prefrontal-accumbens glutamatergic synapses에서시 냅 스가 소성 (LTP) 향상, PSD-95의 지속적인 downregulation 중독에서 관찰 된 오래 지속 적응에 기여할 수 있습니다. 약물에 대한 단일 노출조차도 지속적인 영향을 미칠 수 있다는 것은 놀라운 일입니다. 코카인, 암페타민, 니코틴, 모르핀 또는 에탄올에 대한 단일 노출 (스트레스에 대한 단일 노출)은 도파민 세포에서 AMPA 전류의 장기 강화를 유도했습니다. Saal et al. 2003 및 Ungless et al. 2001에탄올에 한 번 노출 된 후 VTA의 GABAergic synapses에서 장기간 우울증이 관찰 됨 (Melis et al., 2002). THC에 단일 노출로 Accumbens 및 hippocampal 시냅스 가소성 변경 (마토 등, 2004). 종합하면 (작은 선택을 나타내는)이 연구 그룹은 동기 부여와 학습에 중요한 지역의 시냅스 후 밀도 내의 많은 신호 단백질이 장기적으로 만성 (또는 급성) 노출로 근본적으로 변경됨을 시사합니다. 마약에. 이들 단백질 중 다수는 앞서 언급 한 바와 같이 시냅스 및 시스템 메모리 모델 모두에서 중요하도록 확립되었다.

학습과 동기 부여에 중요한 뇌 영역에서의 적응은 중독의 기본 특징이 특정 상황이나 상황 (정서적 및 환경 적)에서 물질의 반복적 인 자기 투여에 응답하여 변경되거나 새로운 학습임을 암시합니다. 실제로, 중독에 대한 주요 이론적 설명은 학습 및 기억 시스템이 "병리학 적으로 파괴된다"고이 변경으로 인해 통제하기 어려운 강박 습관이 발생한다고 주장한다 (에버릿 (Everitt) 등, 2001) 또는 그러한 시스템이 비정상적으로 민감 해져서 다양한 약물 관련 단서 또는 정서적 상태에 대해 과도한 평가를 받음 (로빈슨과 버리지, 2001). 중독의 원인이나 설명은 의심 할 여지없이 매우 복잡하고 다 인성으로 입증 될 것이지만, 약물 추구 또는 약물 컨디셔닝 패러다임을 사용하는 최근의 데이터는 이러한 일반적인 개념을 강력하게 뒷받침합니다. 이와 관련하여 중요한 진전은 약물 관련 단서, 스트레스 또는 약물 자체가 동물의 제거로 인해 반응이 소멸 된 동물에서 반응을 "재개시"하는 데 사용되는 복직 약물 추구 모델을 사용하는 것이었다. 강화제 (Shaham et al., 2003). 이 패러다임은 약물 금욕 기간 후 재발을 모델링하기 위해 제안됩니다. 핵 축적 내 글루타메이트 (및 도파민) 방출은 약물을 찾는 행동 동안 증가하고,이 영역에 주입 된 글루타메이트 길항제는 약물 추구의 코카인 프라이밍 유도 된 복직을 차단합니다 (2000의 콘월 어와 칼리 바스). 약물을 찾는 동안 세포 외 글루타메이트의 적어도 하나의 증가 원은 전전두엽 피질 일 가능성이있다 (맥파 랜드 (McFarland) 등, 2003). 또한, 반복 된 코카인은 행동 감작과 관련하여 축적 된 코어에서 글루타메이트의 수준을 증가시킵니다. (Pierce et al., 1996). 울프 (Wolf)와 동료들은 코카인과 짝을 이루는 불연속 자극 (그러나 짝을 이루지 않은 자극은 아님)이 핵 축적에서 글루타메이트 수준을 증가 시킨다는 것을 발견했습니다 (핫센 필러 등, 2001). 도파민 및 특히 D-1 수용체에 대한 역할도 제안되었다. 예를 들어, 약물 관련 단서의 제시는 반응이 소멸 된 동물에서 반응 (약물 탐색)의 회복을 유도 할 수있다. 이 복직은 D-1 수용체 활성화에 의존 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 및 Khroyan et al. 2003. 길항제를 Accumbens shell 또는 basolateral amygdala에 주입하면 코카인 탐색을 줄이거 나 없앨 수 있습니다. Anderson et al. 2003 및 et al. 2001가장 최근의 연구에 따르면 기저 측 편도체 내에서 DA 수용체와 아큐 벤스 코어가있는 AMPA 수용체의 동시 활성화가 약물 관련 자극의 통제하에 코카인을 찾는 데 필요하다는 것을 우아하게 보여줍니다 (디노 아와 에버릿, 2004). 100 ms 간격으로 DA 방출을 샘플링 할 수있는 새로운 고속 스캔 순환 전압 전류 법을 사용하는 최근의 흥미로운 데이터는 코카인 탐색 중 도파민 방출 증가에 대한 직접적인 증거를 보여줍니다. 코카인 관련 단서는 단서가 코카인 전달과 짝을 이루었지만 단서가 짝을 이루지 못한 동물에서는 세포 외 DA의 급격한 상승을 일으켰습니다. (필립스 외, 2003). 이 그룹은 또한 자연 보상 (자당) 추구와 관련하여 서브 세컨드 도파민 방출의 매우 유사한 프로파일을 보여 주었다; 자당 관련 단서도 빠른 출시를 자극 (Roitman et al., 2004). 이 연구는 자연적 보상과 약물 보상의 기본이되는 플라스틱 변화 사이의 추가 공통점을 시사합니다. 마지막으로, 민감화 모델을 사용한 작업은 자극제에 대한 이전의 만성 노출이 약물자가 주사를 위해 일하려는 쥐의 의지를 증가 시킨다는 것을 보여줍니다 (Vezina 등, 2002), 장기 분자 및 세포 변경은 실제로 약물에 대한 동기 부여 변화와 자연 보상에 대한 동기 부여 (일부 경우) 동기 부여 (피오 리노와 필립스, 1999).

