무대 신경 자극의 병리학으로서 약물 중독 (2007)

1. ¹신경 과학과, 사우스 캐롤라이나 의과 대학, 미국 사우스 캐롤라이나 주 찰스턴
2. ²펜실베니아 대학, 필라델피아, 펜실베니아, 미국, 정신 의학과, 필라델피아 VA 의료 센터

통신 : 사우스 캐롤라이나 의과 대학 신경 과학부 P Kalivas 박사, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, 미국. 전화 번호 : + 1 843 792 4400; 팩스 : + 1 843 792 4423; 이메일: [이메일 보호]

추상

신경 퇴행성 및 중독의 단계

이 리뷰를 위해, neuroplasticity는 두 가지 범주로 운영 분석 될 것입니다 : 첫 번째, 마약 금주의 몇 주 동안 계속하는 신경 기능의 상대적으로 일시적인 변화, 그리고 상대적으로 영구적 인 변화에 주에서 지속되는 두 번째 상대적으로 안정적인 변화. 일시적인 신경 생식은 새로운 행동을 개발하기에 앞서 필요한 필요한 변화에 해당하는 반면, 안정된 신경 생식은 학습 된 행동의 실행을 유도하기 위해 검색되는 안정된 정보에 해당합니다. 중독의 경우,이 단계는 일반적으로 약물 중독을 일으키는 중독 (즉, 중독성이됨을 배우는)과 마약을 중단 한 후 재발에 대한 상대적으로 안정된 상태의 높은 취약성으로 설명됩니다. 중독의 발달은 대개 약물의 반복적 인 사회적 사용을 통해 이루어지며 약물의 분자 약리학에 주로 기반한 뇌 화학 및 생리학에서의 비교적 짧은 수명의 변화를 수반합니다 (네슬러, 2005). 에 그림 1a이 단계를 소셜 사용이라고합니다. 두 번째 단계는 반복되는 약물 모방에 의해 만들어지며 중요한 환경 적 자극에 대한인지 적 및 정서적 반응을 조절하는 뇌 회로의 시냅스 생리학에 지속적인 변화를 기반으로합니다. 이것은에 설명되어있다. 그림 1a 재발의 두 단계로 재발의 첫 번째 단계는 규제 재발로 정의되며, 두 번째 단계는 강박 재발로 정의됩니다. 규제 재발은 중독자가 의식적으로 재발을 결정하는 비교적 선언적 의사 결정 과정을 의미합니다. 예를 들어, 개인은 자녀가 숙제를하거나 와인을 마시는 것을 선택할 수 있습니다. 이 단계에서 중독자는 종종 사회적으로 적절한 선택을합니다. 강박 재발에서 중독자는 의식적인 선택을하지 않습니다. 예를 들어, 숙제를하는 자녀가 저녁 시간 동안 의제 항목이었을지라도, 반복적 인 마약 사용과 관련된 다양한 환경 단서 또는 스트레스 요인에 대한 노출은 마약 찾기를 활성화하고 의식적인 결정이 내려지지 않은 경우, 자동으로 재발합니다.

분명히, 강박적인 재발은 우리가 볼 수 있듯이 약물 치료 적 중재를 개발할 수있는 잠재적 인 신경 병적 목표를 포함하는보다 심각한 단계이다. 그림에서와 같이 그림 1우리는이 리뷰의 끝 부분에서, 강박 성 재발의 신경 병리학에 기초하여 안정된 신경 생식의 형태 인 것으로 제시함으로써, 중독 치료에서의 정신 약물학의 주된 역할은 강제적 인 재발에 대한 규제를 촉진시키는 약물을 개발하는 것이라고 제안 할 것이다. 즉, 가장 가치있는 약물 요법 중 하나는 중독자가 약물 복용을 선택하지 않도록 적극적인 의사 결정을 용이하게하는 것입니다. 대조적으로, 규제 재발에서 사회적 사용 또는 금욕으로 전환하는 것은 올바른 결정을 강화하고 지원하는 약리학 및 행동 개입의 조합으로 가장 잘 치료됩니다 (센 토즈 외, 2005). 예를 들어, 행동 중재는 멸종 훈련이나인지 행동 치료와 같은 고전적인 접근에서 꾸준한 직업을 찾거나 사랑하는 사람들과의 재결합에 이르기까지 다양 할 수 있습니다.

