Nucleus Accumbens 뉴런에 의한 코카인 대 자연 보상의 선택적 코딩은 만성 약물 노출 (2003)과 관련이 없습니다.

레지나 M. 케어 리 및

조이스 원돌 로프 스키

+ 저자 소속

1. 노스 캐롤라이나 주 채플 힐 채플 힐에있는 노스 캐롤라이나 대학교 심리학과 27599-3270

추상

우리는 이전에 핵 accumbens (Acb) 뉴런의 하위 집합은 약물을 잘 관리하도록 잘 훈련 된 동물에서 "천연"(식품 및 물) 대 코카인 보상에 대한 목표 지향적 행동에 대한 정보를 차등 적으로 인코딩한다고보고했습니다. (Carelli 등, 2000). 여기, 우리는 코카인에 반복 노출 Acb 뉴런에 의해 물 강화 대 코카인의 선택적 인코딩의 결정적인 결정 여부를 조사했다.

Acb 세포는 코카인 노출의 첫날부터 수회 코카인 다중 스케줄 동안뿐만 아니라 반복 된 세션 동안 기록되었다. 구체적으로, 동물은 처음에는 물을 위해 레버를 누르도록 훈련 된 후 Acb에서 세포 외 기록을 위해 외과 적으로 준비되었다. 1 주 후, 수-코카인 다중 스케줄의 획득 동안 Acb 세포를 기록 하였다.

물에 대한 행동 반응이 이미 확립되었으므로, 다중 일정에 대한 훈련은자가 관리 획득에 해당하는 세 가지 구성 요소로 나뉩니다. (1) "초기"(자체 관리의 1 일), (2) "신뢰할 수있는"(자체 관리 동작이 있지만 오류가 있음) 및 (3) "안정적"(코카인 응답이 안정적 임).

초기 성분 동안 물 선택적 뉴런의 비율은 코카인 뉴런에 비해 높았습니다. 그러나 이것은 반복적 인자가 관리 경험 (즉, 안정된 구성 요소 동안)과 거의 동일 해졌습니다. 놀랍게도, 코카인에 처음 노출되는 동안 겹치는 (유사한) 뉴런 발화 패턴을 보이는 뉴런의 비율은 낮았으며 (<8 %) 신뢰할 수 있고 안정적인 구성 요소 중에 낮게 유지되었습니다.

이러한 연구 결과는 Acb에서 별도의 신경 회로가 코카인 대 자연 보상에 대한 정보를 차등 적으로 인코딩하고이 기능적 조직이 만성 약물 노출의 직접적인 결과가 아니라는 견해를지지합니다.

개요

핵 축적 (Acb)은 "천연"보상 및 남용 된 물질의 강화 특성을 중재하는 데 결정적으로 관여합니다 (켈리, 1999; Koob and LeMoal, 2001; 슬기로운, 1982, 1997, 1998). 행동하는 동물에서의 전기 생리 학적 기록은 Acb 뉴런의 서브 세트가 정맥 코카인에 대한 강화 된 반응의 초 내에 4 가지 유형의 패턴 방전을 나타낸다는 것을 보여줌으로써이 견해를지지한다 (Carelli와 Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). 그 4 가지 세포 유형 중 3 가지가 또한 물 강화 동안 관찰되었다. 코카인이 자연 강화제에 대한 정보를 정상적으로 처리하는 신경 회로를 "탭핑"하는지 여부를 해결하기 위해 두 개의 자연 강화제 (예 : 물 및 음식)에 대해 여러 일정 동안 동일한 Acb 뉴런의 활동을 추적하는 일련의 연구를 완료했습니다. 또는 자연 강화제와 정맥 코카인 중 하나 (Carelli 등, 2000). 결과는 대부분의 뉴런이 2 개의 자연 강화제 조건에 걸쳐 유사한 중첩 뉴런 발사 패턴을 나타냄을 보여 주었다. 대조적으로, Acb 세포의 8 %만이 물 (또는 음식) 대 코카인에 대한 반응과 관련하여 유사한 발사 패턴을 나타냈다. 이러한 결과 Acb 뉴런의 개별 인구는 "강화 기 선택적인"활동을 나타내고 코카인 대 자연 보상에 대 한 정보를 차등 적으로 처리.

그러나, 상기 연구는자가-투여 코카인으로 (즉, 2-3 주 훈련 후) 잘 훈련 된 동물에서 완료되었다. 다수의 보고서에 따르면 코카인을 반복 투여하면 Acb에서 세포 "신경 교차 (neroadaptations)"가 발생합니다 (헨리와 화이트, 1991; White 외, 1995; Xi 등, 2002) 동작 동물을 깨우기 위해 일반화되었습니다 (Peoples et al., 1999). 따라서 반복적 인 코카인자가 투여 (SA)의 결과 인 Acb의 신경 적응이 우리의 초기 보고서와 이전에 모두 관찰 된 Acb 강화제 선택적 패턴 배출의 기초가 될 수 있습니다 (Bowman et al., 1996). 예를 들어, 코카인에 반복 노출되면 Acb 뉴런의 특정 하위 집합이 행동하는 동물에서 강화제 선택 정보를 인코딩하는 방법을 정의 할 수있는 피질 또는 피질 입력에 대한 Acb 세포의 반응성을 변경할 수 있습니다 (Pennartz 등, 1994; 카렐 리, 2002b). 따라서, 코카인이 처음에 자연 (물) 보상에 관한 정보를 처리하는 Acb의 신경 회로에 들어가는 경우가 있지만,이 회로는 코카인에 대한 정보를 선택적으로 인코딩하기 위해 만성 약물 노출을 통해 재구성되는 경우 일 수 있습니다.

