주석 : 핵 축적을 감작시키는 스트레스 유발 델타 포스 유도와 델타 포스 유도의 차이를 설명
BIOL 정신. 2012 1 월 1; 71 (1) : 44-50. doi : 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. 전자 출판 2011 9 월 29.
머샴 JW, 네 메트 CL, 로비슨 AJ, 네슬러 EJ, 칼레 종 WA Jr.
출처
미국 매사추세츠 벨몬트, 115 Mill Street, 맥린 병원, 하버드 의과 대학 정신 과학 교실
추상
배경
전사 인자 ΔFosB의 증가 된 발현은 특히 보상 및 동기 부여와 관련된 뇌 영역 (예를 들어, 핵 축적 [NAc])에서 남용 약물에 반복적으로 노출되는 것을 수반한다. 표적 유전자에 대한 ΔFosB의 지속적인 효과는 중독을 특징 짓는 행동 적응의 개발 및 발현에 중요한 역할을 할 수있다. 이 연구는 ΔFosB가 보상 및 혐오 성 약물에 대한 뇌 보상 시스템의 반응성에 어떤 영향을 미치는지 조사합니다.
행동 양식
우리는 striatal 지역 (NAc 및 등쪽 striatum 포함)에서 ΔFosB의 유도 overexpression와 유전자 변형 생쥐에서 코카인의 영향을 평가하기 위해 intracranial 자기 자극 (ICSS) 패러다임을 사용했습니다. 측면 시상 하부 자극 전극이 이식 된 마우스를 자극이 보상이되는 빈도 (임계 값)를 결정하기 위해 ICSS에 대한 '속도-주파수'절차를 사용하여 훈련시켰다.
결과
코카인 효과의 용량-효과 분석은 ΔFosB를 과발현하는 마우스가 배설물 대조군과 비교하여 약물의 보상 (임계치 저하) 효과에 대한 증가 된 민감성을 보여 주었다. 흥미롭게도, ΔFosB를 과발현하는 마우스는 또한 프로-프레스 (임계 상승) 효과에 덜 민감 하였다. U50488, 설치류에서 소화 불량 및 스트레스 유사 효과를 유발하는 것으로 알려진 카파-오피오이드 작용제.
결론
이러한 데이터는 선조체 영역에서 ΔFosB의 유도가 약물 보상에 대한 민감도 증가 및 혐오감에 대한 감소 감소의 두 가지 중요한 행동 결과를 가지며, 중독에 대한 취약성과 스트레스에 대한 탄력성의 징후를 나타내는 복잡한 표현형을 생성 함을 시사합니다.
키워드 : 전사 인자, 핵 축적, 뇌 자극 보상, 중독, 탄력성, 스트레스, 모델, 마우스
소개
남용 약물에 노출되면 다음과 같은 증상이 나타납니다. fos 핵 축적의 뉴런에서의 가족 전사 인자 (NAc); 1), 약물 검색 및 기타 동기 부여 행동과 관련된 구조 (2-5). 대부분의 Fos-family 단백질은 약물 노출 후 일시적으로 발현되며,이 효과는 만성 투여, ΔFosB, fosB 유전자는 분해에 내성이 있으며 반복되는 약물 노출로 축적됩니다 (6, 7). NAc의 dynorphin / substance P-positive medium spiny neuron 내에서 ΔFosB의 발현이 지속적으로 증가한다는 것은 NAA의 남용 약물 및 취약성에 대한 민감도를 증가시켜 중독의 특징적인 행동을 유발하는 신경 적응성이라는 상당한 증거가있다. (8, 9). 실제로, 코카인은 대조군 마우스에서보다 이들 뉴런에서 ΔFosB의 유도 성, 세포-특이 적 과발현을 갖는 트랜스 제닉 마우스에서 더 낮은 용량으로 조건부 환경 설정을 확립한다 (10). 또한, ΔFosB- 과발현 마우스는 저용량으로 정맥 내 코카인자가 투여를 획득하고 점진적인 비율의 강화 일정 (코카인 주입)에 대해 더 큰 노력 (즉, 더 높은 '브레이크 포인트'를 나타냄)을 소비한다 (11). 함께, 이들 데이터는 NAc에서 증가 된 ΔFosB가 코카인의 보상 효과에 대한 민감성을 증가 시킨다는 것을 나타낸다.