중독의 단계와 정상적인 보상 학습의 단계

그림 1b 생물학적 보상 기억과 학습 과정에 대한 우리의 현재 이해를 중독 단계에 매핑하려는 시도 (켈리, 2004; LaLumiere 및 Kalivas, 2006). 따라서 기억을 수집하고 중요한 자극에 대한 적응 행동 반응을 개발하는 것은 획득이라고하며 사회 약물 사용에 해당합니다. 규제 재발에 대응하는 것은 선언적 추억의 검색, 즉 말로 표현되고 의식적인 의사 결정에 사용되는 추억입니다. 마지막으로, 강박 재발은 습관성 또는 절차 기억과 동등한 것으로 간주 될 수 있습니다. 절차 기억의 검색은 말로 나타내지 않으며, 적응성 운동 행동의 무의식적 실행을 안내합니다. 이러한 행동은 잘 배웠고 지속적인 의사 결정 (예 : 자전거 타기, 배가 고파서는 냉장고 문 열림)없이 가장 효율적으로 진행됩니다.

지난 10 년 동안 근본적인 뇌 회로와 신경 전달 물질에 대한 우리의 이해에서 동기 부여 기억이 어떻게 획득되고 학습 된 행동이 실행되는지에 중요한 역할을하는 큰 발전이 있었다. 흥미롭게도, 이러한 지식의 대부분은 정상적인 동기 부여 학습의 메커니즘을 연구하는 연구자와 정상 학습의 병리학으로서 마약 중독을 연구하는 연구자간에 반복적 인 발견 과정을 거쳐 왔습니다. 그림 1b 주요 뇌 회로와 상응하는 신경 전달 물질이 중독 단계에 어떻게 맵핑되는지를 보여줍니다. 따라서 사회 약물 사용을 통해 중독 된 학습은 전두엽 피질 (PFC), 편도선 및 중추 측부 (NA)에 도파민을 방출시키는 복부 피질 영역 (VTA)의 도파민 세포를 비판적으로 포함합니다Berridge and Robinson, 1998; 켈리, 2004; 슐츠, 2004; 와이즈, 2004; Jones and Bonci, 2005). 동물 모델이 지원하는 합리적인 순서 중 하나는 마약 탐색이 잘 배워 짐에 따라 PFC에서 NA 로의 글루탐산 작용 예측에 대한 행동의 의존성이 드러남 (피어스 앤 칼리 바스, 1997; 추기경과 Everitt, 2004; 늑대 외, 2004). 따라서 조절 된 재발은 약물 관련 기억의 검색과 PFC에서 NA 로의 글루탐산 작용에 의한 이러한 선언적 기억의 통합에 크게 의존한다. 글루타메이트가이 모델의 강박 재발에서 지배적 인 역할을 계속하는 반면, 글루타메이터 회로는 더 선언적이며 실행 전 전두엽 회로에서 고전적인 코르티코 - 스트라이토 - 시상 모터 패턴 발생기를 포함하는 습관 회로로 전환하고 무의식적 인 참여를 유도하는 절차 기억 잘 배운 행동 (반스 외, 2005; Everitt와 Robbins, 2005).

이 리뷰의 나머지 부분은 중독 단계의 근간을 이루는 신경 생식 (neuroplasticity)의 더 깊은 해부와, 중독성 중독자를 강제적 인 규제 재발로 전환시키는 신약 개발에 대한 전망에이 신경 이식성의 통합을 포함한다.