이 가능성을 조사하기 위해 Acb 뉴런은 광범위한 자기 관리 훈련이 아닌 코카인 노출의 첫 번째 세션에서 물 코카인 다중 일정 동안 여기에 기록되었습니다. 강화제-선택적 세포 연소가 코카인에 대한 만성 노출에 의존하는 경우, Acb 세포는 약물에 초기 노출되는 동안 두 강화제 조건에 걸쳐 유사한 발사 패턴을 나타내야한다는 가설을 세웠다. 이 경우, 이전에 문서화 된 강화제-선택적 패턴 방출은 반복되는자가 관리 경험으로 며칠에 걸쳐 점진적으로 발전해야한다. 대안 적으로, 코카인에 관한 정보를 인코딩하는 뉴런이 약물 이력에 관계없이 물 보상에 관한 정보를 처리하는 동일한 세포가 아닌 경우, 강화제-선택적 활성은 다중 스케줄의 세션 1 (초기 코카인 노출 동안)만큼 일찍 관찰되어야한다.

재료 및 방법

물 강화 훈련. 수컷 Sprague Dawley 쥐 (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ~ 90-120 d 늙고 무게가 275-350 gm 인 대상은n = 8). 동물을 개별적으로 수용하고 수분 섭취량 조절에 의해 수술 전 체중의 ≥85 %로 유지시켰다. 구체적으로, 실험 기간 동안 동물에게 하루에 10-15 ml의 물 (세션 동안 소비 된 1.0-1.5 ml의 물)을 제공 하였다. 실험 세션은 상업적 소음 감쇠 큐비클 (Fibrocrete, Crandall, GA) 내에 수용된 43 × 43 × 53 cm 플렉시 글라스 챔버 (VT)에서 수행되었다. 챔버의 일측에는 레버들 사이에 물 리셉터클 (각 레버로부터의 17 cm 및 챔버의 바닥으로부터의 7 cm)과 함께 2.5 cm 떨어진 XNUMX cm에 위치한 2 개의 개폐식 레버 (Coulbourn Instruments, PA)가 포함되어있다.

동물들은 초기에 일정 비율의 1 (FR1) 강화 일정으로 물 강화를 위해 챔버의 레버를 누르도록 훈련되었다. 각각의 레버 함몰은 레버의 후퇴 (0.05 sec) 및 클릭 톤 자극의 시작 (20 clicks / sec; 10 db; 80 Hz; 800 sec)에 의해 신호가 리셉터클 내로 물 (20 ml)의 전달을 초래했다.

외과. 2-3주의 수련 후, 동물을 케타민 히드로 클로라이드 (100 mg / kg) 및 자일 라진 히드로 클로라이드 (20 mg / kg)로 마취시키고 확립 된 방법을 사용하여 동일한 수술 내에서 Acb에서자가 투여 및 세포 외 기록을 위해 외과 적으로 제조 절차. 자가 관리를 위해 카테터를 경정맥에 이식 한 후 등쪽으로 피하로 연결하고 커플 링 어셈블리 (Caine 등, 1993; Carelli와 Deadwyler, 1994). 동물은 또한 전술 한 바와 같이 Acb에서 만성 세포 외 기록을 위해 제조되었다 (Carelli와 Deadwyler, 1994). 전극은 주문 제작되고 상업적인 공급원 (NB Labs, Denison, TX)으로부터 구입되었다. 어레이는 ~ 50 mm의 팁 간격으로 한 행에 배열 된 8 개의 마이크로 와이어 (직경, 0.25 μm)로 구성되었습니다. 전체 어레이는 대략 로스트-시-거리가 약 2 mm에 이르렀다. 일부 경우에 (n = 4 래트), 앞에서 설명한 두 번째 유형의 배열 (Carelli 등, 2000)가 사용되었습니다. 이 어레이는 3 개의 행으로 배열 된 8 개의 마이크로 와이어 (직경, 50 μm)의 "번들"로 구성됩니다. 첫 번째 줄에는 팁 간격이 ~ 0.25 mm 인 두 개의 와이어가 포함되었습니다. 두 번째와 세 번째 줄에는 세 개의 와이어가 있습니다 (팁 분리, ~ 0.25 mm). 전체 어레이는 ∼0.35-0.65 mm 전후방 (AP) 및 0.35-0.65 mm 중간 측 (ML)의 거리에 걸쳐 있습니다. 각 어레이는 또한 3-4 mm를 어레이의 동측 뇌에 삽입하고 ~ 5 mm 꼬리를 bregma에 삽입 한 접지선을 포함했습니다. 어레이는 Acb에 양측으로 영구적으로 이식되었다 (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventral, 6.0-7.5 mm, 브레 그마 레벨 스컬).

물 코카인 다중 일정. 카테터와 전극 이식 후 일주일 후, 수면 강화를 위해 수술 전 행동 성능이 다시 확립되었습니다. 신경 활동은 물과 코카인 강화의 여러 일정을 통합 한 모든 후속 행동 세션 동안 기록되었습니다. 전술 한 물 강화에 사용 된 동일한 파라미터가 다중 스케줄에서 사용되었다. 그러나,이 경우, 동물은 8-10 분 동안 물 강화 레버에 접근 한 후, 20 초 타임 아웃 기간 (레버 연장 없음) 및 코카인 강화 (2 hr)와 관련된 공간적으로 구별되는 두 번째 레버의 연장이 이어졌습니다. 다중 스케쥴의자가-투여 부분의 시작은 제 2 레버 및 레버 연장 부 위에 6.5 cm에 위치 된 큐 라이트의 시작에 의해 신호되었다. FR1 스케줄의 레버 우울증은 컴퓨터 제어 주사기 펌프 (모델 PHM-0.33; Med Associates)를 통해 6 초 동안 정맥 코카인 전달 (주입 당 100 mg; 멸균 헤파린 식염수 비히클에 용해)을 초래했습니다. 각각의 약물 주입은 레버의 수축 (20 초) 및 65 초 간격 (펌프 지속 시간을 초과하는 2900 초)에 걸쳐 나타나는 톤 자극 (20 db; 14 Hz)의 시작으로 즉시 신호를 보냈습니다.

