메스 암페타민은 수컷 쥐 (2010)의 성 행동을 조절하는 뉴런의 모집단에 작용합니다

신경 과학. 2010 3 월 31, 166 (3) : 771-84. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, 위스키 케 J, 와이즈 RA, 리먼 미네소타, Coolen LM.

출처

캐나다 온타리오 주 웨스턴 온타리오 대학의 슐릭 (Schulich) 의학 및 치과 대학의 해부학 및 세포 생물학과, N6A 5C1.

추상

메스 암페타민 (Methamphetamine, Meth)은 중독성이 강한 각성제입니다. 약물 남용은 일반적으로 성적 위험 행동의 실행과 관련이 있으며 인간 면역 결핍 바이러스 및 Meth 사용자의 유병률 증가는 성적 욕망, 각성 및 성적 쾌감이 높아 졌음을보고합니다. 이 약물 - 성 관계의 생물학적 기초는 알려지지 않았습니다. 이번 연구는 수컷 쥐의 Meth 투여가 성 행동 조절에 관여하는 중뇌 망막 시스템의 뇌 영역에서 뉴런을 활성화 시킨다는 것을 보여줍니다. 구체적으로 말하면, meth와 교배를 통해 핵 내의 코어와 껍질, basolateral amygdala, anterior cingulate cortex의 세포가 활성화된다. 이러한 결과는 현재의 신념과는 달리 남용 의약품이 천연 보강제와 동일한 세포를 활성화시킬 수 있다는 것을 보여 주며 이는 성행위이며이 자연적 보상에 대한 강박 추구에 영향을 미칠 수 있습니다.

키워드 : 측 방향 핵 편도, 전두엽 피질, 물질 남용, 생식, 중독

동기 부여와 보상은 복부 피질 영역 (VTA) 중추 신경계 (NAc), 기저 외 편도체 및 내측 전두엽 피질 (mPFC)에 의해 구성되는 뇌 영역의 상호 연결된 네트워크 인 중 간 변이 계에 의해 규제된다 (켈리, 2004, Kalivas와 Volkow, 2005). mesolimbic 시스템은 두 가지 약물 남용에 대한 반응으로 활성화된다는 충분한 증거가 있습니다 (디 키아라와 임페라토, 1988, Chang 등, 1997, Ranaldi 등, 1999) 그리고 성행위와 같은 자연스런 보람있는 행동 (Fiorino 등, 1997, Balfour 등, 2004). 남성의 성적 행동, 특히 사정은 동물 모델에서 보람과 보강입니다. (Pfaus 등, 2001). 남성 설치류는 교미에 대한 조건부 선호도 (CPP)를 개발합니다 (Agmo와 Berenfeld, 1990, 마르티네스와 파레 데스, 2001, Tenk, 2008), 성적으로 수용하는 여성에게 접근 할 수있는 operant 작업을 수행 할 것입니다 (Everitt 등, 1987, Everitt와 Stacey, 1987). 학대의 마약 또한 보람과 보강 작용을하며, 동물들은 마약, 니코틴, 알코올 및 정신 자극제를 포함한 남용 물질을 스스로 관리하는 법을 배웁니다 (와이즈, 1996, 피어스와 쿠마 레산, 2006, Feltenstein 및 참조, 2008). 학대 및 성행위 모두가 중뇌 빙뇌 뇌 영역을 활성화시키는 것으로 알려져 있지만 학대 약물이 성행위를 중재하는 동일한 뉴런에 영향을 미치는지 여부는 현재 명확하지 않습니다.

전기 생리 학적 연구에 따르면 음식과 코카인은 모두 NAc에서 뉴런을 활성화시킨다. 그러나, 2 개의 보강제는 NAc 내에서 동일한 세포를 활성화시키지 않는다 (Carelli 등, 2000, Carelli 및 Wondolowski, 2003). 또한, 식품 및 자당 자체 투여는 코카인에 의해 유도되는 것과 같이 전기 생리 학적 특성의 장기적인 변화를 일으키지 않는다 (Chen 등, 2008). 대조적으로, 증거 모음은 남성의 성행위와 약물 남용이 실제로 같은 중뇌 변형 론적 뉴런에 작용할 수 있음을 암시합니다. 정신 자극제 및 오피오이드는 수컷 랫트에서 성 행동의 발현을 변화시킨다 (미첼과 스튜어트, 1990, 피오리노와 필립, 1999a, 피오리노와 필립, 1999b). 우리 연구실의 최근 데이터에 따르면 성적 경험은 민감한 운동 반응과 성 경험이있는 동물의 d- 암페타민에 대한 감각 인식에 의해 입증 된 것처럼 정신 자극제에 대한 반응을 변화 시킨다는 것을 보여주었습니다 (피처 (Pitchers) 등, 2009). 암페타민이나 다른 약물 남용에 반복적으로 노출되면 비슷한 반응이 관찰되었습니다 (Lett, 1989, Shippenberg 및 Heidbreder, 1995, Shippenberg 등, 1996, Vanderschuren and Kalivas, 2000). 함께, 이러한 결과는 성 행동과 남용 약물에 대한 반응이 중 간 변복계에서 동일한 뉴런에 의해 매개됨을 암시합니다. 따라서 본 연구의 첫 번째 목적은 같은 동물에서 성 행동과 약물 투여에 의한 중뇌 변복계의 신경 활성화를 조사하는 것이다. 특히 우리는 정신 자극제 인 methamphetamine (meth)이 성행위를 중재하는 뉴런에 직접 작용한다는 가설을 테스트했다.