반복 된 약물 노출을 통한 중독 증의 획득

에 설명 된대로 그림 1반복적 인 약물 섭취 (사회 약물 사용)는 VTA의 세포에서 PFC, 선조체 복합체 (NA 포함) 및 편도체에 대한 도파민의 반복 방출을 수반합니다. 이 회로는 그림 2a. 동기 부여와 관련이있는 생물학적 자극과 비슷하지만, 모든 중독성 약물은이 회로 내에서 도파민 방출을 증가시킨다.제이, 2003; 켈리, 2004; 네슬러, 2005). 증가 된 도파민 전달과 보상 행동을 얻는 학습 행동 사이의 이러한 연관성은 도파민 방출이 학습을 촉진시키는 중요한 사건임을 이해하게되었습니다. 따라서, 많은 연구에 따르면 도파민 전달을 억제하면 동기와 ​​학습이 줄어들지 만 도파민을 자극하면 일반적으로 학습 된 행동을 획득하는 것이 촉진된다는 것을 보여줍니다. 도파민의 방출은 행동 반응의 발달을 요구하는 상대적으로 중요한 사건이라는 내부적 감각을 만들어내는 현저함을 가진 사건을 부추 기는 것으로 알려져왔다.Berridge and Robinson, 1998). 중독성 약물에 의해 방출되는 도파민에는 중요한 차이가 있습니다 vs 동기 부여 적으로 관련된 환경 적 자극과 관련이 있으며, 이러한 구별은 규제되고 강박적인 마약 찾기의 개발에 중요하다고 생각된다.

그림 2b 동기 부여 생물학적 자극에 따른 도파민 방출 사이의 두 가지 주요 차이점을 설명합니다 vs 중독성 약물에 노출 된 후. 첫째, 중독성 약물에 의한 도파민의 방출은 생리적 메커니즘을 통해 달성 될 수있는 것보다 더 큰 진폭 및 지속 시간을 갖는다. 간단히 말해, 약물 약리학은 도파민 방출을 조절하기위한 정상적인 항상성 메커니즘을 극복함으로써 생리 학적 한계를 뛰어 넘는 도파민 방출을 유도합니다. 예를 들어, 암페타민 - 유사 정신 자극제는 시냅스로부터 도파민의 제거를 억제하고, 어떤 경우에는 시냅스 전 도파민 방출을 촉진한다 (세이덴 외, 1993), 니코틴 또는 아편 유사 제와 같은 다른 약물은 도파민 세포의 피드백 조절을 변화시켜 도파민 세포 활성을 증가시킨다. 따라서, 니코틴은 VTA에서 흥분성 글루타메이트 전달을 촉진하는 반면, 아편 제는 도파민 뉴런에 대한 억제 성 GABA 방출을 감소시킨다네이더와 반 데 코이, 1997; Laviolette 및 van der Kooy, 2004; 피어스와 쿠마 레산, 2006). 두 번째 주요 차이점은 그림 2b 약물 유발 도파민 방출과 생물학적 자극에 의해 생성되는 것 사이에는 생물학적 자극에 의한 도파민의 방출에 내성이 생기고 중독성 약물은 약물을 복용 할 때마다 도파민을 방출한다는 것입니다. 만성 사용자의 경우, 허용 오차로 인해 용량 증가가 필요하지만, 충분한 용량으로 인해 도파민 증가가 안정적으로 발생합니다. 이것에 대한 예외로는 도파민의 단기 고갈을 유발할 수있는 암페타민 유사 정신 자극제와 아직까지 알려지지 않은 메커니즘을 통해 약물의 활성화 효과에 대한 극도의 무감각 또는 내성을보고 한 만성 자극제 사용자가 포함되어 있습니다마르티네스 외, 2007). 따라서 생물학적 보상에 대해서는 보상을 얻기위한 가장 효율적인 행동을 배운 후에 추가 학습을 촉진하기위한 도파민 방출은 필요하지 않으며 발생하지 않습니다 (Deutch and Roth, 1990; 슐츠, 2004). 그러나, 도파민은 조건 자극에 의한 보상의 도달을 계속해서 신호한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다 (슐츠, 1998). 예를 들어, 컨디셔닝 된 큐에 반응하여 음식 보상을 전달하는 것이 훈련 된 동물에서 도파민 전달을 더 이상 활성화시키지 않을 수도 있지만, 이전에 음식 전달과 관련된 큐의 출현은 도파민 세포 발화를 증가시켜 아마도 적응 식품을 시작하도록 동물을 준비 할 것이다 - 응답. 따라서 생리적 매개 변수 내에서 도파민은 중요한 자극에 반응하는 적응의 초기 학습을 촉진하는 두 가지 기능 (1)과 환경 적 상황에 따라 음식이 존재할 때 적응 행동 반응을 실행하는 데 필요한 정보의 검색을 시작하는 역할을합니다 (2). 임박한. 대조적으로, 중독성 마약 보상의 모든 관리는 새로운 학습 (즉, 약물과 환경 간의 새로운 연관성)을 촉진하거나 사전 학습을 강화시킬뿐만 아니라 중독성에 대한 중개자를 알릴 수있는 도파민의 대량 방출과 관련됩니다 마약 추구 행동 (즉, 재발)을 실행합니다. 동물 모델에서 신호는 자극제에 대한 반응을 증가시켜 주어진 자극에 대한 민감한 반응을 일으킬 수 있습니다. 이런 식으로 중독성 약물을 반복적으로 사용하면 마약과 생명 사건 간의 연관성이 증가하는 반면 생물학적으로 중요한 자극은 증가하지 않습니다. 이것은 약물을 반복적으로 사용하면 약물 의존적 행동이 사람의 의존도가 높아짐에 따라 일상 생활의 모든면을 침범하게되는 이유가 될 수 있습니다.

