코멘트 : ΔFosB는 중독이 발생하는데 필요한 화학 물질입니다. 약물 및 행동 중독 모두 Delta FosB의 누적과 관련이 있습니다. Delta FosB와 중독증을 중단하십시오. 여기서는 성적 경험이 Delta FosB를 증가시키고 보상 센터를 과민하게 함을 보여줍니다. 과민 반응은 도파민의보다 높은 방출을 유발하여 활동 또는 약물을보다 매력적으로 만듭니다. 본질적으로 섹스는 중독 과정입니다. 이 연구는 델타 포스 비 (Delta FosB)를 유 전적으로 증가 시켰는데, 이는 성별의 보람을 정상 수준 이상으로 증가시켰다. 인터넷 포르노를 사용하면 델타 FosB가 정상 수준 이상으로 상승 할 수 있습니까? 이것이 중독과 신경 경로의 재 배선으로 연결됩니까? 합리적인 것 같습니다.
전체 연구 : 핵에있는 ΔFosB 과발현은 암컷 시리아 햄스터에서 성적 보상을 향상시킨다.
유전자 두뇌 Behav. 6 월 2009; 8 (4) : 442-449. doi : 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.
VL 헤지스, 1 S. Chakravarty, 2 EJ 네슬러, 2 및 RL Meisel1
추상
mesolimbic 도파민 시스템의 반복적 인 활성화는 중추 신경계 (NAc)에서 신경 소성의 패턴을 수반하는 지속적인 행동 변화를 초래한다. 전사 인자 ΔFosB의 축적은 이러한 가소성의 중요한 구성 요소 일 수 있으므로, 우리의 연구에서 다루어지는 질문은 ΔFosB가 여성의 성적 경험에 의해 규제되는지 여부이다. 우리는 성적 경험을 가진 여성 시리아 햄스터가 순진한 남성 햄스터와의 성관계 증가, 성적 보상 및 정신 운동 자극제 (예 : 암페타민)에 대한 반응성 증진 등 몇 가지 행동 변화를 나타냄을 보여주었습니다.
우리는 최근 성적 경험이 암컷 시리아 햄스터의 NAc에서 ΔFosB의 수준을 증가 시킨다는 것을 증명했습니다. 이 연구의 초점은 ΔFosB의 구성 적 과발현 NAc의 adeno-associated viral (AAV) 벡터에 의한 성적 경험의 행동 효과를 모방 할 수있다.
NAc에서 ΔFosB의 AAV 매개 과발현 동물은 조건부 장소 선호도에서 성적 보상의 증거를 보여 주었다 NAc에 AAV- 녹색 형광 단백질 (GFP) 주사를받지 않은 대조 동물이 그렇지 않은 조건 하에서의 패러다임을 제시했다. 성 행동 검사 결과에 따르면 AAV-ΔFosB 암컷과 짝을 이루는 수컷은 AAV-GFP 암컷과 교미 된 수컷과 비교하여 내파를 포함한 산의 비율로 측정했을 때 증가 된 양성율을 보였다. 이 결과는 자연스러운 동기 행동 (이 경우 여성의 성행위)을 매개함에있어 ΔFosB의 역할을 지원하고 ΔFosB의 가능한 내재적 작용에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.
개요
학대 약물, 동기 부여 된 행동, 바퀴 달리기 행동 또는 도구 학습으로 인한 중뇌 변형 도파민 시스템의 활성화 및 중추 신경계 (NAc)의 지속적 변화에 대한 경험 (베커 et al., 2001, 디 키아라 et al., 1998, Harris et al., 2007, 쿠마르 et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006 년, 네슬러, 2008, Olausson et al., 2006, 페로 티 et al., 2008, 피어스 & 쿠마 레산, 2006, 늑대 et al., 2004). 구조 변화, 특히 수지상 돌기의 형성은이 경험 기반 소성의 중요한 구성 요소입니다 (앨런 et al., 2006, 바람이 불어가는 쪽 et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006 년, Norrholm et al., 2003, 로빈슨 & 콜브, 2004), 행동 경험이나 약물 투여가 중단 된 후에도 오래 지속됩니다 (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006 년, 늑대 et al., 2004).
전사 인자 ΔFosB는 행동 또는 약물 경험으로 인한 지속적인 구조적 및 행동 적 변형을 중재 할 수있는 분자 적 성질을 가지고 있습니다 (첸 et al., 1997, 첸 et al., 1995, 콜비 et al., 2003, Doucet et al., 1996, 소망 et al., 1994, 켈츠 et al., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung et al., 2004, 맥다이드 et al., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991 년, 네슬러, 2008, NYE et al., 1995, Olausson et al., 2006, 페로 티 et al., 2008, 월레스 et al., 2008, 윔 et al., 2002, 자카 리오 et al., 2006). ΔFosB는 직접적인 초기 유전자의 선택적인 스플 라이스 산물이다 fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991 년), 전체 길이의 FosB 단백질과는 달리, 절단 된 ΔFosB는 반복적 인 자극 후에 단백질 축적을 초래하는 비정상적인 안정성을 갖는다 (첸 et al., 1997, 첸 et al., 1995, 소망 et al., 1994, 켈츠 et al., 1999, 페로 티 et al., 2008, 자카 리오 et al., 2006). 이 메커니즘을 통해 fosB 유전자가 선택적으로 접합 된 것이 알려지지 않은 경우, 포스 포 릴화와 함께 단백질의 절단은보다 일시적으로 살았던 FosB 패밀리 멤버와 비교하여 더 큰 수준의 전사 활성을 생성하는 신속한 프로 테아 좀 분해로부터 단백질을 보호합니다칼레 et al., 2007, Ulery & Nestler, 2007, 율리 et al., 2006). 이러한 가정은 ΔFosB 단백질의 축적이 장기 행동 및 세포 소성에 대한 경험의 효과를 뒷받침 할 수있는 유전자 발현 패턴을 생성 시킨다는 것입니다 (McClung & Nestler, 2008).
