자연적인 사례금, Neuroplasticity 및 비 약물 중독 (2011)

신경 약리학. 2011 12 월; 61(7): 1109-1122. 온라인 2011 April 1 게시. doi :  10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010

PMCID : PMC3139704  NIHMSID : NIHMS287046
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추상

T여기 자연 보상과 남용 약물 처리에 관련된 뇌 영역 사이의 중첩 정도가 높습니다. "비 약물"또는 "행동"중독이 클리닉에서 점점 더 문서화되고 병리학은 쇼핑, 식사, 운동, 성행위 및 도박과 같은 강박적인 활동을 포함합니다.

마약 중독과 마찬가지로 비 마약 중독은 갈망, 행동 통제력 상실, 내성, 금단 및 높은 재발률과 같은 증상을 나타냅니다. 이러한 행동의 변화는 약물 중독과 관련된 뇌 영역에서 가소성이 발생할 수 있음을 암시합니다.

이 리뷰에서는 비 약물 보상에 노출되면 학대 약물에 의해 영향을받는 뇌 영역의 신경 소성이 바뀔 수 있다는 데이터를 요약합니다. 연구 결과에 따르면 자연 및 약물 보상에 의해 유도 된 신경 생식 성과 보상에 따라 자연 보상에 반복적으로 노출되면 중독성 행동을 조장하거나 중독시키는 신경 생식을 유발할 수 있다는 점에서 여러 가지 유사점이 있음을 알 수 있습니다.

키워드 : 참신 추구, 중독, 동기 부여, 보강, 행동 중독, 가소성

1. 소개

이제는 정상적인 것으로 간주 될 수있는 행동에 강박적으로 개입하지만 자신의 삶과 가족에게 심각한 부정적인 영향을 미치는 방식으로 행동하는 사람들을 문서화 한 무수한 TV 프로그램이 있습니다. 피"비 약물"또는 "행동"중독으로 간주 될 수있는 사람들은 클리닉에서 점점 더 문서화되고 있으며 증상에는 쇼핑, 식사, 운동, 성행위, 도박 및 비디오 게임과 같은 강박적인 활동이 포함됩니다 (홀든, 2001; 부여 외, 2006a). 이러한 TV 프로그램의 피사체가 극도로 드문 경우처럼 보일 수 있지만 이러한 유형의 장애는 놀랍게 일반적입니다. 미국의 보급 률은 병리학 적 도박의 경우 1-2 %로 추정됩니다 (벨테 외, 2001), 강박적인 성행위의 경우 5 % (Schaffer and Zimmerman, 1990), 폭식 섭식 장애에 대한 2.8 % (허드슨 외, 2007) 및 5-6 % (강박 구매에 대한블랙, 2007).

DSM-IV가 이러한 장애와 다른 중독성 행동을 인정하지만, 현재 그들은 행동 중독으로 분류되지 않습니다. 이것은 DSM-IV가 학대 약물과 관련하여조차 용어 중독을 피하고 "학대"와 "의존"이라는 용어 대신에 선택한다는 사실 때문일 수 있습니다. DSM-IV 내에서 행동 중독은 "물질 관련 장애", "섭식 장애"및 "다른 곳에 분류되지 않은 충동 억제 장애"와 같은 범주로 분류됩니다 (홀든, 2001; 포 텐자, 2006). 최근에는 이러한 비 약물 중독에 대해 물질 남용 및 의존과 같은 것으로 생각하는 추세가 있습니다 (로저스와 스미트, 2000; 왕 외, 2004b; Volkow and Wise, 2005; 부여 외., 2006a; Petry, 2006; Teegarden 및 베일, 2007; Deadwyler, 2010; 부여 외, 2010). 사실, 비 약물 중독은 심각한 부정적인 결과에도 불구하고 행동에 참여하는 것을 포함하는 중독의 고전적 정의에 적합합니다 (홀든, 2001; 하이 먼 외, 2006). 이 현상은 정신과 의사들에 의해 평가되었으며, DSM-5에 대한 개정안에는 중독 및 관련 행동 범주가 포함됩니다 ((APA), 2010). 이 범주 내에서 행동 중독 범주가 제안되었으며 병적 도박 및 인터넷 중독 ((APA), 2010; 오브라이언, 2010; 타오 외, 2010).

약물 중독과 마찬가지로 비 약물 중독은 갈망, 행동 통제력 상실, 내성, 금단 및 높은 재발률과 같은 비슷한 심리적 및 행동 패턴을 나타냅니다마크, 1990; Lejoyeux 외, 2000; 국립 약물 남용 연구소 (NIDA) 외, 2002; 포 텐자, 2006). 약물과 비 약물 보상 사이의 유사점도 생리적으로 볼 수 있습니다. 인간의 기능적 신경 영상 연구는 도박 (Breiter 외, 2001), 쇼핑 (Knutson 외, 2007), 오르가슴 (코 미사 루크 외, 2004), 비디오 게임하기 (코펜 외, 1998; 호프 외, 2008)과 식욕을 돋 우는 음식의 광경 (왕 외, 2004a) 같은 뇌 영역 (즉, mesocorticolimbic 시스템과 연장 편도선)의 많은 활성화 학대 약물로 (Volkow 외, 2004). 이 기사는 자연 보강자가 행동과 신경 전달에서 소성을 유도 할 수 있다는 전임상의 증거를 검토 할 것이며 이는 종종 학대 약물, 특히 정신 자극제에 노출 된 후 나타나는 적응을 암시한다. 현재의 검토를 위해서, 소성은 행동이나 신경 기능에 대한 적응,원래 William James가 묘사 한 용어의 사용법제임스, 1890). 시냅스 가소성은 전형적으로 전기 생리 학적 방법 (예 : AMPA / NMDA 비율의 변화)을 사용하여 측정 한 시냅스 수준에서의 변경을 의미합니다. 신경 화학적 소성은 송신기, 수용체 또는 운반자의 기저 또는 유발 수준의 차이 또는 이들 분자의 인산화 상태의 지속적인 변화에 의해 생화학 적으로 측정 된 변경된 신경 전달 (시냅스 또는 세포 내)을 지칭합니다. 행동 소성은 행동의 모든 적응을 의미 할 것이다 (몇몇 예는 1.1에서 논의된다).

자연 보상의 암호화에 기반을 둔 신경 회로는 약물 남용에 의해 "납치"된 것으로 간주되며 이러한 회로의 가소성은 중독의 특성 인 소성 (즉, 증가하는 약물 탐색 및 갈망)에 책임이 있다고 여겨집니다켈리와 베 리지, 2002; 애스턴 존스와 해리스, 2004; Kalivas and O'Brien, 2008; 와나 트 외, 2009b). 이 도용에 대한 증거는 동기 부여, 집행 기능 및 보상 처리에 영향을 미치는 것으로 알려진 뇌 영역에서 여러 가지 가소성 형태로 나타납니다 (Kalivas and O'Brien, 2008; 도마 외, 2008; 프라스 카라 외, 2010; Koob 및 Volkow, 2010; 피어스와 밴더 슈렌, 2010; 루소 외, 2010). 동물 모델은 학대 약물 투여가 가져올 수있는 중대한 변화에 대한 스냅 샷을 제공합니다. 변형은 신경 전달 물질 수준의 변화에서 세포 형태의 변화 및 전사 활성의 변화에 ​​이른다.로빈슨과 콜브, 2004; 칼리 바스 외, 2009; 루소 외., 2010). 몇몇 그룹은 약물 중독에 연루된 뇌의 주요 부위에서 시냅스 가소성을 변화시키는 학대 약물을보고했다 (검토를 위해덩굴 식물 외, 2002; Kauer and Malenka, 2007; 루서와 벨론, 2008; 도마 외., 2008). 기술 된 대다수의 신경 적응증은 mesocorticolimbic system과 extended amygdala 영역에 있었다. (구루 테르 외, 2006; Schramm-Sapyta 외, 2006; Kauer and Malenka, 2007; 칼리 바스 외., 2009; Koob 및 Volkow, 2010; 루소 외., 2010; Mameli 외, 2011).

