DeltaFosB : 중독을위한 지속적인 분자 스위치 (2001)

의견 : 이후 연구에서 DeltaFosB는 약물 중독과 행동 중독 모두에 대한 일반적인 분자 스위치라는 사실이 밝혀졌습니다. 그것은 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는 지에 영향을 미치는 전사 인자입니다. 다른 곳에서 언급했듯이 중독성 약물은 정상적인 메커니즘 만 가로 챌 수 있습니다. 그렇기 때문에 행동 중독이 존재할 수 없다고 제안하는 것은 어리석은 일입니다.

 전체 연구

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 9 월 25; 98 (20) : 11042-11046.

doi : 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, David W. Self

텍사스 대학 정신과 및 신경 과학 센터 소아과 의료 센터, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

추상

마약 중독을 특징 짓는 일부 행동 이상의 수명은 학대 약물이 중독 상태를 초래하는 과정에 신경 유전자 발현 조절이 포함될 수 있음을 시사합니다. 나는증식 증거는 전사 인자 ΔFosB가 학대 약물이 중독 표현형에 기여하는 뇌에서 비교적 안정한 변화를 일으키는 하나의 기전을 나타낸다는 것을 시사한다. ΔFosB, 전사 인자의 Fos 계열 구성원은 여러 종류의 약물 남용 약물을 반복적으로 투여 한 후 측면 핵과 ​​배면 줄무늬 (중독에 중요한 뇌 영역)의 뉴런의 하위 집합에 축적된다. 강제적 인 달리기 후에도 ΔFosB의 유사한 축적이 발생하는데, 이는 ΔFosB가 여러 유형의 강박 행동에 반응하여 축적 될 수 있음을 시사한다. 중요하게, ΔFosB는 탁월한 안정성 때문에 상대적으로 오랜 시간 동안 뉴런에서 지속됩니다. 따라서 ΔFosB는 약물 노출이 중단 된 후에도 오래 지속되는 유전자 발현의 변화를 개시하고 유지할 수있는 분자 메커니즘을 나타낸다. ΔFosB 또는 단백질의 우성 음성 억제제를 과발현하는 inducible 형질 전환 쥐에 대한 연구는 ΔFosB가 약물 남용의 행동 효과에 대한 민감성을 증가시키고 약물 탐색 행동을 증가시킬 수 있다는 직접적인 증거를 제공합니다. 이 연구는 ΔFosB가 급성 약물 반응을 점차적으로 중독의 근원 인 장기 신경 및 행동 소성에 기여하는 상대적으로 안정한 적응으로 점차적으로 전환시키는 지속적인 "분자 스위치"의 한 형태로 기능한다는 견해를지지한다.

중독 연구는 중독성 약물이 중독을 특징 짓는 행동 이상을 유발하기 위해 두뇌를 변화시키는 복잡한 방법을 이해하는 데 중점을두고 있습니다. 이 분야의 중대한 과제 중 하나는 특히 오래 지속되는 행동 이상을 설명하기 위해 뇌에서 약물에 의해 유도되는 비교적 안정된 변화를 확인하는 것입니다. 예를 들어, 인간 중독자는 수년간 금욕 한 후에도 재발 위험이 증가 할 수 있습니다.

이러한 행동 이상의 안정성은 적어도 부분적으로는 유전자 발현의 변화 (1-3)를 통해 중재 될 수 있다고 제안했다. 이 견해에 따르면, 약물 남용에 반복적으로 노출되면 뇌의 특정 시냅스에서 약물에 민감한 전송이 교란된다. 이러한 섭동은 결국 세포 내 메신저 캐스케이드를 통해 핵에 신호를 보내어 핵에서 특정 유전자 발현의 변화를 먼저 시작한 다음 유지합니다. 신호 전달 경로가 유전자 발현에 영향을 미치는 주요 메커니즘은 유전자의 조절 영역에 결합하고 전사를 변형시키는 전사 인자의 조절이다.

따라서 중독 연구의 한 가지 목표는 학대 약물의 만성 투여 후에 중독에 연루된 뇌 영역에서 변형 된 전사 인자를 확인하는 것이 었습니다. 지난 10 년 동안 여러 가지 전사 인자가 밝혀졌습니다 (1-6). 이 리뷰의 초점은 ΔFosB라고하는 특정 전사 인자에 관한 것입니다.

