Nat Neurosci. 6 월 2010; 13(6): 745-752. 온라인 2010 5 월 16 게시. doi : 10.1038 / nn.2551
빈센트 비 아루,1 알프레드 제이 로빈슨,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 데이비드 M. 디 에츠,1 요시노리 N. 오니시,1 에스겔 무존,1 아우구스투스 J. 러쉬, III,2 에밀리 엘 왓츠,1 디에나 엘 월러스,2, § 세르지오 디 이니 게스,3 요코 H. 오니시,1 미셸 에이 스타이너,4 브랜든 워렌,3 바이 쉬나 브 크리슈 난,2 레이첼 엘 네브,5 Subroto Ghose,2 올리비에 버턴,2, § 캐롤 에이 타 밍가,2 및 에릭 제이 네슬러1
이 기사의 최종 편집본은 냇 뉴로시
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추상
뇌의 스트레스 효과에 관한 방대한 문헌과 달리, 회복력의 분자 메커니즘, 스트레스의 해로운 영향을 피할 수있는 개인의 능력에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. H또한 우리는 전사 인자 ΔFosB가 생쥐에서 회복력의 필수 메커니즘을 매개한다는 것을 보여준다. 만성적 사회 패배 스트레스에 대한 반응으로 핵심 뇌 보상 영역 인 핵 축적에서 ΔFosB의 유도는 회복력을 위해 필요하고 충분하다. ΔFosB 유도는 또한 표준 항우울제 인 플루옥세틴이 사회적 패배에 의해 유발되는 행동 병리를 역전시키는 능력이 필요합니다. ΔFosB는 GluR2 AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛의 유도를 통해 이러한 효과를 생성하는데, 이는 글루타메이트에 대한 핵 축적 뉴런의 반응 및 다른 시냅스 단백질을 통한 반응성을 감소시킨다. 함께, 이러한 결과 탄력성 및 항우울제 작용을 기본으로하는 새로운 분자 경로를 설정합니다.
소개
심한 스트레스를받은 사람들은 위기를 극복 할 수있는 반면에 다른 사람들은 우울증이나 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)와 같은 심각한 정신 병리학을 발전시킵니다. 스트레스 상황, 즉 회복력에 대처하는 능력은 만성 스트레스에 대한 적절한 행동 및 심리적 적응의 발달에 달려 있습니다1,2. 회복력을 증진시키는 심리적 구성에는 헌신, 인내, 낙관주의 및 자존감뿐만 아니라 감정을 조절하고 적응적인 사회적 행동을 개발하는 능력이 포함됩니다. 이러한 특성은 뇌의 보상 회로를 암시하며, 이는 병리학 적 대 탄력성 표현형의 출현을 결정하는 중요한 결정 인 것으로 보인다3,4. 2가 인간에서 취약성 또는 스트레스에 대한 저항성의 신경 생물학적 상관 관계가 확인되었지만, 그것이 감수성의 원인 또는 결과 인 정도는 알려져 있지 않습니다.5.
우울증과 PTSD의 현재 설치류 모델 중에서 만성적 사회 패배 스트레스는 윤리적으로 유효한 접근법이며, 장기 생리 학적6-8 그리고 행동9-11 여러 가지 신경 회로 및 신경 화학 시스템의 활성화를 포함하여 사회적 회피, 무감각증 및 불안과 유사한 증상을 포함한 변경12-15. 만성이지만 급성이 아닌 항우울제 치료에 의한 사회적 회피의 정상화는 인간의 우울증 및 PTSD의 측면을 검사하는 데 유용한 모델이됩니다.11,16. 만성적으로 패배 한 마우스의 상당 부분 (~ 30 %)은 대부분의 부정적인 행동 후유증을 피합니다.10따라서 복원력을 실험적으로 조사 할 수 있습니다. 핵심 뇌 보상 영역 인 핵 축적 (NAc) 내에서 여러 단백질의 유도가 패배 후 우울한 행동의 표현에 중요한 것으로 나타났습니다10,11,17,18,이 뇌 영역에 의해 매개되는 탄력성의 분자 기초에 대해서는 훨씬 덜 알려져있다. 여기, 우리는 ΔFosB, 남용, 자연 보상 및 여러 유형의 스트레스의 약물에 의해 NAc에서 유도 된 Fos 가족 전사 인자에 초점을 두어이 문제를 해결했습니다.19-21.