기분 조절, 자연스러운 보상 처리, 행동 동기 부여에있어서이 지역의 알려진 역할을 토대로이 가소성이 중독과 관련된 행동의 부적응 변화의 기초가된다고 널리 알려져 있습니다. 인간의 경우 이러한 변화 중 일부는 의사 결정 장애, 자연 보상 (anhedonia)에 대한 즐거움 감소, 갈망 (Majewska, 1996; Bechara, 2005; 오브라이언, 2005). 동물 모델에서 이러한 변화된 행동은 약물 투여의 역사를 따라 신경 행동 측정법으로 연구 할 수 있으며 유사한 뇌 영역이 이러한 조치를 중재하는 것으로 생각됩니다 (Markou and Koob, 1991; 샤함 외, 2003; 베빈과 베샤르, 2005; 윈 스탠리, 2007). 이러한 조치는 중독 치료에 유용 할 수있는 약물 요법의 전임상 시험의 기초를 제공합니다.

최근의 증거에 따르면 비 약물 중독은 장기 약물 사용으로보고 된 것과 유사한 신경 적응증을 유발할 수 있습니다. 소성의 이러한 예들의 대부분은 동물 연구에서 나오고 있지만 보고서에는 인간 연구의 사례도 포함되어 있습니다.

이 리뷰에서, 우리는 자연 보상이 마약 중독과 유사한 방식으로 신경 및 행동 소성을 유도 할 수 있다는 개념을 탐구 할 것입니다. 이 현상에 대한 앞으로의 연구는 행동 중독에 대한 통찰력을 제공하고 약물 및 비 약물 중독에 모두 도움이되는 "교차"약물 요법을 촉진 할 수 있습니다 (프라스 카라 외., 2010).

1.1. 행동 소성과 중독 이론

약물 중독 분야에서는 신경 및 행동 소성이 중독에 어떻게 기여 하는지를 설명하는 몇 가지 이론이 등장했습니다. 하나의 이론은 동기 유발의 이론이다. (Robinson과 Berridge, 1993, 2001, 2008). 이 이론에 따르면, 감수성이있는 개인의 경우 반복되는 약물 노출은 약물 및 약물 관련 단서의 인센티브 - 동기 부여 성질에 대한 민감화 (반대 내성)로 이어진다. 이러한 변화는 적어도 부분적으로 약물 관련 신호에 노출 된 민감한 핵 내수면 (NAc) 도파민 (DA) 방출에 의해 매개된다. 행동 적으로 이것은 섭취와 관련된 단서 (즉, 균열 관)에 노출 될 때 마약에 대한 욕구와 갈망의 증가와 관련이 있습니다. 동물 모델에서, 인센티브 민감성은 약물 투여와 쌍을 이룬 신호에 반응하여 약물 탐색 행동을 측정함으로써 모델링 될 수있다 (Robinson과 Berridge, 2008). 기관지 민감성은 몇 가지 약물 남용을 반복적으로 시행 할 때도 발생하며, 운동 및 동기 유발이 해리 과정이기는하지만 인센티브 감작의 간접적 인 척도가 될 수 있습니다 (Robinson과 Berridge, 2008). 주목할 만하게, sensitization 과정은 또한 마약과 비 약 보상 사이에서 번역 할 수있다 (피오리노와 필립, 1999; Avena와 Hoebel, 2003b; Robinson과 Berridge, 2008). 인체에있어서, 인센티브 - 감작 과정에서 도파민 신호 전달의 역할은 도파민 성 약물을 복용하는 일부 환자에서 도파민 조절 불량 증후군의 관찰에 의해 최근 강조되었다. 이 증후군은 도박, 쇼핑 또는 섹스와 같은 비 약물 보너스의 의약품 유발 성 (또는 강박) 약혼이 특징입니다 (에반스 외, 2006; 에이컨, 2007; 래더, 2008).

약물 관련 소성이 중독에 어떻게 기여 하는지를 설명하기 위해 개발 된 또 다른 이론은 상대 프로세스 이론 (솔로몬, 1980; Koob 외, 1989; Koob and Le Moal, 2008). 간단히 말해서, 동기 부여 이론은 반복 된 경험 동안 두 가지 과정이 관여되어 있다고 말합니다. 첫 번째 과정은 정서적 또는 쾌락 성숙 요법을 포함하고, 두 번째 과정은 감정적 또는 쾌락적인 철수입니다 (솔로몬과 코빗, 1974). Solomon이 제공 한 예는 반복적 인 약물 노출에 따른 내약성으로 인한 내약성과 약물 사용을 촉진시키는 부정적인 증세가 나타날 수있는 아편 사용과 관련이있다 (부정적인 보강) (솔로몬, 1980). 이 이론의 초기 버전은 원래 마약과 비 약물 보너스에 대한 노출에 의해 변경된 행동을 설명하기 위해 개발되었습니다 (검토를 위해솔로몬, 1980)). 상대 프로세스 이론의 확장은 뇌 동기 시스템의 알로 스테 틱 모델이다. (Koob and Le Moal, 2001, 2008). 비간단히 말해서,이 모델에는 보상 및 보상 보상의 반대 개념이 포함되어 있지만 후자는 항상성 설정 점으로 돌아 가지 않아 자연 보상에 대한 부정적인 영향과 감소로 이어 지므로이 상태를 완화하려는 동기가 증가합니다 (Koob and Le Moal, 2008). 이러한 변화된 정서 상태를 조절하는 신경 피부 학적 증거는 d쥐에 대한 약물 철수 후 기본 NAc DA 투여 (와이즈 외, 1992), 선조체 D2 수용체 감소 인간의 알코올 중독 환자와 절제없는 헤로인 중독자의 줄무늬와 측선에서Volkow et al., 2004; 지들 스트라 외, 2008), 그리고 쥐의 코카인 제거 중 두개 내 자기 자극 (ICSS) 역치가 증가했다 (Markou and Koob, 1991). mesolimbic DA 신호 전달의 변경 외에도 중앙 스트레스 시스템이 채용됩니다. 특히 견고한 예는 시상 하부, 편도체의 중심 핵 및 CRF 신호 전달이 증가하고, 많은 학대 약물을 철회 한 후 뇌 단자핵 (stria terminalis) (Koob and Le Moal, 2008).

중독에 기여하는 신경 생식성을 설명하는 세 번째 이론은 반복 된 약물 노출을 통한 습관 기반 신경 회로의 모집입니다 (에버 리트 외, 2001; 에버 리트 외, 2008; 그레이 비엘, 2008; Ostlund and Balleine, 2008; 피어스와 밴더 슈렌, 2010). 예를 들어, 비인간 영장류 자체 투여 코카인은 포도당 대사 및 도파민 D2 수용체 및 도파민 운반체의 수준이 처음에는 복부 선조에 영향을 미치지 만 노출이 증가하면 등쪽 선조로 확장됩니다 (포리 노 외, 2004a; 포리 노 외, 2004b). 이 확장은 "코카인의 영향을 벗어난 행동 레퍼토리의 요소가 약물 사용에 대한 노출 기간이 증가함에 따라 점점 더 작아 져서 중독자의 삶의 모든 측면에서 코카인이 우세하게됨을 시사합니다"(포리 노 et al., 2004a). 복부에서 등쪽 선조로의 점진적 소성은 골반 - 습관 - 기반 학습으로의 이전에 관한 오래된 문헌과 유사합니다 (Balleine과 Dickinson, 1998) striatum의 점차적으로 더 많은 측면을 접목하는 확장 된 보상 기반 학습의 능력을 지원하는 해부학 적 상관 관계가있다 (뉴스 외, 2000).