위에서 지적한 바와 같이, 다양한 학대 약물은 다른 분자 메커니즘을 통해 도파민을 방출합니다. 에탄올의 작용 중 하나는 내인성 오피오이드 시스템의 활성화로, 아편 수용체가 나 트렉손과 같은 길항제에 의해 차단되면 알코올에 의한 도파민 증가가 일어나지 않고 보상이 차단됩니다곤잘레스와 바이스, 1998). 따라서 인간 중독자 가소성의 행동 발현은 약물에 따라 다를 수 있습니다. 예를 들어, 헤로인 중독자의 경우 약물 사용을 반복하면 마약 반대 또는 철수와 같은 반응을 일으키는 조건부 신호로 뚜렷한 내성이 생깁니다 (오브라이언, 1975; 오브라이언 외, 1977). 코카인 중독자의 마약 단서가 코카인 갈망과 변연 활성화 (자녀 외, 1999)과 관련된 조절 된 도파민 방출 (Volkow 외, 2006). 전반적으로, 인간 중독자에서 관용은 코카인 중독자에게서조차 가장 자주 관찰되는 신경 적응증입니다 (오브라이언 외, 2006). 이로 인해 원래 투여 된 약물 효과를 얻기 위해 자체 투여 약물의 복용량이 증가합니다.

도파민 유도 신경 세포학 (Dopamine-induced Neuroplasticity)

