J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.
Frohmader KS, 리먼 미네소타, Laviolette SR, Coolen LM.
출처
온타리오 주 웨스턴 온타리오 대학교의 슐릭 (Schulich) 의학 및 치과 대학 해부학 및 세포 생물학과 N6A5C1, 캐나다.
추상
Methamphetamine(Meth) 사용자는 성적 쾌감이 높아지고 성적 파트너가 많으며 억제력 상실로 인해 보호되지 않은 성관계를 가졌다고 보고합니다. 이 강박적인 성적 행동은 성병의 유병률 증가에 기여하지만 이에 대한 신경 기반은 알려져 있지 않습니다. 우리는 이전에 염화리튬에 의해 유발된 내장 질환이 성적 행동과 짝을 이루는 수컷 쥐의 강박적인 성적 행동에 대한 패러다임을 확립했습니다(Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). 현재 연구는 성행위, 강박적인 성적 행동 및 섹스 또는 Meth 보상에 대한 반복되는 Meth 투여의 영향을 조사했습니다. 첫째, 결과는 2mg/kg이 아닌 1mg/kg의 매일 30회 Meth 투여가 짝짓기를 시작하기 위한 대기 시간을 증가시켰다는 것을 보여주었습니다. 이 장애는 마지막 Meth 투여 후 1분 후에 분명해졌지만, 후속 약물 금욕 7일 또는 1일 후에 사라졌습니다. 반복적인 2 mg/kg Meth 노출은 마지막 Meth 투여 후 XNUMX주 동안 강박적인 성 추구 행동을 초래했습니다. 이 효과는 성적 경험과 동시에 Meth 투여에 의존했으며 Meth만 투여한 성적 경험이 있는 동물에서는 관찰되지 않았습니다. 또한 동시 Meth와 성적 경험은 Meth에 대한 조건부 선호도(CPP)와 Meth 또는 짝짓기 단독에 비해 동시 Meth와 짝짓기를 강화했습니다. 반대로 짝짓기 단독에 대한 CPP는 감소했습니다. 함께, 이 데이터는 마약 사용과 짝짓기 사이의 연관성이 강박적인 성적 행동의 표현에 필요할 수 있으며 동시 필로폰 노출 및 짝짓기에 대한 보상 추구 증가와 관련이 있음을 나타냅니다.
개요
중독자 집단 내의 성 건강 관련 질병은 만성 약물 사용이 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)를 포함한 성병 감염의 증가를 초래하는 안전하지 않은 성행위와 관련되어 있기 때문에 성행위에 대한 약물 남용의 영향에 대한 인식을 제고했습니다크로우와 조지, 1989; Peugh and Belenko, 2001; Sánchez 등, 2002; Raj 등, 2007; 피셔 (Fisher) 등, 2011). 성적 행동에 대한 약물의 이러한 효과는 정신 자극제 인 메탐페타민 (Methamphetamine, Meth)에 대해 잘 설명되어 있습니다. Meth 사용자는 종종 성적 욕망, 각성, 즐거움을보고하고 마약 사용의 주요 동기로 이러한 요소를 확인합니다 (Semple 등, 2002; Schilder 등, 2005; 녹색과 토끼풀, 2006). 더욱이, Meth 남용은 일반적으로 성 행동 또는 성적으로 강박적인 행동의 억제 통제의 상실과 관련이 있습니다 (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; 녹색과 토끼풀, 2006) 및 HIV 보급 증가 (Frosch 등, 1996; Halkitis et al., 2001; 파슨스와 Halkitis, 2002).
성병 행동의 예측 인자로서 Meth 사용을 입증 한 인체보고는 Meth 사용과 성행위 간의 관계에 대한 신뢰성있는 측정이없는 만성 Meth 사용자의 자체보고를 기반으로합니다 (Frohmader 등, 2010b). 따라서 Meth와 성 행동 사이의 복잡한 연관성을 이해하기 위해서는 동물 모델을 사용하여 통제 된 실험 환경에서 Meth가 유발 한 성 행동 변화를 조사해야한다.
최근에, 우리 연구실은 수컷 쥐의 강박 성 성교에 대한 급성 Meth의 효과를 조사했습니다 (Frohmader 등, 2010a). 이 연구는 수컷 쥐가 짝짓기를 후속 내장 질환과 연관시키는 것을 배운 조건화 된 성 혐오 패러다임을 사용했다 (Peters, 1983; 아목, 2002). 일단 짝짓기와 혐오 자극 사이의 연관성이 확립되면, 동물은 짝짓기 행동을 시작하지 않을 것이다 (Davis et al., 2010; Frohmader 등, 2010a). 컨디셔닝 전 일주일 동안의 주전자 전처리로 억제 된 성 반응의 획득을 방해했습니다 (Frohmader 등, 2010a). 따라서, 짝짓기가 혐오스러운 자극과 관련이 있더라도 Meth- 전처리 된 수컷 쥐는 성 행동을 찾고 있었다. 이것은 부적응 자나 강박적인 짝짓기라고 불 렸습니다.
급성 약물 주입의 효과를 시험하는 이전의 연구와 수컷 쥐의 성 행동에 대한 반복적 인 Meth의 효과를 조사하는 연구가 제한적이기 때문에, 현재 연구의 주요 목표는 다음을 포함한 성행위의 다양한 측면에 대한 반복 된 Meth 투여의 영향을 조사하는 것이었다. 성과, 성행위의 강박 추구, 보상. 첫째, 약물 투여와 약물 투여 중단 후 성적 기능에 대한 Meth의 단기 및 장기 영향을 구별하기 위해 교미에 대한 반복적 인 Meth의 효과를 시험했다. 다음으로, 조건부 성 혐오 패러다임을 구현하면서 부적응 성 행동에 대한 반복적 인 Meth 투여의 영향을 조사했다. 또한, 반복 된 Meth 노출과 성적 행동 사이의 배운 연관성이 부적응 성적 행동에 대한 Meth의 효과에 필수적인지 여부가 결정되었다. 마지막으로, 반복 된 Meth 노출로 인해 CP 및 CPP 패러다임에 의해 결정된 Meth 및 / 또는 교미에 대한 보상이 향상되는지 여부가 테스트되었습니다.