상기 논의는 주로 각성제를 갖는 예에 초점을 맞추고 있지만, 알코올, 니코틴 및 오피오이드와 같은 다른 남용 약물도 DA 및 글루타메이트 시스템에 명백한 세포 효과를 발휘한다는 것을 명심하는 것이 중요하다. 글루타메이트와 도파민 시스템 모두 니코틴의 급성 및 장기 효과에 참여한다는 증거가 있습니다. Dani et al. 2001, 케니 등. 2003, 맨스 벨더와 맥기 히 2000 및 Pontieri et al. 1996 알코올 Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 및 Maldve et al. 2002.

상황에 맞는 컨디셔닝, 약물 기억 및 보상

지난 10 년 동안, 약물 조절 모델 및 약물 조절을 제어하는 ​​파블로프 조절 과정의 신경 기반 분석에 많은 관심이 집중되어왔다. 이 분야는 초기 임상 관찰에서 중독자를 회복하는 것이 약물 관련 상황 신호에 비정상적으로 반응하는 것처럼 보였습니다. O'Brien et al. 1992 년 및 Wikler 1973. 이전에 약물 상태와 관련된 환경 신호는 재발의 강력한 결정 요인이 될 수 있습니다. (Stewart 등, 1984). 실제로, 오피오이드 및 코카인 중독자 회복에 대한 연구는 약물 관련 단서에 의해 생리적 수반 자와 함께 변경된 감정 상태가 도출 될 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 약물 관련 단서 (헤로인 관련 도구 비디오, "요리"의식, 구매 및 판매)는 심박수 및 혈압 증가, 갈망의 주관적 느낌과 같은 자율 반응을 유도 할 수 있음이 밝혀졌습니다. Childress et al. 1986 및 Sideroff 및 Jarvik 1980. 조건부 자율 반응도 니코틴 및 알코올 의존성에 기록되어 있습니다 Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 및 Droungas et al. 1995. 최근 몇 년 동안, 신경 이미징 연구는 중독자가 약물 관련 단서에 노출 될 때 중요한 뇌 활성화 패턴을 보여주었습니다. 대부분의 연구는 전두엽 피질 및 편도체와 같은 관련 회로에 중요한 역할을 제안합니다 (검토를 위해, Goldstein과 Volkow 2002, 젠츠와 테일러 1999 및 런던 외. 2000). 예를 들어, 기능적 MRI 조사에 따르면 코카인 학대자에서 코카인 단서에 노출되면 편도 및 전두엽 피질 부위의 갈망 및 활성화가 유도되었다고보고 (Bonson et al., 2002) 국소 뇌 혈류를 이용한 유사한 연구는 편도체와 피질 피질에서 활성화를 보여주었습니다. Childress et al. 1999 및 Kilts et al. 2001. 이러한 연구는 인간에서 약물 갈망 또는 원하는 것을 반영하는 특정 동기 상태의 연관 과정 및 자극에 의한 활성화가 중독 과정의 핵심 구성 요소임을 밝혀 내었다.