우리는 시리아 햄스터에서 여성의 성적 행동을 경험 기반 소뇌의 모델로 사용했습니다브래들리 et al., 2005a, 브래들리 et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001 년, 브래들리 et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999 년, 콜 리프 et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006 년). 성행위에 대한 작업의 이점은 완전히 성적으로 순진한 동물을 갖거나 다양한 성적 경험 수준으로 동물을 차별적으로 노출시킴으로써 동물의 경험 수준을 제어 할 수있는 능력입니다. 우리는 이전에 반복적 인 성적 경험이 약물 남용의 것과 유사한 mesolimbic 도파민 시스템의 감작을 초래한다는 것을 보여주었습니다 (브래들리 et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001 년, Brenhouse & Stellar, 2006 년, 카도 니와 디 끼 아라, 1999, 소망 et al., 1992, 켈츠 et al., 1999, Kohlert & Meisel, 1999 년, 피어스 & 칼리 바스, 1995, 피어스 & 칼리 바스, 1997a, 피어스 & 칼리 바스, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). 예를 들어, 마약의 효과처럼, 반복적 인 성적 경험은 NAc의 중간 가시적 뉴런에서 돌기 쪽이 증가합니다 (바람이 불어가는 쪽 et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006 년, Norrholm et al., 2003, 로빈슨 et al., 2001, 로빈슨 & 콜브, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, 로빈슨 & 콜브, 2004). 더군다나, 우리는 ΔFosB / FosB 염색이 반복적 인 성 경험 후 NAc에서 지속적으로 상승한다는 것을 발견했다.Meisel & Mullins, 2006 년).
성 경험이 FosB 가족 구성원의 오래 지속되는 표현을 생산할 수 있다고 가정 할 때이 연구의 목적은 반복적 인 성적 경험의 행동 결과를 모방하기 위해 ΔFosB 표현을 조작하는 것이 었습니다. NAc에서 ΔFosB의 바이러스 매개 과발현 후 여성 시리아 햄스터는 조기 발견 된 남성 햄스터와 함께 향상된 조절 된 장소 선호도 및 증가 된 복사 효율을 테스트하였고, 이전에 반복적 인 성 경험에 의해 영향을받는 것으로 나타났습니다브래들리 et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006 년). 승e는 최소의 성적 경험을 가진 여성 햄스터의 NAc에 ΔFosB를 지속적으로 과다 발현시킴으로써 더 광범위한 성적 경험을 가진 여성과 유사한 행동 변화를 일으킬 수 있다고보고했다.
재료 및 방법
실험 주제
암컷과 수컷의 시리아 햄스터는 Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)에서 60 일 정도에 배달되었다. 암컷은 플라스틱 케이지 (50.8 cm x 40.6 cm x 20.3 cm 높이)에 개별적으로 수납되었고, 수컷 자극 동물은 3 또는 4 개의 동일한 케이지에 그룹으로 수용되었다. 동물 방은 22 : 14 시간 명암 스케쥴 (10 : 1과 30 : 11 pm 사이에 불이 꺼짐)으로 30 ° C의 통제 된 온도로 유지되었다. 동물들에게 식량과 물을 공급할 수있었습니다. 광고 무제한.
이 실험에서 사용 된 모든 절차는 국립 보건원 (National Institutes of Health) 실험실 동물의 관리와 사용을위한 지침 퍼듀 동물 관리 및 사용위원회 (Purdue Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았습니다.
수술실
여성 햄스터는 sodium pentobarbital 마취 (Nembutal, 8.5 mg 체중 당 100 mg, IP)하에 양측 성 난소 절제술을 받았고, 보충 마취를 한 후 바이러스 벡터 전달을위한 양측성의 정위 수술을 받았다. stereotaxic 수술 도중, 머리는 면도하고 피부와 근육은 철회했다. 두개골에 작은 구멍을 뚫고 5 μL 해밀턴 주사기를 2 ° 측면 각도에서 NAc 수준까지 낮추어 외측 뇌실의 공간을 확보했습니다. 주사기는 주사하기 전에 5 분 동안 정 위치에 유지되었으며, 그 다음에 아데노 - 관련 바이러스 (AAV) -GFP 또는 AAV-ΔFosB (0.7 μL)를 7 분 동안 NAc로 전달하고 주사기를 추가 5 분. 이 절차는 뇌의 반대편에 대해 반복되었습니다.
바이러스 성 벡터
AAV는 뉴런을 효율적으로 형질 전환시킬뿐만 아니라 장 시간 동안 특정 형질 전환 유전자 발현을 유지할 수있는 능력이 특징입니다 (챔버 블린 et al., 1998). AAV 벡터는 캡시드 단백질 코트의 특성에 기초하여 상이한 혈청 형에 존재한다. 이 실험은 Stratagene의 AAV2 (혈청 형 2)을 108/ μl 녹색 형광 단백질 (AAV - GFP)뿐만 아니라 ΔFosB 및 GFP (AAV - ΔFosB - GFP)에 대한 구조를 가지고 AAV 벡터를 표현. 바이러스 성 벡터를 ΔFosB 과발현이 발현되도록하기 위해 행동 검사 이전에 적어도 3 주 동안 NAc에 주사 하였다. 이러한 AAV 벡터는 10 일 이내에 주입되는 랫트 및 마우스에서의 도입 유전자 발현을 중재하며, 그 후 최소 6 개월 동안이 수준에서 지속된다Winstanley 등, 2007, Zachariou 등, 2006). 중요하게도, 벡터는 뉴런만을 감염시키고 독소를 단독으로 투여하는 것보다 큰 독성을 일으키지 않는다. 이들 벡터의 생산 및 사용에 대한 세부 사항은 이전의 간행물 (Winstanley 등, 2007, Zachariou 등, 2006).