전기 생리 학적 녹음. 전기 생리학 절차는 이전에 자세히 설명되었습니다 (Carelli와 Deadwyler, 1994; Carelli 등, 2000). 간략하게, 각 세션이 시작되기 전에, 대상은 정류자 (Med Associates)에 부착 된 유연한 기록 케이블에 연결되어 챔버 내에서 거의 무제한적인 움직임을 허용했다. 각 레코딩 케이블의 헤드 스테이지에는 16 소형 단위 이득 전계 효과 트랜지스터가 포함되었습니다. Acb 활성은 전형적으로 영구적으로 이식 된 마이크로 와이어로부터 각각의 활성 및 비활성 (기준) 전극 사이에서 차등 적으로 기록되었다. 세션의 시작 전에 비활성 전극을 검사하여 뉴런 스파이크 활성의 부재를 확인하고 세포 활성을 갖는 다른 전극의 차등 전극으로 사용 하였다. 뉴런 활성의 온라인 분리 및 구별은 상업적으로 이용 가능한 신경 생리 학적 시스템 (멀티 채널 획득 프로세서, MAP 시스템; 텍사스 주 달라스의 플 렉손 (Plexon))을 사용하여 달성되었다. 컴퓨터 소프트웨어와 함께 여러 개의 창 구별 모듈과 고속 아날로그-디지털 신호 처리를 통해 파형 분석을 기반으로 뉴런 신호를 분리 할 수 ​​있습니다. 신경 생리 학적 시스템은 연속적인 스파이크 인식을 위해 일련의 디지털 신호 프로세서 (DSP)를 통합했습니다. DSP는 뉴런 스파이크 이벤트의 연속적인 병렬 디지털 출력을 컴퓨터에 제공했습니다. 또 다른 컴퓨터 제어 실험 (Med Associates)은 각 데이터에 해당하는 디지털 출력을 신경 데이터와 함께 타임 스탬프되도록 MAP 박스로 보냈습니다. 신경 생리 학적 시스템은 뉴런 활동 전위의 실시간 식별을 사용하여 마이크로 와이어 당 최대 4 개의 뉴런을 기록 할 수 있습니다. 그러나, 본 연구에서, 전형적으로 마이크로 와이어 당 1 내지 2 개의 뉴런이 기록되었다 (Chang 등, 1994; Nicolelis 등, 1997). 단일 와이어에서 다른 뉴런을 식별하는 기준은 앞에서 자세히 설명했습니다 (Chang 등, 1994; Nicolelis 등, 1997; Nicolelis, 1999; Carelli 등, 2000). 간략하게, 단일 세포에 대응하는 개별 파형의 식별은 템플릿 분석 절차, 시간-전압 박스 또는 신경 생리 학적 소프트웨어 시스템 (MAP 시스템; Plexon)에 의해 제공되는 "오프라인 분류기"프로그램을 사용하여 달성되었다. 템플릿 분석 절차에는 파형의 "샘플"을 취하고 해당 세포 외 파형의 템플릿을 작성하는 과정이 포함됩니다. 이 파형과 "일치하는"후속 조치 전위가 동일한 셀로 포함되었습니다. 시간-전압 박스를 사용할 때, 파형의 샘플을 취한 다음 실험자는 두 개의 박스 (일반적으로 하나는 오름차순 사지 및 다른 하나는 세포 외 파형의 내림 사지)에 중첩합니다. 이후에 샘플링 된 뉴런은 두 상자를 모두 통과 할 때 유효한 것으로 허용됩니다. 단일 단위 활성의 분리 및 구별에 대한 파라미터는 신경 생리 학적 소프트웨어를 사용하여 결정 및 저장되고, 필요에 따라 각 세션 전에 수정되었다 (예를 들어, 주어진 마이크로 와이어 전극 상에 나타나는 "새로운"뉴런을 구별하거나 비활성 전극을 변경하기 위해) . 오프라인 분류기 프로그램을 사용하면 실험 완료 후 개별 뉴런의 활동에 해당하는 스파이크 파형을 정렬 할 수 있습니다. 이 정교한 프로그램은 주성분 투영법 (Plexon)을 사용하여 3 차원 공간에서 파형의 수동 클러스터 선택을 포함하여 개별 파형을 분리하기 위해 다양한 방법을 사용합니다.

데이터 분석. 행동 반응은 수-코카인 다중 스케줄 동안 레버 프레스 반응 패턴을 보여주는 누적 반응 기록에 의해 특징 지워졌다. 동물이 약물에 대해 규칙적으로 또는 빈번하게 반응하지 않는 초기자가 투여 세션 동안, 신경 활동은 시간 경과에 따른 개별 뉴런의 발사 속도를 나타내는 스트립 차트를 통해 특성화되었다. 다른 경우에, 물 또는 코카인 강화 레버 프레스를 괄호로 한 20 초 시간 간격 동안 각 셀의 활동을 보여주는 래스터 디스플레이 및 이벤트 전 히스토그램 (PEH)이 완료되었습니다. 패턴 화 된 방전의 유형 [사전 응답 (PR), 강화 여기 (RFe), 강화 금지 (RFi) 및 PR + RF]은 이전에 자세히 설명되어 있으며 각 PEH에서 4 시간 에포크 (epoch) 내에서 차동 평균 발사 속도 (Carelli와 Deadwyler, 1994; Carelli 등, 2000). 각 PEH 내의 4 개의 시간 에포크는 (1) 기준선으로, 강화 레버 프레스 응답을 시작하기 전의 시간 (-10--7.5 초)으로 정의되고 (2) 응답은 시간 (-2.5 ~ 0 초) 강화 응답 실행 직전 및 실행 중 (3) 강화 (응답 직후의 기간 (0-2.5 초)로 정의) 및 (4) 복구 (기간 (7.5-10)로 정의 됨) 강화 된 응답 후 초).