결과
NAc의 ΔFosB는 사회 패배 스트레스에 대한 탄력성을 촉진합니다
C57BL / 6J 수컷 생쥐는 10 일 연속 사회 패배를 당했다10,11그리고 사회적 회피의 척도에 따라 감수성이 있고 회복력있는 인구로 분리그림 1a), 다른 여러 우울한 행동과 관련이 있습니다.10. 만성 사회 패배 후 NAc에서 면역 조직 화학에 의해 측정 된 ΔFosB의 증가를 발견 하였다 (그림 1b, c), 코어 및 셸 NAc 하위 영역 모두에서 ΔFosB의 최대 유도를 나타내는 탄력성 마우스 (그림 1b, c). 또한 ΔFosB 수준과 사회적 상호 작용 (r = 0.01, NAc 쉘; r = 0.80, NAc 코어; r = 0.85, 전체 NAc) 사이에 강한 (p <0.86) 상관 관계를 관찰하여 ΔFosB 유도 정도가 NAc는 동물이 감수성 대 탄력성 표현형을 나타내는 지 여부를 결정하는 중요한 요인이 될 수 있습니다. 코어 및 셸 하위 영역을 포함하는 NAc 해부의 웨스턴 블롯 분석은 탄력적 인 마우스에서만 ΔFosB 유도를 확인했습니다 (참조 : 보충 그림 1).
사회적 패배에 의한 NAc의 ΔFosB 유도는 탄력성을 중재한다
ΔFosB 유도의 기능적 결과를 테스트하기 위해, 본 발명자들은 성체 NAc 및 등쪽 선조체에서 ΔFosB를 유도 적으로 과발현하는 이중 형질 전환 마우스를 사용 하였다22. 이 쥐들은 4 일 또는 10 일의 사회적 패배 후 사회적 회피를 유발하는 경향이 감소 된 것으로 나타났습니다 (그림 1d)를 통해 ΔFosB가 사회적 스트레스에 대해 보호 조치를 취함을 제안합니다. 반대로, 우리는 유도 적으로 ΔcJun, ΔFosB 활동을 길항하는 transcriptionally 비활성 잘린 된 cJun 돌연변이 overexpress bitransgenic 마우스를 사용23,24. ΔFosB를 과발현하는 마우스와 대조적으로, ΔcJun을 과발현하는 마우스는 대조군 배설물보다 만성적 인 사회적 패배에 더 취약하고, 4 일의 패배 일 후에 최대 회피 행동을 나타낸다 (그림 1e). ΔcJun 마우스는 또한 하루 강제 수영 테스트에서 증가 된 부동성을 보였고, 자당 선호도는 감소했으며 우울증과 유사한 행동이 증가한 것으로 해석되었습니다.보충 그림 2a, b). 그러나, ΔFosB 또는 ΔcJun 과발현은 운동 활성 또는 불안-유사 행동의 몇 가지 기준 척도를 변경하지 않았다 (보충 그림 2c–f). 함께, 이러한 연구 결과 NAc 및 등쪽 striatum 감소 ΔFosB 활동 긍정적 인 적응 응답 감소 "코핑7”, 만성 스트레스.
NAc에서 감소 된 ΔFosB는 스트레스 감수성을 촉진
만성 스트레스 후 ΔFosB의 행동 행동에 대한 추가 통찰력을 얻기 위해, 우리는 성인 동안 장기간 사회적 고립의 기간을 활용하여 생쥐에서 우울증과 같은 이상을 유발합니다.25 임상 우울증의 주요 위험 요소입니다. 사회적으로 고립 된 마우스의 NAc에서 감소 된 ΔFosB 수준을 관찰 하였다 (그림 2a, b). 우리는 또한 격리가 생쥐를 사회적 패배에 극적으로 더 취약하게 만들고,이 고립으로 인한 취약점이 NAc에서 선택적으로 ΔFosB를 과도하게 과발현함으로써 완전히 역전됨을 발견했습니다.그림 2c). 반대로, 그룹-보존 된 제어 마우스에서 ΔJunD의 바이러스 과발현에 의해 NAc에서 ΔFosB 기능의 봉쇄는 사회적 패배에 대한 감수성을 촉진시켰다 (그림 2c). ΔcJun과 같이 ΔJunD는 ΔFosB의 우성 음성 길항제로서 작용하는 N- 말단 절단 돌연변이 체이다 (보충 그림 3)23. 이러한 결과는 스트레스 취약성에서 NAc의 기본 수준의 ΔFosB를 직접적으로 암시한다.
사회적 고립이 ΔFosB 및 사회적 패배에 대한 감수성에 미치는 영향
이러한 발견의 임상 적 관련성을 연구하기 위해, ΔFosB 수준은 우울한 환자 및 광범위하게 매칭 된 대조군으로부터 얻은 사후 인간 NAc 샘플에서 측정되었다. 우울증 환자에서 ΔFosB 수준이 ~ 50 % 감소한 것으로 나타났습니다.그림 2d), 인간 우울증에서 ΔFosB의 역할을 지원합니다. 우울한 인간은 사망시에 항우울제를 사용하거나 사용하지 않는 사람을 포함하여 분석했습니다 (보조 표 1), 우리는 ΔFosB 수준과 항우울제 노출 사이의 상관 관계를 발견하지 못했습니다. 항우울제 치료가 마우스 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가 시킨다는 관찰에 비추어 볼 때, 이러한 발견은 NAc에서 ΔFosB 유도 실패가 인간에서 항우울제 반응의 결핍에 대한 중요한 결정 인자 일 수 있음을 시사한다.