성적 경험
난소 절제술을 시행 한 모든 암컷 햄스터는 estradiol benzoate (10 ml of cottonseed oil)를 매일 0.1 hr과 48 hr로 두 차례 피하 주사하여 성행위 시험을 실시한 후 프로제스테론 (24 ㎍ / ㎏의 면실유) 500-0.1 hr (성 행동 검사 전). 성적 경험을 한 암컷은 프로게스테론 주사 후 4 분 세션 6-10 시간 동안 성 경험이있는 수컷 햄스터에게 선물을 받았습니다. 남성과 여성은 각각 성적 경험 테스트 기간 동안 한 번만 짝을지었습니다.
조건부 장소 환경 설정
편향된 조절 된 장소 선호 패러다임이이 실험에서 이용되었다 (Tzschentke, 1998). 우리의 조건부 환경 설정 장치 (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996)는 하나의 흰색 및 하나의 회색 구획 (60 × 45 × 38)이 명확한 중앙 구획 (37 × 22 × 38)으로 연결되어 구성됩니다. 주요 구획은 회색 구획의 미루 나무 침구 (Harlan Laboratories, IN) 및 흰색 구획의 옥수수 밭 침구 (Harlan Laboratories, IN)에 의해 더 구별되었다. 난소 절제술을 시행 한 암컷 햄스터는 사전 검사, 성적 컨디셔닝 및 사후 검사에 앞서 호르몬 감제 처리를 시행했습니다. 예비 시험 도중 동물은 깨끗한 중앙 챔버에 놓여졌고 10 분 동안 각 구획마다 초기 선호도를 설정하기 위해 다른 구획을 자유롭게 돌아 다닐 수있었습니다. 모든 동물이 흰색 챔버에 대한 선호도를 보였으므로 회색 챔버에서 컨디셔닝을 수행했습니다. 호르몬 프라이밍은 2 (그룹 2-5) 또는 5 주 (그룹 1)의 컨디셔닝 과정에서 반복되었습니다. 컨디셔닝을하는 동안, 여성은 10 분 동안 회색 구획의 수컷과 성관계를 맺고 여성의 매개 변수를 측정했다 (전만 지연 및 총 전만의 지속 시간). 성적 경험 테스트를 한 후, 여성은 10 분 동안 흰 방에 홀로 놓였습니다. 성 경험을하지 않은 암컷 대조군은 호르몬 뇌관을 가졌지 만 10 분 동안 각 방에 홀로 두었다. 2 또는 5 주간의 컨디셔닝 후에, 동물들은 10 분 동안 챔버를 자유롭게 돌아 다닐 수있는 사후 테스트를 받았다. 그룹과 관계없이, 모든 사후 검사는 정위 수술 후 7 주에 완료되었으며, 따라서 모든 동물을 동일한 수준의 바이러스 발현으로 희생시켰다. 이 실험에서 동물의 5 그룹이있었습니다 : 양성 대조군 동물은 양측 AAV-GFP를 받았고 남성 (5, n = 1)과 8 매주 성적 행동 쌍을 부여했습니다. 2 명의 음성 대조군은 2 주간에 성적 조절을하지 않았고, AAV-ΔFosB (2, n = 5) 또는 AAV-GFP (3, n = 4)를 받았다. 마지막으로 AAV-ΔFosB (Group 2, n = 4) 또는 AAV-GFP (Group 7, n = 5) 중 양측 주사 한 남성과 7 주간의 성행위를 한 동물이 있었다.
나이브 남성 실험
이전의 연구에 따르면 성 경험이있는 여성 햄스터는 성적으로 순진한 남성 파트너와의 상호 작용의 복사 능률을 향상시킬 수 있습니다 (브래들리 et al., 2005b). 이 테스트는 2주의 성 컨디셔닝 (4 및 5 그룹)을받은 2 그룹의 동물에게 조건부 장소 선호도 테스트 후 대략 일주일 후에 주어졌습니다. 암컷은 설명 된대로 성적 경험을 위해 호르몬 성 뇌관계를 나타 냈습니다. 10 최소 검사 동안, 성적으로 순진한 남성 햄스터가 여성의 홈 케이지에 도입되었으며, 테스트 세션은 이후 분석을 위해 비디오 테이프로 녹화되었습니다. 남성에 의한 산과 침입의 횟수 (사정 포함)와 비디오 테이프에서 침입을 포함한 총 산의 비율 (적중률)을 결정했습니다.