각 뉴런을 4 가지 유형의 패턴 방전 중 하나로 분류하는 기준은 이전에 자세히 설명되어있다 (Carelli 등, 2000). 간단히 말해서, 뉴런은 각각의 기준 활성과 비교하여, 반응 에포크 동안에 만 최대 방전의 40 초 기간 내에 발사 속도에서 ≥1 % 증가를 나타내면 PR 유형으로 분류되었다. 뉴런이 반응 단계에서 시작하여 강화 단계로의 중단없이 확장 된 활동의 40 % 증가를 나타내는 경우, PR 뉴런으로 분류되었다. 강화 단계 동안에 만 최대 방전의 40 초 기간 내에 (즉, 짧은 기간의 RFe 세포), 또는 1 %의 증가를 나타내는 경우, 뉴런은 RFe로 분류되었다 강화 및 회복 단계 (장기간 RFe 세포) 동안, 각각의 기준 활성과 비교 하였다. RFi로 분류 된 뉴런은 각각의 기준 발사 속도와 비교하여 반응 및 강화 에포크 동안 40 초주기 내에 발사 속도가 ≥40 % 감소했습니다. 뉴런은 각각의 기준 속도와 비교하여 반응 및 강화 에포크 (복구 단계는 아님) 내에서 1 초 기간 동안 활동에서 ≥40 % 증가를 나타내는 경우 PR + RF로 분류되었다. 또한, PR + RF로 분류 된 뉴런은 두 피크 방전 사이의 기준선 수준으로 활성이 감소되어야했다. Nonphasic (NP) 뉴런은 위에서 설명한 4 가지 유형의 패턴 방전의 1 % 활성 특성 변화없이 4 시간 에포크에 걸쳐 유사한 발사 속도를 나타냈다. 상기 세포 유형 분류의 통계적 확인은 t 주어진 유형의 모든 뉴런에 대한 평균 피크 (PR, RFe, PR + RF) 또는 최저 (RFi) 발사 속도를 각각의 기준 속도와 비교 한 의존성 샘플을 테스트합니다.

정규화 된 세포 발사의 인구 히스토그램은 20 초 시간 간격 동안 모든 위상 활성 뉴런에 대해 생성되었으며, 이는 이전에 설명 된 절차를 사용하여 물 또는 코카인 강화 반응을 묶었습니다.Carelli 등, 2000). 간단히 말하면, 물 및 코카인 강화를위한 다중 스케줄 동안 기록 된 모든 PR, RFe, RFi 및 PR + RF 세포의 뉴런 소성 패턴은 특정 유형의 모든 세포에 대해 합쳐지고 전체 평균 소성 속도에 대해 정규화 된 복합 PEH로서 제시되었다 각 뉴런의. 세포 발사의 정상화는 개별 뉴런들 사이의 총 발사 속도의 차이와 무관하게 세포 집단의 활성 변화를 조사 할 수있게 하였다 (Carelli와 Deadwyler, 1994).

조직학. 마지막 실험을 완료 한 후, 동물을 나트륨 펜 토바 비탈 (50 mg / kg)로 마취시키고, 10 μA 전류를 모든 기록 전극을 통해 6 초 동안 통과시켰다. 래트에 4 % 파라 포름 알데히드를 관류 시켰고, 뇌는 Acb의 연골 꼬리 범위 전체에 걸쳐 제거, 차단 및 절단되었다 (50 μm). 섹션을 티오 닌에 대해 염색하고 프 러시안 블루로 카운터 스테인하여 표시된 전극 팁의 위치에 해당하는 블루 도트 반응 생성물을 나타냈다 (녹색, 1958; Carelli와 Deadwyler, 1994). 전극 배치를 재구성하는 데 사용 된 절차는 다음과 같습니다. 일련의 섹션을 광학 현미경으로 조사하고, Paxinos 및 Watson의 정위 적 아틀라스에서 가져온 관상 섹션의 모든 대상체에 대해 표시된 전극 팁의 위치를 ​​플롯했다 (1997). Acb의 다양한 영역 내에서의 위치 (코어, 셸 및 로스트 폴)와이 영역 사이의 경계는 로스트 폴 레벨에서 얼룩의 경계 (1)와 관련하여 표시된 전극 팁 위치를 검사하여 결정되었습니다. 그리고 꼬리 Acb 영역, (2) 뇌의 정확한“랜드 마크”(예를 들어, 전방 커 미셔먼트) 및 (3)는 Paxinos와 Watson의 정위 적 아틀라스에 묘사 된 Acb의 해부학 적 배열 (1997).

결과

행동

동물은 처음에 물 강화를위한 레버를 누르도록 훈련되었고,이어서 물 코카인 다중 스케줄 내에서 코카인자가 투여의 획득 동안 Acb 세포 연소가 기록되었다. 따라서, 다중 스케줄에서의 행동은 각 세션의 자기 관리 단계 동안 행동 응답 패턴에 기초하여 3 개의 구성 요소 (초기, 신뢰성 및 안정)로 분할되었다. 잘 훈련 된 동물 (Fig. 1, 하단), 자기 관리 행동은 세션 시작시 응답하는 "버스트 (burst)"와 그 후 ~ INTNUMX 분의 평균 주입 간격 (INT)으로 정기적으로 응답하는 것이 특징입니다. 세 가지 구성 요소에 걸친 행동 반응 패턴의 예는 그림 1.

 

   

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그림 1.   

물 코카인 다중 스케줄에서자가 투여 획득 동안 단일 동물에 대한 행동 (레버 프레스) 반응 패턴을 보여주는 누적 기록. 코카인 노출의 첫 번째 세션 (초기) 동안 동물은 물에 대한 28 반응을 평균 INT의 22.19 초로 완료했습니다. 자가 투여 단계 동안, 물을 코카인 레버에 3 회 (개방 된 화살촉으로 표시) 놓고 동물을 여러 차례 프라이밍 하였다 (폐쇄 된 화살촉으로 표시). 신뢰할 수있는 반응의 첫 번째 세션 동안, 물에 대한 레버 프레싱은 안정적으로 유지되었고 (16 프레스; INT, 22.08), 정맥 코카인에 대한 반응은 존재했지만 불규칙했습니다. 안정 성분 (일 7) 동안, 행동 반응은 물 (21 반응; 평균 INT, 42.85 초) 및 코카인 (22 반응; 평균 INT, 6.13 분) 모두에 대해 안정적이었다.