NAc의 ΔFosB는 항우울제 작용을 중재합니다
만성 항우울제 치료는 감수성 생쥐에서 보이는 패배로 인한 사회적 회피를 역전시킨다11. 따라서 NAc의 ΔFosB 유도가 복원력뿐만 아니라 항우울제 작용에 대한 메커니즘인지 여부를 조사했습니다. 20 일 동안 플루옥세틴으로 처리 된 비파괴 대조군 마우스는 사회적 행동에서 변화를 나타내지 않았지만 NAc 쉘에서 ΔFosB의 축적을 나타냈다 (그림 3a, b) 및 코어 (보충 그림 4). 감수성 생쥐의 Fluoxetine 치료는 사회적 회피를 역전시켰다 (그림 3a), 이전에보고 된 바와 같이, NAc에서 추가로 개선 된 ΔFosB 수준 (그림 3b, 보충 그림 4).
NAc의 ΔFosB 유도는 플루옥세틴의 항우울제 효과를 중재합니다
플루옥세틴의 행동 효과에서 이러한 ΔFosB 유도의 관여를 직접 테스트하기 위해, 본 발명자들은 이전에 패배 한 마우스의 NAc에서 (대조군으로서) ΔJunD 또는 GFP 단독으로 바이러스를 과발현시켰다. 이어서, 각 그룹에서 마우스의 절반을 플루옥세틴 또는 비히클로 3 주 동안 추가로 처리 하였다. 예상 한 바와 같이, NAc에서 GFP를 과발현하는 마우스의 플루옥세틴 치료는 만성적 인 사회 패배에 의해 유도 된 사회적 회피의 역전을 보여 주었다. 대조적으로, ΔJunD의 과발현은 플루옥세틴의 이러한 치료 효과를 차단 하였다 (그림 3c), NAc에서의 ΔFosB 유도가 항우울제 작용에 필요하다는 가설을지지한다. 또한, 랫트 NAc에서 ΔFosB의 바이러스-매개 과발현은 강제 수영 시험의 2 일에 감소 된 부동 시간에 의해 측정 될 때 상당한 항우울제-유사 효과를 생성 하였다 (보충 그림 5a). 이 테스트 동안 행동의 추가 분석은 수영과 등산 모두에서 ΔFosB- 유도 증가를 보여주었습니다.보충 그림 5b–d), 세로토닌 성 및 노르 아드레날린 성 메커니즘의 변형과 관련된 특징26. 흥미롭게도, NAc에서 ΔFosB를 과발현하는 랫트는 시험 첫날에도 감소 된 부동성 시간을 나타내었고, 운동 촉진 효과로 해석되었다 (참조). 온라인 방법 및 보충 그림 5e–h).
NAc의 AMPA 수용체 조절은 탄력성을 매개한다
ΔFosB는 NAc에서 수많은 유전자의 전사를 조절합니다24,27. 하나의 확립 된 표적 유전자는 AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛 GluR2이다 : NAc에서 ΔFosB를 과발현하는 마우스는 다른 글루타메이트 수용체 서브 유닛에 영향을 미치지 않으면 서 높은 수준의 GluR2를 갖는다22. NAc에서 이러한 GluR2의 선택적 상향 조절은 약물 및 자연 보상의 강화와 관련이있다22,28. GluR2의 변조가 ΔFosB의 친 탄력 작용에도 기여한다는 가능성을 다루기 위해 만성적 인 사회 패배 후 NAc에서 GluR2 발현을 연구했습니다. 감수성 마우스는 대조군과 비교하여이 뇌 영역에서 GluR2 수준이 유의하게 감소한 반면, 탄력성 마우스는 GluR2 수준이 증가한 것으로 나타났습니다 (그림 4a). 감수성 생쥐에서 GluR2 발현 억제의 기본 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 탄력성 생쥐에서 보이는 GluR2 유도는 GluR2 유전자에 대한 ΔFosB의 직접적인 영향을 반영하는 것으로 보인다. 염색질 면역 침전 (ChIP) (그림 4b) 및 정량적 PCR (qPCR)은 탄력성 마우스의 NAc에서 GluR2 mRNA 수준의 지속적인 유도를 나타냈다 (그림 4c), 이는 ΔFosB의 지속적인 유도와 유사하다. 흥미롭게도, GluR1는 사회적 패배 후 반대 조절되었다 : 우리는 감수성 생쥐에서 발현 증가와 탄력성 생쥐에서의 발현 감소를 관찰했다 (그림 4a). 그러나, GluR1 mRNA 발현에서 상응하는 변경이 관찰되지 않았으며, 이는 번역 후 메카니즘을 시사한다. 또한, 무패 마우스의 만성 플루옥세틴 치료는 NAc에서 GluR2 수준을 증가시켰다 (그림 4d), 우울 환자의 인간 사후 NAc 조직 분석에서 대조군과 비교하여 감소 된 GluR2 수준 (그림 4e). GluR1 수준의 변화가 감지되지 않았습니다 (그림 4e).
