출처
알코올 중독과 탐닉 텍사스 주 오스틴 텍사스 대학교 신경 과학 연구소, 미국 텍사스 주 오스틴 [이메일 보호].
추상
추상:
배경 :
알코올 섭취를 줄이거 나 조절할 수없는 것은 알코올 사용 장애의 특징적인 증상입니다. 음주로 인한 경험으로 인한 변화의 새로운 행동 및 유전 적 모델에 대한 연구는 알코올 사용 장애에 대한 우리의 지식을 더욱 발전시킬 것입니다. 마우스의 2 개의 F1 하이브리드 균주를 비교할 때 뚜렷한 알코올자가 투여 거동이 이전에 관찰되었다 : C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) 고농도의 알코올 및 금욕 기간을 경험 한 후 알코올 선호도 감소 C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF)는 지속적인 알코올 선호도를 나타낸다. 이러한 표현형은 이들 하이브리드가 경험 의존적 방식으로 에탄올 섭취에서 유전 적 첨가 성 (BxN) 및 우월성 (BxF)의 발생을 나타 내기 때문에 흥미 롭다.
구체적으로, BxF는 지속적인 에탄올 선호도를 나타내고, BxN은 높은 에탄올 농도 경험 후 감소 된 알콜 선호도를 나타내고; 그러나, 낮은 에탄올 농도의 경험은 두 하이브리드 모두에 대해 지속적인 알코올 선호도를 생성한다.
현재의 연구에서 우리는 이러한 표현형이 보상, 혐오 및 스트레스 관련 뇌 영역에서 유도 전사 인자 ΔFosB의 차등 생산에 의해 표현된다는 가설을 테스트했습니다.
결과 :
뉴런 가소성의 변화 (ΔFosB 수준에 의해 측정 된)는 뇌 영역 및 유전자형에 따라 경험에 따라 달라졌으며, 뉴런 회로가 에탄올 소비의 동 기적 측면에 기반을두고 있음을 추가로지지 함.
알코올 선호도가 감소 된 BxN 마우스는 지속적인 알코올 선호도를 나타내는 마우스보다 에드거-웨스트 팔 핵에서 ΔFosB 수준이 낮았으며, 대조군 마우스와 비교하여 중앙 내측 편도에서 ΔFosB 수준이 증가 하였다.
지속적인 알코올 선호도를 나타내는 BxN 마우스는 복부 Tegmental 영역에서 더 높은 ΔFosB 수준을 나타 냈으며, Edinger-Westphal 핵 및 편도 (중앙 및 측면 분할).
또한, Edinger-Westphal 핵 및 복부 Tegmental 영역의 BxN 마우스 ΔFosB 수준은 에탄올 선호도와 섭취량과 유의하게 상관 관계가 있습니다.. 또한, 계층 적 군집 분석은 전체적으로 낮은 ΔFosB 수준을 갖는 많은 에탄올-순수한 마우스가 클러스터에있는 반면, 전체적으로 높은 ΔFosB 수준을 갖는 지속적인 알코올 선호도를 나타내는 많은 마우스는 함께 클러스터에 있음을 밝혀냈다.
결론 :
두 알코올 표현형을 비교하고 대조함으로써,이 연구는 보상 및 스트레스 관련 회로 (에 딩거-웨스트 팔 핵, 복부 테그먼트 영역, 편도 포함)가 알코올 선호도 감소로 나타나는 상당한 소성을 겪는다는 것을 보여줍니다.
배경
알코올 남용 및 알코올 중독과 관련된 환경 및 유전에 대한 감수성 요인이 알려져 있습니다. 개인에게 거의 영향을 미치지 않으면 서 많은 양의 알코올을 마실 수있는 능력은 많은 알코올 중독자에게 주요 증상이며 알코올에 대한 낮은 반응 수준이 알코올 중독의 주요 취약 요인임을 나타냅니다.1,2]. 알코올 조절에 기여하는 신경 생물학적 요소를 정의하면 알코올 사용 및 남용에 대한 이해가 도움이되며 알코올 사용 장애로 진단 된 개인을위한 개선 된 치료법 개발을위한 효과적인 전략입니다. 인간 질병을 모방하기 위해 설치류 모델을 사용하는 것은이 질병을 이해하고 치료를 개선하는 데 강력한 도구가되었습니다. 알코올 남용과 알코올 중독의 측면을 연구하기 위해 설치류 모델이 여러 개 있지만 알코올 중독을 완전히 모델링하지는 않습니다.. 비슷한 환경 조건에서 마우스가 에탄올 용액을 경구로자가 투여하는 정도는 유전 적 배경에 크게 좌우됩니다.3].
최근에, 우리는 C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) 및 FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 하이브리드 마우스가 2 병 선호도 테스트 (여성들은 20–35 g / kg / day를 소비 함)에서 비정상적으로 높은 수준의 알코올을 스스로 투여한다는 것을 발견했습니다. 수컷 7–25 g / kg / 일, 농도 및 패러다임에 따라 다름) [4]. 이 새로운 유전자 모델은 기존의 근친 종과 비교할 때, 현저한 표현형의 증거와 고혈압 수준의 음주를 포함하여 상당한 이점을 가지고 있습니다.4]. 또한, BxF 마우스에 의해 나타나는 높은 에탄올 소비는 2 개의 추가 에탄올 음주 패러다임에서 볼 수 있습니다 (예정된 유체 접근 중 어둠과 에탄올 수용에서 마시는 것) [4]. 우리는 생쥐의 두 개의 F1 하이브리드 균주를 비교할 때 뚜렷한 알코올자가 관리 행동을 관찰했다 : C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN)은 높은 농도의 알코올을 사용한 경험 후 감소 된 알코올 선호도를 보여주고 절제 기간과 BxF는 지속적인 알코올 선호도를 보여준다 [5]. 행동 테스트 배터리를 사용하여, 우리는 BxN이 BxF 마우스보다 에탄올의 혐오적이고 진정성이지만 보람이없는 효과에 더 민감하다는 것을 보여주었습니다 [6].
