DeltaFosB는 만성 암페타민 노출 후 c-fos 유전자의 후성 탈감작을 매개한다 (2008)

추상

레크리에이션 약물 사용에서 만성 중독으로의 전이의 기본이되는 분자 메커니즘은 여전히 ​​잘 이해되지 않고 있습니다. 이 과정에 연루된 한 분자는 반복 약물 노출 후 선조체에 축적되고 정신 자극제 및 기타 남용 약물에 대한 민감화 된 행동 반응을 매개하는 전사 인자 인 ΔFosB이다. ΔFosB가 약물-유도 된 행동을 조절하는 다운 스트림 전사 메카니즘은 불완전하게 이해된다. 우리는 이전에 ΔFosB가 특정 유전자의 발현을 활성화시키는 크로 마틴 리모델링 메커니즘을보고했지만, ΔFosB- 매개 유전자 억제의 기본 메커니즘은 알려지지 않은 채로 남아있다. 여기서, 우리는 식별 c-fos, ΔFosB에 의해 억제되는 신규 다운 스트림 표적으로서, 정신 자극제 노출 후 선조체에서 즉시 초기 유전자가 빠르게 유도되었다. 우리는 만성 암페타민 치료 후 striatum에 ΔFosB의 축적 desensitizes 보여줍니다 c-fos 후속 약물 용량에 대한 mRNA 유도. ΔFosB가 감도를 줄입니다 c-fos 히스톤 데 아세틸 라제 1 (HDAC1)를 모집하여 발현 c-fos 유전자 프로모터, 이는 차례로 히스톤을 둘러싼 탈 아세틸 화하고 유전자 활성을 약화시킨다. 따라서, 선조체에서 HDAC1의 국소 녹아웃은 암페타민-유도 된 탈감작을 폐지한다. c-fos 유전자. 콘서트에서, 만성 암페타민은에 히스톤 H3 메틸화를 증가시킵니다 c-fos 프로모터, H3 히스톤 메틸 트랜스퍼 라제, KMT1A / SUV39H1의 발현 수준뿐만 아니라 유전자 활성을 억제하는 것으로 알려진 염색질 변형. 이 연구는 ΔFosB가 별개의 전사 프로그램 및 궁극적으로 만성 암페타민 노출에 대한 행동 가소성을 매개하는 새로운 후성 유전 경로를 보여준다.

키워드 : 중독, 암페타민, 선조체, 염색질, 히스톤 변형, 유전자 조절

개요

암페타민 및 코카인과 같은 정신 자극제의 반복 사용은 종종 레크리에이션 약물 사용에서 만성 중독 상태로 전환됩니다 (). 이 과정에 연루된 하나의 메커니즘은 바로 초기 유전자의 매우 안정적인 스플 라이스 생성물 인 전사 인자 ΔFosB를 포함한다 fosB, Jun 패밀리 단백질과 이량 체화되어 기능성 AP-1 전사 복합체 (). ΔFosB는 남용 약물에 반복적으로 노출 된 후 선조체에서 여러 배 축적되며,이 축적은 코카인 보상 증가, 운동 민감성 및 자기 관리와 관련이 있습니다 (; ; ), 레크리에이션 및 중독 된 약물 사용 사이의 전환과 관련된 신경 메커니즘에서의 역할을 함께 제안합니다. 이 가설에 따르면, ΔFosB는 약물을 찾는 행동을 증가시켜 긍정적 인 피드백 루프에서 기능하며, 이는 더 많은 ΔFosB를 유도합니다. 중요한 주요 질문 중 하나는 ΔFosB가 약물 관련 행동에 미치는 영향을 중재하는 방법입니다. 선조체에서 ΔFosB를 과발현하는 마우스에서의 게놈-전체 마이크로 어레이 연구는 잠재적 다운 스트림 표적에 대한 첫 번째 통찰력을 제공했다). 이 연구는 ΔFosB가 표적 유전자에 따라 전사 활성화 제 또는 억제제로 작용할 수 있다고 제안했다. 그러나, 본 연구는 과발현 환경에서 조절 된 전 사체를 조사하여 이들 유전자 중 어느 것이 직접적인 생리 학적 ΔFosB 표적인지는 확실하지 않다.