약물 남용에 의한 ΔFosB의 유도

fosB 유전자에 의해 코딩되는 ΔFosB는 cos, FosB, Fra1 및 Fra2 (7)를 포함하는 전사 인자의 Fos 계열 구성원이다. 이러한 Fos family 단백질은 Jun family 단백질 (c-Jun, JunB 또는 JunD)과 헤테로이 량체 화되어 AP-1 사이트 (컨센서스 서열 : TGAC / GTCA)에 결합하는 활성 AP-1 (활성화 제 단백질 -1) 전사 인자를 형성한다 그들의 전사를 조절하는 특정 유전자의 프로모터.

이러한 Fos family 단백질은 많은 약물 남용 (급성 1) (8-11)의 급성 투여 후에 특정 뇌 영역에서 신속하고 일시적으로 유도됩니다. 눈에 띄는 부위는 측방 핵과 등쪽 줄무늬이며, 이는 마약에 대한 행동 반응의 중재자로서 특히 보상과 운동 활성을 일으키는 효과 (12, 13)입니다. 이 단백질들은 약물 투여 시간 내에 기본 수준으로 돌아갑니다.

 

 

그림 1

학대 약물에 대한 반응으로 다른 Fos 계열 단백질의 신속하고 일시적인 유도에 비해 ΔFosB의 점진적 축적을 보여주는 계획. (A) autoradiogram은 만성 자극 (1 하루 반복 약물 노출 후) 대 급성 자극 (단일 약물 노출 후 2 - 1 시간)에 의해 이러한 다양한 단백질의 차동 유도를 보여줍니다. (B) Fos-like 단백질의 여러 파 (c-Fos (52- 58-kDa isoforms), FosB (46- 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform) 및 Fra1 또는 Fra2 40 kDa)]는 학대 약물의 급성 투여에 의해 측벽 핵 및 등 선천성 뉴런에서 유도된다. 또한 ΔFosB (35-37 kDa)의 생화학 적으로 변형 된 이소 형; 그것들은 급성 약물 투여 후 (비록 저 수준 임에도 불구하고) 유도되지만, 안정성 때문에 장기간 동안 뇌에 남아있게된다. (C) 약물 투여를 반복하면 각 급성 자극에 의해 유도 된 ΔFosB를 나타내는 낮은 겹침 선 세트로 표시되는 안정한 ΔFosB 이성체의 낮은 수준을 유도한다. 그 결과는 만성 치료 과정에서 반복적 인 자극을 동반 한 ΔFosB의 총 레벨이 점차적으로 증가하는 것으로 그래프의 단계적 라인이 증가함에 따라 나타납니다.

만성 약물 투여 후 매우 다른 반응이 나타난다 (그림 1). 반복적 인 약물 노출 후에 ΔFosB (분자량 35-37 kDa)의 생화학 적으로 변형 된 아이소 폼 (isoform)은 동일한 뇌 영역 내에 축적되는 반면, 다른 모든 Fos 가족 구성원은 내약성을 나타낸다 (초기 약물 노출과 비교하여 유도가 감소됨). 이러한 ΔFosB의 축적은 코카인, 모르핀, 암페타민, 알콜, 니코틴 및 펜시 클리딘에 대해 관찰되었다e (11, 14-18). 이 유도가 뇌 영역 (15, 17)에있는 중간 가시체 뉴런의 dynorphin / substance P 함유 하위 집합에 대해 선택적이라는 증거가 있지만 확실하게이를 확립하기 위해서는 더 많은 작업이 필요합니다. ΔFosB의 35-37-kDa 이성체는 JunD와 주로 이합체 화되어 이들 두뇌 영역 (1, 19) 내에서 활동적이고 오래 지속되는 AP-20 복합체를 형성한다. 이 ΔFosB isoform은 비정상적으로 긴 반감기 (21)로 인해 만성 약물 노출로 축적되어 약물 투여 중단 후 적어도 몇 주 동안 뉴런에 지속됩니다. 이러한 ΔFosB isoforms는 즉각적인 초기 유전자 (fosB)의 매우 안정한 생성물이라는 점에 주목하는 것은 흥미 롭습니다. ΔFosB isoforms의 안정성은 비교적 장기간의 약물 제거에도 불구하고 약물 발현의 변화가 지속될 수있는 새로운 분자 메커니즘을 제공합니다.