반복되는 신체적 구속 스트레스 또는 사회적 패배 스트레스를 포함한 여러 형태의 만성 스트레스도 NAc 및 다른 여러 뇌 영역에서 ΔFosB를 유도합니다 (12-14). 이러한 유도는 디노 르핀 / 물질 P- 및 엔케팔린-발현 배지 가시 뉴런에서 대략 동일하게 보인다. NAc에서 높은 수준의 ΔFosB도 자연적인 보상에 대한 민감성을 향상시키기 때문에 (15-17), 이러한 데이터는 만성 스트레스의 끔찍한 (이발 성) 영향 중 일부를 잠재적으로 상쇄 할 수있는 보상 반응을 반영 할 수 있습니다.. 이러한 가능성은 만성적 인 사회 패배 스트레스를받은 야생형 마우스가 NAc에서의 ΔFosB 수준과 마우스가 스트레스에 대해 유해한 행동 반응을 나타내는 정도 사이에 강한 음의 상관 관계를 나타내는 실험에 의해 뒷받침된다. 이러한 데이터는 코카인에 대한 반응이 강화 된 동일한 라인의 ΔFosB- 과발현 마우스가 또한 만성적 인 사회 패배 스트레스에 대한 감수성이 덜한 실험에 의해 보완된다 (14). 이와 같이, NAc에서 ΔFosB의 강화 된 발현은 스트레스에 대한 저항 ( '탄력성')을 유발하는 것으로 보인다.
뇌 카파-오피오이드 수용체 (KOR) 시스템이 스트레스의 동기 부여 측면에서 중요한 역할을한다는 증거가 축적되어있다. KOR 작용제의 투여는 인간의 기분 상실을 유발합니다 (18, 19) 및 설치류에서 다양한 우울한 효과 (20-24). KOR 작용제는 스트레스의 특정 측면을 모방 할 수 있습니다.25-28). 이것이 일어날 수있는 한 가지 메커니즘은 스트레스 펩티드 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)와 KOR에 대한 내인성 리간드 인 디노 르핀 사이의 상호 작용을 통한 것입니다 (29) : 스트레스의 혐오적인 영향은 CRF 수용체-매개 된 디노 르핀 방출 자극 및 후속적인 KOR 자극으로 인해 나타난다 (30, 31). 이 메커니즘을 지원하기 위해 KOR 길항제는 스트레스의 영향을 차단합니다.20, 25, 32-35). 종합적으로, 이러한 발견은 KOR 작용제에 대한 연구가 설치류에서 스트레스 반응의 뇌 메커니즘에 대한 상당한 통찰력을 제공 할 수 있음을 시사합니다.
현재의 연구는 ΔFosB의 높은 발현이 두 가지 모두에 매우 민감한 단일 행동 분석법 (ICSS) 패러다임을 사용하여 보람과 혐오 자극에 대한 민감성에 어떻게 영향을 미치는지 더 철저하게 평가하도록 설계되었습니다. 이 시험에서, 생쥐는 시상 하부에 이식 된 전극을 통해 전기 자극을 보상하는자가 관리를한다. 남용 약물은 반응을 지속시키는 자극의 양을 감소시키는 반면 ( "임계치"), 사람들에서 무감각 또는 소화 불량을 유발하는 치료법 (예 : 약물 금단, 항 정신병 제, 항 조증 제, 카파-오피오이드 수용체 [KOR] 작용제, 스트레스) ICSS 임계 값을 높이면 이전에 반응을 유지 한 자극 량이 치료 결과로 더 이상 효과적이지 않음을 나타냅니다 (검토를 위해 36). 따라서 ICSS는 보상을 높이거나 보상을 줄이거 나 혐오감을 증가시키는 조작에 민감합니다. 보상 및 혐오 자극에 대한 민감도를 평가하기 위해 단일 행동 분석을 사용하는 것은 트랜스 제닉 생쥐에서 특히 유리합니다. 표준화 된 일련의 시험 조건 및 매개 변수를 가능하게하여 응답 요구 사항의 분석 변동성과 데이터 해석을 복잡하게 할 수있는 치료 이력을 감소시키기 때문입니다. 우리는 dynorphin / substance P- 표현 중간 가시 뉴런 NAc 및 등쪽 striatum에서 ΔFosB의 높은 표현을 가진 마우스 코르 작용제의 스트레스 같은 (versive) 효과에 대 한 감도 감소와 함께 코카인의 보람 효과에 높은 감도 가지고 발견 U50488중독에 대한 취약성이 높아졌지만 스트레스에 대한 탄력성이 증가한 표현형을 만들어 냈습니다.