면역 조직 화학
면역 주사는 바이러스 주입 위치와 단백질 발현의 해부학 적 범위를 검증하기 위해 모든 동물에 대해 수행되었다. 암컷에게 Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge Laboratories, IA) 및 25 분 (약 2 ml)에 대한 50 mM 인산 완충 식염수 (PBS)를 심장 내로 관류시킨 후 4 mM PBS 중 25 % 파라 포름 알데히드 20 분 (약 500 ml). 두뇌를 제거하고 2 % paraformaldehyde에서 4 시간에 대한 사후 고정 후 10 ° C에서 밤새 PBS에 4 %의 자당 솔루션에 배치. 양측 AAV-GFP만을받은 동물은 냉동 조직에서 40 % PBS와 25 % 소 혈청 알부민 (BSA) (세척 완충액)으로 절단 한 후 연속적으로 코로나 절편 (0.1 μm)을 가지고 있었고 5 % 글리세린 중 n-propyl galate. 양측 성 AAV-ΔFosB를 투여 한 동물은 냉동 조직에서 절단 한 연속 관상 절편 (40 μm)을 가지고 있었고 세척 버퍼에서 3 분 동안 10 시간을 씻어 냈습니다. AAV-ΔFosB 동물은 ΔFosB 발현에 대해서만 분석되었고 따라서 세척 완충액 + 1 % Triton-X 10000에서 ΔFosB / FosB 일차 항체 (48 : 0.3, sc-100 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) 24 시간 동안 실내 온도를 유지 한 다음 4 시간 동안 24 ° C로 이동합니다. 1 차 항체의 이러한 농도는 단지 내인성 ΔFosB / FosB 염색을 최소화하기 때문에 선택되었다. 1 차 항체에서 배양 한 후, 절편을 세척 완충액에서 3 분 동안 헹구고 실온에서 10 분 동안 비 오티 닐화 - 2 차 항체 (45 : 1, Vector, Burlingame, CA)에서 배양 하였다. 그런 다음 절편을 세척 완충액에서 200 분 동안 3 번 세척 한 다음 streptavidin Alexa Fluor 10 접합체 (594 : 1, Molecular Probes, Eugene, OR)에서 배양했다. 이 배양 후, 절편을 세척 완충액에서 500 분 동안 3 번 세척 한 다음 글리세린 중의 10 % n- 프로필 갈 레이트로 여전히 젖은 상태에서 슬라이드에 넣고 덮개를 씌웠다.
현미경 분석
슬라이드는 라이카 DFC4000 디지털 카메라에 결합 된 형광 기능을 갖춘 Leica DM500B 광학 현미경으로 분석되었습니다. 각 섹션의 오른쪽 및 왼쪽 주입 사이트의 디지털 이미지는 형광 현미경에 의해 연속적으로 분석되어 NAc에서 주입 배치를 찾았습니다. 각 동물의 절편을 분석하여 바이러스 발현의 주둥이에서 꼬리까지의 확산 및 발현의 최대 직경의 해부학 적 위치를 알아 냈습니다. 또한,이 섹션에서 FosB 스테인드 세포의 숫자는 저장된 디지털 이미지에서 ImageJ에서 계산되었습니다. 우리의 목표는 단순히 대략적인 세포 수를 얻는 것이므로, 입체적인 방법은 사용되지 않았습니다.
결과
암컷 시리아 햄스터의 NAc에서 ΔFosB의 바이러스 매개 과발현의 시간 경과
여성 햄스터에서 바이러스 매개 된 ΔFosB 과발현의 시간 경과를 찾기 위해 별도로 동물 그룹을 이용했다. 3 (n = 5), 6 (n = 6) 및 9 (n = 2) 주 시점에서 ΔFosB 발현을 분석 한 결과, 3 및 6을 통해 유지 된 ΔFosB 과발현 수준의 정위 수술 정위 수술 후 몇 주. 바이러스 성 발현은 대부분 핵 이었지만, 세포질과 심지어 과발현 세포의 수상 돌기에서도 발견되었다. 시간 경과 실험을 포함하는 13 마리 동물 중 4 마리는 주둥이 NAc 코어 바이러스 주사를 가지고 있었고, 그 중 하나가 종양 맨끝 (BNST)의 침대 핵으로 퍼졌다. 남아있는 9 마리의 동물은 꼬리 중심에서 7 마리, NAc의 꼬리 껍질에서 2 마리의 꼬리 주입 배치를 가졌다. 꼬리 껍질 주사 중 하나만 BNST로 꼬리로 횡단하였고, 꼬리 뼈에서 주사 중 6 회는 꼬리뼈 위로 BNST로 횡단 하였다. 각 시점에 대한 바이러스 발현의 평균 최대 직경은 각각 9, 0.9 및 1.2 주에 대해 1.0 mm, 3 mm 및 6 mm 인 것으로 밝혀졌다. 이 평균 직경은 분산 분석을 거쳐 현저하게 다른 것으로 밝혀지지 않았습니다. 따라서 다음 행동 실험에서 정위 수술 후 9 주 후에 행동 검사가 시작되었고 바이러스 성 표현이 일관된 수준으로 유지되도록 stereotaxic 수술 후 3 주 후에 동물을 희생시켰다.
AAV-ΔFosB 및 AAV-GFP 바이러스 주사의 면역 조직학 분석
행동 실험에 사용 된 각 동물의 뇌 절편을 바이러스 주사의 해부학 적 위치에 대한 관상면 (coronal plane)에서 연속적으로 분석 하였다. 총 12 동물을 세포 수 및 잔여 바늘 트랙을 추적하여 결정된 주사 배치에 의해 양측 ΔFosB 발현에 대해 분석 하였다. 코로나 단면에서 주입 배치가 분석되었지만 (그림 1), 단백질 표현은 사지에서 꼬리뼈 - 꼬리의 타원에서 확장, 또한 사출 사이트에서 지느러미 - 복부 타원에 퍼졌다. 2 군에서 분석 한 5 마리의 동물 중 과발현 세포의 70.5 %는 NAc (중간 값 = 16,864 세포,보다 낮은 사 분위 = 7,551 세포, 상위 사 분위 = 20,002 세포, 사 분위 범위 = 12,451)에 있었다. Group 4에서 분석 한 7 마리의 동물은 NAc에서 중추 신경계 (65.6 세포,보다 낮은 사 분위수 = 9,972 세포, 상위 사 분위수 = 5,683 세포, 사 분위 범위 = 11,213)에서 5530 % 바이러스 과발현을 보였다. 이 세포 수는 1 차 항체가 의도적으로 희석되기 때문에 내인성 염색보다 바이러스 과발현을 나타냅니다.