비록 측핵 핵이 약물 남용의 보상 효과에 중요한 역할을하지만, 음식, 음료, 성 및 사회적 상호 작용 (12, 13)과 같은 자연 보강제에 대한 반응을 조절함으로써 정상적으로 기능하는 것으로 믿어집니다. 결과적으로, 다른 강박적인 행동 (예 : 병적 과식, 도박, 운동 등)에서이 뇌 영역의 가능한 역할에 상당한 관심이 있습니다. 이러한 이유로 우리는 ΔFosB가 강박 운전 동물 모델에서 조절되는지 여부를 조사했다. 실제로, ΔFosB의 안정한 35- 37-kDa isoforms은 강박적인 행동을 보이는 쥐의 측면 핵 안에서 선택적으로 유도됩니다. †

안정한 ΔFosB Isoforms의 생화학 적 정체성

위에서 언급했듯이, 학대 나 강박 약물의 만성 투여 후에 축적되는 ΔFosB 동종 형은 분자량 35-37 kDa를 나타낸다. 그들은 단일 약물 노출 (그림 33) (1, 14, 19) 후 신속하지만 일시적으로 유도되는 ΔFosB의 22-kDa 이소 형과 구별 될 수 있습니다. 현재의 증거는 33-kDa isoform이 더 안정한 35에서 37-kDa 제품 (19, 21)을 형성하도록 변형 된 단백질의 천연 형태임을 시사한다. 그러나 불안정한 33-kDa isoform을 안정한 35-to 37-kDa isoforms로 전환시키는 생화학 적 변형의 특성은 여전히 ​​애매합니다. 인산화가 원인 일 수 있다고 추측되어왔다 (11). 예를 들어, ΔFosB의 유도는 선조체가 풍부한 단백질 (32, 23) 인 DARPP-24가 결핍 된 마우스에서 약화된다. DARPP-32는 단백질 포스 파타 아제 -1와 단백질 키나아제 A (25, 26)의 촉매 활성을 조절하기 때문에, 안정한 ΔFosB 이소 형의 정상 축적을위한이 단백질에 대한 요구 사항은 이러한 안정한 생성물의 생성에서 인산화에 대한 가능한 역할을 제시합니다.

남용의 마약에 행동 소성에있는 ΔFosB의 역할

약물 중독에서 ΔFosB의 역할에 대한 통찰력은 ΔFosB가 성인 동물 (27, 28)의 측쇄 핵 및 다른 선조체 영역 내에서 선택적으로 유도 될 수있는 형질 전환 쥐의 연구에서 크게 나타났습니다. 중요하게, 이들 마우스는 약물이 단백질을 유도한다고 여겨지는 dynorphin / substance P를 함유 한 중간 가시 세포로 선택적으로 ΔFosB를 과발현한다. 많은 방법으로 만성 약물 노출 후 동물과 유사한 ΔFosB 과발현 마우스의 행동 적 표현형이 표 1에 요약되어 있습니다. 마우스는 급성 및 만성 투여 후 코카인에 대한 증가 된 운동 능력을 나타낸다 (28). 그들은 또한 place-conditioning assay (11, 28)에서 코카인과 모르핀의 보상 효과에 대한 민감도를 나타내며, ΔFosB를 과발현하지 않는 동종의 동물보다 코카인을 더 낮게 투여한다. 대조적으로, 이들 동물은 정상적인 조건부 운동 Morris water maze (28)에서 코카인과 정상적인 공간 학습에 대한 민감성. 티hese 데이터에 따르면 ΔFosB는 코카인 및 기타 남용 약물에 대한 동물의 민감도를 증가시키고 약물에 대한 상대적으로 장기간의 민감화 메커니즘을 나타낼 수 있음을 나타냅니다..

표 1
측방 핵에서 ΔFosB에 의해 매개되는 행동 소성줄무늬 체

 

급성 코코인 투여와 반복 코카인 투여에 대한 반응으로 증가 된 운동 활성.
장소 조절 분석에서 코카인 및 모르핀에 대한 보답 반응 증가.
저용량의 코카인에 대한자가 투여가 증가했습니다.
프로그레시브 비율 분석에서 코카인에 대한 동기 증가.
알코올에 대한 불안 완화 반응 증가.
강박적인 달리기 행동 증가.