첫 번째 구성 요소 (초기)에는 첫 번째 다중 스케줄 세션이 포함되었습니다. 모든 동물에서, 물 강화에 대한 행동 반응은 안정적이었다 (평균 반응, 22.25 ± 1.3; 평균 INT, 32.75 ± 5.77 초). 그러나 초기 자기 관리 단계에서 정맥 코카인에 대한 행동 반응이 발생하지 않았거나 불규칙했습니다. 일반적으로 실험자는 코카인을 여러 번 주입하여 동물을 프라이밍해야했습니다. 프라이밍은 세션 시작에만 국한되지 않고 세션 전체에 걸쳐 종종 제공되었습니다. 어떤 경우에는, 여러 시도에서 코카인 레버에 한 방울의 물을 놓아 해당 레버를 향한 움직임을 시작했습니다.

여러 일정에 대한 다음 2-6 d 교육은 신뢰할 수있는 구성 요소로 분류되어 덜 불규칙하지만 (아직 안정되지는 않은) 자체 관리 동작을 반영합니다. 모든 동물에 대한 첫 번째 신뢰할만한 세션 동안, 물 강화에 대한 반응은 안정적으로 유지되었다 (평균 반응, 22.38 ± 1.12; 평균 INT, 24.92 ± 1.40 초). 자가 투여 단계 동안, 실험자는 약물에 대한 반응을 개시하기 위해 3 회 이하의 코카인 주입으로 동물을 프라이밍 할 필요가 있었다 (물은 코카인 레버에 절대 놓이지 않았다). 어떤 경우에는 프라이밍 주입이 필요하지 않았지만 여전히 동작이 불규칙했습니다. 코카인 노출 첫날과 달리, 모든 동물은이 훈련 단계에서 약물에 반응했습니다. 모든 동물에서 코카인에 대한 평균 반응 수는 20.50 ± 1.81이고 평균 INT는 4.04 ± 1.07 분입니다.

6-9 d 훈련 후, 동물은 다중 스케줄의 두 단계 동안 안정한 반응을 나타냈다. 구체적으로, 물-강화 반응은 21.38 ± 1.21 초의 평균 INT를 갖는 30.75 ± 3.57 반응으로 특성화되었다. 정맥 코카인에 대한 안정적인 반응은 다음 요구 사항으로 구성되었습니다. 먼저, 약물 프라임은 반응을 시작하는 데 필요하지 않았습니다. 둘째, 동물은 전형적으로자가 투여 단계의 시작 ( "로드-업"행동)이 시작된 후 주기적으로 반응하는 파열을 나타냈다. 모든 동물에서 (n = 8), 평균로드 응답 수는 2.75 ± 0.49이며 평균 INT는 0.76 ± 0.15 분입니다. 로딩 후, 동물은 평균 수의 18.87 ± 1.29의 반응 및 평균 INT의 6.42 ± 0.17 분으로 반응하는 규칙적인 간격을 나타냈다.

수-코카인 다중 스케줄의 초기 (첫 번째) 세션 동안 핵 축적 세포 소성

첫 번째 다중 스케줄 세션 동안 (즉, 코카인 노출의 97 일) 총 1 뉴런 (8 마리 랫트)이 기록되었다. 97 세포 중에서, 24 뉴런 (25 %)은 이전에 기술 된 바와 같이 수-강화 반응에 비해 3 가지 유형의 패턴 화 된 방출 중 하나를 나타냈다 (Carelli 등, 2000). 간단히 말하면, 뉴런의 서브 세트는 강화 된 반응에 앞서, 초 내에 발사 속도의 증가를 나타내었고, PR 세포로 분류되었다 (n = 5 세포; 21 %). 다른 뉴런은 반응 직후 RFe가 증가한 것으로 나타났습니다.n = 15 세포; 62 %), 또는 반응 직전 또는 직후에 세포 발생 억제, RFi (n = 4 세포; 17 %). 뉴런 발사 패턴의 세 가지 유형의 예는 그림 2.

 

   

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그림 2.   

물 강화를위한 레버-프레스 반응 (FR1)의 초 내에 관찰 된 3 가지 유형의 뉴런 소성 패턴을 보여주는 PEH. 상단, 강화 된 반응 (PR) 이전에 수초 내에 증가 된 발사 속도를 나타내는 Acb 뉴런의 예. 중간, 다른 뉴런은 반응 완료 (RFe) 직후에 증가 된 발사를 보여줍니다. 하단, 반응 전과 후 (RFi) 몇 초 내에 백그라운드 발생 속도가 현저하게 억제 된 세 번째 Acb 셀. R, 강화 된 반응. 각 PEH에는 여기 및 이후 그림에 250 빈이 포함되어 있습니다.

상기 한 바와 같이, 코카인자가 투여는 다수의 스케줄 중 1 일에 매우 불규칙적이고 종종 반응을 개시하기위한 약물 프라임을 포함 하였다. 그럼에도 불구하고, 몇몇 경우에, 동물은 훈련 첫날에 정맥 코카인을 위해 프레스를 이용하기 시작했다. 놀랍게도, 이러한 동물의 경우, 코카인 노출의 첫 번째 세션에서 코카인에 대한 "프레스"에 대한 레버 프레싱에 대한 Acb 패턴 배출물. 하나의 그러한 뉴런의 예는 그림 3. 세션은 물 강화 단계 (23 시험)로 시작하였고, 그 동안 Acb 셀은 물 강화 반응에 비해 발사 속도의 변화가 나타나지 않았다 (즉, NP로 분류 됨; 데이터는 나타내지 않음). 자체 관리 단계에서 동일한 Acb 셀의 활동은 아래의 스트립 차트에 표시됩니다. 그림 3. 자가 관리 단계 동안의 행동 반응 패턴은 누적 기록에 표시됩니다 (각 상향 편향은 코카인 강화 반응을 나타냄). SA 단계가 시작될 때 래트 레버는 비교적 빠르게 연속해서 8 번 눌렀습니다 (레버 프레스 : Start of SA). 이 기간 동안 Acb 셀은 계속 비 위상 소성 (Fig. 3; 왼쪽 위 그림) (8 개의 응답 중 4 개는 화살표로 표시됨). 그 후, 동물은 반응이 멈췄으며, 다음 30 분 내에 총 5 명의 실험자 제공 코카인 프라이밍 주입을 받았다. 예상 한 바와 같이, 세포는 프라이밍 주입 (상단 PEH; 5 개의 프라임 중 2 개가 표시됨)과 관련하여 비 위상 연소를 나타냈다. 그 후 얼마 안되어 동물은 아무런 프라임없이 레버를 눌렀고 27 추가 코카인 강화 반응을 완료했습니다. 자가 관리 훈련의 첫 번째 세션이 끝날 무렵, 동물은 안정적인 레버 누르기 행동을 보이기 시작했으며 RFe 패턴 방전이 나타났습니다. 구체적으로, RFe 소성은 2 시간자가-투여 단계의 마지막 6 번의 시험 동안 존재 하였다. 이 결과는 오른쪽 하단의 차트에서 세션의 마지막 네 가지 시도에 대해 설명됩니다. 그림 3.