재료 및 방법
주제
성인 수컷 Sprague Dawley 쥐 (210-225 g)는 Charles River Laboratories에서 얻었고 환경 농축을위한 PVC 파이프 조각을 포함하는 표준 Plexiglas cages (home cages)에 동성 쌍으로 보관했습니다. 동물을 12 / 12 h 역전 / 암주기 (11 : 00 AM에서 꺼짐)에서 관리하는 방에 보관하고 식량과 물을 이용할 수있게 하였다 광고 무제한. 모든 테스트는 적색 조명하에 어두운 사이클 동안 수행되었습니다. 성적 행동에 사용 된 자극 여성 (200-225 g; Charles River Laboratories)은 양측 난소 절제술을 받고 5 % estradiol benzoate와 95 % cholesterol을 함유 한 피하 이식을 받았다. 성적 수용성을 유도하기 위해 성적 행동 전에 0.5 ml의 참기름 (sc) 0.1에 4 mg의 프로게스테론을 투여했다. 실험 절차는 웨스턴 온타리오 대학 (University of Western Ontario)의 동물 관리위원회 (Animal Care Committee)와 미시간 대학 동물 관리 및 사용위원회 (Committee on Animal Care and Use)에서 승인되었으며, 동물 관리 및 국립 보건원의 캐나다위원회에서 규정 한 가이드 라인과 일치합니다.
실험 디자인
성행위
현재의 실험은 마약 투여 직후와 약물 금욕 기간에 따른 반복적 인 Meth의 성적 수행 및 동기에 미치는 영향을 조사했다. 33 마리의 수컷 쥐가 5 회 매주 짝짓기를하는 동안 깨끗한 침구가 들어있는 별도의 시험 케이지 (교미 경기장 60 × 45 × 50 cm)에서 성적 경험을 얻었다. 각 짝짓기 동안, 수컷은 사정을 표시하거나 1 h를 표시 할 때까지 수용성 암컷과 짝짓기를 할 수있었습니다. 마지막 교배 후 1 주일에 수컷을 실험 절차에 익숙하게하고 3 일 연속 1 ml / kg 식염수를 피하 주사 하였다. 각 주사 후, 동물을 40.5 × 40.5 photobeam 어레이가 장착 된 Plexiglas 운동 활성 챔버 (16 × 16 cm; Med Associates)에 넣었다. 30 분 동안 운동 활성이 기록되었다. 치료 주사 후 외래 행동을 기록하는 것 외에도, 운동 실에 수컷을 두는 것은 짝짓기 행동과는 다른 약물 관련 환경을 제공했습니다. 다음으로 수컷은 1 또는 2 mg / ml / kg Meth 또는 vehicle (식염수, 1 ml / kg; n = 11) 7 연속 일 동안. 각 주사 후, 수컷은 운동 운동 실에 위치 시켰고 운동 활동은 30 분 동안 기록되었고, 그 후에 그들은 그들의 케이지로 되돌아 갔다. Meth 투여 마지막 날에 수컷은 30 분 후에 운동 운동 챔버에서 제거되어 성 행동에 대한 Meth의 영향을 시험하기 위해 짝짓기 경기장에 배치되었다. 약물 금욕의 1 d 또는 1 주 후에 교미 경기장에서 성행위를 위해 동물을 다시 시험 하였다.
짝짓기 세션 동안, 성적 행동에 대한 표준 매개 변수가 관찰되었고 기록되었다 (여성의 첫 도입에서부터 여성에 이르기까지의 시간) 및 입김 (여성의 도입에서 첫 번째 침입까지의 시간)은 성적 동기 부여의 지표가된다.헐 (Hull) 등, 2002), 사정까지의 지연 (사정에 이르기까지의 시간), 사정하기 전의 산과 침입 횟수, 성행위를 측정 한 postejaculatory interval (헐 (Hull) 등, 2002; Pfaus, 2009). 비모수 적 Kruskal–Wallis 분석과 Dunn 's를 사용하여 성적 행동의 각 매개 변수에 대해 그룹 간의 차이를 결정했습니다. 사후 0.05의 유의 수준에서의 비교.
운동 활동
각 Meth 주사 후 운동 활동은 Med Associates 분석 소프트웨어를 사용하여 5 분 간격으로 이동 한 거리에 따라 분석되었습니다. 그룹 차이는 비모수 적 Kruskal–Wallis 분석 및 Dunn 's를 사용하여 조사되었습니다. 사후 비교. Meth-induced locomotor sensitization을 검사하기 위해, 검사의 마지막 10 분 동안의 Meth 유도 활동을 각 약물 투여 그룹 내에서 첫 번째와 일곱 번째 주사일 사이에 짝을 이루어 비교했다 t 테스트. 0.05의 유의 수준을 모든 비교에 적용했습니다.
조건부 성행 혐오
실험 1.
첫째, 50 수컷 랫트를 3 일 연속 식염수 주입에 적응시키고 수컷이 3 회의 짝짓기를하는 동안 성 경험을 얻었다. 각각의 교미 세션 전에, 사정 경기장에 놓인 1 mg / kg Meth 또는 1 ml / kg 식염수 (sc)를 동물에게 주입하고, 30 분 후에 사정 또는 1 시까 지 수용성 암컷과 교미하도록 허용했다. 성행위에 대한 매개 변수를 기록하고 분석했습니다 (위의 성행위 참조). 2 주 후, 동물들은 조건 성 혐오 패러다임을 받았다. 남자는 전처리 (meth 또는 saline)와 컨디셔닝 (염화 리튬 (LiCl) - 페어 또는 비 - 페어링)에 따라 4 개의 실험 그룹으로 세분되었다; 그룹은 생리 식염수가없는 (n = 12), 무 치환 (n = 12), 식염수 - 쌍 (n = 13), 및 Meth-paired (n = 13). 조건부 혐오 패러다임은 8 회의 연속 2 d 컨디셔닝 시도로 구성되었습니다. 첫날 동안, 수컷 암컷은 10 min habituation 기간 동안 짝 지어주는 경기장에 배치되었다. 암컷의 접근 방식을 용이하게하고 컨디셔닝을 강화시키는 것으로 후각 단서가 보여지기 때문에 암컷 기름을 짝짓기 전에 꼬리의 목과 밑 부분에 닦아 냄으로써 냄새를 맡았다.로렌스와 키퍼, 1987; 아목, 2002). 수컷은 30 분 또는 사정 때까지 짝짓기 할 수있었습니다. 처음 15 분 이내에 침입이 발생하지 않으면 교미가 종료되었습니다. 사정이나 재판 종료 1 분 후에 수컷은 127.2 ml / kg LiCl (쌍 수컷) 또는 식염수 (수컷이 아닌 수컷)의 10 mg / kg 복강 내 주사를 받았다. 짝짓기의 발생 여부와 관계없이 LiCl 또는 식염수를 투여 하였다. 다음날, 수족이없는 수컷은 LiCl의 10 ml / kg 주입을 받았다. 주사 후 동물을 집에 넣었다.