심판의 데이터를 기반으로합니다. 28 및 29.† ‡ §¶

 

측방 핵에서 ΔFosB에 의해 매개되는 행동 소성

I또한 ΔFosB의 효과가 약물 감수성 그 자체의 조절을 훨씬 넘어 중독 과정과 관련된보다 복잡한 행동까지 확장 될 수 있다는 예비 증거가있다. ΔFosB를 발현하는 마우스는 점진적 비율 자기 투여 검정에서 코카인을 자기 투여하기가 더 힘들다.ΔFosB가 코카인의 인센티브 동기 부여 특성에 동물을 민감하게 할 수 있으며, 따라서 약물 흡입 후 재발 성향을 유도 할 수있다l.FosB를 발현하는 마우스는 또한 사람의 알코올 섭취 증가와 관련된 표현형 인 알코올의 항 불안증 효과를 높입니다. 이러한 초기 연구 결과는 ΔFosB가 약물 남용에 대한 민감성을 증가시키는 것 외에도 마약 추구 행동을 촉진시키는 행동에 질적 인 변화를 일으킨다는 것을 암시합니다. 따라서 ΔFosB는 중독 상태의 중대한 측면을 시작하고 유지하는 데 도움이되는 지속적인 "분자 스위치"로서 기능 할 수 있습니다. 현재의 조사에서 중요한 질문은 ΔFosB 수치가 정상화 된 후에도 약물 노출 중 ΔFosB 누적이 연장 된 철회 기간 후에 약물 탐색 행동을 촉진하는지 여부이다 (아래 참조).

성인 배아 줄기 세포와 배아 줄기 세포 내에서 선택적으로 ΔFosB를 과발현하는 마우스는 대조군과 비교하여 더 큰 강박 운전을 보인다. 이러한 관찰은 이러한 뉴런 내의 ΔFosB 축적이 습관 기억의 형성과 유지 및 강박에 더 일반적 역할을한다는 흥미로운 가능성을 제기한다 행동, 아마도 그 뉴런이 기능하는 신경 회로의 효능을 보강함으로써.

ΔFosB는 코카인에 만성적으로 노출 된 후에 측벽 및 등쪽 선조 외의 특정 뇌 영역에 축적된다. 이들 중 눈에 띄는 지역은 편도체와 내측 전전 두 피질이다. (15). 현재 연구의 주요 목표는 중독 표현형에 대한이 영역에서 ΔFosB 유도의 기여를 이해하는 것이다.

fosB 녹아웃 마우스에 대한 이전 연구는이 동물들이 코카인의 운동 효과에 대한 감작을 개발하지 못한다는 사실을 밝혀 냈는데, 이는 위에서 언급 한 ΔFosB 과발현 마우스의 발견과 일치합니다 (22). 그러나, fosB 돌연변이 체는 코카인의 급성 효과에 대해 향상된 민감성을 보였으며 이는 이러한 다른 발견과 일치하지 않습니다. 그러나 fosB 돌연변이 체를 사용한 결과 해석은 이러한 동물이 ΔFosB뿐만 아니라 전체 길이 FosB도 부족하다는 사실로 인해 복잡합니다. 더욱이 돌연변이 체는 뇌 전체와 발달 초기 단계의 단백질이 모두 부족합니다. 실제로,보다 최근의 연구는 ΔFosB 과발현 마우스의 결론을 뒷받침합니다. ΔFosB의 우세한 음성 길항제 역할을하는 c-Jun의 절단 된 돌연변이의 유도 성 과발현, 선택적으로 핵 누위 및 등쪽 선조체에서 코카인의 보상 효과에 대한 민감도가 감소 함을 보여줍니다 ¶ 이러한 발견은 구성 적 돌연변이가있는 마우스의 결과를 해석하는 데 사용되어야하는주의를 강조하고 성인 뇌의 가소성 연구에서 유도 성 및 세포 유형 특정 돌연변이를 가진 마우스의 중요성을 설명합니다.

ΔFosB의 대상 유전자

ΔFosB는 전사 인자이기 때문에 아마도이 단백질은 다른 유전자의 발현 변화를 통해 행동 소성을 일으킨다. ΔFosB는 fosB 유전자의 선택적인 스 플라이 싱에 의해 생성되고 전장 FosB에 존재하는 C- 말단 트랜스 액싱 도메인의 일부를 결여한다. 결과적으로 ΔFosB가 전사 억제 자 (29)로서 기능한다는 것이 원래 제안되었다. 그러나 세포 배양에서 연구 한 결과 ΔFosB 유도하거나 억제 할 수있다. 사용 된 특정 AP-1 사이트 (1, 21-29)에 따라 AP-31 매개 전사. 전장 FosB는 특정 프로모터 단편에서 ΔFosB와 동일한 효과를 나타내지 만 다른 부분에서는 다른 효과를 나타냅니다. ΔFosB와 FosB의 이러한 다양한 작용의 기본 메커니즘을 이해하려면 추가 작업이 필요합니다.