 

   

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그림 3.   

코카인-선택적 Acb의 출현 수-코카인 다중 스케줄에서 코카인에 대한 초기 노출 동안 패턴 화 된 방출. 누적 레코드는 다중 스케줄의 1 일에 코카인 자체 관리 구성 요소 중 동작 응답 패턴을 보여줍니다. 동물은 단계 시작시 정맥 내 코카인에 대해 신속하게 반응 한 후 몇 차례의 프라이밍 주입에 유의하십시오. 그 후, 코카인에 대한 행동 반응이 다소 불규칙하지만 관찰되었습니다. 스트립 차트는 코카인 프라이밍 주입 중 (맨 위 중앙, 화살표로 표시) 마지막 4 개의 레버-프레스와 관련하여자가 관리 구성 요소의 시작 (왼쪽 상단, 화살표로 표시)에서 레버-프레스 응답에 대한 Acb 셀 발생을 보여줍니다. 세션에서의 응답 (오른쪽 아래, 화살표로 표시). 세션이 종료되는 동안 RFe 패턴 활동이 시작됩니다. 동일한 뉴런은 물 강화 반응에 비해 NP 소성을 나타냈다 (데이터는 나타내지 않음).

다중 스케줄의 1 일에 강화제-선택적 셀 소성의 다른 예가 그림 4. 이 경우, 동물은 물 강화를 위해 레버를 누른 상태에서 28를 눌렀습니다 (평균 INT, 21.19 ± 0.28 초). 최고 PEH 래스터에서 볼 수 있듯이 그림 4Acb 셀은 물 강화 레버 프레스에 비해 RFe 활성을 나타냈다. 자가 관리 단계가 시작되면 동물은 즉시 코카인 레버에 반응하기 시작했습니다. 동일한 뉴런은자가-투여 단계의 처음 세 번의 시험 동안 RFe 소성을 계속 보여준 다음 비 위상 활동으로 바꿨습니다 (래스터의 화살표로 표시). 총 8 회의 프레스 후, 동물은 레버 프레스를 멈추고 톤-하우스 라이트 자극과 짝을 이루는 정맥 코카인으로 5 번 더 프라이밍되었다. Acb 셀은 코카인 프라임에 의해 활성화되지 않았습니다 (래스터 레이블이 붙은 프라임 섹션 참조). 그 후, 동물은 추가 프라이밍 주입없이 또 다른 7 개의 반응을 완료 하였다. 세션의 끝에 코카인에 대한 행동 반응이 있었지만, 세포는 비 위상 활성을 계속 나타냈다.

 

   

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그림 4.   

다중 스케줄의 세션 1 동안 물 선택 셀 소성의 예. 왼쪽, PEH는 Acb 세포가 수-강화 반응 (상단)에 비해 RFe 활성을 나타냄을 보여준다. 동일한 Acb 세포는 코카인 강화 반응 (아래)에 비해 NP 활성을 나타냈다. 오른쪽, 래스터 디스플레이는 세션의 모든 시험에서 PEH에 표시된 동일한 뉴런의 활동을 보여줍니다. 세포는 물 강화 단계 동안 그리고 코카인에 대한 반응의 처음 3 번의 시험 내에서 RFe 활성을 나타냈다. 그 후 프라이밍 주입 (래스터의 프라임으로 표시) 및 나머지 자체 관리 단계 동안 계속되는 비 위상 활동으로 전환했습니다.

코카인 노출의 1 일 동안 Acb 뉴런의 활성을 요약하기 위해, 세포 연소는 물에 대한 강화 된 반응 대 정맥 내 코카인에 대해 각각의 동물이 (프라임없이) 반응 한 시험과 비교하여 분석되었다. 동물은 잘 훈련되지 않았기 때문에 코카인 강화 반응의 수는 상대적으로 적었습니다 (평균, 12.25 ± 3.92 반응). 그럼에도 불구하고,이 분석에서 명확한 활동 패턴이 나타났다. 첫 번째 다중 스케줄 세션 동안 기록 된 97 세포 중에서, 42 뉴런은 물 또는 코카인 강화 반응에 비해 패턴 화 된 방출을 나타냈다. 42 세포 중에서, 단지 3 개의 뉴런 (7 %)만이 물 및 코카인에 대한 강화 된 반응에 비해 유사한 유형의 뉴런 배출을 나타냈다. 나머지 39 뉴런 (93 %)은 물 강화 반응에 비해 세 가지 유형의 패턴 방전 (PR, RFe, RFi) 중 하나를 나타 냈습니다 (n = 24 셀) 또는 코카인 강화 반응 (n = 14)이지만 둘다는 아닙니다. 나머지 뉴런은 강화 조건 둘 다에서 상이한 유형의 패턴 화 된 방출을 나타냈다.