높은 알코올 소비와 음주로 인한 경험으로 인한 변화에 대한 새로운 행동 및 유전자 모델에 대한 기본 연구는 알코올 남용 및 알코올 중독에 대한 지식을 넓힐 것입니다. 감소 된 알코올 선호도 표현형은 BxN 마우스가 처음에 에탄올 용액에 대해 높은 선호도를 나타 내기 때문에 흥미 롭다. 높은 에탄올 농도 및 금욕 경험 후 알코올 섭취를 줄이는 동기 부여 측면은 알려져 있지 않지만, BxN 마우스는 알코올 음료를 적당히 마시는 것으로 비유 할 수 있습니다.
BxF 마우스가 이전 경험에 관계없이 매우 높은 수준의 에탄올을 안정적으로 소비하기 때문에, 지속적인 알코올 선호도 모델도 흥미 롭다. 지속되고 감소 된 알코올 선호는 알코올 절제 효과와 관련 될 수 있는데, 이는 강제 절제 기간 후에 동물이 알코올 소비를 크게 증가시키는 현상입니다.e [7]. 알코올 박탈 효과는 알코올 음주 행동 증가를 연구하는 데 유용한 현상입니다. 알코올 박탈 효과를 유발하는 것으로 알려진 실험 스케줄이 여기에 사용 된 스케줄과는 상당히 다르지만, 지속되고 감소 된 알코올 선호도를 알코올 박탈 효과와 비교하는 것은 여기에서 논의 된 다른 행동 표현형을 알코올 연구의 설치류 모델에서 중요한 현상과 관련시킵니다. 감소 된 알코올 선호는 알코올 박탈 효과의 반대 일 것이고, 지속적인 알코올 선호는 알코올 박탈 효과의 부재로 설명 될 수있다. 알코올 사용 장애는 유전학과 환경 사이의 복잡한 상호 작용에서 발생하는 것으로 생각되기 때문에 BxF 및 BxN과 같은 다양한 유전자 동물 모델의 사용은이 분야의 발전에 크게 기여합니다. 이러한 하이브리드에 대한 차등 즉각적인 초기 유전자 발현의 식별은 에탄올의 보람과 혐오 특성에 중요한 뇌 회로에 대한 통찰력을 제공합니다.
에탄올 및 다른 약물-결합 신경 회로는 뉴런 소성 및 / 또는 활성의 분자 마커를 사용하여 특정 설치류 모델에서 연구되었다 [8-15]. 자가 투여 및 실험자 투여 에탄올은 동등한 뇌 대사지도를 생성하지 않으며, 특정 회로는 에탄올의 강화 효과의 기초가된다는 것을 제안합니다.8,9].
알코올 연구에서 아직 광범위하게 연구되지 않은 한 가지 주요 구성 요소는 지속되고 감소 된 알코올 선호 행동의 검사와 이러한 행동 중에 관여하는 신경 회로의 식별입니다. 이 실험의 목표는 지속되고 감소 된 알코올 선호도에 의해 관여 된 뇌 영역을 식별하는 것이었다. 만성 알코올 투여 (다른 약물 남용과 함께)가 ΔFosB 수준에서 뇌의 지역적 차이를 유발하는 것으로 나타났기 때문에, 본 발명자들은 이러한 행동 표현형이 뇌 영역에서 유도 성 전사 인자 ΔFosB의 차등 적 생산에 의해 나타나는 것으로 가정 하였다. 보상, 혐오 및 스트레스에 연루되다 [10].
ΔFosB 수준에서 지역적 차이를 유발하는 만성 자극에는 남용 약물 (알코올, 코카인, 암페타민, 니코틴, 모르핀 및 항 정신병 약), 만성 스트레스 (제한 스트레스, 예측할 수없는 발 충격, 전기 경련성 발작) 및 강박 휠 달리기 [11]. 뇌에서 장기적 적응의 잠재적 매개체로서, 만성 에탄올 치료에 반응하여 FosB의 주요 변이체 (FosB 또는 ΔFosB)를 식별하는 것이 중요한 구별이다.
만성 자극 후 FosB 및 ΔFosB를 측정 한 몇 가지 연구가 있는데, ΔFosB가 지배적 인 이소 형 (아래 설명 된 것과 같은)임을 확인하지 못했습니다. 그러나, FosB가 아닌 ΔFosB가 만성 자극 후 지배적 인 이소 형이라는 강력한 증거가있다 [10-12]. Ryabinin과 Wang (1998)의 연구에 따르면 DBA / 2J 마우스를 선호하는 저 알코올에서 4 일간 반복 된 에탄올 주사로 인해 다음 뇌 영역에서 FosB 발현이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 전두 피질 편도핵, 측면 중격 실, 중앙 편도 , 측면 편도, 측면 시상 하부, 핵 어큐 벤스 쉘, 선조의 침대 핵 및 시상의 뇌실 핵 [13]. 그들의 결과 에탄올 반응 신경 회로를 식별합니다. FosB 발현은 또한 제한된 접근 조건 하에서 에탄올자가-투여의 획득 및 유지 동안 C57BL / 6J 마우스를 선호하는 고 알코올에서 측정되었다. 자체 관리 획득 중 FosB 수준에는 변화가 없었습니다.14]. 그러나, 2 주간의 제한된 접근 에탄올자가 투여 후, 편도 및 에드 링거-웨스트 팔 (Edinger-Westphal) 핵의 중앙 내측 핵에서 FosB 수준이 증가 하였다 [15]. 전반적으로, 보고서는 에탄올 자체 투여에 관여하는 새로운 영역을 식별 할뿐만 아니라 중간 코르티코 리빈 경로 및 확장 된 편도에 대한 역할을 암시한다 [16]. 그러나, ΔFosB 수준의 변화는 에탄올 투여 경로, 용량 및 치료 또는 스케줄에 노출 된 시간의 길이에 의존한다는 점에 주목하는 것이 중요하다 [13-15].