2. 음식 보상

아마도 가장 광범위하게 연구 된 보상은 음식의 보상 일 것입니다. 음식은 많은 설치류 연구에서 전형적인 보상이며, operant (자기 관리) 작업, 활주로 시험, 미로 학습, 도박 작업 및 장소 조절과 같은 절차에서 보강재로 사용되었습니다스키너, 1930; 에텐 버그와 캠프, 1986; Kandel 외, 2000; 켈리, 2004; Tzschentke, 2007; Zeeb 외, 2009). 약물의 정맥 주사자가 투여를 받기 위해 레버를 누르라는 훈련을받은 쥐에서 설탕과 사카린과 같은 매우 맛있는 음식은 코카인과 헤로인의자가 투여를 줄이기 위해 사용되었다 (캐롤 외, 1989; Lenoir와 Ahmed, 2008), 그리고 이러한 자연적 보강제는 시험 된 대다수의 쥐에서 선택적인자가 투여에서 코카인을 능가하는 것으로 입증되었다 (르누아르 외, 2007; 캔틴 외, 2010). 이것은 달콤한 음식은 약물 섭취의 광범위한 병력을 가진 동물 일지라도 코카인보다 더 높은 보강 가치를 가지고 있음을 암시합니다 (캔틴 et al., 2010). 이 현상이 현재의 코카인 중독 모델에서 약점으로 보일 수 있지만, 소수의 쥐는 코카인을 설탕이나 사카린보다 선호한다 (캔틴 et al., 2010). 이 동물들은 인간의 상태에 더 관련이있는 "취약한"집단 일 수 있습니다. 이 개념은 토론 (6.1 절)에서 더 자세히 설명됩니다.

많은 실험실에서의 작업으로 맛있는 음식에 접근 한 후 보상 관련 회로의 가소성이 입증되었습니다. 맛있은 음식 섭취의 역사를 따르는 신경 행동 적응은 음식 섭취의 조절 불량이 중독과 비슷할 수 있다고 제안하는 여러 과학자들에게 촉발 된 약물 남용에 비유 된 것으로 비유되었다 (호벨 외, 1989; 르 매 그넘, 1990; 왕 et al., 2004b; Volkow and Wise, 2005; 데이비스와 카터, 2009; 나이 르 외, 2009a; 코르시카와 Pelchat, 2010). Bartley Hoebel의 실험실은 간헐적 인 설탕 접근의 역사에 따라 행동 소성력을 보여주는 광범위한 데이터를 보유하고 있으며, 이로 인해 그와 그의 동료들은 중독을위한 기준을 충족시키는 설탕 소비를 제안하게되었습니다아베 나 외, 2008). 이 개념은 설탕뿐만 아니라 지방에 대한 간헐적 인 접근 후에도 반복적 인 약물 노출 후에 나타나는 가소성의 몇 가지 예가 관찰된다는 사실. 고단백, 고지방, "서양"또는 "카페테리아"다이어트를 포함하여 다양한 인간의 식습관 패턴을 모델링하려고하는 가소성 식품의 여러 유형이 가소성을 연구하는 데 사용되었습니다.

다이어트에 의해 유도 된 소성의 다른 표시는 "교차 감작간헐적 인 당 섭취와 정신 자극제 사이의 운동 활성의 변화는 치료 순서 (Avena와 Hoebel, 2003b, a; 고스 넬, 2005). 교차 민감성 (cross-sensitization)은 다른 환경 또는 약리학 적 제제에 대한 반응 (통상적으로 운동)을 증가시키는 환경 또는 약리학 적 제제 (예 : 스트레스 인자 또는 정신 자극제와 같은)에 이전에 노출 된 후에 발생하는 현상이다앤트맨 외, 1980; 오도넬과 미첵, 1980; 칼리 바스 외, 1986; 베지나 외, 1989). psychostimulant를 포함한 감작 과정은 mesolimbic DA 뉴런을 포함하고, 교차 민감성은 두 자극 사이의 일반적인 작용 기전으로 발생한다고 믿어진다.앤트맨 et al., 1980; 허먼 외, 1984; Kalivas와 Stewart, 1991; 자기와 네슬러, 1995).

주 산후 및 이유 후의 기간 동안 높은 당 / 지방식이를 먹은 동물에서도 정신 자극제에 대한 교차 민감성이 관찰됩니다sShalev 외, 2010). 고지방 식단에 노출되면 학대 약물의 "보람"효과가 변할 수 있는지를 판단하기 위해 Davis et al. 조건부 환경 (CPP) 패러다임을 사용하여 암페타민에 대한 민감성을 변화시키기 위해 고지방식이를 먹인 실험 동물데이비스 외, 2008). 이 모델에서 동물들은 먼저 각 챔버가 구별되는 시각적, 촉각 적 및 / 또는 후각 적 단서가있는 다중 챔버 장치 (사전 테스트)를 탐색 할 수 있습니다. 컨디셔닝 세션 동안 동물은 챔버 중 하나에 국한되며 보상과 쌍을 이룹니다 (예 : 암페타민 주입 또는 챔버 내 음식). 이러한 세션을 반복하고 장비의 다른 챔버를 제어 조건 (예 : 식염수 주입 또는 음식 없음)과 연결하는 컨디셔닝 세션으로 삽입합니다. 시험 단계는 사전 검사와 동일한 조건에서 이루어지며 동물이 약물 또는 비 약물 보상과 쌍을 이루는 챔버에 대해 중요한 선호도를 보일 때 CPP가 입증됩니다. Davis et al. 고지방 사료를 섭취 한 쥐가 암페타민에 대한 컨디셔닝 된 장소를 개발하지 못하여 고지방 음식 섭취와 암페타민의 조건 강화 효과 사이의 교차 내성을 제안했다 (데이비스 et al., 2008).

행동 소성 이외에도 특정 유형의 음식을 과다 섭취하면 신경 화학적 소성과 관련이 있습니다. 특히, 도파민과 아편 유사 물질의 신호 전달은 간장이나 고지방 음식에 대한 간헐적 인 접근에 따른 적응에 영향을받는 것으로 보인다. NAc에서 간헐적으로 먹이를 먹으면 당분과 음식을 섭취하면 D1 및 D3 수용체 함량이 증가합니다 (mRNA 또는 단백질), NAc 및 등측 선조체에서 D2 수용체를 감소시키는 반면 (콜란투 오니 외., 2001; 벨로 외, 2002; 스 팽글 러 외, 2004). 이 효과는 쥐의 고지방식이 요법에 장기간 접종 한 경우에도 관찰되었으며, 가장 큰 쥐에서 일어나는 D2의 가장 큰 감소 (존슨과 케니, 2010). 이들 협심증과 선조체 도파민 수용체의 적응은 반복적으로 코카인이나 모르핀을 투여 한 설치류에서 나타나는 것과 유사합니다 (Alburges 외, 1993; Unterwald 외, 1994a; 스 팽글 러 외, 2003; 콘라드 외, 2010). 또한, 선조체 D2 수용체의 감소는 인간 정신 자극제 사용자 및 알코올 중독 환자에서도 나타난다 (Volkow 외, 1990; Volkow 외, 1993; Volkow 외, 1996; 지들 스트라 외., 2008), 그리고 D2 함량이 체질량 지수와 부정적 상관 관계가있는 것으로 확인 된 비만 성인 (왕 외., 2004b). 내인성 오피오이드 신호 전달은 또한식이 요법에 의해 심하게 영향을받습니다 (고스 넬과 레빈, 2009). 간헐적 인 설탕 또는 감미로운 / 지방질 규정 식은 mu opioid 수용체 바인딩을 증가합니다 NAc에서는 cortulate cortex, hippocampus 및 locus coeruleus (콜란투 오니 외., 2001NAc에서 엔케팔린 mRNA를 감소시킨다 (켈리 외, 2003; 스 팽글 러 외., 2004). mesolimbic DA와 opioid signaling의 신경 화학적 소성은 임신 중 고지방 사료를 섭취 한 암컷 쥐의 자손에서도 나타났다.Vucetic 외, 2010). 이러한 자손은 복부 피 두 영역 (VTA), NAc 및 전두엽 피질 (PFC)에서 도파민 운반체 (DAT)가 증가하고 NAc 및 PFC에서 프리로 엔케팔린 및 뮤 오피오이드 수용체가 증가한다Vucetic 외., 2010). 흥미롭게도, 이러한 변화는 영향을받는 모든 단백질에 대한 프로모터 요소의 후성 변형 (hypomethylation)과 관련이있다.