복합 PEH 그림 5 두 강화 기 조건에서 코카인 선택적 뉴런에 대한 표준화 된 발사의 요약을 보여줍니다. 이 Acb 뉴런 집단은 물 강화 (왼쪽 PEH)에 대한 레버-프레스 반응과 관련하여 비 위상 활동을 나타냈다. 대조적으로, 패턴 화 된 방전은 매우 견고하지는 않았지만, 동일한 Acb 뉴런은 코카인에 대한 레버-프레스 반응 (왼쪽 PEH)과 관련하여 3 가지 유형의 패턴 화 된 방전 (PR, RFe, RFi) 중 하나를 보여 주었다. 코카인 프라임은 1 일에자가 관리 훈련을받는 경우가 많았습니다 (그림. 1, 3), 이들 동일한 뉴런의 활성을 또한 그 프라임 (톤-하우스 라이트 자극과 짝을 이룬 반응-비의존 코카인 주입)에 대해 조사 하였다. PR에 대한 코카인 프라임 직후의 5 초 전과 5 초 전의 평균 발사 속도 (4.45 ± 2.18 전의 평균 속도; 3.28 ± 1.77 후의 평균 속도); p > 0.05), RFe (이전 평균 속도, 2.55 ± 0.68; 이후 평균 속도, 1.56 ± 0.60; p > 0.05) 또는 RFi 셀 (이전 평균 속도, 1.75 ± 0.45; 이후 평균 속도, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

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그림 5.   

다중 스케줄의 첫날 동안 코카인 강화 반응에 대해서만 패턴 화 된 방출을 나타내는 모든 뉴런의 표준화 된 발사의 복합 PEH. 왼쪽, PEH는 뉴런 집단이 물에 대한 강화 된 반응에 비해 NP 활성을 나타냄을 보여줍니다. 오른쪽, 동일한 셀은 코카인 강화 응답에 대해 세 가지 잘 정의 된 유형의 패턴 방전 (PR, RFe, RFi) 중 하나를 나타 냈습니다.

위에서 언급 한 바와 같이, Acb 뉴런의 제 2 집단은 물 및 코카인에 대한 다중 스케줄 동안 반대의 활성 패턴을 나타냈다. 복합 PEH 그림 6 물 강화 반응에 특정한 패턴 화 된 방출을 나타내는 모든 뉴런의 활동을 요약합니다. 코카인 뉴런과 달리 그림 5, Acb 뉴런은 그림 6 코카인과 달리 물에 대한 광범위한 훈련으로 인해 물에 대한 목표 지향적 행동에 비해 훨씬 더 강력한 배출 패턴을 나타 냈습니다. 중요하게도,이 뉴런 집단은 물에 대한 강화 된 반응과 관련하여 phasic firing을 보였지만 동물이 코카인에 대해 반응 한 시험과 관련하여 nonphasic activity를 보여 주었다.

 

   

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그림 6.   

다중 스케줄의 첫날 동안 수-강화 반응에 대해서만 패턴 화 된 방출을 나타내는 모든 뉴런의 표준화 된 발사의 복합 PEH. 왼쪽, PEH는 뉴런 집단이 물에 대한 강화 된 반응과 관련하여 세 가지 유형의 패턴 화 된 방출 (PR, RFe, RFi)을 나타냄을 보여준다. 오른쪽, 동일한 세포는 코카인 강화 반응에 비해 NP 활성을 나타냈다.

물 코카인 다중 스케줄 동안 신뢰할 수있는 자체 관리 반응 중 핵 축적 세포 소성

각각의 동물이 다수의 스케줄 동안 신뢰할 수있는 (아직 다소 불규칙하지만)자가-행동 행동을 나타내는 첫 번째 세션 동안 Acb 세포 소성을 조사 하였다. 89 세포 중에서, 42 뉴런은 물 또는 코카인 강화 반응에 대하여 패턴 화 된 방출을 나타냈다. 그러나, 42 반응성 뉴런 중 단지 5 개의 뉴런 (12 %)만이 물 및 코카인에 대한 강화 된 반응과 비교하여 유사한 유형의 뉴런 방전을 나타냈다. 나머지 37 뉴런은 수-강화 반응과 관련하여 세 가지 유형의 패턴 방전 (PR, RFe, RFi) 중 하나를 나타 냈습니다 (n 다중 스케줄의 코카인자가 관리 구성 요소 중 = 24 셀) 또는 4 가지 유형의 패턴 방전 (PR, RFe, RFi, PR + RF) 중 하나 (n = 11)이지만 둘다는 아닙니다. 두 개의 나머지 뉴런은 두 강화 조건에서 서로 다른 유형의 패턴 방전을 나타 냈습니다.

42 반응 뉴런 중에서 24 세포 (57 %)는 물 강화 반응 (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFi, n = 11). 물 선택 뉴런의 예는 왼쪽에 표시되어 있습니다 그림 7. 행동 반응은 여전히 ​​코카인에 대해 다소 불규칙하지만, 약간 더 작은 뉴런 집단은 다중 스케줄 동안 코카인 강화 반응에 대한 정보를 선택적으로 암호화했다. 이 경우, 8 개의 셀은 코카인에 대한 강화 된 반응 (PR, n = 2 세포; RFe, n = 3 세포; RFi, n = 3 셀). 또한, 이전에 코카인 강화에 고유 한 것으로보고 된 네 번째 유형의 뉴런 발사 패턴 인 PR + RF (Carelli와 Deadwyler, 1994), 코카인에 대한 신뢰할만한 반응의 첫날 동안 관찰되었습니다 (n = 3 셀). PR + RF 뉴런은 강화 된 반응 직전 및 반응 완료시 (PR 세포와 같은) 종결 후 두 번째 피크 (RFe 세포와 같은)가 세포 소성에서 2 개의 별개의 피크를 특징으로하며, 피크 (RFi 셀과 같은). 이러한 뉴런의 예는 오른쪽에 표시되어 있습니다 그림 7.

 

   

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그림 7.   

물-코카인 다중 스케줄에 대한 신뢰성있는 반응 동안 물-선택적 (왼쪽) 및 코카인-선택적 (오른쪽) 뉴런을 보여주는 PEH. 왼쪽, PEH는 단일 Acb 뉴런 (셀 1)을 보여줍니다. 물에 대한 강화 반응 (RFe; 상단)과 비 위상 발사 직후 코카인에 대한 강화 반응 (아래)에 대한 발사 속도의 증가를 보여줍니다. 두 번째 동물에서 기록 된 다른 Acb 뉴런 (세포 2)은 수-강화 단계 동안 비 위상 발사 및 자기 관리 동안 PR + RF 활성으로의 이동을 나타냈다.