최근에 cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) 내인성 ΔFosB에 대한 직접적인 표적으로서 유전자, Cdk5 선조체에서의 전사 (). 그러나, 표적 유전자의 ΔFosB의 억제에 관여하는 메카니즘은 애매하게 남아있다. 매력적인 후보는 c-fos, 급성 정신 자극제에 의해 극적으로 유도되지만 반복 노출 후에 만 ​​약한 유전자; ; ), ΔFosB 및 ΔFosB 함유 AP-1 복합체의 수준이 높은 경우 (, ). 이후 c-fos 유전자는 근위 프로모터에 AP-1와 유사한 부위를 포함합니다.), 이는 ΔFosB- 매개 억제에 대한 그럴듯한 후보이다. 유도 c-fos 전통적으로 다양한 자극에 반응하여 신속하고 일시적으로 유도되기 때문에 신경 활성화의 초기 마커로 간주됩니다.). c-fos 생쥐가 부족하기 때문에 유전자는 또한 코카인에 대한 행동 반응에 중요하다 c-fos 도파민 D1 수용체-함유 뉴런에서, ΔFosB가 정신 자극제에 의해 유도되는 뉴런 세포 유형 (), 코카인에 대한 행동 감작 감소 (). 이러한 결과를 통해 ΔFosB가 제어하는지 여부를 조사 할 수있었습니다. c-fos 만성 암페타민 노출 후 유전자 활동. 우리 여기 만성 암페타민에 대 한 응답으로 ΔFosB 축적 desensitize 피드 소설 epigenetic 메커니즘을 설명합니다 c-fos 후속 약물 용량에 대한 유도. ΔFosB와 크로 마틴 리모델링 이벤트 사이의이 새로운 상호 작용 c-fos 프로모터는 반복 약물 노출에 대한 동물의 민감성을 조절하는 중요한 항상성 메카니즘 일 수있다.

재료 및 방법

RNA 분리 및 정량

냉동 뇌 조직을 TriZol (캘리포니아 주 칼스 배드 소재의 Invitrogen)에서 해동하고 제조업체의 프로토콜에 따라 처리 하였다. RNA를 RNAesy Micro 컬럼 (Qiagen, Valencia, CA)으로 정제 하였다. 총 RNA는 Superscript III (Invitrogen)을 사용하여 역전사되었다. 그 후 SYBR Green (ABI, Foster City, CA)을 사용하여 실시간 PCR을 수행하고 ΔΔCt 방법을 사용하여 정량화 하였다. 만나다 보충 테이블 프라이머의 전체 목록.

크로 마틴 면역 침전 (ChIP)

크로 마틴을 초음파 처리 한 다음 면역 침전시켰다 (참조 보충 메소드) 아세틸 화 히스톤 항체 (Millipore, Billerica, MA), 항 -HDAC1 또는 Abcam (Cambridge, UK)의 항 -H3K9me2, 항 -FosB (C- 말단) 사용 (), 항 -FosB (N- 말단) (미국 캘리포니아 주 산타 크루즈 소재의 산타 크루즈 바이오 테크놀로지) 또는 토끼 IgG 대조군 (밀리 포어). Millipore의 Protein A 비드를 사용하여 IP를 수집했습니다. 세척 후, 크로 마틴을 비드로부터 용출시키고 프로 테이나 제 K의 존재 하에서 역 가교시켰다.이어서 DNA를 정제하고 실시간 PCR을 사용하여 정량 하였다.

