코멘트 : 연구 결과에 따르면 보상 회로의 신경 변성과 행동 변화는 성행위로 인해 발생할 수 있습니다. 여기에는 신경 분지의 성장과 약물에 대한 강한 반응이 포함됩니다. 평소와 같이 자연 보강제와 약물은 뇌에 유사한 영향을 미칩니다.
투수 KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, 유 L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 5 월 1, 67 (9) : 872-9. Epub 2009 Dec 16.
University of Western Ontario, London, Ontario, Canada의 해부학 및 세포 생물학학과, Schulich School of Medicine and Dentistry
추상
배경 : 자연 보상과 학대 약물은 중뇌 변비 계통에 집중되며, 남용 의약품은 신경 변성을 유도합니다. 여기에서 우리는 자연적인 보상과 약물 반응에 대한 후속 충격이 발생한 후에이 시스템에서 가소성을 테스트했습니다.
대상 및 방법 : 수컷 쥐의 dL- 암페타민 (AMPH)과 Golgi-impregnated dendrites 및 nucleus accumbens (NAc) 세포의 척추와 관련된 행동 민감성 및 조건부 환경에 대한 성 경험이 결정되었다. 더욱이, 경험있는 남성의 성적 행동에 대한 금욕이이 매개 변수에 미치는 영향을 테스트했습니다.
결과 : 첫째, 반복적 인 성행위는 민감한 운동 반응을 유발했다. 마지막으로 짝짓기를 한 후 1, 7 및 28 일 동안 성적으로 순진한 대조군과 비교하여 AMPH에 비해 유의하게 높았다. 둘째, 성적 경험이있는 동물은 성 순진 남성보다 AMPH의 투여 량을 낮추기위한 조건부 선호를 형성하여 AMPH의 보상 가치를 높였다. 마지막으로 Golgi-Cox 분석은 성 경험이있는 NAc 코어와 껍질에 수상 돌기와 등뼈의 수를 증가 시켰습니다. 후자의 두 가지 변경은 7-10 일 금욕의 기간에 의존했다.
결론 : 성 경험은 정신 자극제에 반복적으로 노출되는 것과 마찬가지로 중뇌 변비 시스템에서 기능적 및 형태 학적 변화를 유도한다. 더욱이, 반복 교배 후 성 행동의 금욕은 NAc 뉴런의 약물과 수상 돌기에 대한 보상을 증가시키는 데 필수적이었으며 성적 보상의 상실은 또한 중 간교체 계의 신경 생식에 기여할 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 중뇌 변비 시스템의 일부 변화가 자연 및 약물 보상에 공통적이며 일반적인 보강에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
저작권 2010 생물 정신 의학회. Elsevier Inc. 발행 모든 권리 보유.
소개
복부 tegmental 영역 (VTA)에 dopaminergic 뉴런으로 구성된 mesolimbic 도파민 (DA) 시스템은 측위 핵 (NAc) 및 내측 전두엽 피질 (mPFC)에 대한 예측을 포함하여 행동의 동기 부여 및 보람 측면에서 중요한 역할을합니다. 침략 (1), 먹이기 (2-7), 음주 (8), 교미 (9-11)와 사회적 유대 관계 (12-13). 학대의 마약은 중파 변연법의 DA 시스템에 수렴합니다 (14-15). 더욱이, 약물 투여를 반복하면 이러한 경로에서의 연결 변화를 유도 할 수 있으며, 이는 약물 재발에 대한 감수성을 증가시키는 데 또는 약물 사용에서 약물 중독으로의 전환에서 추정되는 역할을한다 (16-18). r의 행동 효과에피소드 약물 투여에는 정신 자극제 및 아편 제에 대한 민감화 된 운동 반응 (19-21), 강화 된 조건부 약물 보상 (22-24)는이전 약물 섭취와 관련된 단서에 대한 operant 반응의 증가25). 또한, 약물 투여를 반복하면 중뇌 변연경 전체에 걸쳐 수상 돌기 형태 및 척추 밀도가 오래 변하게됩니다t (16, 26-31), 유전자 발현 변화를 유도한다 (32-35). 마지막으로 약물 투여를 반복하면 중뇌 도파민 신경 세포의 흥분성 및 억제 성 시냅스에서 시냅스 강도가 변한다. (36-41), NAc의 뉴런 (42-44). 자연 보상에 반복적으로 노출되면 중 간 변복계의 유사한 변화가 일어나는지는 현재 명확하지 않다. 그러한 변경이 약물 남용과 중복되거나 고유 한 것인지 여부를 판단하는 것은 정상적인 보상 강화와 특정 보상에 대한 강압적 추구의 차이점을 규명하는 세포 메커니즘에 대한 더 깊은 이해를 유도 할 수 있습니다.