D1 및 delta-FosB 신호 전달 계단식

중요한 자극이나 중독성 약물에 의한 도파민의 방출은 뉴런이 어떻게 흥분성 및 억제 성 신경 전달을 통합하는지에 변화를 일으킨다. 도파민 수용체 활성화의 효과는 복잡하며 D1 유사 활성 vs D2와 유사한 수용체는 주어진 핵의 국소 회로 내에서 전 및 후 シナ 부위의 존재에 의존한다. 중독과 동기 부여 학습에 관련된 바와 같이 도파민 신호 전달에 관한 현재의 지식 상태를 설명하는 훌륭한 리뷰가 많이 있습니다 (버크와 하이 먼, 2000; 니콜라 외, 2000; 엘 - 응디, 2007). 우리의 목적을 위해, 그림 3 은 D1 수용체 활성화에 의해 직접적으로 침전 된 몇 가지 주요 사건을 보여 주며, 신경 생리학의 지속적인 변화를 개발하기위한 중요한 선행 요인으로 생각되며, 동기 유발과 관련된 사건에 대한 적응 행동의 설정과 부적 절한 약물 탐색 행동의 기초가된다. 중요하게도,이 신호 전달 계통은 사회적 사용에서 규제 및 강박 재발로의 이행을 뒷받침하는 것으로 생각되는 유전자 전사 및 염색질 개조의 변화를 포함합니다. 따라서 선조체와 피질에서 D1 수용체를 자극하면 cAMP, cAMP 의존성 단백질 키나아제 (PKA) 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)이 증가하여 중독과 관련된 많은 유전자의 전사를 촉진합니다 (예 : cfos, deltaFosB, 호머, 프리 드로 다이 롤핀Hurd and Herkenham, 1993; 네슬러 외, 2001; McClung과 Nestler, 2003; Benavides 및 Bibb, 2004). 중요하게도, NA에서 CREB의 발생은 더 적지 만 VTA는 약물 유도 강화의 감소와 관련되어있다 (칼레 존 외, 1998; 네슬러, 2005). 모든 중독성 약물이 측쇄에서 CREB를 증가시키는 것은 아니지만 (팬디 외, 2004), 내측에서 CREB의 과발현은 정신 자극제, 뮤 오피오이드 및 생물학적 보상의 보람있는 효과를 억제하는 반면, 지배적 인 음성 CREB 돌연변이의 과발현은 약물 보상을 촉진한다 (Barrot 외, 2002; Lu 외, 2003; McClung과 Nestler, 2003). 흥미롭게도 일부 연구는 CREB가 중독성 약물과 생물학적 보강의 보람있는 효과에 필수적임을 보여줍니다 (진 외, 2005; 월터스 외, 2005; 최 외, 2006), CREB의 급성 조절이 동기 부여 된 행동에 필요하지만 CREB의 반복 된 상향 조절은 보람있는 자극의 보강 효과에 대한 내성을 유도 할 가능성을 제기한다. preprodynorphin, NAC-1 및 Homer와 같은 특정 CREB 조절 유전자는 의심 할 여지없이 약물 보상의 가치를 낮추기 위해 CREB를 증가시키는 보상 효과에 기여합니다. 예를 들어 증가 된 다이 놀핀은 도파민 세포의 활성을 억제하고 시냅스 전 도파민 방출을 억제합니다칼레 존 외, 1998; 치퍼 외, 2000; 하이 먼 외, 2006), 내측에서 NAC-1 또는 Homer1c의 바이러스 과발현은 코카인 반복에 의한 감작 된 운동 행동의 발달을 억제한다 (맥클러 외, 2000; Szumlinski 외, 2006). 중요하게는, 이들 단백질들 중 두 가지 인 preprodynorphin과 NAC-1는 금식시 지속적인 상향 조절을 보여 주며 약물 보상의 장기간 보상 억제를 나타낸다 (Hurd and Herkenham, 1993; 이라 느 국왕의 존칭 외, 1997). 불행하게도, 아래에서 상세히 논의되는 바와 같이, 약물 보상의 평가 절하는 또한 생물학적 보상으로 확장 될 수 있습니다.