이 연구에 사용 된 마우스 균주는 지속되고 감소 된 알코올 선호도와 이러한 뚜렷한 알코올 반응을 담당하는 기본 메커니즘을 비교하기위한 흥미로운 모델을 제공합니다. 이 연구는 감소 된 알코올 선호도를 나타내는 마우스가 보상 및 스트레스 관련 회로 (에 딩거-웨스트 팔 핵, 복부 테그먼트 영역, 편도체, 핵 축적 및 피질 피질 포함)에서 상당한 가소성을 보여준다는 것을 보여줍니다.
결과
BxF 및 BxN 마우스에서자가 투여에 대한 알코올 농도 및 금욕 기간의 영향
다양한 에탄올 농도 및 / 또는 금욕 기간이 후속 에탄올 소비를 변경했음을 입증하기 위해 에탄올 소비를 측정하기위한 4 가지 일정 (그룹)을 설계했습니다 (그림). (그림 1a, b).1a, b). 각각의 하이브리드에 대해 4 개의 실험 그룹이 있었다 : 고농도, 절제 기간을 갖는 고농도, 저농도 및 절제 기간을 갖는 저농도. 에탄올 선호도에 대한 전체 데이터 (그림 (그림 2)2)와 소비 (그림 (그림 3)3) 데이터 (모든 그룹 및 두 유전자형 모두)가 참조 용으로 제공됩니다. 지속되고 감소 된 알코올 선호도의 행동 표현형을 확립하고 예시하기 위해, 9 % 에탄올 선호도 및 소비 데이터가도 1에 제시되어있다. 숫자 44 및 및 5.5. 이러한 행동 표현형은 고농도 그룹에서 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 네 번째 프레젠테이션에서 9 % 에탄올 선호도와 소비를 비교하고 저농도 그룹에 대한 해당 실험 일을 기준으로합니다. 9 % 에탄올 선호도 및 소비의 양방향 ANOVA (유전자형 x 시간)를 수행 하였다. 고농도 그룹의 경우 에탄올 환경 설정 (그림 (그림 4a)4a) 소비 (그림 (그림 5a)5a) BxF가 BxN보다 더 높았고, BxF는 지속적인 알코올 선호도와 소비를 보인 반면 BxN은 감소 된 알코올 선호도와 소비를 나타 냈습니다 (에타놀 선호도-상호 작용 F (3,54) = 4.83, P <0, 유전자형 F (01, 1,54) = 24.10, P <0.001, 시간 F (3,54) = 9.92, P <0.0001; 에탄올 소비 – 상호 작용 N / S, 유전자형 F (1,54) = 50.73, P <0.0001, 시간 F (3,54, 11.68) = 0.0001, P <XNUMX). 금욕이있는 고농도 그룹의 경우 에탄올 선호도 (그림 (그림 4b)4b) 소비 (그림 (그림 5b)5b) BxF가 BxN보다 더 높았고, BxF는 지속적인 알코올 선호도와 소비를 보인 반면 BxN은 감소 된 알코올 선호도와 소비를 나타 냈습니다 (에타놀 선호도 – 상호 작용 F (3,132) = 15.89, P <0.0001, 유전자형 F (1,132) = 250.43, P <0.0001, 시간 F (3,132) = 27.48, P <0.0001; 에탄올 소비 – 상호 작용 F (3,132) = 11.35, P <0.0001, 유전자형 F (1,132) = 510.88, P <0.0001, 시간 F (3,132) = 22.42, P <0.0001). 저농도 그룹의 경우 에탄올 선호도 (그림 (그림 4c)4c) 소비 (그림 (그림 5c)5c) BxN보다 BxF가 더 높았고, 두 하이브리드 모두 지속적인 알코올 선호도와 소비를 나타 냈습니다 (에타놀 선호도-상호 작용 N / S, 유전자형 F (1,54) = 12.2, P <0.01, 시간 N / S, 에탄올 소비-상호 작용 N / S, 유전자형 F (1,54) = 74.83, P <0.0001, 시간 N / S). 금욕이있는 저농도 그룹의 경우 에탄올 선호도 (그림 (그림 4d)4d) 소비 (그림 (그림 5d)5d) BxF에서 BxN보다 더 높았고, 두 하이브리드 모두 알코올 선호도와 소비에서 중간 정도의 감소를 나타 냈습니다 (에탄올 선호도-상호 작용 N / S, 유전자형 F (1,132) = 166.58, P <0.0001, 시간 N / S; 에탄올 소비-상호 작용 F (3,132) = 3.61, P <0.05, 유전자형 F (1,132) = 480.64, P <0.0001, 시간 F (3,132) = 7.87, P <0.0001). 요약하면, 고농도 그룹 (금욕 없음)에서 BxF는 지속적인 알코올 선호도를 보인 반면, BxN은 감소 된 알코올 선호도를 보였으며, 저농도 그룹 (금욕 없음)에서는 BxF와 B6xN 모두 지속적인 알코올 선호도를 나타 냈습니다. 관심있는 표현형은 금욕없이 그룹으로 가장 잘 포착되기 때문에 나머지 연구의 초점이됩니다.
ΔFosB 레벨
ΔFosB 정량 및 분석을 사용하여 지속되고 감소 된 알코올 선호도 동안 만성적으로 활성화 된 신경 회로를 확인 하였다. 각 하이브리드에 대해 세 가지 실험 그룹이있었습니다 : 고농도, 저농도 및 물 (대조군). ΔFosB 데이터는 퍼센트 ΔFosB 양성 뉴런 [(ΔFosB 양성 뉴런의 #) / (ΔFosB 양성 뉴런의 # + Nissl 양성 뉴런의 #)] (표 (테이블 1).1). 이전 연구는 에탄올 경험이 신경 변성을 유발할 수 있음을 보여 주었다.17]. 따라서, 우리는이 연구에서 뉴런 수를 조사하고이 연구에서 정량화 된 뇌 영역에 대한 유전자형 또는 그룹에 기초하여 유의 한 차이를보고하지 않았다. △ FosB 데이터의 다음 3 가지 분석이 수행되었다 : 1) 3 원 ANOVA (유전자형 x 그룹 x 뇌 영역), 2) 각 유전자형에 대한 양방향 ANOVA (뇌 영역 x 그룹) 및 3) 상관 매트릭스가 상관 관계를 맵핑하기 위해 개발되었다. 네트워크.