Meth는 세계에서 가장 학대받는 불법 약물 중 하나입니다 (NIDA, 2006, Ellkashef 등, 2008)에그것은 종종 성행위의 변화와 관련이있다. 흥미롭게도 Meth 사용자는 성적 욕망과 각성이 증가하고 성적 쾌감이 향상됨을보고합니다. (Semple 등, 2002, Schilder 등, 2005). 그 위에, 약물 남용은 일반적으로 성적으로 강박적인 행동과 관련이 있습니다. (Rawson et al., 2002). 사용자는 종종 수 많은 성관계를 갖고 있다고보고하고 다른 약물 남용자보다 보호를 덜 사용합니다 (Somlai 등, 2003, Springer et al., 2007). 불행히도, Meth가 성적 위험 행동의 예측 인자로 사용된다는 것을 나타내는 연구는 확인되지 않은 자기보고에 의존하기 때문에 제한적입니다 (Elifson 등, 2006). 따라서이 복잡한 약물 - 성 관계를 이해하기 위해서는 Meth 모델에 의한 동물 모델에서의 성 행동 변화에 대한 세포 기반에 대한 조사가 필요합니다.

성적 학대에 중재 된 뉴런에 대해 학대 약물, 특히 Meth가 작용할 수 있음을 암시하는 위의 증거를 고려하여 본 연구의 목적은 성 행동과 정신 자극제 Meth의 투여에 의한 신경 활성화를 조사하는 것이었다. 이 연구는 신경 학적 해부학 적 기법을 사용하여 초기의 초기 유전자 인 Fos와 인산화 Map Kinase (pERK)의 면역 조직 화학적 시각화를 활용하여 성 행동과 Meth에 의한 동시 신경 활성화를 각각 감지했습니다. Fos는 뉴런의 활성화 후 최대 발현 수준 30-90 분 동안 세포의 핵 내에서만 발현된다. 성 활동이 뇌에서 Fos 발현을 유도한다는 충분한 증거가 있습니다 (Pfaus and Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998), mesocorticolimbic 시스템을 포함하여 (로버트슨 (Robertson) 등, 1991, Balfour 등, 2004). 학대 약물이 중피 톨릴 계 내에서 pERK 발현을 유도한다는 증거도 있습니다 (Valjent 등, 2000, Valjent 등, 2004, Valjent 등, 2005). Fos의 발현과는 달리, ERK의 인산화는 매우 동적 인 과정이며, 신경 활성화 후 5-20 분만이 발생합니다. Fos와 pERK의 뚜렷한 시간 프로파일은 두 가지 다른 자극에 의한 연속적인 연결 활성화를위한 이상적인 마커 세트로 만듭니다.

실험 절차

주제

Charles River Laboratories (캐나다 몬트리올)에서 얻은 성체 수컷 Sprague Dawley 래트 (210-225 g)를 표준 플렉시 유리 케이지 (홈 케이지)에 케이지 당 2 마리 보관했다. 동물 방을 12 / 12 h 역전주기 (10.00 h에서 꺼짐)로 유지했다. 식량과 물 공급 가능 임의로. 모든 테스트는 어두우면 적색 조명하에 어두운 단계의 첫 번째 절반 동안 수행되었습니다. 성적 행동에 사용 된 자극 여성은 심부 마취 (13 mg / kg 케타민 및 87 mg / kg xylazine)하에 양측 난소 절제술을 시행하고 5 % estradiol benzoate (EB) 및 95 % cholesterol을 함유 한 피하 이식을 받았다. 성적 수용성은 시험 전에 500 ml 참기름 0.1 h에서 4 μg 프로제스테론의 피하 (sc) 투여에 의해 유도되었다. 모든 절차는 웨스턴 온타리오 대학 (University of Western Ontario)의 동물 관리위원회 (Animal Care Committee)의 승인을 얻었으며 캐나다 동물 보호 협회 (Council on Animal Care)가 제시 한 가이드 라인을 준수합니다.

실험적 설계

실험 1 및 2 : 수컷 쥐 (n = 37)를 수용성 여성과 사정 (E) 또는 30 분 (60 × 45 × 50 cm)에서 5 번 두 번 깨끗한 시험 케이지 - 주간 미리 테스트 짝짓기 세션, 성적 경험을 얻을 수 있습니다. 후반 두 세션 동안, 성기능에 대한 모든 표준 매개 변수가 기록되었습니다 : 장착 대기 시간 (ML, 여성의 도입에서 첫 번째 장착까지의 시간), 내강 대기 시간 (IL : 여성의 도입에서 첫 장착까지의 시간 질식 침투), 사정 대기 시간 (EL, 사정에 이르기까지의 시간), 사정 후 사정 (PEI, 사정에서 첫 번째 침입까지의 시간), 산의 수 (M) 및 침입 횟수 (IM)아목, 1997). 모든 수컷은 시험 날 전 1 % NaCl (식염수; sc) 0.9 연속 일 3 ml / kg 주사를 투여하여 주사제 투여 및 요법에 적응시켰다. 검사 당일 하루 전에 모든 수컷은 독신으로 수감되었습니다. 숙련 된 남성의 경우 Fos는 이전 성적 경험과 관련된 상황 별 단서를 통해 유발 될 수 있습니다 (Balfour 외, 2004). 그러므로, 최종 시험 동안의 모든 교미 및 조절 조작은 무작위 대조군 남성에서 컨디셔닝 - 큐에 의한 활성화를 방지하기 위해 홈 케이지 (예측 컨디션 큐를 피함)에서 수행되었다. 수컷은 마지막 두 개의 교배 기간 동안 성적 수행의 척도에서 차이가없는 8 개 실험 그룹으로 분배되었다 (데이터는 표시되지 않음). 최종 검사 동안 수컷은 사정을 보일 때까지 (또는 성관계를 갖지 않을 때까지) 자신의 집에서 사귀기도했습니다. 모든 교미 된 수컷은 교배 개시 후 60 분 동안 관류 유도 된 Fos- 발현의 분석을 허용하도록 관류되었다. 남성은 약물 유도 인산화 분석을 위해 재관류 전에 4 (실험 1) 또는 4 (실험 10) 분 중 1 mg / kg Meth 또는 15 ml / kg 식염수 (sc) (n = 2 각각) 의 MAP 키나아제 관류 전 복용량과 시간은 이전 보고서를 토대로 함Choe 등, 2002, 최와 왕, 2002, 첸과 첸, 2004, Mizoguchi 등, 2004, Ishikawa 등, 2006). 대조군은 짝짓기를하지 않았으나 희생하기 전에 Meth 10 (n = 7) 또는 15 (n = 5) 분을 투여 받았다. 희생하기 전에 식염수 주사 10 (n = 5) 또는 15 (n = 4) . 희생시킨 후, 뇌를 면역 조직 화학 염색을 위해 가공 하였다.