약물 이외의 자극이 중 간 변위계에서 신경 세포 변화를 일으킬 수 있다는 가설을 뒷받침하는 것은 스트레스 자극이 도파민 시스템을 활성화 시킨다는 사실이다 (45-47), 정신 운동 자극제 감작 유발 (21, 48-50)과 자기 관리 모델에서의 재발 (51-54). 그러나 자연 보전 행동이 DA 시스템에서 기능적 변화를 일으킬 수 있는지에 대한 연구는 거의 없다 (6, 55-56). 따라서 남성 성기능이 운동 능력 감작, 조건 적 선호도 및 NAc 뉴런의 수상 돌기 형태에 대한 성적 경험의 영향 분석을 통해 중뇌 변형 률 검사 시스템 내에서 뉴런 변형을 일으킨다는 가설을 세웠다.. 또한 우리는 마약에 대한 금욕이 반복 된 약물 노출과 관련된 신경 소성의 발전에 중요한 역할을한다는 최근의 관찰에 근거하여 성적 행동 (성적 보상)에 대한 금욕 기간이 이러한 변화의 시작에 중요하다고 가정했다.40, 57-59).
방법
동물
성체 수컷 Sprague Dawley 흰쥐 (210-250 그램)는 Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) 또는 Charles River Laboratories (Senneville, Canada, Canada)에서 얻었고 터널 튜브가있는 Plexiglas 우리에 보관했다. 수컷은 연구 시작 시점에 수컷이 단독으로 수거 된 실험 2을 제외하고 수컷 (5-1 실험) 실험을 통해 동일한 성 쌍으로 수감되었습니다. 온도 조절 식민지 방은 12 / 12 시간의 가벼운 암흑주기에서 유지되었고, 식량 및 물 광고 무제한 행동 테스트 중은 예외입니다. 짝짓기 행동 세션을위한 자극 여성 (210-220 그램)은 양측 난소 절제 후 5 % estradiol benzoate와 95 % cholesterol을 함유 한 피하 이식을 받았다. 성적 수용도는 시험 전 약 500 시간 동안 0.1 ml 참기름에 4μg 프로제스테론을 투여함으로써 유도되었다. 모든 절차는 신시내티 대학의 동물 관리 및 사용위원회와 서부 온타리오 대학 (Western Ontario)의 승인을 받았으며, 연구에서 척추 동물과 관련된 NIH 및 CCAC 지침을 준수했습니다.
약물 치료
D- 암페타민 (AMPH) 설페이트 (Sigma, St. Louis, MO)를 무균 0.9 % 식염수 (SAL)에 용해시켰다. 동물은 0.5-5.0 mg / kg의 체중 (1mL / kg 체중)의 유리 염기를 기준으로 계산 된 AMPH 용량을 투여 받았다. 대조군은 SAL을 받았다. 모든 주사는 행동 장치에 배치하기 직전에 밝은 상반기 (라이트 온 후 2-6 시간) 동안 피하 투여 하였다.
운동 전기 활동 검사
운동 운동은 Segal과 Kuczenski가 설계 한 챔버를 모델로하여 맞춤형 운동 능동 챔버 (LAC)를 사용하여 측정되었습니다 (60). 운동 활성은 16 × 16 photobeam 어레이 (San Diego Instruments, San Diego, CA)를 사용하여 측정하고 분당 크로스 오버로 나타내었다. 동물이 챔버의 "활동 영역"에 들어갈 때마다 크로스 오버가 기록되었으며, 그림 1A (61).
성행위 테스트
모든 실험에서 성적으로 순진 쥐는 무작위로 성적 경험을 얻거나 순진한 집단으로 나뉘었다. 경험상 모든 짝짓기 테스트는 암흑기 초반 (조준 후 3-8 시간) 동안 희미한 빛 아래에서 실시되었습니다. 성적으로 순진한 상태의 동물은 성 경험이있는 남성과 같은 방에서 취급되고 보관되었으며 비슷한 수준의 교란, 환경 참신함 및 멀리 사는 여성 냄새에 경험이 많은 동물들에게 노출되었습니다. 모든 실험에서 성 경험이있는 남성 그룹이 성적 경험을 위해 매치되었습니다 (사정 횟수와 마지막 짝짓기 중 사정 및 입김에 근거).