우리 그룹은 ΔFosB에 대한 표적 유전자를 식별하기 위해 두 가지 접근법을 사용했습니다. 하나는 후보 유전자 접근 방식입니다. 우리는 초기에 α- 아미노 -3- 히드 록시 -5- 메틸 -4- 이속 사졸 프로피온산 (AMPA) 글루타메이트 수용체를 추정 표적으로 고려했으며, 핵 축축에서 글루 타마 테르 성 전달의 중요한 역할을 고려했습니다. 현재까지의 연구는 특정 AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛 인 GluR2가 ΔFosB에 대한 진정한 표적이 될 수 있음을 나타냅니다 (그림 2). 다른 AMPA 수용체 서브 유닛의 발현이 아닌 GluR2 발현은 ΔFosB의 과발현 (28)에 따라 축핵 (그러나 등쪽 선조체는 아님)에서 증가하고 우성 음성 돌연변이의 발현은 단백질을 유도하는 코카인의 능력을 약화시킵니다 .¶ 또한 GluR2 유전자의 프로모터는 ΔFosB에 결합하는 공통 AP-1 부위를 포함합니다 (28). 바이러스 매개 유전자 전달을 사용하여 핵 accumbens에서 GluR2의 과발현은 코카인의 보상 효과에 대한 동물의 민감성을 증가시켜 ΔFosB 발현 마우스에서 볼 수있는 표현형의 일부를 모방합니다 (28). GluR2의 유도는 만성 코카인 투여 후 AMPA 수용체 작용제에 대한 핵 accumbens 뉴런의 감소 된 전기 생리 학적 감수성을 설명 할 수 있습니다 (32), GluR2를 포함하는 AMPA 수용체는 감소 된 전체 전도도와 감소 된 Ca2 + 투과성을 보여주기 때문입니다. 흥분성 입력에 대한 이러한 뉴런의 감소 된 반응성은 약물 남용에 대한 반응을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 핵 accumbens에서 dopaminergic 및 glutamatergic 신호가 중독성 행동을 조절하는 방식은 아직 알려지지 않았습니다. 이를 위해서는 아직 사용할 수없는 신경 회로 수준의 이해가 필요합니다.

 그림 2

AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛 인 GluR2는 ΔFosB의 추정 표적입니다. GluR2의 ΔFosB 매개 유도가 어떻게 핵 축적 뉴런의 생리적 반응성을 변화시키고 약물 남용에 대한 민감 반응을 유발하는지 보여줍니다. 이 계획에 따르면 남용 약물은 핵 축적 뉴런의 억제를 통해 급성 강화 효과를 생성합니다. 반복 된 노출로 약물은 GluR2를 포함한 수많은 표적 유전자를 조절하는 ΔFosB를 유도합니다. 이는 GluR2 서브 유닛을 포함하는 핵 축적 뉴런에서 AMPA 수용체 (AMPA-R)의 비율을 증가시켜 전체 AMPA 전류를 감소시키고 Ca2 + 전류를 감소시킵니다. 이 감소 된 흥분성은 뉴런이 약물의 급성 억제 효과에 더 민감하게하여 약물의 강화 효과에 더 민감하게 만들 수 있습니다..

ΔFosB에 대한 또 다른 목표는 다이노 핀을 코딩하는 유전자이다. 앞서 언급했듯이, 다이노 핀은 ΔFosB의 유도를 나타내는 중추 신경근 뉴런의 측쇄 핵 부분 집합에서 발현된다. Dynorphin은 세포 내 되먹임 고리에서 기능을하는 것으로 보인다. 그것의 방출은 중추 신경계의 도파민 성 신경 말단에 존재하는 κ 아편 양성 수용체와 복부 피 두드러기 영역의 세포체 및 수상 돌기를 통해 중간 가시 세포를 자극하는 도파민 성 신경을 억제한다 (그림 3) (33-35). 이 개념은 κ 수용체 작용제가이 두 가지 뇌 영역 중 어느 한쪽에 투여 될 때 약동맥을 감소시키는 능력과 일치합니다d (35).