NAc에서 GluR2의 복원력과 항우울제 효과
GluR2의 존재는 AMPA 수용체에 중대한 영향을 미친다 : GluR2가없는 AMPA 수용체는 Ca이다2+-GluR2 함유 수용체에 비해 투과성이 높고 수용기 전도도가 높고 내향 정류 전류가 강함29. 우리의 생 화 확적인 결과를 보완하기 위해 우리는 무패 마우스의 NAc 및 탄력 및 취약 동물 모두에서 사회 패배 후 중간 가시 뉴런의 전체 세포 전압 클램프 기록을 수행. AMPA- 매개 유발 된 흥분성 시냅스 후 전류 (EPSC)의 전류-전압 관계는 감수성 마우스에서 상당히 더 큰 내향 정류를 나타냈다 (그림 5a–c)는 대조군과 비교하여 이러한 조건에서 관찰되는 GluR1 : GluR2의 증가 된 비율과 일치합니다. 감수성 마우스로부터 기록 된 세포에서의 정류 정도는 가변적이지만, 본 발명자들은 대조군 및 탄력성 그룹 둘 다와 비교하여 정류에서 매우 유의 한 변화를 관찰 하였다. 이러한 발견의 일관성은 감수성 마우스로부터의 모든 세포의 정류도가 제어 세포에서 보이는 평균값을 초과한다는 사실에 의해 지시된다. 또한 정류 수준은 사회적 회피와 간접적으로 관련이 있음을 발견했습니다.그림 5d), GluR1 : GluR2 비율을 변경하면이 동작이 부분적으로 발생할 수 있습니다. 감수성 마우스에서 GluR2- 결핍 수용체의 더 큰 유병률을 확인하기 위해, 우리는 제어 및 감수성 마우스로부터 슬라이스를 1- 나프 틸 아세틸 스페리 민 (NASPM), GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 선택적 차단제와 함께 배양 하였다. 감수성 생쥐로부터 기록 된 뉴런에서 유발 된 EPSC (그림 5e–f)는 NASPM에 의해 상당히 감소하여, GluR2- 결핍 AMPA 수용체가 대조군보다 감수성 마우스에서 글루타메이트 성 전이에 상당히 더 기여한다는 것을 입증한다. 주목할만한, 감수성 마우스에서 NASPM의 효과는 정류에서 관찰 된 더 큰 변화를 고려할 때 예측 된 것보다 적었다. 그러나 이러한 차이는 전례가없는 것이 아닙니다30 GluR2를 포함하는 번역 후 변형 또는 단백질-단백질 상호 작용 (토론 참조) 또는 단순히 NASPM 노출 정도에서 발생할 수 있습니다. 감수성 마우스에서 관찰 된 내향 정류에서의 스트레스-유도 증가는 탄력성 마우스에는 없었다 (그림 5a–d), 이러한 조건 하에서 관찰 된 GluR1 감소 및 GluR2 증가와 일치. 그러나, 본 발명자들은 대조군과 비교하여 회복 성 마우스에서 내향 정류의 감소를 보지 못했다 (토론 참조).
AMPA 수용체 조성물은 감수성 및 회복 성 마우스에서 차별적으로 조절된다
NAc에서 AMPA 수용체 봉쇄의 항우울제 유사 효과
이러한 데이터는 감수성 마우스의 NAc에서 증가 된 AMPA 수용체 기능 (증가 된 GluR1 : GluR2 비율)이 사회적 회피를 촉진하는 반면, 감소 된 AMPA 기능 (GluR1 : GluR2 비율 감소)은 회복력에 기여한다는 것을 시사한다. 이 가설을 테스트하기 위해, 우리는 사회적 회피 시험 직전에 AMPA 수용체 길항제 NBQX를 패배 한 마우스의 NAc에 직접 주입 하였다. NBQX는 사회적 상호 작용 시간을 늘 렸습니다 (그림 4f), NAc에 대한 빠른 흥분성 입력의 봉쇄는 만성적 인 사회적 스트레스의이 해로운 영향의 표현에 반대한다는 것을 증명한다. NBQX는 일반적인 운동 활동을 변경하지 않았습니다 (보충 그림 6). 또한, 사회적 회피에 대한 NBQX의 단일 주입의 항우울제-유사 효과는 1 주일 후에 마우스를 재시험 한 마우스가 사회적 상호 작용의 추가 향상을 보여 주면서 오래 지속되었다.