대상 및 방법
동물
테트라 사이클린-조절 된 유전자 발현 시스템을 사용하여 ΔFosB (23A 라인)를 발현하는 총 11 유도 성, 이중 형질 전환 수컷 마우스를 생성 하였다 (37). NSE-tTA 및 TetOP-ΔFosB 전이 유전자를 보유하는 수컷 마우스를 독시사이클린 (DOX, 100 ㎍ / ml; Sigma, St. Louis MO)을 함유하는 물에서 자랐다. 실험은 선조의 dynorphin 양성 뉴런 내에서 TetOp- 매개 ΔFosB 전이 유전자 발현에서 안정한 13- 폴드 증가를 허용하기 위해 DOX로부터 7 마우스를 제거한 후 8 주에 시작되었다 (ΔFosB-ON; 참조). 10, 37, 38). 실험 기간 동안 11 마리의 마우스가 DOX에 남아 대조군 (Control)을 구성 하였다. 마우스는 적어도 57 세대 동안 C6BL / 12 배경으로 역 교배 된 배설물이고 광고 무제한 12 h 조명 (7 : 00 AM ~ 7 : 00 PM) 사이클에서 음식과 물에 접근 할 수 있습니다. 또한, NSE-tTA 전이 유전자만을 보유한 9 마우스를 제 2 대조군으로 사용 하였다; 이들은 DOX에서 자랐고, 추가 실험 (OFF-DOX) 전에 ~ 8 주 동안 DOX에서 제거되었다. 절차는 1996 국립 보건원 (NIH)에 따라 수행되었습니다. 실험실 동물의 관리 및 사용 안내서 McLean Hospital의 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다.
면역 조직 화학
트랜스 진 과발현은 FosB에 대한 면역 조직 화학에 의해 확인되었다 (Fig. 1). 이종 이식 마우스를 희생시키고 0.1 M 포스페이트-완충 식염수 및 4 % 파라 포름 알데히드로 낭수로 관류시켰다. 그 후, 뇌는 전술 한 바와 같이 제거, 후 고정 및 동결 보호되었다 (14, 38). 조직을 관상면에서 30 mm 섹션으로 슬라이스하고, FosB 항체 (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)를 사용하여 면역 염색 된 섹션을 조직화 하였다. 디아 미노 벤지딘 염색을 사용하여 FosB 양성 세포를 시각화 하였다. Zeiss Imager 1 이미지 대비 현미경을 사용하여 이미지를 획득하고 Axiovison 소프트웨어 (Carl Zeiss USA, Peabody, MA)를 사용하여 디지털 방식으로 캡처했습니다.
ΔFosB의 과다 발현을 나타내는 이중 형질 전환 마우스로부터의 대표적인 현미경 사진. FosB에 대한 핵 표지는 독시사이클린 (왼쪽 패널)에 유지 된 대조군 마우스에서 독시사이클린 (오른쪽)이 제공되지 않은 것보다 낮다. ac = 전방 commisure; NAc ...