실험 2.
조건부 성 혐오에 대한 Meth 전처리의 효과가 Meth에 대한 동시 노출과 Meth 단독에 의한 것인지 아니면 Meth 단독으로 인한 것인지를 시험하기 위해 추가적인 실험이 수행되었다. 수컷 쥐 (n = 20)은 5 회의 짝 지어지기 세션 동안 그러나 Meth 또는 생리 식염수 처리없이 성적 경험을 받았습니다 (n = 각각 10). 대신 성 경험 후 1 주에, 그들은 Meth (1 mg / kg, sc) 또는 식염수 중 일주일에 7 번 주사를 받았고 2 주 후에 조건 성관계 패러다임을 받았다. (위 실험 1 참조)
두 실험 및 각 컨디셔닝 시험에서 성 행동에 대한 매개 변수를 분석하고 양방향 ANOVA (요인 : Meth / saline 전처리, 컨디셔닝)를 사용하여 각 컨디셔닝 시험에서 그룹 차이를 결정했습니다. 피어슨 χ2 분석은 각 조절 흔적 내에서 산, 침입 또는 사정을 나타내는 남성의 비율로 그룹 간의 차이를 비교하는 데 사용되었습니다.
조건부 환경 설정
Meth 전처리가 Meth 또는 성적 행동에 대한 보상에 영향을 미치는지 여부를 테스트하기 위해 CPP 실험이 수행되었습니다. 시각적 및 촉각 신호를 구별 할 수 있고 작은 중앙 구획 (28 x 22 x 21 cm)으로 분리 된 13 개의 더 큰 외부 챔버 (12 x 21 x 15 cm)를 포함하는 120 개의 구획 장치 (Med Associates)가 모든 CPP 실험에 사용되었습니다. . 중앙 구획의 양쪽에있는 문은 챔버를 분리했으며, 동물이 장치 전체를 자유롭게 이동할 수 있도록 높이거나 특정 영역에 한정하기 위해 낮출 수 있습니다. 장치에는 각 챔버에서 소요 된 시간을 측정하기 위해 포토 빔이 장착되었습니다. 첫날, 각 동물의 초기 챔버 선호도를 결정하기 위해 10 분 사전 테스트를 수행하여 각 동물이 CPP 장치의 챔버 사이를 자유롭게 돌아 다닐 수 있도록 허용했습니다. 두 챔버에 대한 중요한 선호도는 실험 그룹간에 감지되지 않았습니다. 동물이 특정 챔버 (2 초 이상의 차이, 피험자의 3 % 미만으로 표시됨)에 대한 확장 된 선호도를 나타내는 경우 연구에서 제외되었습니다. 컨디셔닝은 30 일과 XNUMX 일 동안 수행되었습니다. 컨디셔닝하는 동안 처음에 선호하지 않는 챔버 (페어링 된 챔버)는 XNUMX 분 동안 보상 조작과 페어링되었습니다. 처음에 선호되는 챔버 (페어링되지 않은 챔버)는 제어 조작과 페어링되었습니다. 동물이 짝을 이루고 짝이없는 방에 노출되는 순서는 각 실험 그룹 내에서 균형을 이루었습니다. 사전 테스트와 절차 적으로 동일한 사후 테스트가 넷째 날과 마지막 날에 수행되었습니다.
실험 1.
첫째, 50 수컷 랫트를 3 일 연속 식염수 주입에 적응시키고 수컷이 3 회의 짝짓기를하는 동안 성 경험을 얻었다. 각각의 교미 기간 동안 사육 또는 1 시까 지 수용성 암컷과 교미되도록 1 mg / kg Meth 또는 30 ml / kg 식염수 (sc)를 시험관에 넣고 1 분 후에 동물에게 주사 하였다. 성행위의 매개 변수를 기록하고 분석했습니다 (설명은 위의 성행위 참조). 일주일 후, 동물을 CPP 검사를위한 약물 치료 및 성행위에 적합한 4 개의 실험군으로 나누었다. 컨디셔닝을하는 동안 수컷은 Meth 또는 식염수 (이전 약물 치료와 일치)를 주입하고 나중에 30 분은 사정 때까지 짝짓기를 허용했습니다. 사정 후 1 분 동안, 동물을 한 쌍의 방에 넣었다. 부대가없는 챔버는 주사 (Meth 또는 염분) 또는 주사하지 않고 짝짓기와 관련되었다. 사후 테스트 후, 선호도 점수 (pretest 및 posttest 동안 한 쌍의 챔버에서 보낸 시간의 백분율, 한 쌍의 챔버에 소비 된 시간을 한 쌍의 + 병이없는 챔버에서 시간으로 나눈 값 × 100로 계산) 및 CPP 점수 (실험 1; 사후 검사에서 예비 검사에서 짝짓기 한 챔버에서 소비 한 시간)을 각 피험자에 대해 계산 하였다. 선호도 점수는 쌍을 이룸으로써 실험 집단 내에서 비교되었다 t 테스트 및 CPP 점수는 일원 분산 분석을 사용하는 실험 그룹과 Fisher의 최소 유의 차이 테스트를 사용하여 비교되었습니다. 사후 95 % 신뢰도를 가진 모든 비교.