다음으로 감수성 마우스의 NAc에서 GluR2를 선택적으로 바이러스 과발현시켰다. GluR2 표현은 만성적 인 사회 패배에 의해 유발 된 사회적 회피를 완전히 역전시켰다 (그림 4g), NAc에서의 GluR2 상향 조절이 탄력성의 주요 메커니즘이라는 견해를지지한다. 흥미롭게도, GluR2 과발현의 효과는 수술 후 10 일 이상 지속되었습니다 (그림 4g) 바이러스 매개 GluR2 발현이 완전히 소실 된 경우. 반대로, 탄력성 마우스에서 기능 연구에서 GluR2와 유사한 GluR2, GluR1Q의 편집되지 않은 버전의 과다 발현은 마우스가 사회적 패배에 더 취약 해졌다 (무화과 4g), NAc에서 증가 된 AMPA 수용체 기능이 감수성에 기여한다는 견해를지지한다.
또 다른 ΔFosB 대상인 SC1도 복원력의 매개자입니다.
탄력성에 기여하는 추가적인 ΔFosB 표적 유전자를 확인하기 위해, 본 발명자들은 ΔFosB를 과발현하는 이종 이식 마우스의 NAc 및 탄력성 대 감수성 표현형을 나타내는 만성 사회적 패배 후 C57B1 / 6J 마우스로부터 얻은 유전자 발현 어레이 데이터 세트를 비교 하였다.10,24. 그림 6a ΔFosB 및 탄력성에 의해 NAc에서 유도 된 유전자 사이의 상당한 (> 75 %) 중복을 보여줍니다. 이 유전자 중 (목록에 보조 표 2), 우리는 복원력 및 ΔFosB 과발현 둘 모두에서의 유도의 크기에 기초하여 추가 분석 SC1를 선택했다. 스팍 (Sparc) (비산 단백질, 산성, 시스테인이 풍부함)과 같은 1 또는 hevin으로도 알려진 SC1는 성인 뇌에서 고도로 발현되는 점착 방지 매트릭스 분자로서 시냅스 후 밀도에 위치하며 시냅스와 관련이 있습니다. 가소성31. 탄력성에서 SC1의 잠재적 인 역할을 직접 평가하기 위해, 우리는 감수성 마우스의 NAc에서 SC1를 바이러스로 과발현시켰다. SC1는 만성적 인 사회 패배로 인한 사회적 회피를 크게 역전시켰다 (그림 6b). SC1 과발현은 또한 쥐 강제 수영 시험의 2 일에 항우울제와 같은 영향을 미쳤다 (그림 6c 및 보충 그림 7a–c), 기초 운동 활동 및 불안 관련 행동에는 영향을 미치지 않았습니다 (보충 그림 7d–g). 또한, 우리는 우울한 환자들로부터 인간 사후 NAc 조직에서 SC1 수준이 감소한 강한 경향을 발견했습니다.그림 6d).
NAc에서 SC1의 복원력과 항우울제 효과
토론
본 연구의 결과는 만성 스트레스에 대한 탄력적 인 반응의 기초가되고 만성 항우울제 치료의 치료 효과에 기여하는 NAc의 중간 가시 뉴런에서 발생하는 분자 적응의 첫 번째 증거를 제공한다. 우리는 NAc에서 ΔFosB의 기초 수준이 사회적 패배 스트레스에 대한 개인의 초기 취약성을 결정하고, 만성 스트레스에 대한 ΔFosB 유도의 정도가 그 스트레스에 대한 감수성 대 탄력성 반응을 결정한다는 것을 보여준다. 우리는 만성 fluoxetine 관리에 의해 민감한 동물에서 유발 된 행동 이상의 성공적인 반전이 뇌 영역에서 약물의 ΔFosB 유도 필요 보여줍니다. 이러한 발견은 NAc에서의 ΔFosB 유도가 탄력성 및 항우울제 반응의 필요하고 충분한 메카니즘이라는 것을 입증한다. 우울한 인간의 NAc에서 더 낮은 수준의 ΔFosB의 발견은 마우스 우울증 모델에서의 이러한 관찰의 임상 적 우울증과의 관련성을지지한다. ΔFosB는 수많은 표적 유전자를 유도하거나 억제함으로써 NAc 기능을 조절합니다24,27. 우리는 대상 유전자, AMPA 수용 체 소 단위 GluR2 및 세포 외 기질 단백질 SC1 중 두 가지를 식별 하 고 직접 사회 패배 스트레스에 탄력성을 중재에 연루.