고지방 / 고당식이 요법에 의한 부 신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF) 시스템에 대한 영향은 또한 약물 남용으로 인한 영향을 연상시킵니다. 편도체의 CRF는 고지 방식에서 24 시간 후 철수 한 후에 증가한 반면,이식이를 유지하는 동물은 편도가없는 편도 CRF를 보였다 (Teegarden 및 베일, 2007). 전임상 모델에서 CRF 신호 변화는 부정적인 보강 과정의 밑바탕으로 간주되어 에탄올의 과도한 섭취를 증가시킨다 (Koob, 2010). 결과적으로, CRF 길항제는 알코올 중독 및 약물 중독의 치료를 위해 제안되고있다 (Sarnyai 외, 2001; Koob 외, 2009; Lowery와 Thiele, 2010). 이러한 데이터를 바탕으로 CRF 길항제는 건강한식이 요법으로 전환하는 동안 고지방 / 고 당도 음식을 금하는 사람들을 도울 것으로 예상됩니다.

전사 인자는 유전자 발현에 직접적으로 영향을줌으로써 약물 남용의 지속적인 영향을 매개하는 것과 관련된 다른 종류의 분자이다 (McClung과 Nestler, 2008). 음식이 신경 소성을 유도 할 수 있다는 아이디어를 뒷받침하기 위해 몇몇 전사 인자도식이 요법으로 변경됩니다. NAC phospho-CREB는 고 탄수화물식이 요법과 높은 지방식이에서 철수 한 후 24 시간과 24 주 모두에서 철수 한 후 1 시간이 감소한 반면 전사 인자 delta FosB는 고지 방식 (Teegarden 및 베일, 2007) 또는 자당 (월레스 외, 2008). NAc에서, 감소 된 phospho-CREB는 암페타민과 모르핀으로부터의 철수 기간 동안에도 나타납니다 (맥다이드 외, 2006a; 맥다이드 외, 2006b), 델타 FosB는 또한 코카인, 니코틴, 에탄올 및 펜시 클리 딘뿐만 아니라 이들 약물로부터의 회수 후에 증가한다 (McClung 외, 2004; 맥다이드 외., 2006a; 맥다이드 외., 2006b). 약물 탐색 행동을 증가시키는 데있어 제안 된 역할과 유사하게, 이러한 신경 적응증은 복부 줄무늬에서 델타 FosB의 과발현이 음식을 얻는 동기를 증가 시킴에 따라 후속 섭식 행동에도 영향을 줄 수있다 (Olausson 외, 2006) 자당 (월레스 외., 2008).

중독 관련 회로에서의 시냅스 소성은 생체내에서 수많은 학대 약물 투여. VTA에서 중독성이 강한 중독성 향정 신약 중 몇 가지 부류가 시냅스 가소성을 유도합니다 (Saal 외, 2003; Stuber 외, 2008a; 와나 트 외, 2009a). 지금까지 중독과 관련된 신경 회로의 시냅스 가소성에 대한 음식의 효과를 직접 측정하는 데이터는 거의 없습니다. 음식 (육류 또는 자당 알약)과 관련된 운전자 학습은 훈련 후 최대 7 일 동안 복부 피 두드러기 영역에서 AMPA / NMDA 비율을 증가 시켰습니다 (첸 외, 2008a). 코카인을자가 투여 한 결과, 효과는 최대 3 개월 지속되었으며 코카인의 수동 투여에서는 이러한 효과가 나타나지 않았다 (첸 외., 2008a). VTA의 소형 EPSP 빈도는 코카인 자체 투여 후 최대 3 개월 동안 증가하였고, 자당 (자가)은 투여하지 않은 채 3 주까지 증가하여 글루타메타닌 신호 전달이 시냅스 전후에 강화되었다고 제안했다.첸 외., 2008a).

이러한 데이터는 mesolimbic 시스템 (예 : AMPA / NMDA 비율)의 시냅스 소성의 일부 측정은 일반적으로 탐욕적인 학습과 관련이있을 수 있음을 제안합니다. 이것은 음식 보상과 관련된 파블로 (Pavlovian) 학습이 습득 (조절 일 3) 중에 VTA LTP를 가렸다는 사실에 의해 뒷받침됩니다 (Stuber 외, 2008b). 소성의 증거가 3 일에 관찰되었지만 이틀 후 결석이 있었으며자가 관리가 이러한 회로에서 더 오래 지속되는 가소성을 유도한다는 것을 시사한다 (Stuber 외., 2008b). 이것은 코카인 자체 투여와 관련된 소성의 경우 인 것으로 보이는데, 이는 VTA에서 반복적 인 비 우연한 코카인 유발 가소성이 또한 단명하기 때문에 (보그 랜드 외, 2004; 첸 외., 2008a). 그러나 이러한 operant 연구의 특성은 맛있는 음식에 대한 장기간의 접근이 시냅스 가소성이 길어질 수 있다는 사실을 할인하지 않습니다. 전형적인 operant conditioning 연구 동안, 동물들은 무료 급식 또는 예정된 접근보다 음식 보상에 대한 접근이 훨씬 적습니다. 미래 연구는 시냅스 가소성에 매우 맛있는 음식에 대한 확장 된 접근의 효과를 결정하기 위해 수행되어야 할 것입니다.

3. 성적 보상

섹스는 음식과 마찬가지로 종의 생존에 결정적인 보상입니다. 음식과 여러 학대 약물처럼 성적 행동은 중파 변성 DA를 상승시킵니다Meisel 외, 1993; 머멜 스테인과 베커, 1995). 그것은 또한 operant에 의한 가치 강화 측면에서 측정 된 행동입니다 (해변과 요르단, 1956; Caggiula and Hoebel, 1966; 에버 리트 외, 1987; 크로포드 외, 1993) 및 장소 조절 방법 (파레 데스와 바스케즈, 1999; 마르티네스와 파레 데스, 2001; Tzschentke, 2007). 강박적인 성행위 (DSM-IV의 "달리 명시되지 않은 성기능 장애"로 분류 됨)를 치료하는 사람은 에스 컬 레이션, 철수, 중지 또는 활동 감소의 어려움, 불리한 행동에도 불구하고 계속 된 성행위 등 약물 중독과 관련된 많은 증상이 있습니다 결과 (오 포드, 1978; 골드와 허프 너, 1998; 가르시아와 티보, 2010). 행동에 대한 이러한 적응을 고려할 때, 중피 톨릴 회로 내에서 중요한 신경 적응증이 발생한다고 상상하는 것이 합리적입니다. 반복 설탕 노출에서 볼 수 있듯이, 수컷 쥐의 반복적 인 성행위는 locomotor assay에서 암페타민으로 교차 감작되었다 (투수 외, 2010a). 반복적 인 성행위는 자당 소비를 증가시키고 저용량 암페타민에 대한 선호도를 제시하여 성적 경험과 약물 보상 간의 교차 민감성을 제안합니다 (월레스 외., 2008; 투수 외, 2010b). 또한 약물 남용의 감작 효과와 유사합니다 (시걸과 만델, 1974; 로빈슨과 베커, 1982; Robinson과 Berridge, 2008), 반복적 인 성적 조우가 나중의 성행위에 NAc DA 반응을 민감하게합니다. (Kohlert and Meisel, 1999). 교차 감작은 암페타민 투여의 역사가 성행위를 촉진하고 NAc DA의 관련 증가를 증가 시킴에 따라 양방향 성이다 (피오리노와 필립, 1999).

A음식 보상에 대해 기술 된 성적 경험은 소성과 관련된 신호 전달 계통의 활성화로 이어질 수 있습니다. 전사 인자 delta FosB는 반복적 인 성 행동을 한 NAc, PFC, 배면 선 및 VTA에서 증가한다 (월레스 외., 2008; 투수 외., 2010b). 델타 FosB의 이러한 자연적 증가 또는 NAc 내 델타 FosB의 바이러스 과발현은 성적 수행을 조절하고, 델타 FosB의 NAc 차단은 이러한 행동을 약화시킨다 (헤지스 외, 2009; 투수 외., 2010b). 또한, 델타 FosB의 바이러스 성 과발현은 성 경험과 쌍을 이루는 환경에 대한 조건부 환경을 향상시킨다 (헤지스 외., 2009).