ICSS
마우스 (25-28 g)를 케타민-크 실라 진 혼합물 (80-10 mg / kg; Sigma)의 복강 내 (IP) 주사로 마취시키고, 전뇌 다발 (MFB; mm)에 입체적으로 향하는 단극 자극 전극을 이식 하였다. bregma, AP : −1.9, ML : −0.8, DV : Paxinos와 Franklin의지도 책에 따르면 경막 아래 -4.8, 2nd ED., 2001). 일주일의 회복 기간 후, 마우스를 매일 1 시간 동안 뇌 자극에 반응하도록 훈련시켰다 (39). 자극 전류는 60 연속 일 동안 안정적인 응답 (6 ± 3 응답 / 분)을 지원하는 가장 낮은 값으로 조정되었습니다. 이 값은 "최소 전류"로 간주되었으며,이 방법은 이전에 자극의 보상 효과에 대한 기본 감도의 돌연변이 유발 차이를 식별하는 데 사용되었습니다 (40). 각 마우스에 대해 최소 전류를 측정 한 후 일정하게 유지시켰다. 마우스는 내림차순으로 제시된 15 자극 주파수 중 하나에 반응하도록 허용되었다 (0.05 log10 50 초 15 회 시도 중 단위 단계). 시험은 비 일치 적 자극이 제공된 5 2 차 프라임에 이어 반응이 강화되지 않는 5 초 타임 아웃이 뒤 따랐다. 각 15 시험 (또는 "통과") 세트가 제시되었고 각 50 초 시험 동안 반응이 기록되었습니다. 3–4 주 교육 과정 동안, 마우스가 6 패스 (7 min of training) 동안 안정적으로 가장 높은 6–90 주파수를 통해 반응하도록 사용 된 주파수 범위가 조정되었습니다. 응답을 지원하는 최저 빈도 (ICSS 임계 값 또는 '세타 제로')는 최소 제곱 선의 최적 적합 분석을 사용하여 계산되었습니다 (36, 41). 동물이 안정적인 평균 ICSS 역치 (10 연속 일에 걸쳐 ± 5 %)를 갖는 것으로 관찰되었을 때, 약물 치료가 ICSS 역치에 미치는 영향을 측정 하였다.
약물 검사
코카인 HCl 및 (±)트랜스-U50488 메탄 설파 노 에이트 (Sigma)를 0.9 % 식염수에 용해시키고, 10 ml / kg의 부피로 IP를 주입 하였다. 3를 통해 반응 한 마우스는 약물 치료 직전에 통과하였으며, 제 2 및 제 3 패스의 임계 값은 평균 (임계 값 및 최대 반응률) 파라미터를 얻기 위해 평균화되었다. 각각의 마우스는 약물 또는 비히클의 주사를 받고 주사 직후 15 분 동안 시험되었다. 이중 형질 전환 마우스는 코카인 (0.625-10 mg / kg) 또는 U50488 (0.03–5.5 mg / kg) (오름차순). OFF-DOX 마우스는 코카인만을 받았다. 각 약물 치료는 전날 비히클로 시험하여 마우스가 이전 치료로부터 회복되었는지 확인하고 조절 된 약물 효과를 최소화 하였다. 코카인과 U50488 실험. 상기와 같이 안정된 기준선 반응을 보이지 않는 동물은 제외시켰다. 그룹 차이는 t-시험 (최소 전류 측정), ANOVA (임계 값 및 최대 속도에 대한 약물 치료의 영향); 중요한 효과는 사후 테스트 (Dunnett의 테스트). 각각의 경우에, 약물-처리 조건에서의 수단이 비히클-처리 된 조건에서의 평균과 다르지 않을 것이라는 귀무 가설에 기초하여 비교되었다. 코카인은 ICSS에서 보상 임계 값을 낮추는 것으로 알려져 있기 때문에 (42), 차량과의 비교는 코카인이 보상 임계 값을 낮출 것이라는 가설에 기초하여 이루어졌다. 반대로, 카파 작용제는 ICSS에서 보상 임계 값을 높이는 것으로 나타났기 때문에 (23), 가설에 근거하여 차량과 비교 U50488 마찬가지로 보상 기준 액을 높입니다. 전극 배치는 조직학에 의해 확인되었다 (Fig. 2).