24 양측 주사 부위 중 12 개가 NAC의 중추 신경핵에 있었고, 6 개는 BNST에 꼬리로 퍼진 바이러스 성 발현을 가지고있었습니다. 나머지 12 개의 주사 부위는 꼬리 부분의 NAc에 있었다. 12 회 주사 중 하나가 꼬리 껍질에 있었고 BNST에 꼬리로 퍼졌습니다. 마지막 11 개의 주사 부위는 모두 NAc의 꼬리 중심이었고, 8 개의 부위는 BNST에 꼬리 부분으로 퍼졌다. 모든 주사는 NAc의 꼬리 껍질에 주사 한 것을 제외하고는 전치부 주위에 중심을 두었고 이는 전치부보다 약간 내측이었다 (그림 2). 모든 동물은 GFP 또는 ΔFosB 중 적절한 과발현을 나타내었고, 따라서 후속 행동 분석에 사용되었다. 동물의 해부학 적 주입 배치가 좋지 않아서 동물을 연구에서 제외하지 않았습니다. 또한, 모든 주사가 협심 (acumbal core)을 목표로하고 오직 하나의 주사 만이 껍질을 포함하기 때문에 주사 부위에 대한 통계 분석이 이루어지지 않았다.
암컷 시리아 햄스터의 NAc에서 ΔFosB의 AAV 벡터 과발현은 성적 보상을 향상시킨다
NAc에서 ΔFosB의 과발현이 성적인 보상에 영향을 미치는지 여부를 평가하기 위해 우리는 조절 된 장소 선호 패러다임을 사용했다. 이 검사에서 동물들은 0, 2 또는 5주의 성적 조절을 받았다. 성 컨디셔닝을하는 동안, 각 암컷 햄스터에 대한 전 안부 대기 시간과 지속 시간이 기록되었습니다. 전만 지연 (그룹 1 : 553 초 ± 7 초, 그룹 4 : 552 초 ± 7 초, 그룹 5 : 561 초 ± 7 초) 또는 전만증 지속 기간 (1 그룹 : 485 초 ± 15 초, 그룹 4 : 522 초 ± 10 초, 5 군 : 522 초 ± 12 초)은 바이러스 주입과 관계없이 시험 기간 동안 그룹간에 유의미한 차이가 있었다. 그러므로 GFP의 과발현이나 ΔFosB는 암컷의 수용 행동에 영향을 미치지 않았다.
조건부 장소 선호도 절차로부터의 각 그룹은 사전 테스트 및 사후 테스트 동안 컨디셔닝 컴 파트먼트 (회색 컴 파트먼트)에서 소비 된 시간의 양 사이에서 반복 측정 t- 테스트를 통해 개별적으로 분석되었다. 통계 분석은 그룹간에 확장되지 않았습니다. 이전의 연구에 따르면 다섯 가지 조건적인 성 경험이 장소 선호도의 중요한 변화를 감지하기에 충분하다는 것이 밝혀졌습니다 (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). 실제로 NAC에서 GFP를 과발현하는 여성 동물로 구성된 양성 대조군은 5 회의 조건 성 경험을받은 회색 체조에서 사후 검사 동안 유의미한 시간을 예비 조건과 비교하여 성 경험과 짝을 지었다. (8 ) = -3.13, P<0.05. 예상대로, 어떤 컨디셔닝 성적 경험을 제공하지 않은 동물은 바이러스 주입에 관계없이 양쪽 챔버에서 시간의 양을 크게 변경하지 않았습니다. 2 개의 컨디셔닝 성적 경험을받은 GFP를 과발현하는 여성은 장소 컨디셔닝을 입증하지 않은 반면, ΔFosB의 과발현으로 7 개의 컨디셔닝 성적 경험을받은 여성은이 포스트 테스트 동안 성적 경험과 쌍을 이룬 챔버에서 훨씬 더 많은 시간을 보냈습니다. t (2.48) = −0.05, P <XNUMX (그림 3).
암컷 시리아 햄스터의 NAc에서 ΔFosB의 AAV 벡터 과발현은 순수한 남성과의 그들의 copulatory efficiency를 향상시킨다.
조건부 장소 환경 테스트 후 1 주일 후, 성적 컨디셔닝 테스트 (2 및 4)의 5 주를 가진 여성들은 순진한 남성 성 행동 테스트를 받았다. 이 테스트에서 2의 이전 성적 경험 테스트를 시행 한 AAV-ΔFosB 여성은 2 이전의 성적 경험을 가진 AAV-GFP 여성보다 자신의 copulatory efficiency를 유의하게 향상 시켰습니다 (그림 4). AAV-ΔFosB 암컷과 짝을 이루는 성적으로 순진한 남성의 적중률 (입문을 포함하는 총 마운트의 비율)은 AAV-GFP 암컷과 쌍을 이룬 순진한 수컷의 적중률보다 상당히 높았습니다. t (14) = 4.089p <0.005.
토론
ΔFosB의 과발현을 위해 AAV 벡터를 이용하는 이전의 실험은 래트 또는 마우스 모델 시스템에서 수행되었다 (월레스 et al., 2008, 윈 스탠 리 et al., 2007, 자카 리오 et al., 2006). 우리는 햄스터 뇌의 바이러스 성 발현 패턴을 면역 조직 화학 염색으로 확인 하였다. 이 분석은 두개 내 주입 후 3 주 후에 즉시 나타나고 우리의 시간 경과 분석에서 9 주 동안 그리고 행동 실험에서 12 주까지 상승 된 ΔFosB의 효과적인 발현을 입증했습니다.