XNUMXD덴탈의 MAP 키나제 신호 전달 경로 반복적 인 성 경험 동안 참여하는 또 다른 소성 관련 경로입니다 (브래들리 외, 2005). 나는성 경험이있는 여성, 성행위가 NAc에서 상승 된 pERK2으로 이어진다. (Meisel and Mullins, 2006). NAc pERK의 증가는 중독성 향정 신약에 의한 것이 아니라 NAc ERK 활성화가 중독과 관련된 가소성과 관련이 있음을 나타내는 여러 가지 약물 남용에 의해 유발됩니다 (Valjent 외, 2004). 또한, 최근 연구에 의하면 pERK는 이전에 메스암페타민에 의해 활성화 된 NAc, 기저 외 편도체 및 전방 대뇌 피질의 동일한 뉴런에서 성 활동에 의해 유도된다는 것을 발견했다 (Frohmader 외, 2010). 이 독특한 선택성은 NAc와 다른 mesocorticolimbic region에서 신호 전달 다발의 활성화가 미래의 식욕 행동을 촉진시키는 소성을 유도 할 수 있음을 시사합니다 (기 로르트 외, 2007).

mesocorticolimbic 시스템의 신경 구조는 또한 성적 경험에 따라 변경됩니다. 투수들과 동료들은 최근 성적 경험으로부터 "철수"하는 동안 쥐의 NAc 내 수상 돌기와 돌기 쪽이 증가했다고보고했다. (투수 외., 2010a). 티그는 반복적 인 약물 노출과 유사한 방식으로 성 경험이 돌기 형태를 변화시킬 수 있다는 것을 보여주는 다른 데이터를 확대했다 (피오리노와 콜브, 2003; 로빈슨과 콜브, 2004; Meisel and Mullins, 2006).

4. 운동 보상

운동을위한 달리기 휠에 대한 접근은 실험실 설치류의 보강 역할을합니다 (Belke와 Heyman, 1994; 벨크와 던롭, 1998; 레트 사람 외, 2000). 설치류에서의 운동은 NAc와 선조체의 DA 신호 증가와 관련이 있습니다 (Freed와 Yamamoto, 1985; 핫토리 외, 1994). 또한 운동은 인간과 설치류에서 내인성 오피오이드의 뇌와 혈장 수치를 상승시킵니다. (크리스티와 체셔, 1982; 자날 외, 1984; Schwarz and Kindermann, 1992; 아사히나 외, 2003). 이러한 아편 유사 물질의 한 가지 목표는 헤로인 및 모르핀과 같은 오피오이드 약물 남용의 기질 인 뮤피 티드 수용체이다. 이 중첩은 또한 학대 약물에 대한 행동 적 반응으로 확대되는 것으로 보입니다. 지금까지 논의 된 자연의 보상과는 달리, 대부분의 연구는 운동 노출은 약물 남용의 영향을 약화 시킨다는 것을 발견했습니다. 예를 들어, 운동 후 몰핀, 에탄올 및 코카인의자가 투여가 모두 감소됩니다 (코스그로브 외, 2002; 스미스 외, 2008; 에린가 외, 2009; 호세 이니 외, 2009). 운동 경험은 CPP를 MDMA 및 코카인으로 감쇠 시키며 또한 NAc DA에서 MDMA 증가를 감소시켰다첸 외, 2008b; Thanos 외, 2010). 자가 관리 훈련 이전의 운동은 또한이 연구에서 코카인의자가 투여가 영향을받지 않았지만 약물 탐색과 복직을 줄일 수있었습니다 (슬레 브닉 외, 2010). 비슷한 연구에서, 약물 중독 기간 동안 운동 한 쥐에서 코카인 추구와 큐 회복이 감소했다 (사형 외, 2010). 나는운전중인 바퀴 경험의 역사가있는 바퀴 달린 바퀴가 빠져 나옴에 따라 불안과 공격성이 증가하는 마약 퇴치와 같은 증상을 일으키고 나일 록산 침전 된 금단 증상l (호프만 외, 1987; 카나 레크 외, 2009).

학대 약물에 대한 행동 반응의 변화 외에도, 실행 후 줄무늬 체 및 NAc의 증가 된 다이 놀핀 (dynorphin)에 의해 반영되는 신경 화학적 가소성이 있으며, 인간 코카인 중독자 및 코카인 또는 에탄올 투여 후의 동물에서도 나타나는 현상이다 (린드 홀름 외, 2000; 윔 외, 2000; 위와 콥, 2010). 또한 약물 관련 신경 소성 연상, 전사 인자 델타 FosB는 바퀴 달리기 경험이있는 동물의 NAc에서 유도됩니다 (윔 외, 2002). 이러한 변화는 이전 접근이있는 동물에서 주행 휠 엑세스가 제거 된 후에 관찰되는 "철수"상태에 영향을 줄 수 있습니다 (호프만 외., 1987; 카나 레크 외., 2009). 반대로, 약물 금욕 중 운동은 PFC에서 복강 내 유발 ERK 활성화를 감소시키는 것과 관련이있다 (사형 외., 2010). 이것은 중독자의 많은 측면에서 ERK의 역할을 고려한 특히 적절한 발견이다n (Valjent 외., 2004; Lu 외, 2006; 기 로르트 외., 2007)과 PFC 내에서의 ERK 활성화가 약물 갈망 (drug craving)의 항온 배양과 관련이 있다는 것을 발견했다고야 외, 2009). 도파민 D2 수용체의 선조체 수준 또한 운동 후에 증가하는 것으로보고되었다 (MacRae 외, 1987; 폴리와 Fleshner, 2008), 설치류, 영장류 및 인간에서 정신 자극제자가 투여 후 관찰 된 효과와 반대되는 효과 (Volkow 외., 1990; Nader 외, 2002; 콘라드 외., 2010). 이러한 적응은 약물 중독 / 중독과 관련하여 운동의 "보호"효과를 일으킬 수 있습니다. 이 아이디어에 대한 지원은이 섹션의 앞부분에서 언급 한 연구에서 운동이 허용 된 동물에서 약물 자체 관리, 추구 및 회복의 감소를 입증합니다. 두 강화제가 동시에 사용 가능할 때 바퀴 달리기가 암페타민 섭취량을 줄이기 때문에 운동은 "out-compete"약물자가 투여를 할 수 있다는 지지도 있습니다 (카나 레크 외, 1995).

운동은 또한 해마 내에서 소성에 영향을 미치고 (상승 된 LTP 및 개선 된 공간 학습에 반영됨), 신경 발생 및 여러 가소성 관련 유전자의 발현을 증가시킵니다카나 레크 외., 1995; 반 프라그 외, 1999; 고메즈 - 피 닐라 외, 2002; 몰테니 외, 2002). hippocampal neurogenesis의 감소는 전임상 연구에서 우울증과 같은 행동과 관련되어있다 (두만 외, 1999; Sahay와 Hen, 2007), 그리고 hippocampal neurogenesis를 증가시키는 능력과 일치하여, 운동은 우울한 쥐에서 항우울제 효과가 있음이 입증되었습니다 (비요른 벡 외, 2006), 그리고 인간 환자의 우울 증상을 개선하기 위해 (진심으로 외, 2006). 해마의 신경 발생 억제와 코카인 섭취 증가와 쥐의 행동 탐색과의 최근의 연관성을 고려하면 (누난 외, 2010) 스트레스 (hippocampal neurogenesis를 감소시키는 치료) 노출은 약물 섭취를 증가 시킨다는 이전의 증거와 함께Covington and Miczek, 2005), mesolimbic 기능에 대한 것들뿐만 아니라 해마 기능에 운동의 효과를 고려하는 것이 중요합니다. 운동은 우울증 관련 회로 (즉, 해마)와 약물 탐색 관련 회로 (즉, 중뇌 변형 쇠약 시스템)에서 소성을 유도하기 때문에 운동의 "항 약물 추구"효과의 정확한 위치가 어디에 있는지를 결정하기가 어렵습니다.