대표적인 현미경 사진은 ICSS (화살표)에 대한 자극 전극 배치를 묘사합니다. LHA = 측면 시상 하부 영역; fx = 포 닉스. 스케일 바 = 250 µm.
결과
ΔFosB 과발현 및 최소 전류 측정
모든 마우스는 신속하게 ICSS 행동을 획득하고 MFB 자극에 대해 높은 속도로 반응 하였다. 선조체 및 NAc에서 ΔFosB를 과발현하는 마우스 (ΔFosB-ON)와 DOX (대조군; t(22)= 0.26, 중요하지 않음 [ns]) (Fig. 3) 이것은 유전자 조작 자체가 기준선 조건 하에서 시상 하부 측면 자극의 보상 효과에 대한 민감성에 영향을 미치지 않음을 나타냅니다.
유도 성 ΔFosB 과발현은 ICSS를 지원하는 데 필요한 최소 전류에 영향을 미치지 않습니다. 산점도는 개별 마우스 (채워진 원)에서 강력한 ICSS 동작 (60 ± 6 응답 / 분)을 지원하는 데 필요한 평균 최소 전류 (바)를 보여줍니다. ...
ΔFosB 과발현 및 코카인 효과
코카인은 모든 마우스 그룹에서 평균 ICSS 임계 값을 감소시켜 ICSS 속도-주파수 기능에서 왼쪽으로 이동합니다 (그림 4A, B). ΔFosB-ON 마우스는 코카인의 보상 효과에 더 민감했다 : 평균 ICSS 역치에 대한 2-way 반복 측정 ANOVA는 코카인 용량의 주요 효과를 나타냈다 (F(5,65)= 11.20, P<0.01) 및 DOX 처리 (F(1,13)= 6.23, P<0.05), 그러나 용량 x DOX 상호 작용 없음 (F(5,65)= 0.87, ns). 각 그룹 내에서 식염수 비히클 처리와 사전 계획된 대조 (Dunnett의 테스트)는 ΔFosB-ON 마우스 (n= 8)는 ≥1.25 mg / kg 용량에서 ICSS 역치의 현저한 감소를 보인 반면, 10 mg / kg 용량은 대조군 (ON-DOX) 마우스에서 유의 한 효과를 생성하는 데 필요했습니다 (4C). 최대 반응 속도에 대한 2-way 반복 측정 ANOVA는 코카인 복용량의 주요한 주 효과를 나타 냈습니다 (F(5,65)= 3.89, P<0.05). 각 그룹 내의 식염수 비히클 처리와의 사전 계획된 대조는 코카인이 ΔFosB-ON 마우스에서 ≥5 mg / kg 용량에서 속도 증가 효과를 생성했으며 대조군 마우스에서는 어떤 용량에서도 효과가 없음을 보여주었습니다 (4D). DOX 처리의 주요 효과는 없었습니다 (F(1,13)= 1.56, ns), 용량 × DOX 상호 작용이 없었 음 (F(5,65)= 0.43, ns). 대조군과 OFF-DOX 그룹은 보상 역치에 차이가 없었기 때문에 DOX 치료만으로는 시험 된 코카인의 용량 (10 mg / kg)에 반응하는 데 아무런 영향을 미치지 않았습니다 (4C, 삽입; t(14)= 0.27, ns) 또는 최대 응답 속도 (4D, 삽입; t(14)= 0.34, ns).
유도 가능한 ΔFosB 과발현은 코카인의 보람 효과에 대한 민감도를 향상시킵니다. (A, B) 각 그룹에서 개별 대표 마우스에 대한 속도-주파수 기능은 ΔFosB-ON에서 더 큰 두 그룹에서 왼쪽으로 이동을 보여줍니다 ...