반복 측정 15,375 원 분산 분석 (유전형 x 그룹 x 뇌 영역)은 유전자형 x 뇌 영역 상호 작용 [F (2.01) = 05, P <.15.375], 그룹 x 뇌 영역 상호 작용 [F (1.99) = 0.01, P <15,375], 뇌 영역의 주 효과 [F (43.36) = 000, P <.2,374]. 각 유전자형에 대한 반복 측정 양방향 ANOVA (뇌 영역 x 그룹)는 BxF 및 BxN 모두에 대해 그룹 및 뇌 영역의 주 효과가 있음을 보여주었습니다 [BxF – F (11.79) = 0001, P <.15,374, 주 효과 그룹; F (25.64) = 0001, P <.2,360, 뇌 영역의 주요 효과; BxN – F (43.38) = 0001, P <.15,360, 그룹의 주 효과; F (23.73) = 0001, P <.XNUMX, 유전형의 주 효과]. 사후 분석 결과 BxN에 대한 XNUMX 가지 중요한 그룹 차이가 나타났습니다 (그림 (그림 6a-c).6ac). ΔFosB 수준은 La, CeC / CeL, EW 및 VTA의 Water 그룹보다 Low Concentration 그룹에서 더 높았습니다. 퍼센트 ΔFosB는 CeMPV의 물 그룹보다 고농도 그룹에서 더 높았다. ΔFosB 퍼센트는 EW의 고농도 그룹보다 저농도 그룹에서 더 높았다. 정량화 된 다른 모든 뇌 영역에 대한 ΔFosB 데이터가 표에 제시되어있다 Table1.1. Pearson의 r 상관 분석은 주어진 뇌 영역에서 ΔFosB 양성 뉴런의 %가 에탄올 소비 또는 선호도와 상관 관계가 있는지 확인하는 데 사용되었습니다. 에탄올 소비 및 선호도는 BxN 마우스의 EW 및 VTA에서 % ΔFosB와 유의 한 양의 상관 관계를 나타 냈습니다 (에타놀 소비 – EW r = 0.85; VTA r = 0.85; 에탄올 선호도 – EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 모든).
ΔFosB 발현, 유전자형, 뇌 영역 및 에탄올 소비 사이의 복잡한 관계는 원리 성분 분석 및 계층 적 군집화를 사용하여 추가로 탐구되었다. 주요 성분 분석 결과 데이터에서 변동성의 대부분 (~ 80 %)이 5 성분으로 표시되었습니다. 그런 다음 감독되지 않은 계층 적 군집 (개인 및 뇌 영역으로 클러스터링)을 수행하고 첫 번째 주요 구성 요소를 사용하여 순서를 정했습니다 (그림 (Figure7).7). 개별 군집화는 유전자형에 관계없이 에탄올 소비에 기초한 강력하지만 완벽하지 않은 그룹화 패턴을 나타냈다. 많은 에탄올-순수 마우스는 함께 군집되어 평균보다 적은 전체 ΔFosB를 나타 냈고, 지속적인 알코올 선호도를 나타내는 군집은 함께 군집되어 평균보다 더 전체적인 ΔFosB를 나타냈다. 이 두 군집이 가장 다양했습니다. 사이에있는 3 개의 클러스터는 ΔFosB 값과 에탄올 음주 표현형의보다 크거나 작고 평균 혼합을 나타냈다.
토론
마우스의 2 개의 F1 하이브리드 균주를 비교할 때 뚜렷한 알코올자가 투여 거동이 관찰되었다 : BxN은 알코올 농도가 높고 금욕 기간이 지난 후 알코올 선호도가 감소한 반면 BxF는 알코올 선호도가 지속됨. BxF 모델은 안정적이고 높은 소비량 (알코올 선호도 유지)과 BxN 모델은 적당량의 음주 (알코올 선호도 감소)입니다. 신경 가소성 (또는 ΔFosB 수준에 의해 측정 된 활성)은 에탄올 경험에 따라 달랐으며, 알코올 선호도가 지속되고 감소 된 특정 신경 회로의 기본 역할을 추가로 지원합니다.
높은 알코올 소비 균주 인 C57BL / 6, 에탄올 선호도 및 소비량은 초기 에탄올 농도, 절제 기간 및 하위 긴장 (C57BL / 6Cr 또는 C57BL / 6J)에 크게 의존합니다.7,18]. 본 발명자들은 BxF 마우스에서 나타난 에탄올 선호도 및 소비가 시험 된 4 가지 상이한 스케줄에서 일관되게 더 높았다 (및 BxN보다 더 안정적 임)를 발견 하였다. BxN에서의 에탄올 선호도와 소비는 중간 정도의 만성 음주 (절제없이 낮은 농도)로 유지 된 반면 선호도 및 소비의 감소는 테스트 된 다른 모든 만성 음주 스케줄에서 관찰되었습니다. BxN 감소 된 알코올 선호도는 경험 (여러 개의 높은 에탄올 농도 및 / 또는 몇 가지 짧은 금욕 경험 후 에탄올의 반복 된 제시)이 이전에 매우 선호되는 에탄올 농도에 대한 반응을 현저하게 감소시키는 새로운 동물 모델을 제공한다.