면역 침전

PC12 세포를 V5- 태깅 된 HDAC1 (), FosB 또는 ΔFosB). 세포 용 해물을 분할하고 48 ℃에서 밤새 비 면역 IgG (Sigma) 또는 항 -FosB 항체 (sc-4, Santa Cruz)와 함께 배양 하였다. 면역 침전을 단백질 G 비드 (Sigma)로 수행 하였다. 면역 침전 된 단백질을 SDS-PAGE로 작동시키고, 맞춤형 폴리 클로 날 항 -FosB (N- 말단) 항체를 사용하여 웨스턴 블 롯팅으로 분석 하였다 () 및 항 -V5 항체 (Abcam). HDAC1 및 ΔFosB가 바인딩 파트너인지 확인하려면 생체내에서, 우리는 높은 수준의 ΔFosB 단백질을 유도하기 위해 반복되는 전기 경련 발작을 사용했습니다.). 피질 조직을 만성 (매일 7) 발작 또는 모의 처리 된 래트로부터 해부하고, 용해시키고, 항 -HDAC1 항체 (Abcam)로 상기 기재된 바와 같이 면역 침전시켰다.

레이저 캡처 미세 해부

정위 수술을 사용하여, 마우스의 복부 선조를 뇌의 반대편에 표시된 유전자 또는 GFP를 발현하는 아데노-관련 바이러스 (AAV)로 감염시켰다. 암페타민 처리 후, 냉동 뇌를 8 μm 두께의 관상 섹션으로 가공하고 막 슬라이드 (Lieca, Wetzlar, Germany)에 장착 하였다. AAV- 감염 영역을 레이저-해부 (Leica)하여 비감염 세포를 배제하고 PicoPure RNA 추출 키트 (MDS, Sunnyvale, CA)로 처리 하였다. RNA를 RiboAmp HS 키트 (MDS)로 증폭시키고 상기 한 바와 같이 역전사시켰다. 만나다 보충 메소드 자세한합니다.

결과

ΔFosB가 감도를 줄입니다 c-fos 만성 암페타민 노출 후 선조체에서의 mRNA 유도

탈감작 여부를 탐색 c-fos mRNA 발현은 ΔFosB에 의해 제어되는 세포 적응성이며, 본 발명자들은 식염수 또는 급성 또는 만성 암페타민으로 래트를 치료하고 1 내지 10 일 동안 그들의 집 케이지에서 철수시켰다. 이어서, 식염수 또는 암페타민 챌린지 용량 후 래트를 1 시간 동안 분석 하였다. 앞에서 설명한대로 (참조 개요), c-fos mRNA는 급성 암페타민 투여에 의해 선조에서 4- 배로 유도되었다. 그러나 이전에 만성 암페타민에 노출 된 쥐에서 c-fos 약물 챌린지에 대한 응답으로 최대 5 일의 약물 철회에 대해 상당히 약화되었습니다 (그림 1A),이 뇌 영역에서 ΔFosB가 계속 상승하는 지점 (). 또한, 5 일 동안 만성 암페타민에서 제거 된 쥐에서, 우리는 기초가 c-fos 식염수 처리 된 대조군에서 발견되는 수준보다 mRNA 발현이 감소되었다 (그림 1A). 중요한 것은 c-fos 암페타민 챌린지에 대한 유도는 식염수-처리 된 동물에 비해 철수의 1 일에 유의하게 약화되었다. 함께, 이러한 연구 결과 기본 및 유도 모두에 만성 암페타민의 효과를 보여줍니다 c-fos 복잡한 시간 과정에서 두 가지 효과가 발생하지만 mRNA 수준.