실험 2.
Meth 또는 짝짓기를위한 CPP에 대한 Meth 전처리의 효과가 Meth와의 동시 노출과 Meth 단독으로 인한 것인지 여부를 테스트하기 위해 추가 실험이 수행되었습니다. 수컷 쥐에게 Meth (1 mg / kg)를 투여하고 4 연속 날 동안 동시에 짝 지음 (n = 10). 두 대조군은 성적으로 순진하지 않았으며 Meth 또는 염분을 받았다 (n = 각각 10). 1 주일 후 Meth에 대한 CPP가 수행되었습니다. 모든 수컷은 한 쌍의 챔버에서 Meth의 주사를 받았고 염분 주입은 쌍을 이루지 않은 챔버와 연관되어 있었다. Preference score는 쌍을 이룸으로써 실험 그룹 내에서 계산되고 비교되었다. t 유의 수준 0.05로 테스트합니다.
실험 3.
Meth 및 Mating에 대한 동시 노출이 성적인 변화에 대해 중요한지 여부를 테스트하기 위해 교배 CPP 연구가 수행되었습니다. 수컷 쥐에게 Meth (1 mg / kg) 또는 생리 식염수를 4 일간 교배와 동시에 투여했다 (n = 각각 10). 1 주일 후 성적 행동에 대한 CPP가 테스트되었습니다. 모든 수컷은 짝짓기 후에 쌍을 이룬 챔버에 놓 였고 짝짓기는 짝이없는 챔버와 관련이 없었다. Preference score는 쌍을 이룸으로써 실험 그룹 내에서 계산되고 비교되었다. t 유의 수준 0.05로 테스트합니다.
조건부 혐오감
Meth 노출이 LiCl 유발 질환에 대한 감수성을 변화시키는 지 여부를 테스트하기 위해 조건부 반향 혐의 (CPA) 실험이 수행되었습니다. CPA 실험은 어두운 기간의 전반부 동안 CPP 실험에 사용 된 것과 동일한 장치를 사용하여 수행되었습니다 (위의 조건부 환경 설정 참조). 3 일 연속으로 수컷 쥐는 Meth (1 mg / kg) 또는 식염수 (n = 각각 10). 일주일 후, 모든 수컷은 초기에 선호 된 챔버와 쌍을 이루는 LiCl 주입 (10 ml / kg, ip)을 받았다. 반면에 동일한 용량의 염분은 초기에는 바람직하지 않은 챔버와 관련되었다. 사후 테스트 후 평균 선호도 점수 (pretest 및 posttest 동안 한 쌍의 챔버에서 보낸 시간의 백분율, 한 쌍의 챔버에 보낸 시간을 한 쌍의 + 쌍을 이루지 않은 챔버에서 시간으로 나눈 값 × 100로 계산) 및 CPA 점수 사후 검사 동안 예비 검사에서 예비 검사를 뺀 한 쌍의 챔버)를 각 피험자에 대해 계산 하였다. 선호도 점수는 쌍을 이룸으로써 실험 집단 내에서 비교되었다 t CPA 점수는 짝을 이루지 않은 그룹을 사용하여 실험 그룹간에 비교되었다 t 테스트, 모든 의미 수준의 0.05.
결과
성행위
Meth는 마지막 약물 주입 후 30 분을 시험 할 때 성적 행동의 개시에 유의 한 영향을 미쳤다. 이 효과는 2 mg / kg에서는 투여 량 의존적 이었지만 1 mg / kg에서는 Meth. Meth는 마운트 및 내강 대기 시간을 크게 증가 시켰습니다 (p = 0.001 및 0.002), 식염수 대조군과 비교Fig. 1A). Meth는 행동을 시작한 남성의 비율에 영향을 미치지 않았으며, 세 가지 치료 그룹 모두에서 교미 된 남성의 100 %에는 영향을 미치지 않았다. 메스 전처리 된 수컷은 약물 금욕 일 1 및 7 동안 짝짓기를 시험 할 때 생리 식염수 처리 대조구에 비해 변화된 짝짓기 행동을 보이지 않았기 때문에 Meth는 성적 행동의 개시에 장기간 영향을 미치지 않았다 (Fig. 1B,C). 마지막으로, Meth는 사정에 대한 잠복에 영향이 없었기 때문에 언제든지 성적 수행에 영향을 미치지 않았습니다 (Fig. 1) 또는 산과 침입의 수 (데이터는 표시되지 않음). 따라서 반복적 인 Meth는 투여 직후에 시험했을 때 교미의 시작을 손상 시켰지만 성적인 동기 나 수행에 장기간 영향을 미치지는 않았다.
반복적 인 Meth가 성기능에 미치는 영향. A-C, 0, 1 또는 2 mg / kg 투여 후 7 일째 및 마지막 약물 주입 후 ML (latency to mount) (ML), intromission (IL) 및 사정 (EL)A) 및 마약 금기 일 1 (B) 및 7 (C). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 생리 식염수 주사 남성과 유의 한 차이가 있음 (p <0.05).
운동 활동
1 또는 2 mg / kg 용량의 약물은 대조군에 비해 운동 활성이 증가했다 (p <0.001, 1 및 2 mg / kg; Fig. 2A,B). 반복 된 Meth 투여로 1 mg / kg Meth를 투여 한 남성이 첫 번째 주사와 비교하여 마지막 약물 주입 후 상당히 큰 운동 활성을 보였다.p = 0.042; Fig. 2C). 대조적으로, 2 mg / kg Meth는 첫날과 비교하여 말일에 운동 활성이 유의하게 감소 하였다 (p = 0.009; Fig. 2C), 이는 고정 관념의 행동의 증가를 나타낼 수있다.