실험 1
실험 1과 2은 간헐적 인 교미와 환경의 영향을 시험하기 위해 다른 패러다임을 사용했습니다. 실험 1에서 성 경험이있는 집단의 동물들은 5 간헐적 교배를 받았는데, 3-4 일간 간격으로 3 양성 반응 시리즈 (사정 포함) 또는 60 분에 대한 수용성 암컷과 교배시켰다. 5 개 이상의 누적 copulatory 시리즈를 완료 동물은 성적 경험으로 간주되었다. 성적으로 순진한 동물은 여성 파트너를받지 못했습니다. 마지막 짝짓기를 한 후 1 주일 동안 성적 경험과 순진한 동물을 AMPH (0.5 mg / kg) 또는 SAL을받은 그룹으로 나누었습니다 (Naïve Amphetamine : NA, Experienced Amphetamine : EA, Naive Saline : NS 그리고 숙련 된 살린 : ES, n = 6).
실험 2
이 실험은 실험 1과 1의 세 가지 방식으로 달랐다. 동물들은 연속적으로 한 사정에 사로 잡혔다. 2. LACs에서 AMPH를받은 것과 동일한 케이지에서 교미 된 동물; 3. AMPH 이후의 운동 운동은 성 경험에 따라 세 번에 걸쳐 분석되었습니다. 성 경험이있는 동물은 LACs에서 7 연속 일일 교배 세션을 받았고 LACs에 배치와 여성의 소개 사이에 15 분 동안 운동 활동이 기록되었습니다. 성적으로 순진한 동물들은 짝짓기없이 7 회의 연속 세션 동안 LACs에 배치되었습니다. 최종 짝짓기 회의 (실험 8) 다음날 동물들은 AMPH (0.5 mg / kg) 또는 SAL (Naive Amphetamine : NA, Experienced Amphetamine : EA, Naive Saline : NS; 경험있는 식염수 : ES, n = 8-9)와 운동 활성이 기록되었다. 최종 교미 일 (14 일) 다음에 1 주일 후에 동물을 LAC에서 다시 시험 하였다. 8 일에 AMPH를받은 동물은 14 일에 SAL을 받았고 8 일에 SAL을받은 동물들은 14 일에 AMPH를 받았다. 하루가 지나지 않은 경험 많은 동물의 절반이 RNA 추출을 위해 희생되었다 (이 보고서에 포함되지 않은 데이터). 최종 짝짓기 세션 (35) 다음 1 개월, 나머지 절반 (Naïve, n = 8, 경험 있음, n = 9)이 AMPH를 받았고 운동 활동이 기록되었다.
데이터 분석
운동 활동
AMPH 또는 SAL 주입 후 3 분 동안 90 분 분량의 데이터를 수집했습니다. 결과는 각 그룹에 대한 평균 ± SEM으로 표시되며 양방향 ANOVA (실험 1, 실험 2 일 8-14 : 요인 : 성적 경험, 약물 치료) 또는 일원 분산 분석 (실험 2 일 35 및 활동 짝짓기하기 전에; 요인 : 성적 경험). 사후 특별 유의성은 p- 값 <0.05로 설정된 Fisher LSD 테스트를 사용하여 비교되었습니다.
조건부 장소 기본 설정 (CPP) 테스트
장치류
CPP는 시각 및 촉각 신호로 구별 할 수있는 두 개의 더 큰 외측 챔버 (28 × 22 × 21cm)로 구성된 3 개의 구획 장치 (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA)에서 수행되었으며, 구획 (13 × 12 × 21cm). 이 장치에는 추적 및 운동 측정 활동의 자동 분석을위한 사진 광선이 장착되었습니다.
컨디셔닝 및 테스트
CPP 컨디셔닝 및 테스트는 조명 기간의 전반기 동안 수행되었습니다. 각 동물의 초기 선호도를 결정하기 위해 사전 테스트가 수행되었습니다. 두 챔버에서 소비 된 시간 사이에 유의 한 차이는 발견되지 않았다. 다음날, 수컷 쥐는 AMPH - 짝을 지은 챔버 또는 30 분 동안 SAL - 짝을 이룬 챔버로 제한되었다. 쥐는 다음 날 반대 방법으로 치료를 받았다. 사전 테스트와 절차 적으로 동일한 사후 테스트가 마지막 날에 수행되었습니다.