그림 1  

ΔFosB가 감도를 줄입니다 c-fos 만성 암페타민 노출 후 선조체에서의 mRNA 유도

만성 암페타민 후 ΔFosB 축적이 감작에 직접 기여하는지 여부를 결정하기 위해 c-fos 표현, 우리는 먼저 ΔFosB에 대한 ChIP를 수행 c-fos 선조체의 유전자 프로모터. 그림과 같이 그림 1BWalk Through California 프로그램, c-fos 프로모터는 만성 암페타민 노출 후 현저히 더 많은 ΔFosB 결합을 가지며, 이는 약 5 일의 약물 철수에 대해 나타나는 효과이다. 이 데이터는 ΔFosB 점유율과 관련이 있습니다. c-fos 감소의 동역학을 가진 발기인 c-fos 유전자 활동. 다음으로, ΔFosB가 감소하는지 직접 테스트 c-fos 암페타민 챌린지에 대한 반응으로, 본 발명자들은 AAV 벡터를 사용하여 선조에서 대조군으로서 ΔFosB 또는 GFP를 과발현시켰다. 그런 다음 레이저 미세 해부로 감염된 선조체를 분리했습니다.그림 1C)에 대한 qRT-PCR 수행 c-fos mRNA. 우리는 훨씬 적게 관찰 c-fos AAV-GFP로 감염된 대 측면과 비교하여 AAV-ΔFosB로 감염된 선조 조직에서 암페타민의 급성 용량 후 유도 된 mRNA, β- 튜 불린 mRNA는 변하지 않았다 (그림 1D). 이 데이터는 c-fos 탈 암증은 만성 암페타민 노출 후 프로모터 상에 ΔFosB의 축적에 의해 매개된다.

ΔFosB는 HDAC1를 c-fos 중재하는 발기인 c-fos 유전자 억제

ΔFosB가 매개하는 메커니즘을 탐색하려면 c-fos 탈감작, 우리는 시점에 집중 c-fos 만성 암페타민으로부터 5 일의 철수. 관련된 주요 메커니즘 c-fos 코카인을 포함한 다양한 자극에 반응하여 활성화)는 히스톤 아세틸 화이다. 따라서 히스톤 아세틸 화가 c-fos 유전자 프로모터는 또한 급성 암페타민 및 반복 약물 노출이 이러한 반응을 약화시키는 지에 의해 유도되었다. 실제로, 급성 암페타민은 위의 히스톤 H4 아세틸 화를 증가 시켰습니다. c-fos 프로모터 및 만성 암페타민 치료 후,이 유도는 더 이상 관찰되지 않았다 (그림 2A). H4에 대한 효과는 관찰되지 않았기 때문에 H3의 아세틸 화는 특이 적이었다 (미도시). 이 데이터는 히스톤 아세틸 화가 감소되고, 더 작고 비활성 인 염색질 구조와 관련이 있음을 시사한다), 탈감작에 기여 c-fos 만성 암페타민 노출 후 유전자. 이 가설을 직접 테스트하기 위해, 본 발명자들은 만성 암페타민으로 래트를 치료하고, 5 일의 철수 후 HDAC 억제제, 나트륨 부티레이트 또는 이의 비히클을 투여 하였다. 우리는 소듐 부티레이트가 c-fos 표현 (그림 2B), 저 아세틸 화가 c-fos 프로모터는 유전자의 탈감작의 주요 메커니즘이다.