물-코카인 다중 스케줄의 세 가지 구성 요소 (초기, 신뢰성, 안정성)에서 물-선택적 대 코카인-선택적 세포 소성의 요약

그림 8 도 1은 물-코카인 다중 스케줄 동안자가-관리 훈련의 3 가지 구성 요소 동안 강화제-선택 뉴런의 분포의 요약을 보여준다. 물 선택성을 나타내는 위상 활성 뉴런의 백분율 (Fig. 8, 물), 코카인 선택적 (Fig. 8, 코카인) 또는 두 강화 기 조건에서 유사한 발사 패턴 (Fig. 8, 둘 다) 훈련 구성 요소 (초기, 신뢰성 또는 안정)의 함수로 표시됩니다. 코카인 노출의 첫 날 (초기) 동안, 대부분의 위상 활성 뉴런 (57 %)은 물에 대한 강화 된 반응과 관련이있는 반면, 뉴런 (33 %)의 적은 백분율은 자체 투여 동안에 만 위상 소성을 나타냈다는 점에 유의하십시오. 단계. 가장 중요한 것은, 단지 소수의 뉴런 (7 %)만이 두 강화 기 조건에 걸쳐서 유사한 중첩 뉴런 발사 패턴을 보여 주었다. 자가 관리 훈련의 두 번째 구성 요소 (신뢰할 수있는) 동안, 물 강화 반응에 특정한 패턴 화 된 배출을 나타내는 뉴런의 백분율은 다중 스케줄의 1 (56 %) 및 코카인-선택적 뉴런의 백분율과 유사 하였다. 상대적으로 낮음 (26 %). 다시, 2 개의 강화제 조건에 걸쳐 유사한 중첩 뉴런 발사 패턴을 나타내는 뉴런의 백분율은 낮게 유지되었다 (12 %). 마지막으로, 우리의 이전 연구 결과와 일치하게, 물 (48 %) 대 코카인 선택적 (43 %) 뉴런의 비율은 여러 일정에 대해 안정적으로 반응하는 동안 거의 같았으며, 중첩 뉴런 발사 패턴을 나타내는 뉴런의 비율은 낮게 유지되었습니다 (9). %). 종합적으로, 이러한 결과는 강화 된 물에 반응하여 패턴 화 된 배출을 나타내는 뉴런이 코카인 자기-투여 동안 관찰 된 phasic firing 패턴 중 하나로 변환되지 않고 대신 Acb 뉴런의 개별 집단을 나타낸다는 것을 보여준다.

 

   

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그림 8.   

물-코카인 다중 스케줄 동안자가-투여의 획득 동안 물-선택적 대 코카인-선택적 뉴런의 분포. phasic 세포의 백분율은 여러 일정 동안 자기 관리 훈련의 세 가지 구성 요소 (초기, 신뢰성, 안정)에 걸쳐 세포 유형 분류의 함수로 표시됩니다. Wat, Neurons는 강화 된 반응에 대해서만 세 가지 유형의 패턴 화 된 배출 중 하나를 나타 냈습니다. Coc, 코카인 강화 반응에 대해서만 4 가지 유형의 패턴 화 된 배출 중 하나를 나타내는 뉴런; 두 뉴런은 두 강화 기 (물과 코카인) 조건에서 유사한 중첩 뉴런 발사 패턴을 나타냅니다.

토론

우리는 이전에 Acb 뉴런의 고유 한 집단이 코카인 대 자연 (식품 및 물) 강화에 대한 목표 지향적 행동에 대한 정보를 선택적으로 인코딩한다고보고했습니다.Carelli 등, 2000), 영장류에 대해보고 된 결과와 일치Bowman et al., 1996). 그러나, 이러한 결과는 코카인을자가-투여하도록 잘 훈련 된 동물에서 (즉, 1-3 주 훈련 후) 수득되었다. 많은 연구에 따르면 정신 운동 자극제의 반복 투여는 Acb에서 세포 신경 적응을 초래합니다 (헨리와 화이트, 1991; 화이트와 칼리 바스, 1998; White 외, 1998; 로빈슨과 콜브, 1999; Xi 등, 2002) 및 다른 곳 (Ungless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). 만성 코카인 경험이 이전 보고서에서 관찰 된 강화제-선택적 활동의 기초가되는지 여부를 테스트하기 위해, Acb 뉴런은 광범위한 자기 관리 훈련이 아닌 코카인 노출의 첫 번째 세션에서 수 코카인 다중 스케줄 동안 여기에 기록되었다. 우리는 강화제-선택적 세포 연소가 코카인에 반복 노출에 의존하는 경우, Acb 세포의 대부분은 약물에 초기 노출 동안 물 대 코카인 강화 조건에 걸쳐 유사한 중첩 뉴런 발사 패턴을 나타내야한다는 가설을 세웠다. 그러나, 본 연구 결과는 Acb 뉴런이 다중 스케줄의 세션 1만큼 일찍 강화제-선택적 활성을 나타냈다는 것을 밝혀냈다. 이러한 연구 결과는 Acb에서 별도의 신경 회로가 코카인 대 자연 보상에 대한 정보를 차등 적으로 인코딩하고이 기능적 조직이 만성 약물 노출의 직접적인 결과가 아니라는 견해를지지합니다.

각주

• 8 월 28, 2003 수신.
• 수정본은 10 월 6, 2003를 받았습니다.
• 10 월 8, 2003 허용.

• 이 연구는 National Institute of Drug Abuse Grant DA14339에서 RMC에 의해 지원되었습니다. 기술 지원에 대해서는 Alison Crumling, Susan Brooks, Richard Roop,이 원고에 대한 의견은 Mitch Roitman,이 실험에 대한 통찰력있는 제안은 Sue Grigson에게 감사드립니다.

• 해당 내용은 노스 캐롤라이나 대학교 채플 힐의 CB 3270, 데이비 홀, 채플 힐, 노스 캐롤라이나 27599-3270의 심리학과 Regina M. Carelli 박사에게 전달해야합니다. 이메일: [이메일 보호].

• 저작권 © 2003 신경 과학 협회 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

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