실험 3
성 경험이있는 집단의 동물들은 시험 새장에서 5 연속 일일 교배를 받았다. 1 일이 첫 번째 짝짓기 일에 지정되었습니다. 대조군 수컷은 성적으로 순진하지 않았지만, 1 연속 일 동안 매일 5 시간 동안 깨끗한 시험 상자에 넣었다. 동물은 각기 다른 용량의 AMPH (mg / kg; sc) (NuNX : N0.5, N1.0, N2.5 또는 N5.0, n = 7-8, 경험치 : E0, E0.5, E1.0, E2.5 또는 E5.0, n = 6 -9 각각). 사전 검사는 14 일에 발생했으며, 15 및 16 일에 조정 시험을 실시하고 17 일에 사후 검사를 실시했습니다. 이 스케줄은 컨디셔닝하기 전에 성행위를 금하는 10 일을 허용했습니다.
실험 4
성적 경험이있는 남성은 실험 5과 동일한 3 연속 일을 통해 성적 경험을 얻습니다. 실험 4과의 주요 차이점은 동물이 성적 경험을 얻는 동안 CPP 테스트가 발생 했으므로 성적 행동이 금욕의 기간이 없음을 의미합니다. 대신 첫 번째 3 짝짓기 세션을 따라 컨디셔닝 테스트가 시작되었습니다. 동물은 각기 다른 용량의 AMPH (mg / kg; sc) (NuNX : N0.5, N1.0, N2.5 또는 N5.0, n = 6-8, 경험치 : E0, E0.5, E1.0, E2.5 또는 E5.0, n = 7 -11 각각).
데이터 분석
CPP 점수는 사후 테스트 동안 쌍을 이룬 챔버에서 보낸 시간 (초)에서 사전 테스트를 뺀 값으로 각각에 대해 계산되었습니다. 그룹 평균을 계산하고 짝을 이루지 않은 t- 검정을 사용하여 SAL 처리 그룹 (E0)과 비교했습니다. 모든 실험에서 유의성은 p- 값 <0.05로 설정되었습니다.
골지 실험
실험 5
성적 경험이있는 집단의 남성은 수용성 여성과 함께 시험장에 놓 였고 60 연속 일 동안 첫 번째 발작이 발생하거나 한 번 사정 또는 7 분이 될 때까지 짝을 지을 수있었습니다. 대조군 수컷은 성적으로 순진한 상태로 유지되었지만, 그들의 새장에서 꺼내어 매일 7 일 동안 30 분 동안 깨끗한 시험 케이지에 넣었다. 마지막 짝짓기 세션 또는 시험 케이지에 노출 된 후 경험있는 동물 또는 naive 동물 그룹을 희생시켰다 (N1; n = 5; E1; n = 7) 또는 7 일 (N7, E7; n = 5). 성적 경험이있는 집단은 경험에서 차이가 없었다.
조직 처리
마지막 짝짓기 세션 또는 시험 케이지에 노출 된 후 1 일 또는 1 주일 동안, 동물에게 과량의 나트륨 펜 토바 비탈 (ip)을 투여하고 500 mL의 식염수로 관류 하였다. 두뇌는 Pugh와 Rossi로부터 적응 된 방법을 사용하여 Golgi-Cox 염색을 위해 처리되었다 (62). 자세한 내용은 보충 1.
데이터 분석
카메라 루시다 (Lucida) 도면은 각 동물의 꼬리 부분의 NAc 코어 및 껍질 아 부위의 5-7 뉴런으로 만들었습니다. 수상 돌기의 전체 또는 대다수가 가시적이었고 이웃 세포와 구별하기 쉬운 세포를 선택 하였다. 수지상 가지를 원심 분리 순서로 정량화 하였다 (63) 및 동물 당 평균을 계산 하였다. 수지상 돌기를 세포 당 40 μm 길이의 2 차 수 dendrites (동물당 4-7 세포)에서 정량화 하였다. 집단 평균은 양방향 ANOVA (요인 : 성 경험 및 금욕 기간) 및 피셔 LSD 테스트를 사용하여 사후 분석.