ΔFosB 과발현 및 U50488 효과
KOR 작용제 U50488 ΔFosB-ON 마우스는 약물에 둔감 한 반면, 대조군 마우스에서 평균 ICSS 임계 값이 증가하여이 그룹의 속도-주파수 기능에서 오른쪽으로 이동했습니다.그림 5A, B). 평균 ICSS 임계 값에 대한 2-way 반복 측정 ANOVA는 약물 용량의 주요 효과를 보여주었습니다.F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX 처리 (F(1,10)= 18.73, P<0.01), 상당한 용량 x DOX 상호 작용 (F(6,60)= 2.95, P 사후 특별 테스트 (Dunnett의 테스트)는 식염수 비히클과 비교해 U50488 (5.5 mg / kg)은 대조군 마우스에서 상당한 ICSS 임계 값을 생성 하였다 (n= 4)이지만 ΔFosB-ON 마우스에서는 효과가 없었습니다 (5C). 또한,이 용량에서 그룹들간에 유의 한 차이가 있었다. 최대 반응 속도에 대한 2-way 반복 측정 ANOVA는 용량의 주된 영향을 나타내지 않았습니다 (F(6,60)= 1.95, ns) 또는 DOX 처리 (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), 용량 x DOX 상호 작용이 없었습니다 (F(6,60)= 1.31, ns) (5D). 이 데이터는 U50488 테스트 된 조건에서 응답에 큰 영향을 미치지 않았습니다.
유도 성 ΔFosB 과발현은 U50488. (A, B) 각 그룹의 개별 대표 마우스에 대한 속도-주파수 기능 ...
토론
우리 NAc 및 다른 striatal 지역에서 ΔFosB의 유도 과압 마우스 생 코카인의 보람 효과에 더 민감 하 고 KOR 작용제의 prodepressive 효과에 덜 민감한 보여줍니다 U50488 일반 마우스와 비교.
이 데이터는 약물 보상 및 스트레스에서 ΔFosB의 역할에 대한 기존 문헌과 일치하며 몇 가지 중요한 방법으로 확장합니다. 약물 보상에 사용 된 ΔFosB 과발현 효과에 대한 이전 연구는 장소 컨디셔닝 또는 약물 자체 관리 패러다임에 사용되었습니다 (10, 11). ICSS 실험의 데이터는 뇌 보상 회로의 민감도에 대한 약물의 영향에 대한 '실시간'지수를 제공함으로써이 작업을 보완합니다. 야생형 마우스에서의 연구는 약리학 적 조작이 증가 (예 : 코카인)되거나 감소 (예 : U50488) MFB 자극의 보상 효과24); 따라서 ICSS는 동물이 약물 치료의 영향을받는 동안 hedonic 상태를 정량화하는 방법을 제공합니다. 인간에게 상을 주거나 혐오하는 것으로 알려진 약물은 설치류 ICSS에서 반대 (즉, 각각 더 낮은 임계 값과 더 높은 임계 값) 출력을 생성하기 때문에 패러다임은 약물 자체 투여보다 낮은 상태로보다 안정적으로 이러한 상태를 분리 할 수 있습니다. 포만 또는 끔찍한 영향의 출현을 나타냄 (36). 또한, ICSS는 약물 치료를 연구하는 데 자주 사용되는 고전적인 조절 패러다임에서 학습 된 반응의 개발 및 표현에 약물 치료가 작용할 수있는 잠재적 혼란을 피합니다 (즉, 장소 조절).