CREB 조절 유전자 중에서 전사 조절 인자 인 deltaFosB의 증가는 특히 흥미 롭다 (네슬러 외, 2001). 중독성 약물이나 생물학적 동기 부여 자극 (예 : cfos, Arc, Homer1a 및 narp)에 의한 많은 전사 조절 인자 및 직접 초기 유전자의 증가는 반복 노출 후에 감소합니다. 대조적으로, deltaFosB는 피질 및 선조의 도파민 - 말단 필드에 축적된다 (네슬러 외, 2001; McClung과 Nestler, 2003). 이 축적은 현재까지 시험 된 모든 약물 남용의 만성적 인 관리에 대한 반응으로 생기고 반복적 인 생물학적 동기 유발에 대한 반응으로 발생합니다. 따라서 deltaFosB의 축적은 일반적으로 동기 부여 된 행동을 학습하고 개발하는 데 중요 할 수 있습니다. 중독성 약물의 경우,이 폭포의 약리학 적 또는 유전 적 붕괴는 민감한 운동 행동 (예 : 민감한 운동 행동)과 같은 중독과 관련된 행동 소성의 특정 형태의 발달을 억제합니다네슬러 외, 2001; McClung과 Nestler, 2003). CREB에 의해 조절되는 유전자와 유사하게, deltaFosB에 의해 직접 조절되는 유전자의 일부는 보상적일 수 있으며, 약물 보강을 제한하고 아마도 약물 탐색네슬러, 2005). 따라서, Cdk5의 유도는 도파민 조절 된 포스 파타 아제 DARPP-32을 염소화시켜 PKA에 의한 인산화 및 활성화를 방지한다 (Benavides 및 Bibb, 2004). 그러나 deltaFosB에 의한 다른 유전자의 유도는 약물 보상을 촉진 할 가능성이 있으며 대부분의 연구에서 deltaFosB의 과발현이 약물 보상을 증가 시킨다는 것을 나타냅니다켈츠 외, 1999; 콜비 외, 2003; 자카 리오 외, 2006). 약물 보상을 촉진시키는 deltaFosB 유전자 조절의 예는 측쇄의 껍질에있는 GluR2의 유도를 포함한다 (토덴 코프 외, 2006), dynorphin 발현 억제 (자카 리오 외, 2006). 중요하게, deltaFosB 및 그것이 조절하는 유전자 산물의 유도는 상대적으로 일시적이고 금욕 중에 정상화되는 것으로 보인다. 따라서 약물 탐색 행동의 획득에 중요 함에도 불구하고 deltaFosB 그 자체는 규제되거나 강박적인 재발을 직접적으로 매개하는 안정된 약물 유발 성 신경 가소성의 한 예가 아닙니다. 사실, deltaFosB 발현의 일시적인 특성으로 인해 사회적 사용에서 재발하는 약물 사용으로의 전환을 매개하는 단백질에 대한 이상적인 후보가됩니다 (네슬러 외, 2001). 따라서, deltaFosB 조절 된 유전자 발현 그 자체는 일시적이지만, 이들 유전자에 의해 조절되는 신경 이식성은 금욕 중에 매우 안정적 일 수있다. 예를 들어 만성 정신 자극제 투여를 장기간 금식하는 동안 측두엽의 가시 세포 밀도가 지속적으로 증가하는 것으로보고되었습니다 (로빈슨과 콜브, 2004),이 증가는 부분적으로 Cdk5의 deltaFosB 자극에 의해 매개된다 (Norrholm 외, 2003).

요약하면, D1, CREB 및 deltaFosB 신호 전달 계단식의 활성화는 생물학적 동기 부여 학습과 약물 탐색 행동 개발의 기초가되는 신경 영양학을 추진하기 위해 분명히 필요합니다 (네슬러, 2001; 하이 먼 외, 2006). 그러나 마약 탐색의 실행이나 재발에 대한 취약성에서이 계단식에서 약물 유발 적응의 역할은 복잡합니다. 예를 들어, CREB의 활성화에 의해 유도 된 단기간 및 지속적인 신경 생식 성은 측벽에서 도파민 또는 글루타메이트 전달을 감소시키는 보상 기능을 제공하는 것으로 가장 많이 보인 반면, 증가 된 deltaFosB는 보상 적 (증가 된 Cdk5 )과 약물 보상 (GluR2 증가, dynorphin 감소)을지지한다. 이러한 적응은 일반적으로 동기 부여가되는 생물학적 자극의 상대적인 가치를 감소시킬 것이며 이는 간접적으로 마약 추구에 대한 재발에 대한 지속적인 취약성에 기여할 수 있습니다. 따라서 모든 보상을 평가 절하시키는 보상 방식으로 기능함으로써 D1-CREB 신호 전달 계통 (예 : 증가 된 다이 놀핀, NAC1 및 Homer1c)의 일시적인 증강의 지속적인 분자 결과가 생물학적 보상을 얻는 데 유리하게 약물 탐색을 촉진합니다.