동물 모델을 이용한 최근 연구는 반복되는 약물과 환경의 연관성 짝이 동기와 학습에 중요한 뇌 회로를 어떻게 변화시키는 지에 대한 문제를 해결했다. 로빈슨과 동료들은 약물 감작의 행동 및 분자 지수에 대한 환경 적 참신과 맥락의 조절 강력한 효과를 보여주었습니다. Anagnostaras와 Robinson 1996, Badiani et al. 1997 및 Badiani et al. 1998. 이 그룹은 최근 암페타민이 호 가정 케이지에 비해 상대적으로 새로운 환경에서 선조체와 전두엽 피질에서의 발현 (Klebaur 등, 2002). 소성 및 시냅스 후 밀도의 변화와 관련하여 앞에서 논의한이 유전자는 전두엽 피질과 선조에서 척추 형성의 약물 유발 변화에 잠재적으로 관여 할 수 있으며, 약물 치료 중단 후 3 개월 이상 지속됩니다. (Li 외, 2003).

우리 자신의 연구는 부 신피질 회로에서 초기 반응 및 소성 관련 유전자의 맥락 관련 변화에 초점을 맞추었다. 우리와 다른 사람들은 약물 짝 환경에 쥐가 노출되면 c-fos 이 뇌 영역에서의 표현. 예를 들어, 모르핀-쌍으로 된 큐 (조건부 운동 활성화를 유발하는)는 전두엽 전두엽, 뇌측 안와 및 피 질질 피질에서 Fos 단백질 발현을 가장 강력하게 유도합니다. 이러한 유도는 유사한 이전 모르핀 처리가 제공되고 짝을 이루지 않은 맥락에 노출 된 동물은 증가 된 fos 발현을 나타내지 않는다는 점에서 맥락에 특이 적이다. Schroeder et al. 2000 및 슈뢰더와 켈리 2002. 상황 별 c-fos 전두엽 부위의 유도는 코카인, 암페타민, 니코틴, 맥주 및 맛있는 음식에 대해 나타났습니다 프랭클린과 드루 한 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 및 Topple et al. 1998. 최근에, 우리는 쥐에서 니코틴 투여로 이러한 현상을보다 자세히 조사하기 시작했으며 다음과 같은 유전자의 반응을 조사했습니다. 호 (CA Schiltz 등, 제출 됨; CA Schiltz 등, 2003, Soc. Neurosci., 초록, 볼륨 29). 모든 래트는 별개의 환경에서 니코틴 및 식염수를 제공 받았다. 그러나 시험 당일, 동물의 절반은 니코틴이 결합 된 환경으로, 절반은 식염수가 결합 된 환경으로 들어갔습니다. 니코틴 관련 단서 강화 호 전전두엽 피질뿐만 아니라 광범위한 감각 운동 피질 영역에서의 발현 그림 9). PFC가 행동에 대한 약물 관련 단서의 영향에 중요하다는 생각에 따라, 중간 PFC의 국소 불 활성화는 코카인 단서에 의한 조건부 행동 활성화를 완전히 차단합니다 (프랭클린과 드루 한, 2000b).

