코멘트: 도파민이 DeltaFosb 수준에 영향을 미친다는 것을 보여주는 초기 실험.
Eur J Neurosci. 1996년 8월;2(365):81-XNUMX.
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
출처
캐나다 온타리오 주 오타와 오타와 대학교 약리학과 K1H 8M5.
추상
즉시 초기 유전자의 fos 계열의 모든 알려진 구성원의 산물을 인식하는 항체를 사용하여 내측 전뇌 다발의 6-히드록시도파민(6-OHDA) 병변에 의한 흑질선조체 경로의 파괴가 연장된(>3 개월) 선조체에서 Fos와 같은 면역반응이 증가합니다. 역행 경로 추적 기술을 사용하여 우리는 이전에 Fos와 같은 면역 반응의 이러한 증가가 담창구에 투영되는 선조체 뉴런에 주로 위치한다는 것을 보여주었습니다. 현재 연구에서는 이러한 증가를 담당하는 Fos 면역 반응성 단백질의 특성을 확인하기 위해 6-OHDA 병변 쥐의 손상되지 않은 선조체 및 신경 제거된 선조체의 핵 추출물에 대해 웨스턴 블롯을 수행했습니다. 6-OHDA 병변 후 대략 6주 후에, 겉보기 분자 질량이 43 및 45 kDa인 2개의 Fos 관련 항원의 발현이 탈신경된 선조체에서 강화되었습니다. 만성 할로페리돌 투여는 또한 이러한 Fos 관련 항원의 발현을 선택적으로 증가시켰으며, 이는 도파민성 탈신경 후의 유도가 DXNUMX 유사 도파민 수용체의 활성화 감소에 의해 매개됨을 시사합니다.
FosB의 N 말단을 인식하는 항체를 사용한 웨스턴 블롯 면역 염색은 도파민성 탈신경 및 만성 할로페리돌 투여에 의해 유도된 43 및 45 kDa Fos 관련 항원이 deltaFosB로 알려진 잘린 형태의 FosB와 관련될 수 있음을 나타냅니다. 이 제안과 일치하여 역행 추적 실험은 구심성 선조체의 deltaFosB 유사 면역 반응이 주로 선조체 담엽 뉴런에 위치한다는 것을 확인했습니다.
젤 교대 실험은 탈신경된 선조체에서 증가된 AP-1 결합 활성이 FosB 유사 단백질을 포함하고 있음을 보여 주었으며, 이는 향상된 deltaFosB 수준이 선조체 세포에서 AP-1 조절 유전자에 대한 장기간의 도파민 고갈 효과 중 일부를 중재할 수 있음을 시사합니다. 대조적으로, 1-OHDA 병변 쥐에게 D208243 유사 수용체 작용제 CY 6을 만성적으로 투여하면 흑색질로 돌출하는 선조체 뉴런에서 deltaFosB 유사 면역 반응성이 극적으로 향상되었습니다. 서쪽 얼룩 면역염색은 deltaFosB와 FosB가 만성 D1 유사 작용제 투여에 의해 상승한다는 것을 보여주었습니다. 정량적 역전사효소-중합효소 연쇄 반응과 리보뉴클레아제 보호 분석 결과 모두 만성 D1 유사 작용제 투여에 의해 탈신경된 선조체에서 deltafosB mRNA 수준이 실질적으로 향상되었음을 입증했습니다.
마지막으로, 우리는 파킨슨병의 1-메틸-2-페닐-1-테트라하이드로피리딘(MPTP) 영장류 모델에서 선조체 deltaFosB 발현에 대한 D4 유사 및 D1,2,3,6 유사 도파민 수용체 작용제의 만성 투여 효과를 조사했습니다. . MPTP에 의해 파킨슨병을 유발한 원숭이에서는 deltaFosB 유사 단백질이 약간 증가한 반면, 만성 D1 유사 작용제 투여에 의해 생성된 운동이상증의 발생은 DeltaFosB 유사 단백질의 큰 증가를 동반했습니다. 대조적으로, 이상운동증을 유발하지 않고 파킨슨병 증상을 완화시키는 지속성 D2 유사 작용제 카버골린의 투여는 deltaFosB 수준을 거의 정상으로 감소시켰습니다. 종합하면, 이러한 결과는 도파민성 신경전달의 만성 변화가 설치류와 영장류 선조체 모두에서 deltaFosB 유사 단백질의 지속적인 상승을 생성한다는 것을 보여줍니다.
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