중독에서의 시냅스 가소성의 뇌 유도 신경 영양 인자 조절

생리 학적뿐만 아니라 약물 - 유발 성 신경 생식성을 확립하는데 특히 중요하게 보이는 단백질 합성의 또 다른 도파민 - 의존적 인 변화는 뇌 - 유도 신경영 인자 (brain-derived neurotrophic factor; BDNF)의 증가이다. BDNF는 Arc, c-fos 및 zif / 268를 포함하여 정신 자극 촉진제에 의해 조절되는 초기 유전자의 부류에 속합니다 (Dunais와 McGinty, 1994; 모라 타라 외, 1996). 그러나 BDNF와 Arc는 mRNA가 강하게 유도되어 세포 활동에 의해 수상 돌기로 운반되기 때문에 독특하게 보입니다 (스튜 워드와 워리, 2001). 특별한 관심과 deltaFosB에 의해 조절되는 유전자뿐만 아니라 정신 자극제에 의해 상향 조절 된 다른 활성 의존성 유전자와 명백하게 구별되는 BDNF의 지속적인 변화는 금욕 기간의 증가와 함께 축적된다 (그림 형제 외, 2003; Lu 외, 2004a; 필립 외, 2006). 또한 편도체, NA 또는 VTA에서 BDNF 수용체를 자극하면 (호거 외, 1999; Lu 외, 2004b; 그레이엄 외, 2007; Pu 외, 2006), PFC로 BDNF의 미세 주입은 약물 탐색을 억제한다 (베르그 린드 외, 2007), deltaFosB의 활성화와 유사하다는 것을 나타내며, BDNF는 조절 성 및 강박적인 재발을 궁극적으로 확립하기 위해 중독성 약물에 의해 빼앗긴 신경 생식 (neuroplasticity)을지지하는 일반적인 생리 학적 역할을한다.

BDNF는 조기 및 후기 단계 장기 강화 (LTP)와 같은 흥분성 시냅스 소성의 형태를 촉진하고 또한 돌기 형성을 촉진하는 것으로 잘 알려져있다 (Bramham 및 Messaoudi, 2005). 일반적으로 흥분성 전달을 향상시키는 메커니즘은 다양하며, 시냅스 소포 도킹 증가, 글루타메이트 방출 증가 및 시냅스 후 NMDA 신호 전달을 포함합니다. 이러한 세포 메커니즘을 감안할 때, BDNF가 정상적인 학습 및 기억 과정의 기본이되는 신경 세포의 연루와 관련되어 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 약물 중독과 관련하여, BDNF는 코카인 반복 투여에 의해 유발 된 VTA에서 도파민 세포에 대한 흥분성 전달의 영구적 인 강화를 매개한다 (Pu 외, 2006), orexin 방출 (보그 랜드 외, 2006)은 중독성 약물을 한 번 투여 한 후 VTA 도파민 세포에서 강화 된 LTP의 흥미로운 일련의 관찰에 기여할 수 있습니다 (이러한 결과를 검토하고 재발의 기초가되는 지속적인 형태의 신경 생식 유도에 어떻게 기여할 수 있는지, Jones and Bonci, 2005). 중요하게도, 절제 기간 동안 VTA 및 NA 및 편도선에서의 BDNF 수준이 점차적으로 증가한다 (그림 형제 외, 2003). 이 점진적인 증가는 코카인 퇴치 중에 발생하는 약물 탐색의 점진적인 증가를 뒷받침하는 것으로 가정되었으며, 이는 도파민 D3 수용체 발현을 증가시킴으로써 부분적으로 발생할 수있다 (Guillin 외, 2001; Le Foll 외, 2005). BDNF가 급성 약물 투여에 의해 상승되고 확장 된 금욕 후에도 특정 뇌 영역에서 상승 된 사실은이 단백질을 약물 탐색 추구 및 확장 된 약물 탐색 수행에 기여할 수있는 안정한 신경 재생성 후보자로 표시한다 금욕의 기간.