반복적 인 Meth가 운동 활동에 미치는 영향. A, B, 0, 1 또는 2 mg / kg으로 투여 된 남성이 주행 한 거리 첫 번째 (A) 그리고 마침내 (B) Meth injection. 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 모든 치료군에 대한 대조군과의 유의 한 차이 (p <0.05); #1 mg / kg Meth와 대조군 사이의 유의 한 차이 (p <0.05). C, Meth-induced sensitized locomotor response. 0, 1 또는 2 mg / kg 투여 한 남성이 이동 한 거리. 운동 활동 기록의 마지막 10 분 동안 첫 번째 및 마지막 Meth 주입 후 Meth. 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 동일한 치료 그룹의 성 순진 남성과 유의 한 차이가 있음 (p <0.05).
조건부 성행 혐오
성행위
실험 1의 Meth 전처리 단계에서, 성 행동은 식염수 - 전처리 된 수컷과 비교하여 세 번의 연속 세션 동안 1 mg / kg Meth 처리에 영향을받지 않았습니다 (표 1). 이러한 결과는 동일한 환경에서 투여 된 경우에도 성행위에 대한이 용량의 Meth가 미치는 영향의 결핍을 확인합니다. 더욱이, Meth 전처리는 컨디셔닝 패러다임 첫날 (LiCl 페어링 전; 표 1) 또는 LiCl- 비대칭 그룹에서 컨디셔닝 시험 중 임의의 기간 동안 수행된다. 이 결과는 Meth가 성적 행동에 장기간 영향을 미치지 않았 음을 확인시켜줍니다.
강박적인 성행위
실험 1.
대조적으로, 반복적 인 Meth 치료는 강박적인 섹스 추구를 향상 시켰습니다. 대조군에서는 생리 식염수 처리 동물, 조건 성 혐오감이 성행위를 유의하게 억제했습니다. 구체적으로, 장착되지 않은 염분 예비 처리 된 수컷과 비교하여 장착되고 삽입 된 LiCl- 수컷 된 수컷의 비율이 감소한 것이 6 번째 (p = 0.039) 컨디셔닝 재판 및 컨디셔닝 재판 7 (p = 0.005; 데이터는 표시되지 않음) 및 8 (p <0.001; Fig. 3B). 사정 된 남성의 비율의 유의 한 차이는 4 번째 (p = 0.041) 컨디셔닝 시험 및 컨디셔닝 동안 지속됨 (p <0.001; Fig. 3C). 그러나 Meth 전처리 된 남성은 LiCl과 짝을 이룬 Meth-pretreated male이 unpaired Meth-pretreated male과 비교하여 마지막 조건부 시험 때까지 성 행동의 유의 한 억제에 도달하지 않았기 때문에 조건 성 혐오에 영향을 주었다. 구체적으로, 주입과 사정을 보이는 Meth-pretreated LiCl 쌍 수컷 남성의 비율은 컨디셔닝 시험 8에서만 유의하게 감소했다p = 0.03 및 p = 0.011). 따라서, 조절 전부터 메스 전처리 2 주는 부적응하거나 강박적인 성행위를 일으켰다.
동시 짝짓기 (성관계)와 Meth 전처리가 조건 성 혐오에 미치는 영향 (실험 1). A실험 그룹은 짝 지어 준 남성 (쌍성 남성)과 짝짓기 후 생리 식염수를 투여 한 식염수 - 또는 Meth-pretreated male (Unpaired male)을받은 생리 식염수 (sal) 또는 Meth 전처리 된 수컷을 포함했다. 각 컨디셔닝 재판의 두 번째 날 동안, 쌍을 이루는 수컷은 생리 식염수를 받았고, 수컷이없는 수컷은 LiCl을 받았다. B, C, 장착 된 남성의 백분율 (B) 및 사정 (C) 성적 경험과 동시에 투여되는 Meth 전처리에 따른 조건 성 혐오 도중. * 염분 예비 처리 된 수컷 남성과 유의 한 차이가 있음 (p <0.05); #Meth-pretreated unpaired 남성과 유의 한 차이 (p <0.05).
실험 2.
조건부 성 혐오에 대한 Meth 전처리의 효과는 동시 Meth와 교미 경험에 달려 있었다. 특히, 조건 성 혐오는 다른시기에 Meth 전처리와 교미 경험을받은 성 경험이있는 남성 (비 동시성)에서 영향을받지 않았다. 마약과 사정을 보이는 Meth-pretreated LiCl-paired male의 백분율은 염분 - 전처리 된 한 쌍의 수컷과 차이가 없었다 (Fig. 4). 이 자료는 Meth와 성적 경험 간의 초기 연관성이 Meth의 강박적인 성행위에 미치는 영향에 기여하는 요인임을 시사한다.
조건 별 혐오감에 대한 비 동시 적 교미 (sex) 및 Meth 전처리의 영향 (실험 2). 장착 된 남성의 백분율 (A) 및 사정 (B) 성적 경험과 관련없는 Meth 전처리에 따른 성욕 혐의에 대한 LiCl 조건 중. 2 개의 그룹이 포함되었다 : LiCl- 염수 및 LiCl로 전처리 된 쌍 - Meth와 전처리 된 쌍.
조건부 혐오감
추가 컨트롤 실험에 따르면 Meth 전처리에 따른 교미를 억제 할 수 없다는 것은 모든 남성이 LiCl의 단일 복용과 관련된 챔버에 대한 혐오감을 형성하기 때문에 LiCl 유발 내장 질환에 대한 둔감 한 감도 때문이 아니라는 사실이 밝혀졌습니다. 특히, 생리 식염수 치료군과 Meth- 전처리 된 수컷은 모두 예비 검사와 비교하여 사후 검사 동안 LiCl- 쌍실에서 시간을 상당히 소비했다 (p = 0.037 및 0.045; Fig. 5A). 더욱이, 예비 검사 대 예비 검사 후 LiCl- 쌍으로 된 챔버에서 소비 된 시간의 차이는 Meth- 및 염분 예비 처리 된 그룹에서 동일했다 (Fig. 5B).
동시 교배 (sex)와 Meth 전처리가 LiCl 유도 CPA에 미치는 영향. A, B, Preference score (쌍으로 된 챔버에서 보낸 시간 + 쌍을 이루지 않은 챔버에서 시간으로 나눈 시간 × 100; A) 및 CPA 점수 (예비 검사에서 예비 검사를 제외하고 한 쌍의 방에서 보낸 시간의 차이; B(sal, sex + saline) 또는 Meth (sex + Meth)로 전처리 된 교미 된 수컷에서 관찰되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 동일한 실험군 내에서 예비 검사와 유의 한 차이가 있음 (p <0.05).