실험 3 : 실험 1과 2에서 고용량의 Meth를 사용했기 때문에 성적 행동과 Meth의 저용량이 중첩 된 신경 활성화의 용량 의존 패턴을 유도 하는지를 조사하기 위해 추가적인 신경 해부학 적 실험을 수행했습니다. 이 연구는 1 및 2 실험과 동일한 방식으로 수행되었습니다. 그러나, 최종 시험에서, 교배 및 결합 해제 된 그룹 (각각 6)은 희생하기 전에 1 mg / kg Meth (sc) 15 분을 투여 받았다.

Experiment 4 : 섹스와 Meth로 인한 신경 활성화가 Meth에 특이적인지를 테스트하기 위해,이 실험은 정신 자극 자 d-amphetamine (Amph)을 사용하여 비슷한 패턴의 중복되는 신경 활성화가 나타나는지 조사했습니다. 이 실험은 1 및 2 실험과 동일한 방식으로 수행되었습니다. 그러나 최종 검사에서 수컷은 Amph (5 mg / kg) 또는 식염수 (1 mg / kg) (sc) 15 min (희생하기 전에 각각 n = 5)을 투여 받았다. 통제되지 않은 수컷은 희생하기 전에 염분 또는 Amph 15 분을 투여 받았다. 실험 1-4에서 사용 된 실험 그룹의 개요는 표 1.

표 1      

1-4 실험에 포함 된 실험 그룹의 개요.

조직 준비

동물을 pentobarbital (270 mg / kg; ip)로 마취시키고 5 M 인산염 완충액 (PB)에서 500 ml 4 % paraformaldehyde로 염분 0.1 ml로 관류 하였다. 두뇌를 제거하고 1 ° PB에 20 % 자당과 0.01 % 나트륨 아 지드에 담그고 0.1 ° C에 저장하여 동일한 고정액에서 실온에서 4 h에 대해 사후 고정시켰다. Corning 섹션 (35 μm의)은 동결 microtome (H400R, 미크론, 독일), Cryoprotectant 솔루션 (30 % 자당과 30 M PB의 0.1 % 에틸렌 글리콜)에서 4 병렬 시리즈로 수집하고 20 ° C에서 더 이상까지 보관 처리.

면역 조직 화학

모든 배양은 온화한 교반하에 실온에서 수행 하였다. Free floating sections은 incubation 사이에 0.1 M Phosphate-buffered saline (PBS)로 광범위하게 세척되었습니다. 절편을 1 % H2O2 10 분 동안 인큐베이션 용액 (0.1 % 소 혈청 알부민 및 0.4 % Triton X-100을 함유하는 PBS)에서 차단시켰다.

암 / 포

조직을 p42 및 p44지도 키나아제 ERK1 및 ERK2 (pERK; 1 : 400 실험 1 로트 19; 1 : 4.000 실험 2 및 3 로트 21; Cell Signaling Cat # 9101)에 대한 토끼 다 클론 항체와 함께 밤새 배양 한 다음, (1 : 1, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) 및 아비딘 - 양 고추 냉이 퍼 옥시다아제 복합체 (ABC 엘리트; 500 : 1; Vector Laboratories, Burlingame, CA)와 함께 1000 배양 하였다. 그 후, 조직을 바이오 티 닐화 티라미드 (xNUMX : PBS + 10 % H 중의 1 : 250)2O2; 30 : 488, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA)를 사용하여 1 분 동안 배양 하였다. 다음으로 조직을 c-Fos (100 : 1; SC-500; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)에 대한 토끼 다 클론 항체와 함께 밤새 배양하고, 염소 항 토끼 Alexa 52 (30 : 555, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). 염색 후, 절편을 1 M PB로 완전히 세척하고, ddH에서 200 % 젤라틴을 함유 한 유리 슬라이드 상에 장착 하였다2(0) 옥탄 (DABCO; 1,4 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 함유하는 수용성 실장 매질 (Gelvatol)으로 덮었다. 면역 조직 화학 검사에는 1 차 항체 중 하나 또는 둘 모두를 생략하여 적절한 파장에서 표지가 나타나지 않도록 하였다.

데이터 분석

성행위

4 가지 실험 모두에 대해, 성기능에 대한 표준 매개 변수를 위에서 설명한대로 기록하고 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석했습니다. 최종 검사 당일 동안의 성행위에 대한 데이터 분석 결과 성행위의 매개 변수에있어 그룹간에 유의 한 차이가 없음을 확인했습니다.