결과
실험 1
실험 1의 목표는 성기능이 수컷 쥐의 AMPH에 대한 운동 반응에 영향을 주는지를 결정하는 것이 었습니다. 90 분 동안의 운동 활성은 0.5 mg / kg AMPH 또는 SAL로 치료 한 후 성적 경험이 있고 순진한 래트에서 측정되었습니다. 실험 1의 결과는 그림 1. 두 섹스 경험 (F1,22= 15.88; p = 0.0006) 및 약물 치료 (F1,22= 45.00; p <0.0001)은 운동 활동에 상당한 영향을 미쳤으며 성적 경험과 약물 치료 사이의 양방향 상호 작용이 관찰되었습니다 (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). 특히 나이와 경험이있는 동물 모두 적절한 SAL 대조군에 비해 AMPH에 대한 운동 능력이 유의하게 증가했다. 더욱이, 성적 경험이있는 쥐들은 순진한 동물에 비해 AMPH에 대한 증가 된 운동 반응을 보였다. 성적 경험이 있고 순진한 쥐들은 SAL에 대한 반응이 다르지 않았습니다.
30 분과 3 분 사이의 작은 시간 간격으로 AMPH에 대한 운동 반응을 분석 한 결과는 다음과 같습니다. 그림 1, 패널 CF. 성적 경험이있는 남성은 90 분 시험 기간 동안 순진한 쥐에 비해 AMPH에 대한 증가 된 운동 반응을 보였다. 또한 성적 경험이있는 쥐는 90 분 시험 기간 동안 SAL 대조군에 비해 AMPH에 대한 증가 된 운동 반응을 보였으 나, 순 동물은 마지막 30 분 간격 동안 유의하게 높은 운동 반응만을 보였습니다 (그림 1; p 값은 그림 범례에 나열되어 있습니다).
실험 2
실험 2의 목적은 성적 경험이 연속 일과 짝짓기를 한 동물과 AMPH에 노출 된 것과 동일한 환경에서 움직이는 민감성을 유발하는지 테스트하는 것이 었습니다. 성관계 환경에 노출되면 각 짝짓기 세션 이전에 15 분 동안 운동 능력이 향상되었습니다 (보충 설명서 1의 그림 S1), 성적 행동과 환경 사이의 학구적 인 연관성을 보여줍니다. 또한 2 실험은 성 경험이있는 수컷 쥐에서 AMPH에 대한 운동 감작의 일시적인 패턴을 조사했습니다. AMPH 또는 SAL에 대한 운동 반응은 마지막 교미 세션 이후 하루 (8 일), 일주일 (14 일) 및 한 달 (35 일) 측정되었습니다. 실험 1 에서처럼, 성적 경험이있는 쥐들은 순진한 동물에 비해 AMPH에 더 큰 이동 반응을 보였다. 또한,이 효과는 3 가지 테스트 일 모두에서 분명합니다. 그림 2 가장 견고한 차이가 관찰 된 마지막 60 분 동안의 운동 활동을 나타내며 첫 번째 30 분에 대한 데이터가 그림 S2 (보충 1). 나이와 경험이 많은 동물은 시험 기간 중 SAL에 대한 반응이 다르지 않았으며 AMPH를받은 쥐는 SAL 대조군에 비해 운동 활성이 증가했습니다 (그림 2; p 값은 그림 범례에 나열되어 있습니다).
실험 3
실험 3는 AMPH 보상에 대한 성적 경험의 효과를 조사했습니다. AMPH CPP는 최종 짝짓기 세션 후 성적으로 순진하고 경험이있는 남성 10 일 동안 테스트되었습니다. 성적 경험이있는 동물은 향상된 AMPH 보상을 보여줍니다. 구체적으로, 성 경험이있는 남성은 0.5 및 1.0 mg / kg의 저용량으로 AMPH- 쌍을 이루는 챔버에 대해 강한 선호도를 형성 하였지만, 높은 투여 량 2.5 또는 5.0 mg / kg에서는 그렇지 않았다. 대조적으로, 성적으로 순진한 수컷은 더 높은 용량 (2.5 및 5.0 mg / kg)을 갖는 AMPH- 쌍을 이루는 챔버에 대해서만 강한 선호도를 형성 하였지만,그림 3A; p 값은 그림 범례에 나열되어 있습니다).