RΔFosB가 다이노 핀 (dynorphin)의 발현을 감소시키는 것으로 나타 났으며, 이는 ΔFosB 유도로 보인 보상 메커니즘의 향상에 기여할 수있다. 흥미롭게도 또 다른 약물 조절 전사 인자 인 CREB (cAMP 반응 요소 결합 단백질) (2, 3)는 반대 효과를 발휘합니다. 즉, 교실 핵에 다이 놀핀 (dynorphin) 발현을 유도하고 코카인과 모르핀의 보람을 감소시킵니다 (4). **

BCREB 및 ΔFosB에 의한 dynorphin의 상호 조절은 약물 투여 초기 및 후기 단계에서 발생하는 상호 행동 변화를 설명 할 수 있고, 부정적인 정서적 증상 및 초기 단계에서 지배적 인 약물 감수성 감소를 나타낼 수있다 후회 시점에서 우세한 의약품의 보상 및 인센티브 동기 부여 효과에 민감하게 반응합니다.

 

 

그림 3

 Dynorphin은 ΔFosB의 표적입니다. 제시되는 복부 tegmental 영역 (VTA) 도파민 (DA) 뉴런은 dynorphin (DYN)을 표현하는 교대 핵 (NAc) GABAergic 투영 뉴런을 innervating입니다. Dynorphin은이 회로에서 피드백 메커니즘을 제공합니다 : NAc 뉴런의 터미널에서 방출 된 dynorphin은 DA 뉴런의 신경 말단과 세포 기관에있는 κ opioid 수용체에 작용하여 기능을 억제합니다. ΔFosB, dynorphin 표현을 억제함으로써,이 피드백 루프를 하향 조절하고 약물 남용의 보람있는 특성을 향상시킬 수 있습니다. 제시되지 않은 것은 CREB가이 시스템에 미치는 상호 효과이다. CREB는 다이 놀핀 (dynorphin) 발현을 증가시킴으로써 약물 남용의 보람있는 성질을 약화시킨다 (4). GABA, γ- 아미노 부티르산; DR, 도파민 수용체; OR, 아편 유사 수용체.

ΔFosB의 표적 유전자를 식별하는 데 사용되는 두 번째 접근 방식은 DNA 마이크로 어레이 분석을 포함합니다. ΔFosB의 유도 성 과발현은 핵 축받이에서 수많은 유전자의 발현을 증가 시키거나 감소시킵니다 (36). 이러한 유전자 각각을 ΔFosB의 생리 학적 표적으로 검증하고 중독 표현형에 대한 기여도를 이해하기 위해서는 상당한 작업이 필요하지만, 중요한 표적 중 하나는 Cdk5 (cyclin-dependent kinase-5) 인 것으로 보입니다. 따라서 Cdk5는 처음에는 마이크로 어레이를 사용하여 ΔFosB로 조절 된 것으로 확인되었으며, 나중에 만성 코카인 투여 후 핵 축과 등쪽 선조체에서 유도되는 것으로 나타났습니다 (37). ΔFosB는 유전자의 프로모터 내에 존재하는 AP-5 부위를 통해 cdk1 유전자를 활성화합니다 (36). 함께, 이러한 데이터는 코카인이 ΔFosB를 통해 이러한 뇌 영역에서 Cdk5 발현을 유도하는 방식을 지원합니다. Cdk5의 유도는 DARPP-32의 증가 된 인산화를 통해 적어도 부분적으로 도파민 성 신호 전달을 변경하는 것으로 보이며, 이는 Cdk37에 의한 인산화시 단백질 포스파타제 -1의 억제제에서 단백질 키나제 A의 억제제로 전환됩니다 (5).

남용의 마약에 "영구적 인"소성을 중재 할 때 ΔFosB의 역할

ΔFosB 신호는 상대적으로 수명이 길지만 영구적이지는 않습니다. ΔFosB는 점진적으로 저하되며 특정 행동 이상이 장기간 지속 되더라도 약물 내출 1-2 개월 후에 뇌에서 더 이상 검출 될 수 없습니다. 따라서, ΔFosB 그 자체는 이러한 반영구적 인 행동 이상을 중재 할 수없는 것으로 보인다. 중독과 관련된 극도로 안정된 행동 변화의 기초가되는 분자 적응을 찾는 어려움은 학습 및 기억 분야에서 직면 한 과제와 유사합니다. 학습과 기억의 우아한 세포 및 분자 모델이 있지만, 고도로 안정된 행동 기억을 설명하기에 충분히 오래 지속되는 분자 및 세포 적응을 확인할 수는 없었다. 실제로 ΔFosB는 약물 남용뿐만 아니라 다른 섭동 (병변을 수반하지 않는)에 대한 반응으로 성인 뇌에서 발생하는 것으로 알려진 가장 오래 지속되는 적응입니다. 이 불일치를 설명하기 위해 중독과 학습 및 기억 분야에서 두 가지 제안이 발전했습니다.