PERK / Fos 세포 수

Fos 및 pERK에 대한 단일 및 이중 표지 세포를 NAc 코어 및 껍질 아 부위, 측부 편도체 (basalateral amygdala, BLA), 후 측두엽 내 편도체 (MEApd), 중부 편도엽 (CeA), 내측 유두 핵 (postoptomedial and posteromedial) (BNSTpm 및 BNSTpl) 및 mPFC의 전 림프절 부위 (preaimbic area, prelimbic area, PL) 및 염좌 부위 (infraimbic area, IL) 소구역을 포함한다. Leica 현미경 (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)과 Neurolucida 소프트웨어 (MicroBrightfield Inc)에 부착 된 냉각 CCD 카메라 (Microfire, Optronics)를 사용하여 모든 피사체에 고정 된 카메라 설정을 사용하여 이미지를 캡쳐했습니다 (10x 목표 사용). neurolucida 소프트웨어를 사용하여 분석 영역은 랜드 마크 (스완 손, 1998) 각 뇌 영역에 고유 한 그림 1). NAc 코어 및 셸을 제외한 모든 영역에서 표준 분석 영역이 사용되었습니다. 후자의 영역에서, pERK 및 Fos 발현은 균질하지 않고 패치 유사 패턴으로 나타났다. 따라서 전체 핵과 껍질은 경계표 (외심 실, 앞쪽에있는 commisure 및 Calleja의 섬)을 기반으로 설명되었습니다. 분석 영역은 실험군간에 차이가 없었으며, 1.3 mm2 NAc 코어와 쉘에서. 나머지 영역에 대한 표준 분석 영역은 다음과 같습니다. 1.6 mm2 BLA, 2.5 및 2.25에서2 MEApd와 CeA에서 각각 1.0 mm2 MPN에서 1.25 mm2 BNST 및 mPFC 하위 지역에서, 3.15 mm2 VTA에서. 두 절편을 동물 당 각 뇌 영역에 대해 양측으로 계수하고, pERK 및 Fos에 대한 단일 및 이중 표지 세포의 수 및 Fos 마커를 발현하는 pERK 세포의 백분율을 계산 하였다. 실험 1, 2 및 4의 경우 그룹 평균을 양방향 ANOVA (요인 : 교미 및 약물) 및 피셔의 LSD 사후 0.05의 유의 수준에서의 비교. 실험 3의 경우 그룹 평균은 유의 수준 인 0.05에서 unpaired t-test를 사용하여 비교되었습니다.

그림 1      

도식적 인 그림과 분석의 두뇌 영역을 보여주는 이미지. 표시된 분석 영역은 각 뇌 영역에 고유 한 획기적이고 실험 집단간에 차이가 없었으며 1.25 mm2 mPFC 하위 영역 (a), 1.3 mm2 FBI 증오 범죄 보고서 ...

이미지

에 대한 디지털 이미지 그림 3 Leica 현미경 (DM340B)에 부착 된 CCD 카메라 (DFC 500FX, Leica)를 사용하여 캡처하고 Adobe Photoshop 9.0 소프트웨어 (Adobe Systems, San Jose, CA)로 가져 왔습니다. 밝기 조정을 제외하고 이미지가 어떤 방식 으로든 변경되지 않았습니다.

그림 3      

각 실험 그룹의 동물의 Fos (red, a, d, g, j) 및 pERK (green, b, e, h, k)에 대해 면역 염색 된 NAc 절의 대표 이미지 : No Sex + Sal (a, b, c) , 섹스 + 샐 (d, e, f), 섹스 + 메타 (g, h, i) 및 성 + 메타 (j, k, l). 오른쪽 패널은 ...

결과

성 행동과 메타놀 투여에 의한 변연계의 신경 활성화

실험 1 : 희생하기 전에 Meth 10 분을 투여받은 수컷의 교배 유도 된 Fos 및 Meth 유도 된 pERK에 대한 단일 및 이중 표지 세포의 분석은 MPN, BNSTpm, NAc 코어 및 쉘, BLA, VTA, 및 mPFC의 모든 하위 영역 (이 영역에서 짝짓기 유도 성 Fos 발현을 입증 한 이전 연구와 일치 함바움과 에버릿, 1992, Pfaus and Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998, 헐 (Hull) 등, 1999). Meth 투여 NSN 코어 및 쉘, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl 및 mPFC 영역에서 희생이 유도 된 pERK 이전의 10 분 (다른 정신 자극제에 의해 유도 된 활성화 패턴과 일치 함)Valjent 등, 2000, Valjent 등, 2004, Valjent 등, 2005).

또한, 성 행동과 Meth에 의한 신경 활성화의 3 가지 패턴이 관찰되었다 : 첫째, 성 및 약물이 중첩되지 않는 신경 집단을 활성화시키는 뇌 영역이 확인되었다 (표 2). 특히 CeA, MEApd, BNSTpl 및 mPFC에서 약물 유발 pERK (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001)와 성 유발 Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16)이 관찰되었습니다. 그러나, 이들 영역에서 짝짓기 된 Meth- 처리 된 수컷에서 이중 표지 된 뉴런에서 유의 한 증가가 없었다. 유일한 예외는 MEApd로, 이중 표지 된 세포의 수에 대한 교미 효과가 발견되었습니다 (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). 그러나 약물 치료의 전반적인 효과는 없었으며 Meth 치료군에서 이중 표지가 식염수 치료군보다 유의하게 높지 않았기 때문에 약물에 의한 것이 아닙니다 (표 2). 둘째로, 신경 활성화가 짝짓기에 의해서만 유도 된 뇌 영역이 확인되었다 (표 3). 구체적으로, MPN, BNSTpm 및 VTA는 교미에 의해서만 활성화되었으며, 교미 유도 된 Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p≤0.001)에서 유의적인 증가를 보였으 나, Meth 유도 성 pERK는 없었다.

표 2      

섹스와 약물이 중첩되지 않는 신경계를 활성화시키는 뇌 영역에서의 짝짓기 유도 Fos와 Meth 유도 pERK 발현의 개요.
표 3      

짝짓기에 의해서만 신경 활성화가 유도 된 뇌 영역에서 짝짓기 유도 Fos 및 Meth 유도 pERK 발현의 개요.