그림 2  

HDAC1 모집은 ΔFosB 작업을 중재합니다. c-fos

ΔFosB가 어떻게 히스톤 아세틸 화를 억제하는지 이해하려면 c-fos 프로모터, 우리는 ΔFosB가 히스톤 아세틸 화를 감소시키는 효소, 즉 HDAC와 상호 작용 하는지를 조사했다. 우리는 먼저 HDAC1와 HDAC2를 탐구했습니다. 왜냐하면 이들 효소는 유전자 발현을 억제하기 위해 다양한 전사 인자와 복합체를 형성하기 때문입니다.). 예비 ChIP 연구 이후에 중요한 HDAC1 결합이 확인되었으므로 c-fos 발기인 (아래 참조), 탐지 가능한 HDAC2 (표시되지 않음)가없는 경우, 공동 면역 침강 실험을 수행하여 ΔFosB가 HDAC1와 물리적으로 상호 작용하는지 여부를 확인했습니다. 실제로, 본 발명자들은 ΔFosB의 면역 침전이 PC1 세포에서 HDAC12를 또한 낮추는 것을 발견 하였다 (그림 2D). 중요하게도,이 상호 작용은 전장 FosB로서 만성 정신 자극제 투여 후 축적되지 않는 ΔFosB에 특이 적이다 (), HDAC1와 상호 작용하지 않았습니다. 우리는 역 실험을 수행 생체내에서 전기 경련성 발작으로 다량의 ΔFosB를 유도함으로써. 우리의 세포 배양 데이터와 일치하여, HDAC1에 대한 항체를 사용한 면역 침전은 뇌 조직으로부터 ΔFosB를 풀다운시켰다 (그림 2E).

ΔFosB와 HDAC1가 물리적으로 상호 작용한다는 이러한 결과를 기반으로 체외에서 및 생체내에서, 우리는 만성 암페타민 후에 ΔFosB가 HDAC1를 c-fos 유전자 프로모터. 실제로, striatal lysates의 ChIP는 HDAC1의 현저히 높은 수준을 발견했습니다. c-fos 만성 암페타민 노출 후 프로모터 (그림 2C), 암페타민은에 대한 HDAC1 결합을 변경하지 않았지만 β- 액틴 유전자 프로모터. HDAC1가 감쇠하기에 충분한 지 직접 확인 c-fos 유도, 우리는 HDAC293 또는 GFP와 HEK1T 세포를 transfection하고 5 % 혈청으로 자극 보충 메소드). 혈청 유도 c-fos HDAC1를 과발현하는 세포에서 발현이 유의하게 둔화되었다 (그림 2F). 이 연구는 연장되었다 생체내에서 선조의 한쪽에 AAV-GFP로 감염된 floxed HDAC1 마우스와 AAV-CreGFP를 사용하여 hdac1 대측 선조의 유전자. AAV-CreGFP 감소 Hdac1 감염된 조직에서 mRNA 발현 (레이저 미세 절제에 의해 분리됨)은 AAV-GFP 주입 대조군에 비해 75 % 이상 Hdac2 표현은 변하지 않았다그림 2G). 이어서, 마우스를 만성 암페타민으로 처리 한 후 5 일 동안 약물을 철회시켰다. 암페타민 챌린지 후 마우스를 30 분에 분석하고 감염된 선조 영역을 미세 절개 하였다. 암페타민이 훨씬 더 많이 유도되는 것을 발견했습니다. c-fos AAV-GFP와 비교하여 AAV-CreGFP로 감염된 선조 조직의 mRNA (그림 2G), HDAC1가 만성 암페타민에 의한 억제에 필요하다는 것을 입증 c-fos 표현. 이러한 데이터는 만성 암페타민 치료 후 래트에서 ΔFosB 축적이 더 많은 ΔFosB 결합을 초래한다는 것을 시사한다. c-fos 프로모터, HDAC1의 모집, 적은 히스톤 아세틸 화 및 궁극적으로 유전자의 활성이 적다.