자체 관리 및 실험자 관리 에탄올은 다른 뇌 대사 맵을 생성하여 특정 회로가 에탄올의 강화 효과에 기초 함을 시사합니다 [8,9]. 우리는 유지 및 감소 알코올 선호 행동 표현형 보상, 혐오 및 스트레스에 관련 된 것으로 알려진 뇌 영역에서 유도 전사 인자 ΔFosB의 차동 생산에 의해 표현되는 가설을 테스트했습니다. ΔFosB는 독특한 장기 안정성을 갖는 전사 인자이며 c-Fos와 같이 자극에 민감하지 않고 만성 치료 동안 축적됩니다. ΔFosB의 증가는 증가 된 뉴런 활성에 기인하고 오래 지속되는 뉴런 소성을 반영하는 것으로 생각된다. 우리 뇌 영역에서 ΔFosB 긍정적 인 뉴런의 비율 유전자형 (BxF 및 BxN) 및 그룹 (물 제어, 낮은 농도 및 높은 농도)에 따라 다릅니다.
F또는 B-N, 사후 분석은 자발적 에탄올 소비가 EW 핵, VTA 및 편도에서 ΔFosB를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 : 에탄올, 보상 및 스트레스 반응에 관여하는 것으로 알려진 뇌 영역에서 증가 된 뉴런 가소성을 나타낸다. 고농도 그룹 (알코올 선호도 감소)의 BxN 마우스는 EW에서 감소 된 뉴런 가소성을 가지며, 이는 이러한 뉴런이 경험에 의존하는 가소성으로 알코올 섭취에 반응 함을 시사합니다. 저농도 그룹 (지속적으로 지속되는 알코올 선호도 표시)에서 EW의 신경 가소성은 고농도 및 물 컨트롤 그룹보다 큽니다. 다른 에탄올 음주 패러다임과 유전자 마우스 모델을 사용하여 수행되었지만 BxN 마우스의 EW에서 발견 된 결과는 이전 에탄올 소비 연구에 동의합니다.14,15]. 비 -preganglionic EW는 최근 perioculomotor urocortin (Ucn)을 함유하는 뉴런을 포함하는 것으로 특징 지워졌다.19]. Ucn1는 CRF1 및 CRF2 수용체에 결합하는 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 유사 펩티드입니다. 유전 적, 약리학 적, 병변 접근법을 사용한 이전의 연구는 Ucn1가 알코올 소비 조절에 관여한다는 것을 보여주었습니다.19-22]. 티여기에 EW와 LSi에서 Ucn1의 높은 기저 수준과 관련이있는 설치류에서 알코올 섭취량이 높은 것으로 알려진 유전 적 소인이 있습니다. [23]. 따라서, 우리가 BxF 마우스를 선호하고 소비하는 고 알코올에 대해 EW에서 관찰 한 사후 중요성의 부족은 예상치 못한 것이었다. 아마도 이것은 BxN 물 그룹과 비교했을 때 BxF 물 그룹에서 약간 증가 된 ΔFosB 수준 때문일 것입니다. 실제로, 지속적인 알코올 선호도 (BxF 고농도 그룹, BxF 저농도 그룹 및 BxN 저농도 그룹)를 나타내는 모든 마우스에 대한 퍼센트 ΔFosB 수준은 상당히 유사 하였다.
BxN의 경우, 저농도 그룹의 에탄올 소비는 VTA에서 뉴런 소성을 증가 시켰습니다 (고농도 및 물 컨트롤 그룹보다 더 높음). 저농도 그룹에서 에탄올 선호도와 소비량도 더 높았습니다.. BxF 마우스를 선호하고 소비하는 고 알코올에 대해 VTA에서 관찰 한 사후 중요성의 부족은 예상치 못한 것이며, 물 제어 그룹에서 ΔFosB의 약간 더 높은 기본 수준 때문일 수있다. ΔFosB 수준은 BxN 물 그룹과 비교하여 BxF 물 그룹에서 약간 상승한 반면, ΔFosB 수준 백분율은 알코올 선호도가 지속되는 모든 마우스 (BxF 고농도 그룹, BxF 저농도 그룹 및 BxN 저농도 그룹)에서 상당히 유사했습니다. . VTA 도파민 시스템은 에탄올의 강화 효과를 매개하는 데 중요한 역할을하며 에탄올과 보상 관련 행동에 중요한 많은 상호 연결에 참여한다.24-26]. 또한, VTA는 편도체와 EW 핵에 투영됩니다. 쥐는 에탄올을 VTA에 직접자가 투여하는 것으로 나타났습니다.27]. 또한 에탄올 노출은 VTA에서 도파민 성 뉴런의 발사 속도를 증가시킵니다.28,29]. 증가 된 발사 속도는 BxN에서 만성 자발적 에탄올 투여 후 관찰 된 VTA의 ΔFosB 유도와 관련 될 수있다.