만성 스트레스와 관련하여 ΔFosB에 대한 그러한 회복력있는 역할은 음식, 성별, 운동과 같은 자연적인 보상과 남용 약물에 대한 반응을 조절하는 ΔFosB의 참여에 대한 풍부한 증거에 비추어 볼 때 흥미 롭습니다.19. ΔFosB는 약물 및 자연 보상에 의해 NAc에서 유도되고, 이들 자극에 대한 보상 반응을 증가시킨다. 따라서 그것은 약물 중독의 특정 측면의 중재자로서 연루됩니다. 스트레스 모델의 현재 연구 결과는 복잡한 정서적 행동의 조절에서이 단백질의 역할에 대한 근본적인 새로운 통찰력을 제공합니다. 정상적인 조건에서 ΔFosB는 다른 모든 뇌 영역과 비교하여 NAc에서 가장 높은 수준으로 표현됩니다19. 우리는 NAc에서 ΔFosB의 수준이 개인의 동기 수준을 설정하고 두드러진 보람 자극을 향한 동기 행동을 지향시키는 데 중요한 역할을한다는 가설을 세웠다. 장기 격리 동안 환경 자극의 제거는 마우스 NAc에서 ΔFosB의 기저 수준을 감소 시켜서 우리가 보여주는 바와 같이 그들의 동기를 손상시키고 만성 사회적 스트레스에 대한 취약성을 증가시킨다. 우울증 환자의 사후 NAc에서 ΔFosB 수준의 관찰 된 감소는이 가설과 일치하며, 우울증을 앓고있는 많은 사람들에게 보여지는 동기 부여와 보상에있어서 ΔFosB의 역할을 시사한다. 반대로, 만성 스트레스에 반응하여 NAc에서 ΔFosB를 유도하는 능력은 개인이 지속적인 스트레스에도 불구하고 동기 부여 및 자연 보상을 향상시킬 수있게한다. 이는 인간의 현재 탄력성 관점과 일치하는 가설이다.1,2. 우리는 스트레스 나 자연적인 보상으로 보이는 것보다 훨씬 더 큰 남용 약물에 만성 노출 됨으로써 NAc에서 ΔFosB의 유도가 더 가설을 세웠다.19, 더 강한 약물 자극에 대한 보상 회로를 손상시키는 방식으로 병리학 적 수준의 동기 부여가 발생합니다.i.
분명히,이 가설의 특정 기능은 추가 조사가 필요합니다. 만성 스트레스 또는 플루옥세틴에 의한 NAc에서의 ΔFosB의 유도는 약물 보상을 증가시킬 것으로 예상 될 수있다. 실제로, 우울증과 중독의 동 반성 (comorbidity)은 인간에게 잘 확립되어 있으며, 설치류에서 남용 약물과 스트레스 약물 간의 교차 민감성이 입증되었다32-34. 반면 우울증과 중독은 매우 복잡하고 이질적인 증후군이며 우울증이있는 대부분의 사람들은 중독이 없으며 그 반대의 경우. 또한, 플루옥세틴은 동물의 약물 반응에 명확한 영향을 미치지 않으며 우울하지 않은 중독자에 대한 효과적인 중독 치료법도 아닙니다. 이러한 복잡성과 일치하여, 우리는 사회적 패배 패러다임에서 탄력성 마우스가 아닌 감수성 마우스가 남용 약물에 대한 반응을 향상시키는 것으로 나타났습니다10. 이것은 예를 들어 NAc의 감수성이 있고 탄력적이지 않은 마우스에서 유도되고 약물 보상 메커니즘을 향상시키는 BDNF와 같은 NAc 및 다른 곳에서 유도 된 많은 다른 적응을 통해 취약한 마우스에 대한 취약성 마우스의 취약성이 중재됨을 시사한다.참조 10.
ΔFosB가 스트레스에 대한 탄력성을 증진시키면서 중독의 측면을 촉진한다는 해석은 중독 대 우울증 모델에서 NAc에서 주어진 단백질의 역할 사이에 관찰 된 복잡한 관계를 고려할 때 놀라운 것은 아니다. 일부 단백질 (예 : BDNF)은 남용 약물과 스트레스에 대한 반응을 촉진하는 반면, 많은 다른 단백질은이 두 조건에서 반대 효과를 나타냅니다. 예를 들어, NAc의 CREB는 우울증 전 표현형을 생성하지만 남용 약물에 대한 반응은 둔화시킵니다 참조 4,10.
이러한 연구 결과는 복잡한 정서적 행동의 분자 토대를 설명하기위한 추가 연구의 필요성과 그러한 조사에서 가장 광범위한 행동 테스트를 사용하는 것의 중요성을 강조합니다. 결과는 예상 한 바와 같이 ΔFosB만으로는 우울증과 중독의 완전한 현상을 설명 할 수 없으며, 이는 NAc 의존적 보상 메커니즘의 주요 조절 자이므로 두 조건의 특정 측면을 매개하는 데 중요합니다.