실험 4
Experiments 3은 성적 경험이 금욕에 이른 후 조건화 된 AMPH 보상을 얻음을 보여주었습니다. Experiment 4은 조건 화 된 AMPH 보상에 대한 성적 경험의 효과가 금욕의이 기간에 달려 있는지 조사했습니다. 결과적으로 성적 경험이있는 동물은 AMPH의 조건부 보상 가치를 나타내지 않았다. 성적으로 경험 있고 순진한 동물은 2.5 및 5.0 mg / kg의 높은 용량으로 AMPH- 쌍을 이루는 챔버에 대해 강한 선호를 보였다. 그러나 성 경험이 있거나 순진 남성은 0.5 및 1.0 mg / kg 용량의 저용량으로 CPP 점수가 증가하지 않았다. 0.5 mg / kg의 최소 투여 량은 심지어 혐오 반응을 일으켰지 만, 이것은 AMPH- 쌍이 된 챔버에 대한 성적 경험이있는 동물에서만 유의하게되었다 (그림 3B; p 값은 그림 범례에 나열되어 있습니다).
실험 5
실험 5의 목적은 성적 경험에 따라 중뇌 변형 시스템, 특히 NAc의 형태 학적 변화를 검사하는 것이 었습니다. 형태 학적 변화는 일주일 동안 분명했다 (그림 4H, J 및 L; p 값은 그림 범례에 나열되어 있지만 하루는 아닙니다 (그림 4G, I 및 K), 마지막 짝짓기 세션 다음. 특히, 수상 돌기의 수의 현저한 증가 (수상 돌기의 증가를 나타내는)가 NAc 코어 및 쉘에서 검출되었다그림 4H와 J). 또한, 돌기부의 수는 껍데기와 코어 부위 모두에서 유의하게 증가 하였는데, 1 주일 이었지만 성 경험 후 1 일이 아닌 (그림 4L).
토론
이 연구는 성적 경험과 경험 후 성적 행동에 대한 금욕은 수컷 쥐의 중뇌 변 비계에서 기능적 및 형태 학적 변화를 유도 함을 보여줍니다. 기능적 변화는 민감한 운동 반응의 형태로 나타나고 성적 경험에 따라 AMPH가 강화 된 조건부 보상을 나타낸다.
민감한 운동 반응은 1 일찍 관찰되었으며 마지막 교미 기간 후 28 일까지 유지되었다. 대조적으로, 강화 된 컨디셔닝 된 AMPH 보상은 성적 행동으로부터 금욕 기간 후에 만 분명했다. NAc의 핵심 부위와 껍질 부분 부위의 형태 학적 변화는 7 일로 나타 났으 나 성적 경험이있는 동물의 마지막 교배 후 1 일은 관찰되지 않았다. 이 자료들은 성적 경험이 mesolimbic system에서 소성을 유도하고 교배로부터 금욕 기간이 일부 mesolimbic 계통의 변화가 아닌 일부의 발생에 결정적으로 중요 함을 보여줍니다.
자연적인 보람있는 행동과 약물 남용이 동일한 신경 경로 내에서 작용한다는 것이 잘 알려져 있습니다 (64). 실제로, 학대의 약물은 보람있는 행동의 표현에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다 (65-67), 수컷 쥐의 성적 행동 (67-70). 반복적 인 약물 투여에 의한 성 행동 및 동기 부여의 변화는 약물이 제시된 환경뿐만 아니라 약물로부터의 금단 또는 금욕 기간에 달려있다. 현재 연구에 따르면 성적 행동에 노출되면 학대 약물에 대한 반응이 바뀌는 것으로 나타났습니다. 성적으로 경험이있는 수컷 쥐가 AMPH의 운동 효과에 민감 해졌으며, 이러한 현상은 오래 지속되며 교배의 금욕 기간과 무관하다는 결론이났다. 또한, 민감화 된 운동 반응은 짝짓기 일정이나 짝짓기 환경에 독립적이었으며 약물 노출과 동일하거나 다른 환경에서 발생한 연속적이거나 간헐적 인 짝짓기 세션 후에 관찰되었습니다. 에스암컷 햄스터에서 실시 된 tudies는 성 경험이있는 암컷 햄스터가 AMPH 유도 된 운동 반응의보다 빠른 발병을 보임을 보여 주었다 성적으로 순진한 대조군에 비해71). 그러나 설치류는 정신 자극제에 대해 성적 이형 반응을 나타낸다 (72-73). 따라서 현재의 연구는 암컷 햄스터에서 발견 된 내용을 확대하고 수컷 쥐에서 성적 행동에 따른 정신 자극제에 대한 향상된 운동력 반응의 빠른 발병 및 긴 지속 기간을 입증합니다.