알코올 의존은 장기적인 신경 적응을 유도하여 부정적인 감정 상태를 유발합니다. 부정적인 강화의 중요한 메커니즘은 편도 내에서 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 신호입니다 [30]. CeA에서 뉴런의 약리학 적 조작은 GABA, CRF, 오피오이드, 세로토닌, 디노 르핀 및 노르 에피네프린 수용체를 표적으로 삼았다.25,31-34]. 지ABA 길항제 및 CRF 길항제는 에탄올 소비를 감소시킵니다 [32,33,35]. CeA의 병변은 지속적인 접근 자발적 에탄올 소비를 감소시킵니다 [36]. 우리의 발견은 규제 알코올 음주 행동에서 CeA의 역할을 추가로 지원합니다. 중앙 편도체의 GABAergic 뉴런은 펩티드 함량과 관련이있는 것으로 나타나는 이종 집단을 형성합니다. 이 GABAergic 뉴런은 CeA의 출력 활동을 통합합니다. [위와 쿠브 (2010)]), s에탄올 연구의 유지 및 증가에서 다이 노르 핀 및 카파 오피오이드 수용체에 대한 역할 연구가 확인되었다e [37]. 보다 최근에 Walker 등은 확장 된 편도 내에서 κ- 오피오이드 수용체 길항제 인 nor-binaltorphimine이 의존성 동물에서 에탄올 자체 투여를 선택적으로 감소 시킨다는 것을 입증했다.38]. 카파 오피오이드 수용체 신호는 스트레스, 보상 및 혐오의 교차점에서 연구의 주요 관심으로 남아있다. 또한 스트레스 유발 에탄올 자체 투여는 카파 오피오이드 수용체 신호 전달에 의해 매개된다는 것이 입증되었다 [39]. 중심 CeA는 측방-캡슐 (CeL / CeC) 및 내측 후부 배로 세분 될 수있다. CeL / CeC의 GABA 성 뉴런은 VTA로부터 도파민 성 신경 분포를 받고; 전술 한 바와 같이, 이들 뉴런은 급성 에탄올 투여 후 활성화되며, 지속적인 알코올 선호도를 나타내는 증가 된 ΔFosB 마우스를 나타낸다. 또한 Mc [신부 (2002]) CeA 및 알코올의 영향에 대한 훌륭한 검토 [40]. 우리의 연구에서, 지속적인 알코올 선호도를 갖는 BxN 마우스 (저농도 그룹)는 CeC / CeL에서 증가 된 뉴런 가소성을 나타내었고, 알코올 선호도가 감소 된 La 및 BxN 마우스는 CeMPV에서 증가 된 뉴런 가소성을 나타낸다. 이 결과 특정 에탄올 경험 편도에서 GABAergic 뉴런의 소성을 포함하는 것이 좋습니다. 이 데이터와 함께 VTA와 EW에서 뉴런 소성의 변화와 함께, 우리는이 회로가 지속적인 알코올 선호 조건 하에서 상당한 소성을 겪을 것을 제안한다.
이전 연구에 따르면 C57BL / 6J 마우스는 두 병 선택 음료를 통해 고혈압을 달성 할 수 있지만 이러한 혈중 알코올 농도는 유지되지 않으며 종종 Dole and Gentry (1984)가 제시 한 약리학 적 동기 기준을 충족하지 못합니다.41,42]. 전형적인 C57BL / 6J 마우스에서 예상되는 것보다 적은 알코올 선호도를 나타내는 BxN 마우스 [1]. 따라서, 우리는 혈중 알코올 샘플을 채취하지 않았지만, 알코올 선호도가 감소 된 BxN 마우스가 약리학 적으로 적절한 혈중 알코올 농도를 달성 할 가능성은 낮으며, 이러한 뇌 영역에 가소성을 유도하기 위해 높은 혈중 알코올 농도가 필요하지 않음을 시사합니다. BxF 뇌 영역에 대한 사후 결과 (여러 비교에 대해 보정 됨)가 만성 에탄올 소비 후 모든 영역에 대한 ΔFosB 양성 뉴런의 퍼센트의 유의 한 변화를 나타내지 않았음에도 불구하고, 그룹의 매우 중요한 효과는 BxF에도 존재한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 이 다른 일정으로.
변수 간의 잠재적 관계를 시각화하기 위해 계층 적 클러스터링이 수행되었습니다. 결과 분석의 히트 맵은 유전자형에 관계없이 ΔFosB 수준과 에탄올 소비 사이의 일반적인 경향을 보여줍니다. 더 높은 ΔFosB 수준은 높은 음주와 관련이 있고 더 낮은 ΔFosB 수준은 대조군 동물과 관련이 있으며; 그러나, 관계의 강도는 단지 ΔFosB 수준에 기초하여 음주 표현형을 정확하게 예측하기에 충분하지 않았다.
결론
마우스의 2 개의 F1 하이브리드 균주에서 뚜렷한 알코올자가 투여 거동이 관찰되었다 : BxN은 높은 농도의 알코올에 대한 경험 후 감소 된 알코올 선호도를 나타내고 BxF는 지속적인 알코올 선호도를 나타낸다. BxF 모델은 안정적이고 높은 소비량 (알코올 선호도 유지)과 BxN 모델은 적당량의 음주 (알코올 선호도 감소)입니다. 뉴런 소성의 변화 (ΔFosB 수준에 의해 측정 된)는 뇌의 영역 및 유전자형에 따라 경험에 따라 달라졌으며, 뉴런 회로를 정의하는 것은 에탄올 소비의 동 기적 측면에 기초를두고있다. 이러한 결과 하이브리드 마우스에서 하나의 부모 라인 변경 변경 알코올 소비 패턴 및 ΔFosB 식 패턴의 표시에 변화를 나타냅니다 뚜렷한 두뇌 네트워크 이러한 다른 하이브리드 마우스에 참여 하 고 있습니다.
행동 양식
윤리학
이 연구는 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 실험 동물의 관리 및 사용을위한 가이드의 권장 사항에 따라 엄격하게 수행되었습니다. 이 프로토콜은 오스틴 텍사스 대학교 기관 동물 관리 및 사용위원회 (AUP 2010-00028)에 의해 승인되었습니다. 모든 수술은 나트륨 펜토 바르 비탈 마취하에 수행되었으며, 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였습니다.
동물
C1BL / 57J 및 FVB / NJ 또는 NZB / B6NJ 마우스 (BxF F1 및 BxN F1, 모계 균주 x 부계 균주)로부터 유래 된 교차 암컷 F1 하이브리드 마우스를 사용하여 연구를 수행 하였다. C57BL / 6J, FVB / NJ 및 NZB / B1NJ 브리더는 잭슨 연구소 (미국 메릴랜드 주 바 하버)에서 구입하여 7–8 주에 교배했습니다. 자손은 각각의 유전자형 (BxF F1, BxN F1)의 이성애 그룹으로 연결되었습니다. 이전에 수집 된 데이터와의 비교를 용이하게하기 위해 암컷 마우스 만 테스트했습니다.1,5,6]. 생쥐는 음식과 물이 제공되는 표준 케이지에 수용되었다 광고 무제한. 식민지 방과 시험실은 12 h light : 12 h 어두운주기 (07 : 00에서 점등)에있었습니다.