마지막으로, 뇌 영역은 섹스와 약물이 중첩 된 뉴런 집단을 활성화시키는 곳에서 발견되었습니다 (그림 2 및 and3) .3). NAc 코어 및 쉘, BLA 및 ACA에서 교미 (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) 및 약물 치료 (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), 두 인자 사이의 상호 작용 (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; ACA에서 유의 한 상호 작용 없음) 둘 다 발현하는 세포 수 교미 유도 Fos 및 Meth 유도 pERK. 사후 분석에서 이중 표지 된 뉴런의 수가 교배되지 않은 Meth 처리 (p = 0.027- <0.001) 또는 교배 된 식염수 처리 (p = 0.001- <0.001) 수컷에 비해 교배 된 Meth 주입 수컷에서 유의하게 더 높았습니다 (그림 2 및 and3) .3). 데이터가 약물 - 활성화 뉴런의 백분율로 표현되었을 때, NAc 코어에서의 39.2 ± 5.3 %, NAc 쉘에서의 39.2 ± 5.8 %, BLA에서의 40.9 ± 6.3 % 및 ACA 뉴런의 50.0 ± 5.3 %는 짝짓기와 멘토 둘 다.

그림 2      

10 mg / kg Meth.의 투여 후 NAc, BLA 및 ACA 뉴론 4 min에서 성 - 유도 Fos 및 Meth- 유도 pERK 발현. NAc 코어 (a, d, g, j)의 pos (b, e, h, k) 및 이중 (c, ...

예상치 못한 관찰은 성 행동이 Meth 유도 성 pERK에 영향을 미친다는 것이 었습니다. Meth가 중성 및 비 결합 Meth-injection 군, NAc, BLA 및 ACA 모두에서 pERK 수준을 유의하게 유도 하였지만, pERK 표지는 결합되지 않은 Meth 주입 남성에 비해 Meth 주입 남성에서 유의하게 낮았다 (그림 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). 이 결과는 성관계와 약물이 같은 신경 세포에 작용한다는 가설을 뒷받침 할 수 있지만, 약물 섭취 나 신진 대사에있어서 짝짓기에 의한 변화가 Meth에 대한 신경 반응의 변화를 유발할 수 있음을 나타낼 수도있다. 성행위가 약물 유발 활성화의 다른 일시적인 패턴을 일으키는 지 조사하기 위해, 약물 투여 (실험 15) 후 추후 시점 (2 분)에 희생 된 수컷에 대해 NAc, BLA 및 ACA의 섹션을 염색 하였다.

실험 2 : 단일 및 이중 표지 세포의 분석은 성적 행동 및 희생 이전에 Meth 15 분에 대한 노출 이후에 NAc 코어 및 껍질, BLA 및 ACA에서 Fos 및 pERK 면역 표지의 유의 한 증가를 초래한다는 상기 결과를 확인했다. 또한, 교미 유도 된 Fos 및 Meth 유도 성 pERK의 중요한 동시 발현이이 영역에서 다시 발견되었다 (그림 4; 짝짓기 효과 : F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; 약물 효과 : F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). 짝짓기 된 Meth- 주사 된 수컷에서 이중 표지 된 뉴런의 수는 짝짓기되지 않은 Meth- 처리 된 (p <0.001) 또는 짝짓기 된 식염수 처리 된 (p <0.001) 수컷에 비해 유의하게 더 높았다. 약물 활성화 뉴런의 백분율로 데이터를 표현했을 때 활성화 된 뉴런의 47.2 ± 5.4 % (NAc 코어), 42.7 ± 7.6 % (NAc 쉘), 36.7 ± 3.7 % (BLA) 및 59.5 ± 5.1 % (ACA) 짝짓기에 의해 또한 Meth에 의해 활성화되었습니다. 더욱이, 약물 유발 pERK는 교배 동물과 교배되지 않은 동물간에 차이가 없었습니다 (그림 4b, e, h, k), ACA를 제외한 모든 영역 (p <0.001). 이 데이터는 성행위가 실제로 Meth에 의한 pERK 유도의 시간적 패턴을 변경시키는 것을 나타냅니다.

그림 4      

15 mg / kg Meth.의 투여 후 NAc, BLA 및 ACA 뉴론 4 min에서 성 - 유도 Fos 및 Meth- 유도 pERK 발현. NAc 코어 (a, d, g, j)의 pos (b, e, h, k) 및 이중 (c, ...

성 행동과 1 mg / kg Meth에 따른 신경 활성화

지금까지의 결과는 성 행동과 4 mg / kg Meth가 NAc 코어와 쉘, BLA 및 ACA에서 뉴런의 중복 된 개체군을 활성화 시켰음을 보여주었습니다. 티이 활성화의 중첩에 대한 약물 투여 량의 영향을 조사한 결과, 낮은 용량의 Meth를 사용하여 신경 활성화 패턴을 연구했습니다. NAc core와 shell, BLA, ACA는 성별과 Meth에 의해 유발 된 활성을 분석 하였다. 실제로 성적 행동과 Meth에 대한 노출은 NAc 코어 및 껍질 아 부위, BLA 및 mPFC의 ACA 영역에있는 뉴런에서 Fos 및 pERK 면역 표지의 유의 한 증가를 초래했다 (그림 5). 흥미롭게도, Meth의 저용량은 분석 된 4 개의 뇌 영역에서 4 mg / kg Meth에 의해 유도 된 것과 비슷한 수의 pERK 표지 뉴런을 생성시켰다. 더 중요한 것은, NAc 코어와 쉘, BLA 및 ACA는 이중 표지 세포의 수에있어서 상당한 증가를 보였고 (그림 5c, f, i, l) 짝짓기하지 않은 Meth 주입 수컷과 비교했습니다 (p = 0.003- <0.001). 약물 활성화 뉴런의 백분율로 데이터를 표현하면 NAc 코어와 셸에서 각각 21.1 ± 0.9 % 및 20.4 ± 1.8 %, BLA에서 41.9 ± 3.9 %, ACA 뉴런의 49.8 ± 0.8 %가 성별에 의해 활성화되었습니다. 및 Meth.