조건부 환경 설정
실험 1
자기보고 연구에 따르면 Meth의 사용은 성적 쾌감을 높이고 마약 사용의 주요 동기입니다 (Semple 등, 2002; Schilder 등, 2005; 녹색과 토끼풀, 2006). 이 Meth-induced sexual pleasure의 향상은 설치류 모델에서 테스트되지 않았습니다. 따라서 CPP 패러다임은 Meth와의 성행위가 교미 또는 Meth 투여보다 보람이 있는지 여부를 테스트하는 데 사용되었습니다. 이전 연구 (Agmo와 Berenfeld, 1990; Pfaus와 Phillips, 1991; Tenk 등, 2009), 식염수 - 전처리 된 대조 수컷과 교배시킨 결과, CPP- 수컷은 식후 생리 식염수 - 수 양성 챔버보다 성욕 + 염수 - 수족 된 챔버에서 더 많은 시간을 보냈다 (p = 0.001; Fig. 6C,D). 또한, 대조 수컷은 성 쌍내 챔버 (sex + paired chamber)에 대한 성욕 + 염분 - 대조 챔버에 대한 선호도를 형성하지 않았으며, 짝짓기 전 염분 주입은 성적 보상에 영향을 미치지 않음을 입증 하였다Fig. 6C,D). 결과는 Meth가 성관계 또는 Meth 단독에 비해성에 대한 CPP를 증가 시킨다고 나타냈다. 수컷은 sex-paired chamber보다 sex + meth-paired chamber에서 posttest 동안 더 많은 시간을 보냈다.p <0.001; Fig. 6C) 또는 Meth-paired chamber (p = 0.02; Fig. 6C), 또는 대조군과 비교 (p = 0.002 및 0.05; Fig. 6D). 따라서 Meth와 병행하는 성행위는 성행위와 Meth를 동시에 전처리 한 동물에서 성행위 나 Meth 단독보다 더 보람이있는 것처럼 보입니다.
동시 짝짓기 (성관계)와 Meth 전처리가 짝짓기 및 Meth 유도 CPP (실험 1)에 미치는 영향. 네 개의 그룹이 포함되었습니다. A두 그룹은 성 / 생리 식염수 (sal) 전처리를 받았고, 쌍 / 비대칭 챔버에서 다음의 치료를 받았다 : 성별 + 생리 식염수 / 성별 + 식염수 / 생리 식염수. 첫 번째 그룹은 염분이 성행위를 위해 CPP를 변경할 것으로 예상되지 않았기 때문에 음성 대조군으로 사용되었습니다. 두 번째 그룹은 성행위가 CPP를 유발할 것으로 예상됨에 따라 긍정적 인 통제 역할을했다. B다른 두 군은 성별 + Meth / meth / meth / meth를 받았다. 동물이 쌍을 이룬 짝이없는 챔버에 노출 된 순서는 각 실험 그룹 내에서 균형을 이루었다. C, Preference score (쌍으로 된 챔버에서 보낸 시간 + 쌍을 이루지 않은 챔버에서 시간으로 나눈 시간 × 100). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 동일한 실험군 내에서 예비 검사와 유의 한 차이가 있음 (p <0.05). D, CPP 점수 (사후 검사 동안 예비 검사실에서 보낸 시간의 차이 - 예비 검사). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 성별 + 생리 식염수 / 성별과의 유의 한 차이 (p <0.05).
실험 2
다음으로, 병합되지 않은 챔버에서의 식염수 처리와 비교하여 Meth와 SEP의 동시 전처리가 CPP에 영향을 주는지 여부를 결정 하였다. 실제로, 각 약물 주입과 동시에 교미 된 Meth-pretreated male은 Meth-paired chamber를 선호했다 (p = 0.01; Fig. 7). 대조적으로, 짝짓기의 맥락이없는 반복 식염수 또는 Meth 주사를받은 남성은 사후 검사 동안 Meth-paired chamber에 대한 선호도를 나타내지 않았다.
동시 짝짓기 (성관계)와 Meth 전처리가 Meth 유도 CPP에 미치는 영향 (실험 2). 생리 식염수 (Sal), Meth, 또는 sex + Meth로 전처리 된 남성의 특이점 (paired chamber에서 시간을 나눈 + unpaired chamber × 100으로 나눈 시간). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. * 동일한 실험군 내에서 예비 검사와 유의 한 차이가 있음 (p <0.05).
실험 3
마지막으로, 동시 Meth와 교배 전처리가 단독으로 교배에 CPP에 영향을 주는지 여부를 시험 하였다. Meth와 preating 된 남성과 교미는 성행위에 대한 선호를 형성하지 못했고 성관계를 가진 방에서 보낸 시간의 증가로 증명되지 않았습니다. 대조적으로, 식염수와 교미로 치료 된 수컷은 성 쌍으로 된 방 (p = 0.003; Fig. 8). 함께,이 데이터는 Meth와 교미 사이의 연관성이 교미 부재 및 Meth와 동시에 교미하는 경우 Meth에 대한 인센티브의 중요성을 증가 시키지만, 약물 부재시에는 교배에 대한 인센티브 특유 성을 감소 시킨다는 것을 제시한다.
동시 교배 (sex)와 meth 전처리가 교배 유발 CPP에 미치는 영향 (실험 3). 섹스 + 생리 식염수 (Sal) 또는 성별 + Meth로 전처리 된 남성의 선호 점수 (쌍을 이루는 챔버에서 보낸 시간 + 쌍을 이루지 않은 챔버에서 시간으로 나눈 시간 × 100). 데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다.