2 병 선택 에탄올 선호도 테스트
두 병 선택 방법을 사용하여 암컷 BxF 및 BxN 생쥐에서 자발적 에탄올자가 투여 패턴을 측정 하였다 [1,6]. F1 하이브리드 암컷 마우스 (연령 63 일)를 에탄올 케이지에 도입하기 전에 물을 함유 한 시퍼 튜브가있는 병에 1 주일 동안 표준 케이지에 개별적으로 수용 하였다. 습관화 후, 마우스는 2 개의 동일한 병에 접근 할 수 있었다 : 하나는 물을 함유하고 다른 하나는 에탄올 용액을 함유한다. 위치 선호도를 제어하기 위해 튜브 위치를 매일 변경했습니다. 잠재적 유출 및 증발을 설명하기 위해, 마우스가없는 대조군 케이지의 튜브에서 고갈 된 평균 중량을 매일 개별 음주 값에서 빼었다. 실험 내내 4 일마다 마우스의 무게를 측정 하였다. 모든 유체 소비는 실험 내내 매일 측정되었다. 에탄올 소비량 및 에탄올 선호도는 각각의 마우스에 대해 계산되었고, 이들 값은 모든 농도의 에탄올에 대해 평균화되었다. BxF 및 BxN 마우스에서자가 투여에 대한 알코올 농도 및 금욕 기간의 효과는 고농도 (3-35 % 에탄올 용액에 대한 액세스 확대, 3, 9, 18 반복주기)를 통해 실험 그룹을 지정함으로써 입증되었습니다. 및 27 % 에탄올의 최종 제시로 끝나는 9 % 에탄올 및 저농도 (3-9 % 에탄올에 대한 접근 증가, 나머지 실험은 9 % 에탄올에 접근하여 수행됨)를 갖는 다른 그룹. 이들 각 그룹에는 일주일에 3 번의 금욕을 겪거나 경험하지 못한 소집단이있었습니다. 대 조용 마우스는 실험용 마우스와 동시에 유사한 조건을 경험했지만 물 한 병만 제공되었다.
물 (n = 14-16), 고농도 (n = 10), 절제 기간이있는 고농도 (n = 20), 저농도 (n = 10) 및 저농도 절제 기간 (n = 20). 그림 참조 Figure11 자세한 두 병 선택 그룹 일정.
ΔFosB 면역 조직 화학 및 정량
ΔFosB 면역 조직 화학 (IHC)은 물 (대조군) 또는 물 및 알코올 [고농도 및 저농도]에 16 일 동안 지속적으로 접근 한 마우스의 72 개 뇌 영역에서 측정되었습니다. 에탄올 선호도와 소비에 대한 고농도의 효과는 금욕의 효과보다 훨씬 컸습니다. 따라서 금욕 기간을 경험 한 그룹은 ΔFosB IHC 측정에 포함되지 않았습니다. 또한, 실험은 지속적인 알코올 선호도의 첫 출현 이후에 수행되어 만성 에탄올 소비의 영향을 조사하기 위해 에탄올 농도 변화의 반복 된 주기로 행동 표현형이 안정적임을 보여 주었다. 실험 73 일에 알코올을 제거한 후 175 ~ 20 시간 후에 마우스를 깊이 마취 (0.01mg / kg 나트륨 펜토 바르 비탈)하고 100ml의 4M 인산염 완충 식염수 (PBS)로 심장 내 관류 한 다음 4ml의 4 %를 주입했습니다. PBS의 파라 포름 알데히드. 뇌를 제거하고, 3 ° C에서 50 % 파라 포름 알데히드에 후 고정하고, 30 % 아가 로스에 포매하고, 비 브라 톰에 절편 (30 um, 코로나)하고, 동결 방지제 (0.1 % 수 크로스, 4 % 에틸렌 글리콜 및 20 % 폴리 비닐)에 넣었습니다. pyrrolidone in PBS) 0.3 ° C에서 하룻밤 동안, IHC를 위해 처리 될 때까지 -2 ° C에서 보관되었습니다. 해동 된 절편을 PBS로 세척하고 2 % H3O4로 처리 한 다음 3 % 정상 염소 혈청에서 48 시간 동안 배양하여 비특이적 표지를 최소화했습니다. 조직 절편을 1 % 정상 염소 혈청 및 항 -FosB (SC-5000, 1 : 200 희석, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)에서 1 ° C에서 밤새 배양했습니다. 절편을 세척하고 비오틴 화 된 염소 항 토끼 Ig (200 : 0.05 희석, Vector Laboratories, CA, Burlingame)에서 0.015 시간 동안 배양하고, 세척하고, avidin-biotin 복합체 (XNUMX : XNUMX 희석, Elite kit-Vector Laboratories)에서 배양했습니다. . 퍼 옥시다아제 활성은 XNUMX % 디아 미노 벤지딘 (XNUMX % H 함유)과의 반응에 의해 시각화되었습니다.2O2). 조직 섹션은 Nissl 카운터 스테인드 (메틸렌 블루 / 아자르 II를 사용하여)였다. 슬라이드는 블라인드 카운팅을 위해 코딩되었습니다. ΔFosB-IR 뉴런은 광학 분류기 방법 및 StereoInvestigator 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 50X (오일) 배율에서 계수되었다. 샘플링 매개 변수 정보 : 계산 된 모든 영역에 대해 카운팅 프레임 (50um x 50um x 10um)이 동일합니다. 그러나, 100 미만의 변동 계수를 달성하기 위해 총 양측 세포 카운트가 300-0.1와 같도록하기 위해 각 뇌 영역에 대한 그리드 크기가 결정되었다. 각 영역에 대한 ΔFosB 양성 핵의 백분율 (ΔFosB 양성 핵의 수 / 뉴런의 수)로 데이터를 계산 하였다.