그러나,이 논의의 주요 경고는 스트레스 및 중독 모델에서 ΔFosB가 유도되는 NAc의 상이한 세포 유형이다. 약물 남용 및 자연 보상은 D를 발현하는 NAc의 중간 가시 뉴런의 서브 클래스에서 주로 ΔFosB를 유도한다1 도파민 수용체19,22응력은 D 내에서 ΔFosB를 거의 동일하게 유도하지만1 와 D2 수용체 함유 중간 가시 뉴런20. 이 차등 유도는 보상을 향상시키는 ΔFosB의 능력이 D에 대해 보여 졌기 때문에 극적인 기능적 결과를 초래할 수있다1 클래스 뉴런 만19.
ΔFosB의 전-탄력 효과를 매개하는데 관여하는 표적 유전자로서 GluR2의 확인은 이러한 고려 사항에 약간의 빛을 비춘다. 우리 마우스와 인간의 우울증에 감수 성 글루타메이트에 대 한 응답으로 증가 된 중간 가시 뉴런 흥분을 제안하는 NAc에서 GluR1 : GluR2 비율의 증가와 관련 된 보여줍니다.
NAc는 몇몇 뇌 영역, 특히 전전두엽 피질, 편도체 및 해마로부터 글루타메이트 성 입력을 받는다35. 이러한 glutamatergic 입력 보람과 혐오 자극의 원자가 및 현존을 조절하고 동기 동작을 제어36-38. 최근의 연구는 향상된 NAc 흥분성이 스트레스 취약성을 촉진 할 수 있다는 가설과 일치한다. 강제 수영 스트레스는 NAc에서 시냅스 강도와 AMPA 수용체 기능을 증가시킵니다39NAc 로의 글루타메이트 주입은 강제 수영 시험에서 수영 행동을 감소시키는 반면, 우울증과 유사한 효과40. 보다 일반적으로, 증가 된 NAc 발사는 몇몇 동물 모델에서 혐오적인 상태를 암호화한다41. 주요 우울증 환자에서 NAc 활동의 변화가 관찰되었습니다42 특수 부대에서 병사들은 심각한 외상에도 불구하고 미리 선정되고 훈련을 받는다43. 마찬가지로, 자극 된 뇌 영역의 흥분성을 감소시키기 위해 개입 된 것으로 생각되는 침하 피질 경피 피질 또는 NAc (생식 피질 피질의 주요 목표)의 심부 뇌 자극은 치료-불응 성 환자의 우울 증상을 완화시킨다3,44.
스트레스 모델과 마찬가지로, NAc의 증가 된 글루타메이트 성 반응성은 약물 중독에 연루되어있다30,45-47. 여기에는이 뇌 영역에서 GluR2 결핍 AMPA 수용체의 증가가 포함됩니다30,47스트레스 감수성에 대해 여기에보고 한 것과 유사합니다. 함께, 이러한 관찰 NAc의 강화 된 글루타메이트 전달이 중독과 우울증 모두에 대한 취약성을 촉진 할 수있는 흥미로운 가능성을 높인다. 탄력성 마우스의 NAc에 도시 된 반대의 변화, 즉 감소 된 GluR1 : GluR2 비율은 감소 된 글루타메이트 기능이 만성 스트레스의 해로운 영향에 대해 보호적일 수 있음을 시사한다. 이것은 NAc에서 GluR2 활동 증가 또는 GluR1 활동 감소가 보상과 동기 부여를 향상 시킨다는 관찰과 일치합니다28,37,48. NAc에서 유사하게 GluR2 발현을 유도하는 플루옥세틴의 능력은이 뇌 영역의 감소 된 글루타메이트 신경 분포가 항우울제 반응에 기여할 가능성을 높인다. 실제로, 본 발명자들은 NAc 내에서 AMPA 수용체 기능의 억제가 강력하고 오래 지속되는 항우울제-유사 반응을 생성 함을 보여준다.
감수성 마우스의 NAc에서 AMPA 수용체 발현에서 입증 된 변화가 전기 생리 학적 관찰과 일치하지만, 탄력성에서 관찰 된 변화는 더욱 복잡하다. 우리는 컨트롤에 비해 탄력 마우스 NAc에 감소 GluR2 부족 AMPA 수용 체에 대 한 electrophysiological 증거를 얻지 못했습니다. 탄력성에서 GluR2의 ΔFosB- 매개 유도는 글루타메이트 성 전이에 영향을 미치는 NAc에서 발생하는 많은 적응 중 하나 일 뿐이며, 이러한 적응은 감수성에서 보여지는 과도한 AMPA 수용체 기능을 역전시키기에 충분하지만, 순 변화를 유발하지 않는다는 가설을 세웠다. 반대 방향으로. 실제로, 우리의 데이터는 만성 사회 패배 스트레스 후 NAc의 글루타메이트 감염의 복잡한 조절을 보여줍니다. 감수성 대 탄력성에서이 뇌 영역에서 GluR1 발현의 반대의 변화는 mRNA 수준에서 보이지 않으며, 감수성에서 GluR2의 감소 된 수준은 mRNA 수준에서 보이지 않는다. 이는 약물 남용 모델에서 관찰 된 바와 같이 AMPA 수용체 트래 피킹의 변경을 포함하여 번역 후 변형과도 일관되며 중요한 역할을 수행합니다.30,47.