그림 5      

15 mg / kg Meth.의 투여 후 NAc, BLA 및 ACA 뉴론 1 min에서 성 - 유도 Fos 및 Meth- 유도 pERK 발현. NAc 코어 (a, d, g, j)의 pos (b, e, h, k) 및 이중 (c, ...

d- 암페타민의 성적인 행동과 투여 후 신경 활성화

상기 결과가 Meth에 특이적인 지 여부를 시험하기 위해, 교미 및 Amph에 의해 유도 된 신경 활성화를 연구하기위한 추가적인 실험이 수행되었다. pERK 및 Fos에 대한 단일 및 이중 표지 세포의 분석에 따르면, 성 행동 및 Amph에의 노출은 NAc 코어 및 껍질 및 BLA에서 Fos 및 pERK 면역 표지의 유의 한 증가를 유도한다는 것을 보여 주었다그림 6; 짝짓기 효과 : F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; 약물 효과 : F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). 또한, 이중 표지 된 뉴런의 수는 교배되지 않은 Amph 처리 (p = 0.009- <0.001) 또는 교배 된 식염수 처리 (p = 0.015- <0.001) 수컷에 비해 교배 된 Amph 처리에서 유의하게 더 높았습니다 (그림 6c, f, i). 데이터가 약물 - 활성화 뉴런의 백분율로 표현되었을 때, NAc 코어 및 껍질 각각에서 25.7 ± 2.8 % 및 18.0 ± 3.2 % 및 BLA 뉴런의 31.4 ± 2.0 %가 짝짓기 및 Amph에 의해 활성화되었다. mPFC의 ACA 영역은 상당한 수준의 교미 유도 성 Fos를 나타 냈는데그림 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). 그러나 Meth와 달리 Amph는 ACA에서 약물 유발 pERK 수준을 크게 증가시키지 않았습니다 (그림 6k) 또는 ACA에서 이중 표지 뉴런의 수 (그림 61). 짝짓기 및 섞지 않은 염분 주입 남성과 비교했을 때.

그림 6      

15 mg / kg Amph 투여 후 NAc, BLA 및 ACA 뉴론 5 min에서 성 - 유도 Fos 및 Amph- 유도 pERK 발현. NAc 코어 (a, d, g, j)의 pos (b, e, h, k) 및 이중 (c, ...

토론

현재 연구는 자연 강화제의 성 행동에 의한 신경 활성화와 정신 자극제 Meth 사이의 세포 수준에서의 중복을 보여줍니다. 따라서이 데이터는 자연적 보상을 규제하는 동일한 뇌 영역에서 약물이 작용할뿐만 아니라 약물이 자연 보상의 규제와 관련된 동일한 세포를 활성화 시킨다는 것을 보여줍니다. 구체적으로, 성적 행동과 Meth가 mPFC의 NAc 코어와 쉘, BLA 및 ACA 영역에서 뉴런 인구를 공동 활성화하여 Meth가 성적 행동에 영향을 미칠 수있는 잠재적 사이트를 확인한 것을 여기에서 보여주었습니다.

NAc, BLA 및 ACA에서 뉴런의 성행위 및 투여가 뉴런의 중복되는 개체군을 활성화 시킨다는 현재의 발견은 NAc 뉴런의 다른 집단이 약물 및 자연 보상을 인코딩한다는 것을 보여주는 다른 연구 결과와 대조적이다.

구체적으로, 자연 보상 (음식 및 물)과 정맥 내 코카인의자가 투여 중 신경 활성화를 비교 한 코카인 자체 투여는 뉴런의 차별적 인, 중복되지 않는 인구 집단을 활성화 시켰으며, 이는 오 픈이 물에 반응하는 동안 일반적으로 반응하지 않았다 및 식량 보강 (92 %). 꼬마 뉴런의 8 %만이 코카인과 자연적 보상에 의해 활성화를 보였다 (Carelli 등, 2000).

대조적으로 NAC에있는 세포의 대다수 (65 %)는 하나의 보강제가 더 맛있을지라도 (자당), 다른 자연적 보상 (식량과 물)에 의한 활성화를 나타냈다. (Roop 등, 2002).

현재의 결과와의 불일치에는 몇 가지 요소가 기여했을 수 있습니다. 첫째, 신경 활동을 조사하기 위해 다양한 기술적 접근법이 사용되었습니다. 현재의 연구는 Fos와 pERK에 대한 이중 형광 면역 세포 화학을 사용하는 두 가지 다른 자극에 의한 동시 신경 활성화의 검출을위한 신경 해부학 적 방법을 사용하여 뇌 영역의 큰 범위에 걸쳐 단일 세포 활성화의 조사를 허용했다. 대조적으로, Carelli와 동료의 연구는 학대 약물의 자기 관리가 자연 보상에 의해 사용 된 것과 동일한 신경 회로를 활성화하는지 여부를 다루기 위해 행동하는 동물의 NAc에 제한되는 전기 생리 학적 녹음을 사용했습니다.

둘째로, 현재의 연구는 제한된 쥐에서 음식과 물을 사용했던 이전의 연구와 비교하여 다른 자연적 보상 즉 성행위를 조사했다 (Carelli, 2000). 음식과 물은 짝짓기보다 적은 보람있는 가치가있을 수 있습니다. 성적인 행동은 매우 보람이 있으며 쥐들은 쉽게 CPP를 교미로 형성합니다 (Agmo와 Berenfeld, 1990, 마르티네스와 파레 데스, 2001, Tenk, 2008). , 규정 식 쥐가 물을위한 CPP를 형성하더라도, (Agmo 등, 1993, 특권과 클리프톤, 1997) 음식 (특권과 클리프톤, 1997), d무제한 쥐는 더 맛좋은 음식에 대해 CPP를 섭취하고 형성하는 것이 바람직하다.Jarosz 등, 2006, Jarosz 등, 2007).

셋째, 코카인 대신에 메탐페타민과 암페타민을 사용하는 이전의 연구 들과는 다른 약물 남용이 포함되었다.. 현재의 결과는 구체적으로 Meth, 그리고보다 적게는 암페타민이 성 행동에 의해 활성화되는 뉴런의 활성화를 가져온다는 것을 보여줍니다. 마약 경험은 또한 우리 연구 결과에 영향을 미쳤을 수도 있습니다. 현재의 연구는 성 경험이있는 동물을 사용했지만 약물은 순진합니다. 대조적으로, Carelli와 동료에 대한 전기 생리 학적 연구는 코카인에 반복적으로 노출 된 "잘 훈련 된"동물을 사용했다.