토론
현재 연구는 성행위, 부적응 또는 강박적인 성 추구, 짝짓기 및 / 또는 Meth 보상에 중점을 둔 성적 행동에 대한 반복되는 Meth의 영향을 테스트했습니다. 이 연구의 주요 발견은 Meth 전처리가 성적 행동의 표현에 영향을 미치지 않았지만 전처리 후 몇 주 동안 강박적인 성적 행동을 유발했다는 것입니다. 강박적인 성적 행동에 대한 이러한 효과는 Meth와 짝짓기의 동시 경험에 달려 있습니다. 또한, 동시 Meth 및 짝짓기 전처리는 Meth 보상을 강화했지만 성적 보상은 감소했습니다. 함께, 이 연구들은 Meth와 짝짓기 사이의 연관성이 강박적인 성적 행동의 발달 또는 표현과 성적 및 약물 보상의 변화에 중요하다는 것을 보여줍니다.
필로폰 전처리는 짝짓기와 병행할 때 성적 행동을 억제하는 조건부 성 혐오 패러다임의 능력에 장기적인 영향을 미쳤습니다. 이 효과는 Meth로 전처리된 남성이 CPP 또는 LiCl로 유도된 성 혐오 패러다임 동안 학습 장애의 증거를 보여주지 않았기 때문에 학습 또는 기억의 결함으로 쉽게 설명할 수 없습니다. 또한 저용량의 Meth를 반복 투여하면 쥐에게 고용량의 Meth에 만성적으로 노출된 후 일반적으로 나타나는 인지 장애 및 신경 독성이 발생했을 가능성이 낮습니다.월시와 바그너, 1992; 프리드먼 (Friedman) 등, 1998; Chapman et al., 2001; Schröder 등, 2003)과 인간 (Ornstein 등, 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), 현재 연구와 동일한 복용량을 사용하는 단일 일 Meth Bingeing 패러다임이 물체 인식 학습을 손상시키지 않고 신경 독성을 유발하지 않음마샬 (Marshall) 등, 2007). 조건부 성 혐오증의 획득이나 발현 장애에 대한 또 다른 설명은 LiCl에 대한 감도 상실이다. 그러나 동물들은 이전에 LiCl과 짝을 이루고 있던 챔버에 조건부 혐오감을 얻을 수 있었다. 따라서 meth- 전처리 된 수컷은 연관 기억력을 손상시키지 않았거나 LiCl 또는 LiCl 유발 성 질환에 대한 감수성을 감소시키지 않았다. 메스 전처리는 부작용에도 불구하고 부적절하거나 강박적인 성행위를 일으킨 것으로 보인다.Frosch 등, 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai 등, 2003; 녹색과 토끼풀, 2006; Springer et al., 2007).
또한, 부적응 성 행동의 억제 감소에 대한 Meth와 짝짓기 전처리의 효과는 짝짓기와 관련된 향상된 보상으로 쉽게 설명되지 않습니다. 대조적으로, 필로폰과 짝짓기 경험을 동시에 받은 동물에서는 짝짓기와 관련된 보상 추구가 감소했습니다. 따라서 부적응 성 행동의 표현에 대한 동시 필로폰과 짝짓기 전처리의 효과에 대한 또 다른 설명이 제안되어야 합니다. 우리 연구실의 최근 신경해부학적 연구는 메스가 성적 행동에 미치는 영향을 매개할 수 있는 뇌 영역을 확인했습니다.Frohmader 등, 2010c). 여기서 짝짓기 또는 Meth에 의해 유도된 신경 활성화는 각각 Fos 또는 MAPK의 인산화와 같은 신경 활성 마커를 사용하여 조사되었습니다. 중격측좌핵, 기저외측 편도체, 내측 전전두엽 피질의 전방 대상 영역에서 약물 및 짝짓기 동시 활성화 뉴런(Frohmader 등, 2010c) 및 안와전두피질(Frohmader and Coolen, 2010). 전두엽 및 orbitofrontal cortices는 중독성 행동에 기여하므로 특히 중요합니다 (Kalivas와 Volkow, 2005; Kalivas 외, 2005; Lasseter 등, 2010; Winstanley 등, 2010). 더욱이, 이들 뇌 영역의 저 활동성은 억제 성 조절 상실과 관련된 여러 정신 상태와 관련되어있다 (Graybiel과 Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; 런던 외, 2005). 이러한 일련의 증거는 Meth가 이러한 전두엽 피질에서 작용하여 강박적인 성적 행동을 매개하는 장기적인 변화를 일으킬 수 있음을 시사합니다. 이에 따라 강박적인 성적 행동의 높은 발생률은 약물 중독, 불안 및 기분 장애를 포함한 다른 정신 질환과 중복되는 것으로 나타났습니다.밴크로프트, 2008). 또한 내측 전전두엽 및 안와 전두엽 피질의 약물 유발 성 기능 부전은 감소 된 임펄스 조절에 책임이 있다고 가설 화되었다 (브루어와 포 텐자, 2008; Fineberg 등, 2010) 및 많은 중독자에게서 관찰 된 증가 된 성 지시 된 행동 (젠센트와 테일러, 1999; 밴크로프트, 2008). 이와 일치하게, 수컷 쥐의 내측 전두엽 피질의 병변은 현재 연구에서 사용된 조건화된 성 혐오 패러다임에서 강박적인 성 추구 행동을 초래했습니다.Davis et al., 2010).
이전의 연구에 따르면 정신 자극제 또는 아편 제를 반복 투여하면 CPP로 측정 한 약물 유발 보상이 향상된다는 사실이 밝혀졌습니다 (Lett, 1989; Shippenberg 및 Heidbreder, 1995; Shippenberg 등, 1996). 또한 성적 경험은 d-amphetamine 보상에 대한 후속 민감화를 유발했습니다(피처 (Pitchers) 등, 2010). 현재의 연구에서 Meth CPP에 대한 Meth 및 / 또는 성 경험의 효과는 약물 CPP를 초래할 것으로 기대되지 않는 조건 하에서 시험되었다 : Meth의 저용량, 단일 컨디셔닝 시행 및 암흑기 동안의 테스트 최저 CPP 시간 (Webb 외, 2009a,b). 현재 연구에서 사용 된 반복적 인 Meth 또는 성 경험에 대한 민감성 요법은 Meth CPP를 향상시키지 않았다. 그러나 짝짓기와 동시에 Meth 전처리를하면 Meth 보상이 향상되어 Meth와 짝짓기 사이의 연관성이 Meth에 대한 보상을 향상 시켰음을 나타냅니다. 이 결과는 Meth가 마약 사용을위한 주요 동력으로 삼는 동안 성적 쾌감을 확인하는 증가 된 Meth의 인간보고와 일치하여 나타납니다 (Semple 등, 2002; Schilder 등, 2005; 녹색과 토끼풀, 2006). 성행위의 어떤 구성 요소가 Meth와 교미 사이의 연관성에 결정적인지는 현재 명확하지 않습니다. 현재 연구에서, 모든 남성은 사정에 어울렸다. 그러나 우리의 이전 연구 결과는 사회적 상호 작용이 부적응 자의 성행위를 유도하는 데 충분할 수 있다고 제안한다 (Frohmader 등, 2010a).