만성 스트레스에 의한 NAc에서의 글루타메이트 성 전이의 복잡한 조절은 GluR1의 유도와 같이 탄력성을 매개하는 ΔFosB에 대한 또 다른 표적 유전자로서 SC2의 발견에 의해 강조된다. SC1는 시냅스 가소성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다31. 항 접착 특성의 결과로, NAc에서의 SC1 유도는 탄력성에 결정적으로 나타나는 글루타메이트 성 시냅스의 가소성을 수반하는 구조적 변화에 대해보다 허용적인 환경을 야기 할 수있다. 예를 들어, 최근의 증거는 세포 외 기질의 제거가 AMPA 수용체의 확산을 허용하여 시냅스 가소성을 촉진한다는 것을 보여준다49.
요약하면, 본 발명의 결과는 NAc의 ΔFosB가 감수성 마우스에서 발생하는 강한 음성 연관성 학습을 방해하는 시냅스 가소성의 형태를 유도함으로써 부분적으로 만성 스트레스에 직면 한 탄력성을 매개하는 방식을 지원한다. 예를 들어, 우리가 감수성 마우스에서 볼 수있는 NAc에서 GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 증가는 중독 모델에서 갈망 및 재발을 촉진하는 코카인 관련 단서에 대한 반응을 악화시키는 것으로 나타났습니다30,47. 대조적으로, GluR2의 강화 및 아마도 SC1의 유도를 통한 탄력성 마우스에서의 글루타메이트 성 톤의 약화는 사회 패배 패러다임의 새로운 마우스와 같은 현저한 자극을 야기 할 수 있고, NAc 뉴런을 활성화시킬 수 없어 목표를 가능하게 할 수있다 스트레스에도 불구하고 계속되는 행동. 우리의 유전자 배열은 탄력성에 기여하는 ΔFosB의 많은 추가 표적의 관여 가능성을 시사합니다. 만성 스트레스에 긍정적으로 적응할 수있는 개인의 능력에서 ΔFosB와 그 목표의 주된 역할은 새로운 항우울제 치료의 발전을위한 근본적인 새로운 길을 제기합니다.
방법
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감사의
이 연구는 국립 정신 건강 연구소의 보조금과 AstraZeneca와의 연구 제휴에 의해 지원되었습니다. 우리는 Drs에게 감사합니다. SC1 cDNA의 관대 한 선물을위한 P. McKinnon과 H. Russell. 또한 감사합니다 미로 박사님 R. Oosting, S. Gautron 및 D. Vialou가 원고에 대한 유용한 토론과 의견을 제공합니다.
각주
작성자 기여 VV와 EJN은 전체 연구 설계를 담당했습니다. QL 및 VV는 RNA 및 ChIP 실험을 설계, 수행 및 분석했습니다. AJ Robison은 전기 생리 학적 연구를 설계, 수행 및 분석했습니다. HEC와 VV는 NBQX 약리학 적 실험을 설계하고 수행했습니다. QL, DMD, ELW 및 VV는 정위 수술을 수행했습니다. YNO는 SC1 cDNA를 HSV 벡터에 복제했습니다. YHO는 AP1 루시퍼 라제 분석을 수행 하였다. QL, DMD, DW 및 VV는 사회적 격리 실험을 설계하고 수행했습니다. VV, ELW 및 AJ Rush는 사회적 패배 테스트와 면역 조직 화학적 정량화를 수행했습니다. SI, QL, BW 및 VV는 래트 수술 및 강제 수영 테스트를 수행하고 분석했습니다. EM 및 RN은 바이러스 형질 전환을위한 바이러스 벡터를 제공 하였다. MAS, VK 및 OB는 사회적 패배 및 생화학 분석에서 VV를 교육하고 사회적 패배 데이터에 대한 품질 관리를 제공했습니다. SG와 CAT는 사후 뇌 조직을 제공했습니다. VV와 EJN은 다른 저자들의 도움으로 논문을 썼습니다.
저자 정보 재 인쇄 및 권한 정보는 www.nature.com/reprints.
추가 추가 정보 에 온라인 버전의 종이에 연결되어 있습니다. www.nature.com/natureneuroscience/.
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