따라서, 성관계에 의해 활성화 된 뉴런의 Meth-induced 활성화가 약물 경험이있는 쥐에서 변경 될 가능성이 있습니다. 그러나 우리 연구실의 예비 연구에 따르면 Meth 경험으로 만성적으로 치료받은 남성의 약물 복용 경험은 성행위와 Meth 치료법으로 주요 요인이 될 가능성이 낮습니다. 현재 연구에서보고 된 바와 같이 약물 활성 뉴런의 비슷한 비율을 공동 활성화했습니다 (NAc 코어의 20.3 ± 2.5 % 및 NAc 쉘의 27.8 ± 1.3 %, Frohmader and Coolen, 미공개 관찰).

마지막으로, 현재 연구는 수동 투여를 이용하는 약물의 "직접적인"작용을 조사했다. 따라서, 현재의 분석은 약물 탐색에 관련된 신경 회로 또는 약물 보상과 관련된 신호에 대한 정보를 나타내지 않고, 약물의 약리 작용에 의해 야기 된 신경 활동을 나타낸다. 이전의 전기 생리 학적 연구에서 보강 반응의 초 이내에 발생하는 NAc 신경 활동은 코카인의 약리 작용의 결과가 아니지만자가 투여 패러다임 내에서 연관 요인에 크게 의존합니다 (Carelli, 2000, Carelli, 2002). 특히, NAc 신경 활동은 정맥 코카인 전달뿐만 아니라이 행동 패러다임에 내재 된 도구 우연 (즉, 레버 누름)에 의한 자극의 반응 독립적 인 프리젠 테이션에 의해 영향을받습니다Carelli, 2000, Carelli와 Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli와 Wightman, 2004). 요약하면, 자연 및 약물 보상에 의한 동시 활성화의 결과는 성행위 및 수동적으로 투여되는 Meth와 Amph에 의한 활성화에 특이 할 수 있습니다.

Meth와 성은 NAc 코어와 껍질에있는 뉴런의 중복 된 개체군을 용량 의존적으로 활성화시켰다. NAc의 공동 활성화 뉴런은 NAc의 병변이 성적 행동을 방해함에 따라 성 행동의 동기 부여 및 보람있는 특성에 대한 Meth의 잠재적 영향을 중재 할 수 있습니다 (Liu 등, 1998, 키핀 (Kippin) 등, 2004). 또한 낮은 뉴런 투여 량 (1 mg / kg)은 고용량의 Meth (50 mg / kg)에 비해 4 %만큼 이중 표지 세포의 수를 감소 시켰기 때문에 이러한 뉴런은 짝짓기에 대한 용량 의존적 약물 효과에 대한 잠재적 장소이다. 킬로그램). 이 연구가 공동 활성화 뉴런의 화학적 표현형을 밝히지는 못했지만, 이전의 연구들은 NAc에서의 약물 유도 된 pERK 및 Fos 발현이 도파민 (DA) 및 글루타메이트 수용체 모두에 의존한다는 것을 보여 주었다Valjent 등, 2000, Ferguson 등, 2003, Valjent 등, 2005, Sun 등, 2008). NAc에서 교미 유발 성 신경 활성화가 이들 수용체에 의존하는지는 명확하지 않지만, 이것은 다른 뇌 영역, 특히 내측 전 광학 영역에서 입증되었다 (Lumley와 선체, 1999, 도밍 게즈 (Dominguez) 등, 2007). T또한 Meth는 도파민과 글루타메이트 수용체의 활성화를 통해 성적 행동 중에 활성화되는 뉴런에 작용할 수 있습니다. 성 행동에있어서 NAc 글루타메이트의 역할은 현재 명확하지 않지만, DA가 성행위에 대한 동기 부여에 결정적인 역할을한다는 것은 잘 알려져 있습니다 (헐 (Hull) 등, 2002, 헐 (Hull) 등, 2004, Pfaus, 2009). Microdialysis 연구는 남성의 성적 행동의 유행 및 유행 단계에서 NAc DA 유출의 증가를보고했다.피오리노와 필립, 1999a, Lorrain et al., 1999) 및 중 배꼽 횡단 유출은 쥐의 성 행동의 개시 및 유지의 촉진과 상관 관계가있다 (Pfaus와 Everitt, 1995). 또한, DA 조작 연구는 NAc의 DA 길항제가 성적 행동을 억제하는 반면, 작용제는 성 행동의 개시를 촉진 시킨다는 것을 보여준다r (Everitt 등, 1989, Pfaus와 Phillips, 1989). 따라서 Meth는 DA 수용체의 활성화를 통한 성적 행동 동기에 영향을 줄 수 있습니다.

NAc와는 대조적으로, BLA 및 ACA에서 이중 표지 세포의 수는 Meth 투여 량에 관계없이 상대적으로 변하지 않았다. BLA는 개별 연상 학습에 중요하며 도구 지원 중 상황에 따른 강화 및 보상 평가에 강하게 관여합니다 (Everitt 등, 1999, Cardinal et al., 2002, 참조, 2002). BLA 손상된 쥐는 음식과 조화 된 조건 자극에 대한 레버 누름을 감소시킨다.Everitt 등, 1989) 또는 성적 보강 (Everitt 등, 1989, Everitt, 1990). 대조적으로,이 조작은 먹이 및 성행위의 완결 단계에 영향을 미치지 않습니다 (Cardinal et al., 2002). BLA는 또한 약물 자극과 관련된 조절 된 자극을 기억하는 데 중요한 역할을합니다 (그레이스와 로젠 크란츠, 2002, Laviolette and Grace, 2006). BLA의 병변 또는 약리학 적 비활성화로 인해 획득이 차단됩니다 (Whitelaw 등, 1996)와 표현 (그림과보고, 2000) 약제 투여 과정에 영향을 미치지 않으면 서 조건부 코카인 복직을 주장했다. 더욱이, Amph가 조건부 신호가있는 상태에서 강화 된 약물 복강 내 투여로 BLA 결과에 직접 주입 (그 외 여러분, 2003). 따라서, 정신 자극제로 강화 된 DA 전달은 정서적 인 영향을 줄 수 있으며 (Ledford 등, 2003) 따라서 성적 욕심의 증가로 인해 성적 학대와 메스 학대자가보고 한 욕구에 기여합니다. (Semple 등, 2002, 녹색과 토끼풀, 2006).