우리의 성적 경험 모델에서 남성에 의한 반복적 인 상호 작용은 NAc에서 도파민 방출의 민감성을 유도합니다 (Kohlert & Meisel, 1999 년, 콜 리프 et al., 1997) 조건부 선호 패러다임에서 강화 효과가있다m (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). 이 도파민 감작은 여성의 햄스터가 반복적 인 성적 접촉의 결과로 장착 된 남성에 의해 성공적으로 뇌졸중을 조절할 수있는 능력과 마찬가지로 연관 반응을 나타낸다 (브래들리 et al., 2005b). 우리는이 강화 된 성 행동이 subthreshold 성적 경험의 맥락에서 ΔFosB의 과발현에 따라 코카인, 모르핀 또는 음식 소비에 대한 도구 적 반응의 향상과 유사하게 NAc에서 ΔFosB의 과발현에 의해 강화 될 수 있음을 보여 주었다.콜비 et al., 2003, Olausson et al., 2006, 자카 리오 et al., 2006). 남성의 성적 경험에 따른 성적 상호 작용의 이러한 향상은 조건부 장소 선호도의 획득에 반영되었다. 나는ΔFosB를 행동의 장기간 변형 및 ΔFosB의 다운 스트림 표적 활성화에 기인 한 신경 세포 가소성을 중재하는 전사 연결로 간주하는 것이 타당하다.
ΔFosB의 상승이 이러한 효과를 발생 시킨다면 근본적인 메커니즘을 고려해야합니다. ΔFosB의 축적으로 인해 확인 된 분자 결과는 거의 없습니다. 엠ΔFosB를 과발현하는 쥐의 마이크로 어레이 연구는 세린 / 트레오닌 사이클린 의존성 키나아제 -5 (Cdk5), 핵 인자 카파 B (NF-κB), 글루타메이트 수용체의 GluR2 아 단위 및 다이 놀핀의 증가를 나타냈다 (앙 et al., 2001, Bibb, 2003). Cdk5가 수지상 돌기 밀도를 증가 시키는데 중요한 역할을하지만, 이러한 분자 현상이 소성 및 수지상 돌기 형성에 어떻게 영향을 미치는지는 불분명하다 (Bibb, 2003, 청 et al., 2006, 쿠마르 et al., 2005, Norrholm et al., 2003), GluR2 subunits 또는 NF-κB는 시냅스 (앙 et al., 2001, 네슬러, 2001, 피크맨 et al., 2003). 향후 연구에서 우리는 반복적 인 성행위에 따라 ΔFosB의 축적과 함께 그들의 활동이 어떻게 변동 하는지를 결정하기 위해 ΔFosB의 이러한 잠재적 인 하류 전사 표적에 집중할 계획이다.
NAc의 껍데기와 핵심이 동기 부여 된 행동에서 수행하는 독특한 역할을 가정 한 방대한 문헌이 있습니다 (Brenhouse & Stellar, 2006 년, 카도 니와 디 끼 아라, 1999, 페로 티 et al., 2008, 피어스 & 칼리 바스, 1995). 우리 연구실의 이전 연구는 지속적으로 속임수의 핵심에 대한 성 경험의 세포 효과를 확인했습니다 (브래들리 et al., 2005a, 브래들리 et al., 2005b, Bradley & Meisel, 2001 년, 브래들리 et al., 2004, Kohlert & Meisel, 1999 년, 콜 리프 et al., 1997, Meisel et al., 1993)이 연구에서 NAc 핵심을 타겟팅하기위한 기초가되었습니다. ΔFosB 과발현의 해부학 적 범위에 대한 우리의 분석은 주사가 실제로 NAc의 꼬리 중심을 표적으로 하였음에도 불구하고 ΔFosB 발현이 종종 사지의 BNST로 꼬리로 퍼졌다는 것을 나타냈다. 꼬리의 NAc와 주먹진 BNST은 분명히 해부학 적으로 별개의 핵이지만, 두 영역 모두 동기 부여 과정의 핵심 인 많은 기계적 요소를 조절하므로 반드시 기능적으로 구별되지는 않습니다 (예 : Koob 등, 2004). 암컷 햄스터에 대한 우리의 미세 투석 연구에서콜 리프 et al., 1997), 우리는 기저 도파민 수치, 남성과의 성적 상호 작용에 대한 도파민 반응, 또는 도파민 성 구 심성 신경 분포의 패턴에 관해서, 사지 BNST 프로브 배치와 꼬리 NAC의 배치를 구별 할 수 없다는 점을 지적했다. BNST에 대한 감염의 확산을 방법 론적으로 문제가있는 것으로 보는 대신, 이러한 결과는 NAc와 BNST 사이의 기능적 연속체에 대한 아이디어를 뒷받침합니다.
암컷 햄스터에서 ΔFosB의 과발현이 충분한 성 반응에 대한 조절 된 장소 선호도를 만들고 수컷과의 상호 작용을 향상시키기 위해서는 ΔFosB 발현이 또한 필요한 성적 경험의 이러한 행동 적 결과. 최근 연구에서는 유전자에 AP-1 영역을 결합하기 전에 ΔFosB와 경쟁적으로 heterodimerizing하여 ΔFosB 매개 전사를 감소시키는 AAV-ΔJunD 바이러스를 이용했다 (윈 스탠 리 et al., 2007). ΔFosB 매개 된 전사를 knockdown하기 위해 AAV-ΔJunD를 사용함으로써 ΔFosB가 우리가 성적 행동 경험에 따라 관찰 한 행동 소성에 필요한지 여부를 결정할 수 있기를 희망하며 여기에 제시된 연구 결과를 보완합니다. ΔFosB의 축적과 그에 따른 다운 스트림 표적의 활성화가 행동 및 세포 소성의 원인이된다면, ΔFosB의 최저 조건은 이러한 영향을 없애야한다.