우리의 ICSS 역치 데이터는 ΔFosB의 유도가 코카인의 보람 효과를 향상 시킨다는 것을 명확하게 나타냅니다. 왜냐하면 약물은 과발현이 유도되지 않은 한약 대조군보다 낮은 용량에서 ICSS 역치가 현저히 감소하기 때문입니다. ΔFosB-ON 마우스가 고용량의 코카인에서 최대 반응 속도의 증가를 보인 사실은 ICSS 역치에 대한 ΔFosB 과발현의 효과가 증가 된 운동 활동 또는 반응 능력의 인공물 일 가능성을 높입니다 (43). 몇 가지 이유는 없습니다. 먼저, 세타 -0 측정을위한 분석 방법은 최소 제곱 선을 사용하여 자극이 보상되는 빈도를 추정합니다. 회귀 알고리즘은 극단적 인 값을 할인하기 때문에 응답 기능의 처리로 인한 변경에 최소로 민감합니다. 대조적으로, 반응 능력의 변경만으로 약리학에서 ED-50와 유사한 측정 인 M-50를 사용할 때 임계 값이 인공적으로 이동 될 수 있습니다 (참조 36, 41, 44, 45). 둘째, 기준치 이상의 최대 반응 속도의 증가는 코카인의 최고 복용량에서만 명백하며, ΔFosB-ON 동물의 ICSS 임계 값이 대조군보다 현저히 낮은 것보다 2 배 높다. 마지막으로, ICSS 역치에 대한 ΔFosB의 효과가 돌연변이의 비특이적 활성화 효과에 기인 한 경우, 마우스는 또한 MFB 자극 그 자체의 효과에 더 큰 민감성을 보일 것으로 예상 될 수 있으며, 이는 속도를 지원하기위한 더 낮은 평균 최소 전류로 나타난다 60 ± 6 반응 / 분의, 또는 비히클로 처리 한 후 기준 최대 반응 속도의 증가에 의해. 이러한 영향에 대한 증거를 찾지 못했습니다. 함께, 이러한 발견은 ΔFosB 과발현이 코카인의 보상 (저용량에서 고용량으로) 및 각성제 (고용량에서만)로 높은 감도를 유발한다는 것을 시사한다. 비슷한 패턴의 효과가 조증 같은 징후를 일으키는 돌연변이를 가진 마우스에서 이전에보고 된 바있다 (40).
흥미롭게도, ΔFosB 과발현은 역치 상승, 프로-우울 효과를 폐지했다 U50488. KOR 작용제 치료가 스트레스의 특정 효과를 모방 할 수 있기 때문에 거의 (25-28),이 발견은 탄력성의 추정 징후이다. 실제로, ΔFosB 과발현은 자당 선호도 및 사회적 상호 작용에 대한 만성적 사회 패배 스트레스의 우울한 효과에 대한 회복력과 관련이있다 (14, 46).
스트레스는 dynorphin의 발현을 높입니다 (47, 48) 및 KOR 길항제는 항우울제 유사 및 항 스트레스 유사 효과를 생성합니다 (20, 32, 47, 49). 또한, 스트레스를 수반하는 시상 하부-뇌하수체-아 드레 날 축 활성화의 혐오 성분은 수영 스트레스 또는 코르티코 트로 핀 방출 인자와 관련된 신호로의 혐오 회피가 KOR 길항제 또는 dynorphin 유전자 녹아웃에 의해 차단됨에 따라 dynorphin에 의해 매개된다 (30). 이 실험에 사용 된 마우스는 선조의 dynorphin 뉴런에서 선택적 ΔFosB 과발현을 보여줍니다. 이것은 차례로 이러한 뉴런에서 dynorphin 발현을 감소시킵니다.38), 뇌 KOR 시스템의 기본 기능을 감소시킬 것으로 예상되는 효과. 또한, KOR 활성화는 도파민 (DA; 22, 50ICSS를 지원하는 데 중요한 역할을하는 것으로 알려진 송신기)51-53),이 효과는 또한 왜 ΔFosB 과발현 마우스가 코카인 보상에 대해 증가 된 민감성을 나타내는지를 부분적으로 설명 할 수있다. 이 생쥐들이 외인성 KOR 작용제의 prodepressive-like 효과에 대한 감수성과 함께 dynorphin tone을 약화 시켰다는 사실은 돌연변이가 뇌에서 '반상 보상'시스템을 상쇄 할 수있는 더 광범위한 신경 어댑터 세트를 생성 할 가능성을 높인다 (54).