이 연구에 사용 된 FosB 항체 (SC-48, 산타 크루즈 바이오 테크놀로지, 캘리포니아 주 산타 크루즈)는 FosB의 내부 영역에 대해 제기되었으며 FosB와 ΔFosB를 모두 인식합니다. 이 항체는 FosB 및 ΔFosB를 모두 인식하지만, 본 연구에서 정량화 된 면역 양성 뉴런은 뉴런에서 알코올을 포함하는 남용 약물, 특히 FosB가 아닌 ΔFosB를 유도하는 것으로 밝혀 졌기 때문에 ΔFosB 양성 뉴런으로 지칭 될 것이다. Perrotti et al. ([2008])는 두 가지 항체를 사용하여 ΔFosB 유도 (알코올을 포함한 남용 약물의 만성 투여에 대한 반응)를 측정했습니다 : 하나는 FosB 및 ΔFosB를 인식하는 항체 (SC-48)와 하나는 ΔFosB에 대해 선택적인 (시판되지 않음) 모든 약물에 대해 발견되었습니다 연구에 따르면, FosB 항체 (SC-48)를 사용하여 관찰 된 면역 반응성은 전장 FosB에 대해 선택적인 항체를 사용하여 어떠한 면역 반응 뉴런도 검출하지 않았기 때문에 ΔFosB에 기인한다 [10]. 또한, ΔFosB는 다양한 만성 치료에 의해 뇌 영역 및 세포 유형에 따라 유도되는 것으로 알려져 있으며,이 주제에 대한 훌륭한 리뷰가 가능합니다.11,43,44].
신경 해부학 적 구조의 약어 및 위치
Il – 적외선 피질 (+1.70 mm); Cg1 – 대상 피질 1 (+ 1.1mm); Cg2 – 대상 피질 1 (+1.10 mm); NAcc 코어 – 핵 축축 코어 (+1.10 mm); NAcc 쉘 – 핵 축축 쉘 (+1.10 mm); LSi – 측면 중격 중간 (+1.10 mm); La – 측면 편도체 (-1.22 mm); Bla – basolateral amygdala (−1.22 mm); CeC / CeL – 중앙 수정체 및 중앙 측면 편도체 (-1.22 mm); CeMPV – 편도체 중앙 핵의 중앙 후 복부 부분 (-1.22 mm); PAG – 주연 회색 (-3.64 mm); EW – Edinger-Westphal 핵 (-3.64 mm); VTA – 복부 피개 영역 (-3.64 mm); DR – 등쪽 등줄 (-4.60 mm); PBN – 팔 주위 핵 (-5.2 mm); NTS – nucleus tractus solitarius (-6.96 mm). Stereotaxic 좌표에서 마우스 두뇌[45]는 각 뇌 영역의 정량화를 위해 1 내지 3 개의 섹션을 주관적으로 일치시키는 데 사용되었다.
통계 절차
달리 명시되지 않는 한 데이터는 평균 ± SEM으로보고됩니다. 데이터는 정상적으로 배포되었습니다. 통계는 Statistica 버전 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) 및 GraphPad Prism 버전 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 수행되었다. 에탄올 소비 및 선호도 데이터에 대해 그룹 간 차이를 평가하기 위해 반복 측정 양방향 ANOVA를 수행했습니다. 그룹 (고농도, 저농도 및 물), 뇌 영역 및 유전자형에 대한 상호 작용 및 주요 효과를 평가하기 위해 ΔFosB 데이터에 대해 2 및 3 방향 ANOVA를 수행 하였다. 다중 비교에 대한 Bonferroni의 수정 및 Bonferroni의 사후 작업은 적절한 경우에 수행되었습니다. 구체적으로, 본 발명자들은 스트레스 및 보상 회로가 감소 된 알코올 선호도를 나타내는 마우스에서 FosB를 증가시킬 것이라는 가설을 세웠다. 각각의 하이브리드 교차에 대해, Pearson 's r을 사용하여 ΔFosB 수준과 에탄올 선호도 및 에탄올-경험 마우스에서의 소비 사이의 유의 한 상관 관계의 존재를 확인 하였다.
계층 적 군집화를 수행하여 데이터가 어떻게 공유되는지를 시각화하고 데이터가 어떻게 그룹화되는지 평가했습니다. 대치 된 중앙값은 데이터의 15 %를 초과하지 않는 누락 된 백분율 ΔFosB 데이터를 대체했습니다. 대치 된 값이 실제로 관찰 된 것보다 더 큰 불확실성이 있지만, 계층 적 군집 분석은 사례 별 비교를 위해 완전한 멤버쉽 또는 완전한 삭제가 필요합니다. 계층의 군집화는 Ward의 방법을 사용하여 수행되었으며 결과 군집은 주성분 분석 (JMP®, Version 8, SAS Institute Inc., Cary, NC)의 첫 번째 주요 성분으로 정렬되었습니다. 물 및 에탄올-경험 그룹의 경우, 각 뇌 영역에 대한 ΔFosB 데이터를 z- 점수 변환하고 주요 성분 분석을 수행하여 클러스터 수를 결정 하였다. 그런 다음 감독 된 계층 적 군집 분석을 사용하여 뇌 영역과 개인이 데이터를 군집화했습니다.
저자의 공헌
ARO, YAB, RAH, TAJ가 연구 설계에 기여했습니다. ARO가 데이터를 획득했습니다. ARO, IP, RDM은 데이터를 분석했습니다. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB 및 RAH는 원고 작성 및 수정에 관여했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
감사의 글
우리는 Drs에게 감사하고 싶습니다. 유용한 토론을위한 Jody Mayfield와 Colleen McClung, 기술 지원을위한 Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour 및 Darshan Pandya. 이 연구는 알코올 중독 컨소시엄 보조금 AA13520에 대한 통합 신경 과학 이니셔티브와 국립 알코올 남용 및 알코올 중독 보조금 AA06399-S 및 AA16424에 의해 뒷받침되었습니다.
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