감사의
행동 테스트, 컨디셔닝 및 조직 처리에 도움을 주신 Amanda Mullins, Melissa McCurley 및 Chelsea Baker에게 감사드립니다. 이 연구는 NIH 보조금 DA13680 (RLM)과 MH51399 (EJN)에 의해 지원되었습니다.
참고자료
- Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, 코스타 C, Rossi S, 벤더 G, 첸 G, 펭 J, 스나이더 GL, 버나 디 G, 네슬러 EJ, 얀 Z, 칼라 브레스 P, 그린 가드 P. spinophilin과 neurabin은 도파민 매개 소성에 관여한다. 신경 과학. 2006;140: 897-911. [PubMed]
- Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, 네덜란드 J, Schaeffer E, Nestler EJ. 만성 코카인 투여에 의해 중추 측에 핵 인자 -kappaB의 유도. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. 암컷 쥐의 성행위 중 측벽과 줄무늬 체에서 도파민의 역할. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
- Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. 스트레스에 의한 자궁 경부 회색에서의 deltaFosB의 유도는 능동적 대처 반응을 촉진합니다. 신경. 2007;55: 289-300. [PubMed]
- Bibb JA. 신경 신호, 가소성 및 약물 남용에 Cdk5의 역할. 신경 신호. 2003;12: 191-199. [PubMed]
- Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. 성적 경험에 따른 측벽과 줄무늬의 유전자 발현 변화. 유전자 두뇌 Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
- Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 암컷 햄스터 (Mesocricetus auratus)의 6-Hydroxydopamine 병변은 성 경험이 남성과의 상호 작용에 미치는 민감한 영향을 폐지합니다. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. 암중독과 암페타민 - 자극 된 운동 활성에서의 c-Fos의 성 행동 유도는 여성 시리아 햄스터에서 이전의 성적 경험에 의해 민감해진다. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. 성 경험은 암컷 시리아 햄스터의 중추 신경계에서 D1 수용체 매개 순환 AMP 생산을 변화시킨다. 시냅스. 2004;53: 20-27. [PubMed]
- Brenhouse HC, 스텔라 JR. c-Fos 및 deltaFosB 발현은 코카인 감작 쥐에서 측벽 핵의 뚜렷한 하위 영역에서 차별적으로 변화된다. 신경 과학. 2006;137: 773-780. [PubMed]
- Cadoni C, Di Chiara G. 모르핀에 민감한 쥐의 등쪽 외측 껍질과 핵 및 등쪽 꼬리 끌기 피막에 도파민 반응성의 상호 변화. 신경 과학. 1999;90: 447-455. [PubMed]
- Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB 불안정화를위한 Proteasome-dependent 및 -independent mechanism : FosB degron domain의 확인과 DeltaFosB 안정성에 대한 함의. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
- Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. 재조합 아데노 - 관련 바이러스 벡터 : CNS에서 전이 유전자 발현 및 전장 추적 (anterograde tract tracing)에 사용된다. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. 만성 Fos 관련 항원 : 만성 치료로 뇌에서 유도 된 deltaFosB의 안정한 변이 형. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
- Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. 전기 충격 발작 및 코카인 치료에 의한 델타 FosB 및 FosB 유사 단백질의 조절. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
- Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Cdk5의 시냅스 역할 : 높은인지 기능과 신경 퇴행성 질환에 미치는 영향. 신경. 2006;50: 13-18. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB의 선조 세포 유형 특이 적 과발현은 코카인에 대한 인센티브를 향상시킵니다. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. 도파민 전달에 대한 약물 남용 및 기존 보강제 (식품)의 동질성 및 차이점 : 약물 의존 메커니즘의 해석 적 틀. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
- Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. 도파민 성 신경 전달 물질의 만성적 변화는 설치류와 영장류의 선조종 모두에서 deltaFosB 유사 단백질의 지속적인 상승을 일으킨다. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
- Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. 강제 코카인 복용 중 측쇄 핵에서 FosB의 상승은 보상 기능의 다양성 변화와 관련이있다. 신경 과학. 2007;147: 583-591. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- 호프 B, 코소프스키 B, 하이 먼 SE, 네슬러 EJ. 만성 코카인에 의한 중추 신경계에서 즉시 유전자 발현과 AP-1 결합의 조절. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. 만성 코카인 및 다른 만성 치료에 의해 뇌에서 Fos-like 단백질이 변형 된 오래 지속되는 AP-1 복합체의 유도. 신경. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
- Kelz MB, 첸 J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. 뇌에서 전사 인자 deltaFosB의 발현은 코카인 감수성을 조절한다. 자연. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kohlert JG, Meisel RL. 성적 경험은 암컷 시리아 햄스터의 교미 관련 핵 측위 도파민 반응을 민감하게합니다. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
- Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. 남성으로부터의 과도한 자극은 암컷 햄스터의 중뇌 내에서 플루오로 - 금 - 확인 뉴런으로부터의 세포 외 도파민 방출을 증가시킨다. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
- Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. 약물 사용에서 약물 의존으로의 전환에서 신경 생물학적 메커니즘. 신경 과학 및 Biobehavioral 리뷰. 2004;27: 739-749. [PubMed]
- Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. 염색질 개조는 선조체에서 코카인에 의해 유도 된 가소성을 결정 짓는 중요한 기전이다. 신경. 2005;48: 303-314. [PubMed]
- Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine에 의한 D1의 수상 돌기 형성 및 D2 도파민 수용체를 함유 한 중추 신경근의 뉴런. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103: 3399-3404. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Li Y, Kolb B, Robinson TE. 암페타민에 의해 유발 된 중추 신경근과 꼬리 날개 - 피라미드의 중추 신경 세포 (mediny spiny neurons)에서 수지상 돌기의 밀도 변화가 지속되는 위치. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