남용 약물에 대한 만성 노출 또는 스트레스에 의해 유발되는지 여부에 관계없이, ΔFosB 및 디노 르핀의 유도는 반대 신경 적응으로 간주 될 수 있습니다. ΔFosB는 다양한 약리학 적 및 자연적 보상에 대한 민감성에 긍정적 인 영향을 미치는 것으로 보입니다 (10, 11, 15). 그러나 dynorphin-KOR 시스템은 인간과 실험실 동물에서 anhedonia, dysphoria 및 aversion의 요소를 포함하는 우울한 상태를 유발하는 것으로 보입니다. (19, 21, 35, 55).
비 병리학 적 조건 하에서, 이러한 적응은 서로 상쇄 될 수 있으며, 그에 따라 헤 모닉 톤에 대한 외부 영향을 보상하는 항상성 유사 반응을 초래할 수있다. NAc 중간 가시 뉴런의 흥분성은 기분 상태에 반비례하여 변한다는 증거에 비추어 볼 때14, 56, 57), ΔFosB는 강화 된 GluR2의 발현을 통해 이들 세포의 흥분성을 감소시킴으로써 기분 장애 유발 스트레스 요인에 대한 보호 효과를 발휘할 수있다 (10), 이는 GluR2- 함유 칼슘 불 투과성 AMPA 수용체의 형성에 유리하다 ( 58).
대조적으로, 다이 노르 핀 또는 KOR 작용제는 남용 약물에 노출되는 데 따른 높은 수준의 DA를 약화시킬 수 있습니다 (59). 인간의 중독과 우울증은 삶의 스트레스에 의해 자주 동반되고 침전됩니다.60-62). 대조적으로, ΔFosB 과발현 마우스의 표현형은 증가 된 약물 추구 중 하나이지만 스트레스의 우울 효과에 대한 탄력성이다. 이 분리의 기본 메커니즘은 불분명하지만, 이러한 마우스에 의해 표시된 ΔFosB 과발현의 제한된 패턴 때문일 수있다. 증가 된 선조체 ΔFosB 및 후속 적으로 디노 르핀 감소는 약물 노출 및 스트레스에 수반되는 수많은 신경 적응 중 단지 두 가지 (63, 64). 따라서 중독과 우울증의 동반 증상을 유발하는 일련의 변화를 완전히 재현하지는 못합니다.. 이러한 연구는 ΔFosB의 효과만을 다루고, 정상적인 상황에서 남용과 스트레스 약물에 노출되면 전장 FosB를 포함하여 여기에서 연구되지 않은 다른 Fos 계열 단백질의 발현이 일시적으로 증가한다는 점을 강조하는 것이 중요합니다.9).
요약하면, 본 유전자 조작이 코카인의 보람 효과를 향상시키는 것을 나타 내기 위해 ΔFosB를 과발현하는 형질 전환 마우스에서 ICSS를 사용 하였다. 우리는 또한이 KOR 활성화의 prodepressive 효과에 저항을 부여한다는 것을 발견 U50588. dynorphin-KOR 시스템은 스트레스의 정서적 영향의 주요 매개자이기 때문에 이러한 데이터는 ΔFosB가 보상 감도를 향상시키면서 스트레스 요인에 대한 응답 성을 감소 시킨다는 가설과 일치합니다. 따라서, 어떤 상황에서는 ΔFosB 발현을 향상시키는 것이 탄력성을 증진시킬 수있다.
감사 인사
이 연구는 국립 약물 남용 연구소 및 국립 정신 건강 연구소 (DA026250-JWM, MH51399 및 DA008227-EJN, MH063266-WAC)에 의해 지원되었습니다.
각주
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관심의 공개 / 충돌
지난 3 년 동안 칼레 존 박사는 HUYA Biosciences와 Myneurolab.com으로부터 보상을 받았습니다. 그는이 보고서에 기술 된 작업과 관련이없는 여러 특허 및 특허 출원을 보유하고 있습니다. 이해의 상충을 구성하는 것으로 인식 될 수있는 개인적인 재정 보유는 없습니다. Nestler 박사는 PsychoGenics 및 Merck Research Laboratories의 컨설턴트입니다. Muschamp 박사, Dr. Robison 및 Ms. Nemeth는 생 의학적 재정 문제 나 잠재적 인 이해 상충이 없다고보고합니다.
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