초기 반응 유전자 유도의이 프로파일은 가소성 및 강화 과정에 일반적으로 중요한 피질 네트워크가 반복되는 약물-컨텍스트 쌍에 의해 변경됨을 시사합니다. 유전자 유도가 동물에서 무엇을 나타내는지는 분명하지 않지만, 인간 실험 패러다임의 신경 활성화는 종종 갈망 또는 약물 관련 사고와 관련이 있습니다. 아마도이 유전자 활성화는 보상 (약물, 음식)을 예측하는 단서가 있지만 예상치 못한 일인“미스 매치”를 나타내는 것일 수 있습니다. 재발은 약물 복용이 중단 된 후 몇 달 또는 몇 년 후에 발생할 수 있으며 장기간 금욕으로 인해이 취약점에 영향을 줄 수있는 뇌에서 매우 안정적이고 아마도 영구적 인 변화가 발생할 수 있음을 나타냅니다. 전전두엽 피질은 억제 조절, 의사 결정 및 정서 조절과 관련된 많은인지 기능에 중요하기 때문에 많은 사람들은이 뇌 영역의 신경 분자 변화가 고급 중독 상태에 따른 조절 상실의 중심이 될 수 있다고 추측했습니다 젠츠와 테일러 1999, 런던 외. 2000 및 볼 코우와 파울러 2000. 재발에서 개인은 이전의 불리한 결과에 대한 이전의 결의와 명백한 지식에도 불구하고 합리적인 선택을하지 않습니다. “약물 리마인더”역할을하는 외부 신호에 직면 한 사람들은 조건부로 자율적 인 반응과 강력한 갈망을 경험할 수 있습니다. 전두엽 피질 기능이 글로벌 세포 및 분자 신호 이상에 의해 손상되면, 피험자가 이러한 감정에 대해 자발적으로 통제하는 정도가 크게 손상 될 수 있습니다. 실제로, 약물 복용과 관련된 생각과 행동이 너무 자동화되고 습관과 유사 해져서 그들의 세대와 성능이 자발적으로 통제되지 않는 중요한 중독성 양성 모델 (티파니와 콘 클린, 2000).

합성 및 결론

이 검토에서 자연 보상 학습 과정과 남용 약물에 의해 공유되는 기본 메커니즘은 진화적이고 통합적인 신경 시스템 프레임 워크 내에서 고려되었습니다. 신경 화학적으로 코딩 된 뇌 회로는 적응 행동을지도하고 체력과 생존을 최대화하는 데 중요한 기질로 작용하도록 진화되었다. 포유류의 동기 부여-감정 시스템의 개발은 수백만 년 전까지도 유기체의 행동에 분자 뿌리가 있습니다. 이 시스템을 통해 동물은 자원 (식품, 교배 기회, 안전, 대피소)의 가용성을 높이고 위험을 피하거나 포식자로부터 방어 할 수있는 자극을 찾을 수 있습니다. 적어도 포유 동물 뇌에서이 회로의 주요 특징은 시상 하부 및 뇌간 내의 핵심 동기 시스템과 고차 코티코 스트리 탈 및 변연계 구조 사이의 상호 및 피드 포워드 링크이다. 대뇌 피질과 subcortical 네트워크 사이 의이 누화는 생존 행동을 촉진하기 위해 존재하는 기본 동기 시스템과 복잡한인지, 학습 및 소성을 유지, 계통 발생적으로 새로운 뇌 영역 사이의 친밀한 의사 소통을 가능하게합니다. 신경 화학 및 세포 내 분자 코딩은 이들 네트워크 내에서 엄청난 양의 특이성, 유연성 및 가소성을 부여한다. 이들 회로 내의 소성은 적어도 부분적으로 글루타메이트-및 도파민-매개 신호 전달의 우연한 검출 및 그의 세포 내 및 게놈 결과에 의해 매개된다. 동기 부여-감정 시스템은 일반적으로 행동과 학습에서 매우 기능적이고 적응적인 역할을하지만 중독의 경우 부적응 적 방식으로 영향을받을 수 있습니다. 미래의 연구는 의심 할 여지없이 뇌 보상 회로의 화학적, 유전 적, 조직적 성격과 중독의 변화에 ​​대한 심층적 인 통찰력을 창출 할 것입니다.

저작권 © 2004 Cell Press. 판권 소유.