성행위의 요소가 AMPH의 운동 감작에 기여하고 사회적 상호 작용이 충분한 지 여부는 현재의 연구에서 분명하지 않다. 성적 경험 기준에 미치지 못했던 실험 2 동물 (짝짓기 세션 중 마운트 및 내강은 표시되었지만 교미 세션 중 5 사정과 교미하지 않음)은 민감 반응을 나타내지 않았습니다보충 설명서 3의 그림 S1). 따라서 수컷이 육체적 상호 작용없이 수용성 암컷에 노출되거나 산과 내진을 나타내지 않고 AMPH에 민감한 운동 반응을 일으키는 추가적인 실험이 수행되었다 (보충 설명서 4의 그림 S1). 따라서 사회적 상호 작용은 성 경험이 AMPH 감작에 미치는 영향에 기여하지 않는 것으로 보이지만 사정을 포함한 교미는 소성의 형태에 필수적으로 보입니다.
민감한 행동 반응 외에도 성적 경험은 AMPH의 조건부 보상 가치를 향상 시키지만 성적인 보상을 금합니다. CPP를 사용한 이전의 연구에서 정신 자극제 나 아편 제제에 반복적으로 노출되면 약물 유발 운동 촉진제 (drug-induced locomotor sensitization)에 따라 약물 유발 보람 효과가 증가한다는 것을 보여주었습니다22-24). 코카인 (5 mg / kg), d- 암페타민 (10 mg / kg) 또는 모르핀 (0.5 mg / kg)의 5 일 반복 투여는 약물 전처리 중단 후 3 일 시험했을 때 코카인의 보람 효과를 민감하게합니다 . 민감화 된 효과는 SAL 전처리 된 대조 동물과 비교하여보다 적은 컨디셔닝 시도 (3에서 2로) 및보다 낮은 약물 투여 량으로 조건부 특혜를 관찰함으로써 나타냈다. 반복 된 코카인에 의한 감작 된 조건부 보상은 코카인의 최종 전처리 후 7 일 (14 일이 아님)이었다23). 모르핀 (5 mg / kg)의 5.0 일을 이용한 비슷한 연구는 약물 전처리 후 3, 10 또는 21 일 동안 컨디셔닝을 시작했을 때 모르핀에 대한 조건부 보상 반응을 보였다. 이 증가 된 반응은 모르핀 전처리 후 1 날이 없었다 (24). 에스uch 결과는 정신 자극제 및 아편 제제 모두에 대해 감작되거나 교차 감작 된 조건부 보상에 최소 3 일간의 약물 철회 기간이 필요하다는 것을 암시합니다에스. 에스반복적 인 약물 투여와 같은 예기치 않은 경험은 보상이 제거되면 민감한 약물 반응성에 책임이있는 중뇌 망형 시스템에서 비슷한 신경 적응증을 주입 할 수 있습니다. 보상 금욕이 스트레스와 관련되어 있는지 여부는 현재 명확하지 않으므로 관찰 된 변경에 기여하는 심리적 스트레스 요인으로 작용합니다.
분명히, 자연과 약물 보상의 효과 사이의 상호 작용이 있습니다. 교차 감작에 대한 보상은 성 행동과 약물의 오래 지속되는 효과가 일반적인 세포 또는 분자 기작에 의해 매개됨을 시사합니다. 따라서 성행위에 의해 유발 된 변화가 성행위의 보강 요소를 규제하므로 일반적으로 보상 행동의 긍정적 강화에 결정적 일 수 있다고 가정된다. H그러나 성행위로 인한 금욕은 금욕의 효과와 유사한 중독성 물질의 효과에 대한 보상 추구의 증가 또는 '약물 갈망의 배양'을 유도 할 수있다. (25, 33, 74). 일반적으로 수컷 설치류에서의 성행위는 성교를위한 강박 추구를 유발하지 않으며, 교미 - 불쾌한 연관 조건 실험을 사용하여 보여진다 (75), 금욕의 영향은 테스트되지 않았지만.
돌기 형태학은 학습 및 기억 분야에서 깊이 시험되었다 (76-77)과 중독 (59, 78-79), 환경에 영향을받는 것으로 알려져있다 (80) 및 호르몬 요인 (81-82). 시냅스 입력은 주로 수상 돌기 또는 돌기 쪽이되기 때문에 경험에 의한 신경 생식의 가장 가능성있는 대상입니다 (26, 83). 자연 변동이나 성선 호르몬의 투여로 몇 시간 내에 수지상 변화를 일으키는 것으로 밝혀졌습니다 (84-87). lso, 시스템에 대한 섭동, 그러한 스트레스 (88) 또는 만성 코카인 (79), 돌연변이가 24 시간 내에 감지 될 수 있습니다.