히스톤 메틸화는 c-fos 만성 암페타민 노출 후 프로모터

유전자 활동의 억제는 종종 동시에 발생하는 여러 후성 유전 적 변형을 포함합니다 (; ). 감소 된 유전자 활성과 관련된 가장 특징적인 히스톤 변형 중 하나는 라이신 3 (H9K3)에서 히스톤 H9의 메틸화이다. 이 히스톤 변형은 프로모터 영역에서 발견 될 때, HP1 (헤테로 크로 마틴 단백질 1)와 같은 공-억제자를 모집함으로써 전사 억제와 관련된다 (). 따라서 우리는 hypoacetylation의 c-fos 만성 암페타민 투여 후 보이는 유전자는 또한 H3K9 메틸화의 변화와 관련이있다. 이 가설에 따라 만성 암페타민으로 치료 한 쥐의 선조체 조직에서 수행 된 ChIP는 디메틸 화 H3K9 (H3K9me2)가 c-fos 발기인 (그림 3A)에 미치는 영향 β- 액틴 유전자 프로모터. H3K9 메틸화를 매개하는 주요 효소 중 하나는 KMT1A / SUV39H1이며,이 효소의 발현이 만성 암페타민 노출에 의해 조절되는지에 대한 의문이 제기되었습니다. 만성 암페타민으로 처리 된 쥐의 선조에 대해 qRT-PCR을 수행하였고, Kmt1a / Suv39h1 mRNA, 별개의 염색질 변형 효소, Hdac5, 영향을받지 않은 상태 (그림 3B). 그러나 HDAC1와는 달리, 공동 면역 침전 실험은 ΔFosB와 KMT1A / SUV39H1 사이에 감지 가능한 상호 작용을 나타내지 않았으며, c-fos ChIP에 의한 프로모터 (미도시). 그럼에도 불구하고, 이러한 결과는 KMT1A / SUV39H1의 상향 조절이 H3를과 메틸화 할 수 있음을 시사합니다. c-fos 메커니즘 감소에 기여 c-fos 만성 암페타민 노출 후 유전자 활동.

그림 3  

만성 암페타민 노출 후 히스톤 메틸화

토론

이 연구는 확인 c-fos 만성 암페타민 투여 후 선조체에서 ΔFosB의 신규 다운 스트림 표적 유전자. 우리는 내인성 ΔFosB가 c-fos 발기인 생체내에서여기서 ΔFosB는 HDAC1를 모집하여 주변 히스톤을 탈 아세틸 화하고 c-fos 유전자. HDAC의 약리학 적 억제 및 HDAC1의 유도 성 녹아웃 둘 다 완화시키기에 충분 하였다 c-fos 탈감작 및 상승 c-fos 만성 암페타민-처리 된 동물의 선조체에서의 발현. 우리는 또한 H3K9에서 억압 히스톤 메틸화의 동시 증가를 발견했습니다. c-fos 프로모터, 히스톤 메틸 트랜스퍼 라제의 암페타민-유도 된 상향 조절, KMT1A / SUV39H1와 관련된 적응. 함께, 이러한 발견은 ΔFosB가 특정 유전자의 활동을 억제하는 메커니즘에 대한 근본적으로 새로운 통찰력을 제공하고 정신 자극제에 대한 행동 반응을 제어하는 ​​두 가지 주요 경로 사이의 새로운 상호 작용을 보여줍니다 : ΔFosB 유도 () 및 염색질 리모델링 (). 우리의 연구 결과는이 두 경로가 c-fos 유전자의 활성을 변경시키기 위해 만성 암페타민 노출 후 프로모터.

우리는 먼저 desensitization의 관찰 c-fos 15 년 전 만성 코카인 치료 후 mRNA 발현 (), 그러나 급성 대 만성 약물 노출 사이에 이와 같은 심하게 다른 전사 반응이 어떻게 일어날 수 있는지에 대한 기계적인 통찰력은 없었습니다. 우리는 ΔFosB의 다운 스트림 행동을 이해하기 위해 c-fos 급성 및 만성 정신 자극제 노출 사이의 이러한 차이 조절로 인한 발현. 만성 약물 노출 후 ΔFosB가 몇 배 증가하기 때문에 c-fos mRNA뿐만 아니라 AP-1와 같은 사이트 c-fos 근위 프로모터는 ΔFosB에 대한 잠재적 인 조절 역할을 제안했다. 이것은 또한 c-fos 유전자 발현에 대한 ΔFosB의 억제 효과를 연구하기위한 매력적인 후보 유전자).