동시 Meth의 증진 효과를 중재 할 수있는 신경 기질과 Meth 보상에 대한 교미 전처리는 측위 핵 및 측 측 편도선을 포함한다. 반복 된 약물 투여로 인한 측쇄의 수상 돌기 밀도 및 형태학에서의 오래 지속되는 변화브라운과 콜브, 2001; 로빈슨 (Robinson) 등, 2002; Li 등, 2003; 로빈슨과 콜브, 2004) 또는 성적 경험 (Meisel and Mullins, 2006; 피처 (Pitchers) 등, 2010), 약물 유발 운동 및 보상 감작을 중재한다고 가정된다 (피어스 앤 칼리 바스, 1997; Vanderschuren and Kalivas, 2000; Li 등, 2004). 기저 외 편도체는 약물 자극과 관련된 조건 자극의 기억에 중요하다 (그레이스와 로젠 크란츠, 2002; Laviolette and Grace, 2006) 보상 증감 및 보강에 관여한다 (Everitt 등, 1999; Cardinal et al., 2002; 참조, 2002). 기저부 편도선의 병변 또는 비활성화로 인해 획득이 차단됩니다 (Whitelaw 등, 1996)와 표현 (그림과보고, 2000)의 조건부 코카인 복직. 더욱이 기저부 편도선 병변은 음식과 조화 된 조건 자극에 대한 반응을 감소시킨다 (Everitt 등, 1989) 또는 성적 보강 (Everitt 등, 1989; Everitt, 1990) 쥐에서. 따라서 정신자극제 및 짝짓기에 의해 유발된 측좌관 및 기저외측 편도체의 변화가 Meth의 강화된 보상 돌출을 초래할 가능성이 있습니다.
약물의 감작 연대는 성행위를 촉진하는 것으로 나타났습니다. d-암페타민(10mg/kg을 매일 1.5회 주입)의 민감성 전처리는 성적 행동을 촉진합니다.피오리노와 필립, 1999a,b)뿐만 아니라 성적 자극에 대한 접근 행동 (Nocjar and Panksepp, 2002). Meth (5 mg / kg 3 일간 3 회 주사)로 전처리 한 암컷 쥐에 대한 연구는 수용성 행동을 증가 시켰습니다 (Holder et al., 2010). 대조적으로, 현재 연구는 성 행동에 대한 Meth 치료의 민감성 연대의 효과를 보여주지 못했다. 이 불일치에 대한 가능한 설명은 현재 연구에서 사용 된 약물 투여 량 감량, 성욕 동기 평가 및 성별 차이 (베커와 후진타오, 2008).
Meth addiction의 설치류 모델에 관한 연구는 최근 Meth-induced 행동 장애를 조사하기위한 약물 bingeing 패러다임에 초점을 맞추고있다.벨처 (Belcher) 등, 2008; Izquierdo et al., 2010; 오델 (O'Dell) 등, 2011), 신경 변성 변화 (Brennan 등, 2010), 신경 독성 (Moszczynska 등, 1998; Kuczenski 등, 2007; 그레이엄 (Graham) 등, 2008). 이 연구의 주요 목적은 인간 메스 중독자에서 발견되는 수준에 가까운 쥐의 혈장 약물 수준을 달성하는 것이었습니다. 대조적으로, 현재 연구는 저용량 Meth의 수동 투여가 오래 지속되는 강박적인 성행위를 유발하기에 충분하다는 것을 보여주었습니다. Meth 폭식 패러다임은 실제적인 이유로 사용되지 않았습니다. 고용량의 Meth는 성적 행동을 손상시킵니다.Frohmader 등, 2010a) 및 인간 사용자는 성적 기능을 유지하기 위해 성기능 향상 약물을 사용합니다 (Semple 등, 2009). 현재 연구 세트의 초점은 짝짓기 행위가 손상되지 않은 동물의 성적인 보상과 강박적인 짝짓기를 조사하는 것이 었습니다. 결과는 강박적인 성행위와 약물 및 성적 보상 변경이 성행위와 동시에 약물 노출이 매우 낮을 때 야기 될 수 있으며 두뇌에서 마약 중독의 정도를 유발하지 않는다는 것을 보여줍니다.
함께, 현재 연구 세트는 강박적인 성적 행동과 마약과 성적 보상 간의 연관성에 대한 Meth의 효과에 대한 더 나은 이해를 향한 중요한 단계를 형성합니다. 또한, 이러한 데이터는 인간 중독자에게보고 된 것과 유사합니다. 따라서 수컷 쥐 모델은 성 행동에 대한 Meth 효과의 분자 적 및 구조적 메커니즘을 조사하고 향후 약물 중독 치료에 잠재적으로 기여할 수있다.
각주
- 8 월 4, 2011 수신.
- 9 월 8, 2011 수정본이 접수되었습니다.
- 9 월 23, 2011 허용.
이 연구는 캐나다 보건 연구원 (Canadian Institutes of Health Research)의 RN 014705에서 LMC
저자는 경쟁적인 금전적 이해 관계가 없음을 선언합니다.
- 서신은 Lique M. Coolen, University of Michigan, Department of Molecular and Integrative Physiology, Medical Science II, Room 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663으로 보내야 합니다. [이메일 보호]
- 저작권 © 2011 저자 0270-6474 / 11 / 3116473-10 $ 15.00 / 0
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