NAc 코어와 껍질 둘 다에서 중간 가시 신경 세포의 돌기 형태에 대한 변화는 24 시간 내에 관찰되지 않았으며 대신 성 경험 후 금욕의 기간이 필요했다. 성 경험과 후속 금욕에 의해 유도 된 구조적 변화는 정신 자극제에 반복적으로 노출되어 나타나는 것과 유사합니다 (16-17, 26, 30). 대조적으로, NAc에서의 DA 고갈은 쉘의 수상 돌기 수 및 복잡성을 감소시킨다 (18, 89). 따라서 성적 경험에 의한 변화는 NAc의 내인성 DA 작용에 의존 할 수있다. 그러나, 교미에 의해 유도 된 형태 학적 변화는 최종 교배 후 7 일이 분명하고 성적 경험이있는 동물에서 강화 된 AMPH 보상과 일치한다. 이러한 데이터는 수상 돌기 arborization 및 척추의 이러한 증가가 AMPH에 대한 단기적인 운동 민감성의 표현에 필요하지는 않다고 제안했다.et는 감작의 유지와 장기적인 표현에서 역할을 할 수있다. 반복 약물 투여에 대한 이전의 연구들은 장기간의 감작과 NAc의 형태 학적 변화 사이의 단절을 또한 지적했다 (89-94). 기능적 관련성이 형태 학적 변화에 어떤 영향을 미치는지는 불분명하지만 기능과 유전자 발현의 장기적 변화에 중요한 역할을 할 수있다.
요약하면, 여기에 제시된 데이터는 자연적인 보람있는 자극 인 성적 행동이 중 간 변복계에서 오래 지속되는 신경 적응증을 유도 할 수 있음을 보여줍니다. 우리의 발견은 행동 소성, 특히 민감한 운동 반응이 성 경험의 즉각적이고 장기적인 결과임을 시사한다. 더욱이, 금욕 기간은 NAc에서의 관찰 된 형태 학적 변화 및 이후에 강화 된 조건화 된 약물 보상에 대해 신경 적응증이 결정적 일 수있다. 이러한 행동 및 신경 소성은 약물 감수성 동물에서 보이는 것과 유사하지만 동일하지는 않다. 이 자료는 자연적인 보상에서 절제가 약 관리에 취약한 국가를 유도 한 ㄴ다는 것을 보여주기 때문에 특히 흥미있다. 자연 행동과 학대 약물이 어떻게이 시스템을 활성화시켜 신경 적응증을 일으키는 지 이해하면 일반적으로 보강과 보상에 대해 더 잘 이해할 수 있으며 마약 중독의 메커니즘에 대한 더 많은 통찰력을 제공 할 수 있습니다.
감사의
Richtand 박사는 NIH와 Veterans Affairs Medical Research Service로부터 보조금을 받았다. Richtand 박사는 Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb 및 Gerson Lehrman Group의 컨설턴트로 근무한 것으로보고합니다. Bristol Meyer의 Squibb 및 Schering-Plough Corporation의 스피커 국장; Grand Rounds 프레젠테이션 : 사우스 다코타 대학교 (University of South Dakota) 및 샌디 포드 스쿨 (Sanford School of Medicine); Janssen Pharmaceutics Research Foundation 및 Astra Zeneca Pharmaceuticals (연구 약물 만 해당)로부터 보조금 지원을 받았습니다. 다른 모든 연구자들은이 연구를 지원하기위한 다음과 같은 보조금을 제외하고는 생물 의학적 금전적 이익이나 잠재적 인 이해 상충을보고하지 않습니다 : 국립 보건원 (R01 DA014591), 캐나다 보건 연구원 (RN 014705), 국가 과학 기술 연구위원회 캐나다 (NSERC) 디스커버리 그란트 (341710) 박사에게 Lique Coolen, 그리고 PGS-M 장학금 (NSERC) (360696)에서 카일 피쳐스 (Kyle Pitchers)까지. 우리는 Golgi 가공에 대한 그녀의 도움을 주신 Maureen 1 Fitzgerald와 Christine Tenk 박사에게 감사드립니다. 보충 실험 1.
각주
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참고자료
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