- McClung CA, Nestler EJ. CREB 및 DeltaFosB에 의한 유전자 발현 및 코카인 보상 규제. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
- McClung CA, Nestler EJ. 변형 된 유전자 발현에 의해 매개되는 신경 생식. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB : 뇌의 장기 적응을위한 분자 스위치. 뇌졸중 뇌졸중. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- McDaid J, 그레이엄 MP, 네이피어 TC. 메스 암페타민에 의한 감작은 포유류 뇌의 변연계 전반에 걸쳐 pCREB와 DeltaFosB를 차별적으로 변화시킨다. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. 암컷 시리아 햄스터에서 성행위 중 복층 striatal dopamine의 미세 투석 연구 Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
- Meisel RL, Joppa MA. 공격적 또는 성행 한 후 여성 햄스터의 조건부 선호도. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
- Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. 도파민 수용체 길항제는 암컷 시리아 햄스터에서 성행위에 따른 조건부 선호도를 약화시킨다. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
- Meisel RL, Mullins AJ. 암컷 설치류의 성 경험 : 세포 기작과 기능적 결과. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB. 진행된 협동 행동 동안 여성 쥐의 측벽과 줄무늬 체에서 세포 외 도파민 증가. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
- Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. fosB 전 사체의 선택적 스 플라이 싱은 기능적으로 길항 적 단백질을 코딩하는 차별적으로 발현 된 mRNA를 초래한다. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun 전사 활성을 억제하는 FosB의 천연 발생 절단 형태. 세포. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. 장기 가소성의 중추적 인 분자 기반. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
- Nestler EJ. 중독의 전사 메커니즘 : deltaFosB의 역할. Philos Trans R Soc 런던 B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. 코카인 - 유도 핵 내 증식 돌기의 돌연변이는 cyclin-dependent kinase-5의 활성에 달려있다. 신경 과학. 2003;116: 19-22. [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. 선조체 및 중추 측근에서 코카인에 의한 만성 FOS 관련 항원 유도의 조절에 대한 약리 연구. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) 시스템 : 신경 생물학. 1. 해부학 및 연결. Brain Res. 1987;434(2) : 117-165. [PubMed]
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. 측위 핵의 DeltaFosB는 음식으로 강화 된 도구 적 행동과 동기를 조절합니다. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, 형질 전환 쥐에서 c-Jun의 우성 음성 돌연변이 체의 뇌 영역 특이 적 발현은 코카인 민감성을 감소시킨다. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. 학대의 마약에 의한 두뇌의 DeltaFosB 유도의 독특한 패턴. 시냅스. 2008;62: 358-369. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. 성 활동은 여성 쥐의 측면 핵과 선조체에서 도파민 전달을 증가시킵니다. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. 암페타민은 반복 된 코카인을 투여 한 쥐의 측벽 핵에서 선택적으로 운동과 세포 외 도파민의 민감한 증가를 일으킨다. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. 암페타민과 같은 정신 자극제에 대한 행동 민감성 표현의 회로 모델. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. 반복되는 코카인은 암페타민이 도파민을 방출하는 기전을 변형시킨다. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
- Pierce RC, Kumaresan V. 중 간 변이 도파민 시스템 : 남용 약물 보강 효과를위한 최종 공통 경로? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
- Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine 자기 관리는 수반 핵과 대뇌 피질의 수상 돌기 및 수상 돌기의 형태를 변경합니다. 시냅스. 2001;39: 257-266. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. 이전의 암페타민 경험에 의해 생성 된 측벽 핵과 전두엽 피질 뉴런의 지속적인 구조적 변형. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. 암페타민 또는 코카인으로 반복적으로 치료 한 후 측면 교뇌와 전두엽 피질의 수상 돌기 및 수상 돌기의 형태 변화. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Morphine은 쥐의 측면 핵과 신피질에서 뉴런의 구조를 변경합니다. 시냅스. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. 약물 남용에 관련된 구조 소성. 신경 약리학. 2004;47(Suppl 1) : 33-46. [PubMed]
- Tzschentke TM. 조절 된 장소 선호 패러다임으로 보상 측정 : 약물 영향, 최근 진행 상황 및 새로운 문제에 대한 포괄적 인 검토. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Ulery PG, Nestler EJ. Ser27 인산화에 의한 DeltaFosB 전사 활성의 조절. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
- Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. 인산화에 의한 DeltaFosB 안정성의 조절. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
- Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB가 핵에 미치는 영향은 자연스러운 보상 관련 행동에 가중됩니다. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC 무료 기사] [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB는 바퀴 달리기를 규제합니다. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. orbitofrontal cortex의 DeltaFosB 유도는 코카인 유발인지 기능 장애에 대한 내성을 매개합니다. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
- 늑대 나, 일 X, Mangiavacchi S, 차오 SZ. 정신 운동 자극제와 신경 세포 소성. 신경 약리학. 2004;47(Suppl 1) : 61-79. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 핵에서 DeltaFosB가 필수적으로하는 역할은 모르핀 작용에 수반됩니다. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;