만성 암페타민 약독 화 c-fos ΔFosB의 안정성과 일치하는 시간 경과 약 5 일의 약물 철회에 대한 선조에서의 mRNA 유도 또는 이의 기준선 수준 () 및 그 점유 c-fos 발기인. 더 긴 철수 기간 후에도 ΔFosB를 감지 할 수 있지만 시간이 지남에 따라 점차 감소합니다 (; )의 억압을 유지하기에 불충분 할 수 있습니다 c-fos 5 요일을 훨씬 넘어서는 유전자. 그럼에도 불구하고 c-fos 탈감작은 1 철수 일에 최대 암페타민 챌린지에 의한 폴드-유도 억제와 5 철수 일에 최대의 기저 수준 억제와 함께 복잡하다. 우리의 ChIP 데이터는 ΔFosB가 c-fos 두 시점에서 발기인, c-fos 1와 5 일의 철수 일 사이에 관찰 된 유전자는 매우 복잡한 시간 경과에 따라 유전자에 모집 된 추가적인 전사 조절 인자에 기인 할 수있다. 관련된 자세한 메커니즘을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

ΔFosB 매개의 행동 적 의의 c-fos 둔감 한 마우스는 c-fos 도파민 D1 수용체 함유 뉴런의 유전자는 코카인에 대한 행동 반응 감소를 보여줍니다.). 또한, ΔFosB- 매개 탈감작을 차단하는 HDAC 억제제 c-fos, 코카인의 행동 효과에 대한 동물의 민감도를 높이십시오 (; ). 이러한 결과는 ΔFosB의 순 효과가 정신 자극제에 대한 민감화 된 행동 반응을 촉진하는 것임을 시사합니다 (; )을 통해 새로운 전사 프로그램을 시작합니다. c-fos 이러한 동일한 행동의 규모를 제한하는 탈감작. ΔFosB는 사실상 수많은 표적 유전자의 유도 또는 억제를 포함하는 복잡한 일련의 다운 스트림 전사 사건을 통해 정신 자극제에 대한 행동 반응을 적정 할 것이다 (), 여기에 나타낸 바와 같이 c-Fos를 암호화하는 유전자 이외에 AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛 GluR2 (), 세린-트레오닌 키나제 Cdk5 () 및 오피오이드 펩티드 디노 르핀 () 등). 이들 유전자 중 일부는 ΔFosB에 의해 활성화된다 (ΔFosB가 전사 공 활성화 제를 모집 함)), 다른 것들은 ΔFosB에 의해 억압되는 반면 (여기서, ΔFosB는 전사 공-억제자를 모집 함). 향후 연구의 주요 노력은 ΔFosB가 유전자 프로모터에 결합 할 때 ΔFosB가 표적 유전자를 활성화 또는 억제하는지 여부를 결정하는 요인을 확인하는 것입니다.

함께 찍은, 우리의 연구 결과 ΔFosB 만성 암페타민 노출 후 선조에 그것의 전사 효과의 일부를 통해 소설 epigenetic 메커니즘을 식별합니다. 이 연구는 또한 기본적인 전사 및 후성 유전 메커니즘에 대한 중요한 새로운 통찰력을 제공합니다 생체내에서 정신 자극제-유도 행동 반응에 대한 결정적인 유전자의 탈감작 (즉, 관용)에 관여한다.