마약 보상에 대한 운동의 효과와 일치하여 달리기가 자연 보강제에 대한 선호도를 떨어 뜨릴 수 있다는 증거도 있습니다. 제한된 음식 접근의 조건 하에서, 달리는 바퀴에 끊임없이 접근 할 수있는 쥐들은 실제로 죽음의 시점까지 먹는 것을 멈출 것이다. (Routtenberg 및 Kuznesof, 1967; Routtenberg, 1968). 이 극한 현상은 운동에의 노출이 약물 및 비 약물 보강제에 대한 일반적 방식의 동기를 감소시킬 수 있음을 암시 할 수 있지만, 달리기 휠에 지속적으로 접근하여 식량 접근 기간이 발생한 경우에만 관찰됩니다. 운동 효과에 대한 최종 고려 사항은 동물 케이지에 수용된 바퀴가 환경 농축의 한 형태로 작용할 수 있다는 것입니다. 환경 농축을 운동에서 완전히 분리하는 것은 어렵지만 (EE 수유 동물은 더 많이 운동 함), EE와 운동의 해리 효과가보고되었습니다 (반 프라그 외., 1999; 올슨 외, 2006).

5. 참신 / 감각 자극 / 환경 농축

소설 자극, 감각 자극 및 풍성한 환경은 모두 설치류를 포함하여 동물에게 보강됩니다. (반 드 위 더드 외, 1998; Besheer 외, 1999; 베빈과 바르도, 1999; Mellen과 Sevenich MacPhee, 2001; Dommett 외, 2005; 카인 외, 2006; 올슨과 윈더, 2009). 소뇌 환경, 감각 자극 및 환경 농축 (EE)은 중배엽 산란계를 활성화시키는 것으로 나타났습니다 (Chiodo 외, 1980; 호르 비츠 외, 1997; 레베 케 외, 1997a; 레베 케 외, 1997b; 우드와 레벡, 2004; Dommett 외., 2005; 세고비아 외, 2010), 중독 회로와 중첩을 제안합니다. 인간 집단에서 감각과 참신 추구는 약물 남용의 감수성, 섭취 및 중증도와 관련되어 있습니다 (Cloninger, 1987; 켈리 외, 2006); 검토를 위해 (주커 만, 1986). 설치류 동물에서, 신규성에 대한 반응은 이후의 약물 자체 투여와도 연관되어있다 (광장 외, 1989; 카인 외, 2005; 마이어 외, 2010),이 두 표현형이 공생한다는 것을 암시한다. 이들 및 신경 화학적 데이터에 기초하여, 신규성 및 약물 남용에 대한 근거가되는 중피 톨릴 회로에 중첩되는 것으로 생각된다 (레베 케 외., 1997a; 레베 케 외., 1997b; Bardo and Dwoskin, 2004). 감각 자극 (특히 시각 및 청각 자극)은 그 강화 특성에 대해 연구되어왔다.막스 외, 1955; 스튜어트, 1960; 카인 외., 2006; 리우 외, 2007; 올슨과 윈더, 2010), 우리는 최근 다양한 감각 자극의 보강 특성을 중재하는데있어서 도파민 성 및 글루타메이트 성 신호 전달의 관련성을 입증했다 (올슨과 윈더, 2009; 올슨 외, 2010). 강력한 활성화 또는 감각 계통 박탈에 따른 신경 소성에 대한 광범위한 증거가 있지만, 혐오 적이 지 않은 매개 변수 내에서의 참신 또는 감각 자극에 대한 개별 노출 이후의 가소성은 제한적이다 (Kaas, 1991; Rauschecker, 1999; 울리히 외, 2005; 스미스 외, 2009). 그러나 풍부한 환경에서 주택과 관련된 신경 소성에 대한 풍부한 데이터가있다 (참신성과 운동을 포함하여 토론 된 다른 주제의 측면을 포함하며, 심층적 인 리뷰는Kolb and Whishaw, 1998; 반 프라그 외, 2000a; Nithianantharajah와 Hannan, 2006)). Hebb의 유명한 학습 이론은 풍부한 환경 (자신의 집)에 수용된 쥐가 실험실에 수용된 한배 새끼보다 학습 작업에서 더 잘 수행한다는 것을 입증 한 결과에 영향을 받았습니다.Hebb, 1947). 후속 연구들은 환경 적 농축 (EE)에 대한 반응으로 뇌 무게, 혈관 신생, 신경 발생, gliogenesis 및 돌기 구조의 급격한 변화를 확인했습니다 (베넷 외, 1969; 그리 너와 장, 1989; Kolb and Whishaw, 1998; 반 프라그 외, 2000b). 마이크로어레이 연구의 보다 최근 데이터는 EE 하우징이 NMDA 의존적 가소성 및 신경 보호와 관련된 유전자 캐스케이드의 발현을 유도한다는 것을 보여주었습니다.람페 외, 2000). 같은 그룹은 3 시간 (즉, 수많은 새로운 자극에 노출)에 대한 EE 환경에 대한 노출이 비슷한 결과를 보였고, 신경 세포 생성 및 소성과 관련된 경로에서 유전자 발현을 증가 시킨다는 것을 발견했다람페 외., 2000).

운동 보상과 마찬가지로 일반적인 경향으로 EE에 의해 유도 된 가소성은 약물 남용에 대한 민감성을 줄이는 것으로 나타나 약물 복용에 대한 "방어 적 표현형"을 부여 할 수 있습니다 (계단 및 Bardo, 2009; Thiel 외, 2009; 솔리나스 외, 2010; Thiel 외, 2011). 가난한 상태의 동물과 비교하여, EE는 모르핀에 의한 운동 활성화의 용량 - 반응 곡선뿐만 아니라 감쇠 된 모르핀 - 및 암페타민 - 유도 된 운동 촉진제 (dose-sensitization)를 오른쪽 방향으로 이동시켰다음유 시인 외, 1995; 음유 시인 외, 1997). 정신 자극 치료 후에도 비슷한 경향이 관찰되었는데, EE가 니코틴의 활성화 및 민감화 효과를 감소시키고 코카인 자체 투여를 줄이고 행동을 찾지 만 (EE가 코카인 CPP를 증가 시켰음)초록색 외, 2003; 초록색 외, 2010). 흥미롭게도, EE는 조사 된 몇몇 mesocorticolimbic 영역에서 NAc 또는 선조체 DA 합성 또는 mu opiate 수용체 결합에서 차이를 가져 오지 않았다 (음유 시인 외., 1997), Segovia와 동료들은 기초와 K의 증가를 발견했지만+EE 이후에 수행 된 NAc DA세고비아 외., 2010). PFC에서 (NAc 또는 striatum은 제외), EE 쥐들은 도파민 수송 능력을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (Zhu 외, 2005). 이러한 전두엽 신호 전달의 증가는 중파 변성 (mesolimbic) 활동, 충동 (impulsivity) 및 약물 자체 투여 (drug self-administration)Deutch, 1992; Olsen and Duvauchelle, 2001, 2006; 에버 리트 외., 2008; 델 아크와 모라, 2009). 보다 최근의 연구는 빈곤 한 쥐와 비교하여 30 일 후의 EE 후 NAB에서 CREB의 활성 감소 및 BDNF 감소를 확인했다 (초록색 외., 2010), NAc BDNF 수치는 EE와 1 년 주거 후 대조 쥐 사이에서 유사했다 (세고비아 외., 2010). EE는 또한 학대 약물에 의해 유발 된 전사 활동에도 영향을 미친다. 즉시 초기 유전자의 유도 zif268 (EE 자체가 선조체 델타 FosB를 상승시키는 것으로 밝혀 졌음에도 불구하고) 코카인에 의한 NAc에서의 콜레스테롤의 감소는 선조체에서의 델타 FosB의 코카인 - 유도 된 발현과 마찬가지로 감소된다솔리나스 외, 2009). 이 "보호적인"효과는 중독의 분야에서만 나타나지 않습니다. EE에 의해 유도 된 소성의 정도는 너무 커서 여러 신경 질환의 회복을 예방하고 개선하는 측면에서 연구되고 있습니다 (반 프라그 외., 2000a; 첨탑과 Hannan, 2005; Nithianantharajah와 Hannan, 2006; 라비 올라 외, 2008; 로 네티 외, 2010), 최근 보고서에서는 동물을 EE에 수용했을 때 시상하부에 따라 암 완화가 증가한다는 사실을 발견했습니다(카오 외, 2010). 운동과 관련하여 논의된 바와 같이, EE가 약물 자가 투여에 미치는 영향에 관한 결론은 강화 주택의 잠재적인 항우울 효과를 고려하면서 이루어져야 합니다. 운동과 마찬가지로 EE는 해마의 신경 발생을 증가시키는 것으로 입증되었습니다.반 프라그 외., 2000b) 그리고 설치류에서의 우울증과 같은 스트레스의 영향을 줄인다.라비 올라 외., 2008).