ACA에서, 성 - 활성화 뉴런의 신경 활성화는 투여 량 - 독립적이었고, Amph에 대해서는 관찰되지 않았기 때문에 Meth에 특이 적이었다. Meth와 Amph는 비슷한 구조적 및 약리학 적 특성을 가지고 있지만, Meth는 Amph보다 더 오래 지속되는 효과 (NIDA, 2006)를 갖는보다 강력한 정신 자극제입니다. Goodwin 등의 연구 Meth가 Amph보다 더 큰 DA 유출을 생성하고 쥐 NAc에서 국부적으로 적용된 DA의 제거를보다 효과적으로 억제한다는 것을 보여 주었다. 이러한 특성은 Amph에 비해 Meth의 중독성에 기여할 수있다 (Goodwin 등, 2009) 그리고 아마 두 약물 사이에서 관찰 된 신경 활성화 차이. 그러나 결과의 다른 패턴이 약물 간의 효능 차이 또는 사용 된 용량과 관련된 효능 문제로 인한 것인지 확실하지 않고 추가 조사가 필요합니다.

meth와 sex에 의한 co-activation은 mPFC의 다른 subregions (IL과 PL)에서 관찰되지 않았다. 쥐에서는 ACA가 자극적 인 작업을 사용하여 광범위하게 연구되었으며 자극 - 강화제 협회에서 역할을 지원합니다 (Everitt 등, 1999, 참조, 2002, Cardinal et al., 2003). 인간과 쥐 모두에서 mPFC가 마약 탐구 및 마약 복용 행동에 대한 약물 갈망 및 재발에 관여한다는 충분한 증거가 있습니다 (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin and See, 2003, 샤함 (Shaham) 등, 2003, Kalivas와 Volkow, 2005). 나는이 점을 감안할 때, 약물 남용에 반복적으로 노출되어 발생하는 mPFC 기능 장애는 많은 중독자에게서 관찰되는 바와 같이 충동 조절을 감소시키고 약물 유도 행동을 증가시키는 원인이 될 수 있다고 제안되어왔다 (젠센트와 테일러, 1999). 우리 실험실의 최근 데이터에 따르면 mPFC 병변은 혐오감을 유발할 때 성적 행동을 계속 추구하게됩니다 (Davis et al., 2003). 비록이 연구가 ACA를 조사하지는 않았지만, mPFC (및 ACA가 구체적으로)가 Methobusers에 의해보고 된 성적 행동에 대한 억제 조절의 상실에 대한 Meth의 효과를 중재한다는 가설을지지한다.살로 (Salo) 등, 2007).

결론적으로,이 연구들은 정상적으로 자연의 보상을 중재하는 신경 경로에 약물 남용이 어떻게 작용 하는지를보다 잘 이해하기위한 중요한 첫 걸음을 구성합니다. 또한, 이러한 결과는 악용 약이 자연 보상, Meth 및 덜한 범위의 Amph와 같은 중뇌 영양 시스템에서 동일한 세포를 성 행동과 동일한 세포를 활성화시키지 않는다는 현재의 믿음과는 대조적으로 설명합니다. 차례로, 이러한 공동 활성화 신경 인구는 약물 노출에 따른 자연 보상의 추구에 영향을 줄 수 있습니다. 마지막으로,이 연구의 결과는 중독의 기초에 대한 우리의 이해에 크게 기여할 수있다. 유사성과 차이점의 비교, 성 행동과 약물 남용에 의해 유도 된 중뇌 변형 쇠 시스템의 신경 활성화의 변화는 약물 남용과 자연 보상에 관련된 변화에 대한 더 나은 이해로 이어질 수 있습니다.

감사의

이 연구는 국립 보건 연구소의 R01 DA014591과 캐나다 보건 연구소 RN 014705의 LMC에 대한 지원으로 이루어졌습니다.

약어

  • ABC
  • 아비딘 - 비오틴 - 양 고추 냉이 퍼 옥시다아제 복합체
  • ACA
  • 전두 골 영역
  • 앰 프
  • d- 암페타민
  • 흑인
  • 측 측 편도선
  • BNSTpl
  • 종자 외 단자핵의 후 외측 핵
  • BNSTpm
  • 종자 말단의 후 내핵 핵
  • BT
  • 바이오 티 닐화 티라미드
  • CeA
  • 중심 편도선
  • CPP
  • 조건부 환경 설정
  • E
  • 사정
  • EL
  • 사정 대기 시간
  • IF
  • 흉강 외 지역
  • IL
  • 침입 대기 시간
  • IM
  • 입장 허가
  • M
  • 마운트
  • MAP 키나제
  • 미토 겐 활성 단백질 키나아제
  • MEApd
  • 사후 편도 내 편도
  • 마약
  • 필로폰
  • ML
  • 마운트 대기 시간
  • mPFC
  • 내측 전두엽 피질
  • MPN
  • 내측 유두 핵
  • NAc
  • 중추 신경계
  • PB
  • 인산 완충액
  • PBS
  • 인산 완충 식염수
  • PEI
  • 사정 후 사후
  • 여과기
  • 인산화 된 MAP 키나아제
  • PL
  • 예비 적 지역
  • VTA
  • 복부 tegmental 지역

각주

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