감사의 글

이 작품은 NIDA의 보조금으로 지원되었습니다

참고자료

  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. 코카인에 대한 만성 노출의 영향은 연결 단백질 Cdk5에 의해 규제됩니다. 자연. 2001, 410 : 376-380. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB 불안정화를위한 프로 테아 좀 의존적 및 독립적 메커니즘 : FosB degron 도메인의 식별 및 DeltaFosB 안정성에 대한 영향. Eur J Neurosci. 2007; 25 : 3009–3019. [PubMed]
  • 콜비 CR, 휘슬러 K, 스테 펜 C, 네슬러 EJ, 셀프 DW. DeltaFosB의 Striatal 세포 유형 특정 overexpression 코카인에 대 한 인센티브를 향상시킵니다. J Neurosci. 2003; 23 : 2488–2493. [PubMed]
  • Grozinger CM, Schreiber SL. 데 아세틸 라제 효소 : 생물학적 기능 및 소분자 억제제의 사용. Chem Biol. 2002; 9 : 3–16. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. 만성 코카인에 의한 래트 핵 축적에있어서의 즉각적인 초기 유전자 발현 및 AP-1 결합의 조절. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89 : 5764–5768. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. 만성 코카인 및 기타 만성 치료에 의해 뇌에서 변경된 Fos- 유사 단백질로 구성된 오래 지속되는 AP-1 복합체의 유도. 뉴런. 1994; 13 : 1235–1244. [PubMed]
  • Hyman SE, 말 렌카 RC, 네슬러 EJ. 중독의 신경 메커니즘 : 보상 관련 학습 및 기억의 역할. Annu Rev Neurosci. 2006; 29 : 565–598. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, 네슬러 EJ. 뇌에서 전사 인자 deltaFosB의 발현은 코카인에 대한 감수성을 조절한다. 자연. 1999; 401 : 272–276. [PubMed]
  • Kouzarides T. Chromatin 변형 및 기능. 세포. 2007; 128 : 693–705. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. 염색질 개조는 선조체에서 코카인에 의해 유도 된 가소성을 결정 짓는 중요한 기전이다. 뉴런. 2005, 48 : 303-314. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. CREB 및 DeltaFosB에 의한 유전자 발현 및 코카인 보상의 조절. Nat Neurosci. 2003; 6 : 1208–1215. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB : 뇌의 장기 적응을위한 분자 스위치. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 132 : 146-154. [PubMed]
  • Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ, Haberland M, Fielitz J, Qi X, Hill JA, Richardson JA, Olson EN. 히스톤 탈 아세틸 화 효소 1 및 2는 심장 형태 형성, 성장 및 수축성을 중복 조절한다. 유전자 개발 2007; 21 : 1790–1802. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Morgan JI, 뉴런에서의 Curran T. Stimulus-transcription coupling : 세포의 즉각적인 초기 유전자의 역할. 트렌드 신경. 1989; 12 : 459–462. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. 선조체 및 핵 축적 체에서 코카인에 의한 만성 FOS 관련 항원 유도의 조절에 관한 약리학 적 연구. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 : 1671–1680. [PubMed]
  • 페르시 코 AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. 뇌 전사 인자 발현 : 급성 및 만성 암페타민 및 주사 스트레스의 영향. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 20 : 91–100. [PubMed]
  • Renthal W, Maze I, Krishnan V, Covington HE, 3rd, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Graham A, Tsankova N, Kippin TE, Kerstetter KA, Neve RL, Haggarty SJ, McKinsey TA, Bassel-Duby R, Olson EN, 네슬러 EJ. 히스톤 데 아세틸 라제 5는 후 성적으로 감정적 만성 자극에 대한 행동 적응을 제어합니다. 뉴런. 2007; 56 : 517–529. [PubMed]
  • Steiner H, Gerfen CR. 코카인으로 유도 된 c-fos 메신저 RNA는 선조에서 다이 노르 핀 발현과 반비례 관계가 있습니다. J Neurosci. 1993; 13 : 5066–5081. [PubMed]
  • Tsankova N, Renthal W, Kumar A, Nestler EJ. 정신 장애의 후성 유전 적 조절. Nat Rev Neurosci. 2007; 8 : 355–367. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, 캐시디 MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 모르핀 작용에서 핵 축적에있어서 DeltaFosB의 필수 역할. Nat Neurosci. 2006; 9 : 205–211. [PubMed]
  • Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos는 코카인으로 인한 지속적인 변화의 획득과 멸종을 촉진합니다. J Neurosci. 2006; 26 : 13287–13296. [PubMed]