6. 토론

어떤 사람들에게는 자연적 보상 (예 : 음식 또는 성관계)에서 "정상적"에서 강박 관여로, 일부는 행동 또는 비 약물 중독이라고 지칭되는 상태로 전환됩니다 (홀든, 2001; 부여 외., 2006a). 비 약물 중독에 대한 연구가 진행됨에 따라 마약 중독, 동기 부여 및 강박 장애의 지식을 통해 얻을 수있는 지식은 비 약물 중독에 대한 치료 전략 개발에 기여할 것입니다. 약물 중독 치료에 사용되는 약물 요법이 비 약물 중독을 치료하는 성공적인 접근 일 수 있다는 새로운 임상 증거가 있습니다. 예를 들어, naltrexone, nalmefine, N- 아세틸 - 시스테인 및 모다 파닐은 모두 병적 도박꾼의 갈망을 줄이기 위해보고되었습니다 (김 외, 2001; 부여 외, 2006b; 렁 앤 코 틀러, 2009). Opiate 길항제는 또한 강박 성적 행동의 치료에 대한 작은 연구에서 약속을 보여주었습니다 (그랜트와 김, 2001), topirimate는 폭식 섭식 장애가있는 비만 환자에서 폭음과 에피소드 감소에 성공을 보였습니다 (McElroy 외, 2007). 비 약물 중독에 대한 이러한 치료법의 성공은 마약과 비 약물 중독 사이에 일반적인 신경 기질이 있음을 암시합니다.

동기 부여 및 강박 행동의 동물 모델은 또한 약물 중독이 아닌 신경 메커니즘에 대한 통찰력을 제공합니다 (포 텐자, 2009; 윈 스탠 리 외, 2010). 비 약물 중독의 일부 유형은 설치류에서 다른 유형보다 쉽게 ​​모델링됩니다. 예를 들어, 매우 맛있는 식품에 대한 접근을 사용하는 패러다임은 강박 적이거나 과도한 음식물 섭취로의 전환 연구를위한 탁월한 틀을 제공합니다. 고지방, 고 설탕 또는 "카페테리아 스타일"다이어트에 대한 접근을 사용하는 설치류 모델은 칼로리 섭취 증가 및 체중 증가 증가, 인간 비만의 주요 구성 요소 (Rothwell 및 Stock, 1979, 1984; 린 외, 2000). 이러한 치료는 음식 보상에 대한 미래의 동기를 증가시킬 수 있습니다 (와 니니 키 외, 2006)과 mesolimbic 도파민 시스템에서 신경 소성의 변화로 이어집니다 (호벨 외, 2009). 식품 자체 관리 모델은 식품 관련 단서와 스트레스 요인이 식품 탐색에 재발 할 수 있음을 발견했다 (구 외., 2007; 그림 형제 외, 2008; 나이 르 외., 2009b), 인간 다이어트하는 사람들에게도보고 된 현상 (드레 노우 스키, 1997; Berthoud, 2004). 따라서 이러한 유형의 모델은 구조 타당성이 높으며 음식 섭취의 유익한 변화에 따른 과도한 식습관에 대한 강박적인 음식 섭취 또는 재발과 같은 인간 조건에 대한 통찰력을 제공하는 신경 적응증을 유발할 수 있습니다.

최근 진전의 또 다른 분야는 도박과 위험한 선택의 설치류 모델 개발에있었습니다 (반 덴 보스 외, 2006; 리 발란 외, 2009; St Onge and Floresco, 2009; Zeeb 외., 2009; 젠트 치 외, 2010). 연구에 의하면 쥐가 아이오와 도박 작업 (IGT)을 수행 할 수 있음이 입증되었습니다 (리 발란 외., 2009; Zeeb 외., 2009) 및 슬롯 머신 작업 (윈 스탠 리 외, 2011). 한 연구에 따르면 IGT에서 비정상적으로 수행 한 쥐가 높은 보상 감도와 높은 위험 감수성을 나타 냈습니다 (리 발란 외., 2009), 인간 환자에서 병적 인 도박 및 약물 중독과 관련되어있는 특성과 유사 함 (Cloninger, 1987; 주커 만, 1991; 커닝햄 - 윌리엄스 외, 2005; 포 텐자, 2008). 설치류 모델을 사용하여 연구는 "도박을위한 모험"의 바탕이되는 신경 메커니즘 및 병적 도박을위한 약물 요법 개발에 대한 통찰력을 제공 할 수있는 병적 도박의 개발에도 중점을두고 있습니다 (윈 스탠리, 2011; 윈 스탠 리 외., 2011).

보강제로서 감각 자극을 사용하는 기계적 연구는 감각 강화제와 약물 남용의자가 투여를 조절하는 분자 메커니즘의 중복을 발견했다.올슨과 윈더, 2009; 올슨 외., 2010). 이 분야의 연구는 초기 단계에 지나지 만, 이러한 실험과 미래의 실험은 강박적인 인터넷 사용이나 비디오 게임의 치료를위한 잠재적 치료 전략에 대한 통찰력을 제공 할 수 있습니다.

행동 모델의 이러한 발전과 기타 발전이 우리에게 비 약물 중독의 근본적인 과정에 대한 잠재적 인 통찰력을 제공하기 시작했지만, 그러한 행동을 모델링하려고 시도 할 때 몇 가지 도전과 한계가 있습니다. 한 가지 제한은 대부분의 모델에서 부적응적인 의사 결정이나 행동에 대한 과도한 참여로 인한 중대한 결과가 없다는 것입니다. 예를 들어, 설치류 도박 작업은 잘못된 결정에 대한 응답으로 더 작은 보상을 사용하거나 보상 사이의 지연을 증가 시키지만 동물은 연속 패배 후에도 집을 잃을 위험이 없습니다. 또 다른 제한은 실험실 조건에서 음식 또는 약물자가 투여와 같은 행동에 과도한 참여가 동물이 다른 비 약물 보상에 접근 할 수없는 결과 일 수 있다는 것입니다 (아메드, 2005). 이 독특한 상황은 인간 집단에서 위험을 수반 할 수있는 개체를 모델링하기 위해 제안되었습니다 (아메드, 2005), 여전히 이러한 유형의 연구에 대한주의 사항을 나타냅니다.

식사, 도박 및 기타 비 약물 행동에서 과도하고 강박적이거나 부적당 한 성과를 지속적으로 연구하는 것이 비 약물 중독에 대한 이해를 높이는 데 중요 할 것입니다. 이 방법을 사용하는 전임상 연구 결과와 인간 집단의 연구 결과는 마약 및 비 약물 중독에 모두 도움이되는 "크로스 오버 (crossover)"약물 요법을 촉진 할 것이다부여 외., 2006a; 포 텐자, 2009; 프라스 카라 외., 2010).