하나의 가능성은 ΔFosB 또는 다른 전사 인자 (예 : CREB)를 매개로하는 것과 같은 유전자 발현의 일시적인 변화가, 신경 조직 형태 및 시냅스 구조에서보다 오래 지속되는 변화를 중재 할 수있다. 예를 들어, 수상 돌기의 밀도 증가 (특히 두 개의 머리가있는 등뼈의 증가)는 글루타메라 진 시냅스의 효능 증가 장기 강화 (38-40) 동안 해마 피라미드 뉴런에 작용하며, 중추 신경근 (41)의 중간 가시 세포 신경 수준에서 중재 된 코카인에 대한 행동 민감성을 향상시킨다. 이러한 구조적 변화가 행동의 고도로 안정한 변화를 설명하기에 충분히 오래 지속되는지 여부는 알려지지 않았지만, 후자는 약물 방출 최소 1 월 동안 지속된다. 최근의 증거에 따르면 ΔFosB와 Cdk5의 유도가 중추 측부에서 시냅스 구조의 약물 유도 변화의 하나의 매개체 일 가능성이 높습니다 (그림 4). 따라서 Cdk5 억제제를 측쇄 핵에 주입하면 이 영역에서 돌기의 밀도를 증가시키는 코카인 반복 노출 능력. 이것은 뇌가 풍부한 Cdk5이 신경 구조와 성장을 조절한다는 견해와 일치합니다 (36 및 37 참조). 절대적으로 입증 된 것은 아니지만, 신경 모폴로지의 이러한 변화는 ΔFosB 신호 자체보다 오래 지속될 수 있습니다.

 그림 4

남용 약물에 의한 수지상 구조 조절. 남용 약물에 만성적으로 노출 된 후 뉴런의 수지상 나무가 확장 된 모습을 볼 수 있습니다. 이는 누위 핵과 전두엽 피질의 코카인에서 관찰 된 것입니다 (41). 확대 영역은 활성화 된 신경 말단과 함께 발생하는 것으로 추정되는 수지상 척추의 증가를 보여줍니다. 수지상 척추 밀도의 이러한 증가는 ΔFosB 및 그에 따른 Cdk5의 유도를 통해 매개 될 수 있습니다 (텍스트 참조). 일부 학습 모델 (예 : 장기 강화)에서 관찰 된 것과 유사한 수지상 구조의 이러한 변경은 약물 남용 또는 환경 신호에 대한 장기 감작 반응을 매개 할 수 있습니다. [심판의 허가를 받아 재현. 3 (저작권 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

또 다른 가능성은 전사 인자 (예 : ΔFosB, CREB)의 일시적인 유도가 전사 인자 크로 미티의 변형을 통해 유전자 발현이보다 영구적 인 변화를 유도한다엔. 이들 및 많은 다른 전사 인자는 유전자 (42) 부근의 히스톤의 아세틸 화 또는 탈 아세틸 화를 각각 촉진함으로써 표적 유전자의 전사를 활성화 또는 억제하는 것으로 여겨진다. 이러한 히스톤의 아세틸 화 및 탈 아세틸 화는 매우 빠르게 일어날 수 있지만 ΔFosB 또는 CREB가 히스톤 아세틸 화를 제어하는 ​​효소기구에서보다 오래 지속되는 적응을 일으킬 수 있습니다. ΔFosB 또는 CREB는 또한 발달 중에 일어나는 유전자 전사의 영구적 인 변화에 연루된 염색질의 다른 변형 (예 : DNA 또는 히스톤 메틸화)을 조절함으로써 유전자 발현의 수명이 긴 변화를 촉진시킬 수있다 (참조 : 42 및 43) . 이러한 가능성은 여전히 ​​추측이지만 남용 의약품에 대한 일시적인 적응 (또는 일부 다른 섭동)이 본질적으로 평생의 행동 결과를 초래하는 메커니즘을 제공 할 수 있습니다.

참고자료

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