6.1 남은 질문

남아있는 한 가지 질문은 동일한 집단의 뉴런이 마약과 자연적 보상에 의해 활성화되는지 여부입니다. 자연 보상과 약물 남용의 영향을받는 뇌 영역에 중복이 있다는 충분한 증거가 있지만 (가라반 외, 2000; 카라마 외, 2002; 자녀 외, 2008), 자연 보상과 약물에 의해 영향을받는 신경계 집단의 중첩에 관한 상충되는 데이터가 있습니다. 쥐 및 사람이 아닌 영장류의 복부 줄무늬 체에서 나온 단일 단위의 기록은 자연적 보상 (음식, 물 및 자당) 대 코카인 또는 에탄올의 자체 투여 중 다른 신경계 집단이 참여한다는 것을 나타내지 만, 이 연구들에서 사용 된 다른 자연적 보상들 (Bowman 외, 1996; Carelli 외, 2000; Carelli, 2002; Robinson과 Carelli, 2008). mesocorticolimbic 체계 안에 다른 종류의 약이 명백한 신경 앙상블을 접전한다 또한 기록이있다. 쥐의자가 투여 코카인 또는 헤로인의 내측 PFC 및 NAc로부터의 단일 단위 기록은 예상되는 기간 및 주입 후 기간 동안 상이한 집단의 뉴런이 차별적으로 작용 함을 나타내었다장 외, 1998). 그러나 자연과 약물 보상의 차이는 절대적이지 않을 수도 있습니다. 반대의 증거도 있습니다. 시간에 따른 메스암페타민 노출과 성적 경험에 따라, NAc, anterior cingulate cortex 및 basolateral amygdala에서이 두 보상에 의해 활성화 된 뉴런의 유의 한 우연이 발생했습니다 (Frohmader 외., 2010). 따라서, 학대의 특정 약물에 의한 신경계 집단의 모집은 일부 자연적 보상의 것과 중복 될 수 있지만 다른 것은 아닙니다. 이 문제를 해결하기 위해서는보다 포괄적 인 자연 및 약품 보상 배터리를 사용하는 향후 연구가 필요합니다.

발생하는 또 다른 질문은 자연 보상 처리에 대한 연구가 약물 및 비 약물 중독에 대해 어느 정도 이해할 수 있는지에 대한 것입니다. 최근의 증거에 따르면 일부 비 약물 보상에 대한 노출은 약물 보상으로부터 "보호"를 부여 할 수 있습니다. 예를 들어, 설탕과 사카린은 코카인과 헤로인의자가 투여를 줄일 수 있습니다 (캐롤 외., 1989; Lenoir와 Ahmed, 2008), 이들 천연 보강제는 대다수의 쥐에서 선택적인자가 투여에서 코카인보다 우월한 것으로 입증되었다 (르누아르 외., 2007; 캔틴 외., 2010). 연구를 통한 동물의 회고 분석에서 Cantin 외. 쥐의 ~ 9 %만이 코카인보다 코카인을 선호한다고보고했다. 재미있는 가능성은 동물의이 작은 비율이 "중독"에 취약한 인구를 대표한다는 것입니다. 코카인 자체 투여를 이용한 연구는 약물 의존에 대한 DSM-IV 기준을 모델화하기 위해 수정 된 기준을 사용하여 "중독 된"쥐를 확인하려고 시도했다 (Deroche-Gamonet 외., 2004; 벨린 외, 2009; 카사 넷츠 외, 2010). 이 연구는 이전에 약물 범위에 노출 된 사람의 코카인 의존도에 대한 추정치가 ~ 17-20 % 인 반면에,자가 관리 코카인의 약 ~ 5-15 %가 세 가지 기준을 모두 충족한다는 것을 발견했습니다앤소니 외, 1994; 오브라이언 앤서니, 2005). 따라서 대부분의 동물에서 설탕과 사카린은 코카인보다 더 강화되는 것으로 보입니다. 큰 관심의 문제는 약물 강화제가 선호되는 소수의 동물이 중독 연구와 더 관련이있는 "취약한"집단을 나타내는 지 여부입니다. 따라서 약물에 대한 개별 동물의 선호도와 자연적 보상을 비교하면 약물 중독과 관련된 취약 요소에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

마지막 질문은 자연 보상의 추구가 마약 중독을 예방하거나 치료할 수 있는지 여부입니다. 환경 농축은 여러 가지 남용 약물에 대한 전임상 연구에 기초한 약물 중독의 예방 및 치료 수단으로 제안되었습니다 (음유 시인 외, 2001; 데한 외, 2007; 솔리나스 외, 2008; 솔리나스 외., 2010). 인간의 수감자에 대한 연구에 따르면 "치료 공동체"의 사용을 통한 환경 농축은 사실 미래의 범죄 및 약물 남용을 줄이기위한 효과적인 치료 옵션입니다 (Inciardi 외, 2001; 부진 외, 2005). 이러한 결과는 유망하며 환경 농축이 만성 약물 사용과 관련된 신경 적응증을 잠재적으로 개선 할 수 있다고 제안합니다. 환경 농축과 유사하게, 운동은 스스로 관리를 줄이고 약물 남용으로 재발한다는 연구 결과가 있습니다코스그로브 외., 2002; 슬레 브닉 외., 2010). 운동이 금단 증상을 줄이고 금욕 흡연자의 재발을 일으킴에 따라 이러한 전임상 결과가 인간 집단으로 해석된다는 증거도있다 (다니엘 외, 2006; Prochaska 외, 2008), 그리고 마약 중독 치료 프로그램 중 하나로서 마라톤을 훈련하고 경쟁하는 참가자들에게서 성공을 보았습니다 (버틀러, 2005).

7. 끝 맺는 말

갈망, 행동 통제력 상실, 내성, 금단 및 높은 재발률을 포함하여 비 약물 중독과 마약 중독 사이에는 많은 유사점이 있습니다 (마크, 1990; Lejoeux et al., 2000; 국립 약물 남용 연구소 (NIDA) 외, 2002; 포 텐자, 2006). 제가 리뷰 한 바에 따르면, 중독과 관련된 회로에서 자연 보상이 소성을 유도 할 수 있다는 증거가 없습니다. 1) 약물 남용 약물이 자연 보상보다 더 두드러 지긴하지만 뇌와 비슷한 작용을합니다 (놀랍지는 않습니다.켈리와 베 리지, 2002), 2)는 음식이나 성행위와 같은 것들 사이의 연관성을 배웠고 생존의 관점에서 유용성을 극대화하는 조건은 뇌의 자연스런 기능입니다 (알콕, 2005). 어떤 개인에서는 이러한 가소성이 마약 중독과 유사한 행동에 대한 강박 관여의 상태에 기여할 수 있습니다. 광범위한 데이터에 따르면 먹고 쇼핑하고 도박을하고 비디오 게임을하고 인터넷에 시간을 보내는 것은 치명적인 결과에도 불구하고 계속되는 강박 행동으로 발전 할 수있는 행동입니다 (영, 1998; Tejeiro Salguero 및 Moran, 2002; 데이비스와 카터, 2009; 가르시아와 티보, 2010; Lejoyeux와 Weinstein, 2010). 마약 중독과 마찬가지로 중등도에서 강박적인 사용으로의 전환기가 있습니다 (부여 외., 2006a), "정상"과 보상의 병리 적 추적 사이에 선을 그리기는 어렵지만. 이 구별을 만드는 한 가지 가능한 접근법은 물질 의존에 대한 DSM 기준을 사용하여 환자를 테스트하는 것입니다. 이 접근법을 사용하여 성적 활동을 강요하는 환자에게 적용 할 때 이러한 DSM 기준을 충족 할 수 있다고보고되었습니다 (굿맨, 1992), 도박 (포 텐자, 2006), 인터넷 사용 (그리피스, 1998), 먹고 (Ifland 외, 2009). DSM-5는 중독 및 관련 장애 내에서 중등도 및 중증 범주를 포함 할 것으로 예상됩니다 (미국 정신과 학회, 2010), 중독 연구자와 임상의에게 중독을 스펙트럼 장애로 간주하는 데 도움이 될 것입니다. 다른 분야에서, 이러한 유형의 명명법은 자폐증 및 태아 알코올 중독과 같은 장애가 다양한 수준의 심각성을 갖는다는 인식을 높이는 데 도움이되었습니다. 중독 (약물 또는 비 약물)의 경우, "중등도"의 문턱 이하의 증상 식별은 위험한 개인을 식별하고보다 효과적인 개입을 허용하는 데 도움이 될 수 있습니다. 앞으로의 연구는 자연의 보상 추구가 어떤 사람들에게는 어떻게 강박해질 수 있으며 비 약물 중독을 치료하는 최선의 방법에 대한 통찰력을 계속 계승 할 것입니다.

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표 1          

약 또는 자연 보강재에 노출 된 후 관찰 된 가소성 요약.

감사의 글

재정 지원은 NIH 교부금 DA026994에 의해 제공되었습니다. 켈리 콘래드 (Kelly Conrad) 박사에게 감사드립니다. 티파니 유언, Ph.D. 이 원고의 이전 버전에 대한 건설적인 의견이 필요합니다.

각주

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