약물 작용의 분자 부위와 관련된 일시적 신경 세포학

중독성 약물에 의해 유도 된 다른 비교적 과도기적인 형태의 신경 생식 (neuroplasticity)도 기술되어있다. 그러나, D1-CREB-deltaFosB 신호 전달 경로와는 달리, 이러한 신호 전달 사건은 개별 약물에 더 특이합니다. 예를 들어, 도파민 수송 체의 변화는 암페타민 - 유사 정신 자극제와 관련된다 (Daws 외, 2002), 만성 알코올 이후 GABA-A 수용체 변화가 나타났다 (찰튼 외, 1997), 니코틴은 니코틴 수용체를 감작시킨다 (Mansvelder와 McGehee, 2000). 이러한 약물 특유의 변화는 각 약물에 대한 중독의 중요한 뉘앙스를 제공하며, 특히 금단 증상은 각 약물 클래스에 고유 한 특성을 포함합니다. 또한 약물에 특정한 변화는 정상적인 보상 및 약물 학습에 중요한 회로에 영향을 미칩니다. 일반적으로 마약 관련 효과는 대부분의 또는 모든 약물 남용과 일반적인 원칙에 의해 공유되는 뇌 소성의 공통적 인 특징 인 것으로 보이는 것에 초점을 둔 현재 검토의 범위를 벗어나 동기 부여적인 생물학적 자극과 공유됩니다.

약 사용의 취득 및 사회 약물 사용에서 규제 및 강박적인 재발로의 전환을 근간으로하는 신경 세포학의 요약

그림 4 중독성 약물의 반복적 사용 및 후속 금욕과 관련된 신경 계측의 다른 시간 범주를 보여줍니다. 반복적 인 정신 자극제 투여와보다 적은 양의 오피오이드를 사용하여 실시한 실험은 다음과 같은 패턴의 근본적인 정보의 대부분을 제공한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 그림 4a. 세 가지 일반적인 범주가 제안됩니다. 첫 번째 카테고리는 급성 투여에 의한 활성 의존성 유전자의 유도 및 반복 투여 후의이 유도에 대한 내성 발달을 포함한다. 이 카테고리의 단백질에는 c-fos, Arc, Homer1a, narp 및 zif / 268가 포함됩니다. 중요한 것은 절제 기간이 지나면 내성이 가라 앉고 이러한 단백질은 급성 정신 자극 치료에 의해 유도 될 수 있으며 종종 첫 번째 약물 노출에 의해 유발 된 것과 다른 수준의 발현 양상으로 나타난다. 이러한 단백질은 새로운 행동을 습득하고 마약 탐색을 비롯한 학습 된 행동을 재고하는 데 필요한 신경 자극을 시작하는 데 중요하다고 생각됩니다.

두 번째 범주는 반복적 인 약물 노출에 따라 단백질의 발현이 점차적으로 증가하거나 감소하는 단백질을 말하며, 금욕의 여러 기간 동안 지속됩니다. 두 개의 하위 카테고리가 그림 4b. 첫 번째는 금욕으로 몇 시간에서 며칠 동안 지속되는 단백질 변화를 포함하며 일반적으로 약물의 분자 작용 부위와 밀접하게 관련된 변화에 해당합니다. 다른 하위 범주는 deltaFosB의 축적으로 대표되며, 여기서 상승 된 수준은 며칠 또는 몇 주 동안 지속될 수 있습니다. 이 후자의 하위 범주는 동기 학습의 획득에 기여하는 것으로 생각되지만, 반복적 인 약물 사용에 대한 대응으로 deltaFosB는 사회적 약물 사용이 반복 사용으로의 전환을 중재하는 것으로 가정되었습니다 (네슬러, 2005).

세 번째 범주는 장기간 금욕 후에 증가되거나 감소되는 단백질을 포함합니다. 두 개의 하위 범주가 그림 4c. 첫 번째는 반복적 인 정신 자극제 투여 후 특정 뇌 영역에 축적되는 BDNF에 의해 전형화되며이 축적은 금욕 기간의 증가와 함께 진행됩니다 (그림 형제 외, 2003; Lu 외, 2004a). 두 번째 하위 카테고리는 아래에서 좀 더 상세히 고려 될 것이며, 약물 투여 중에 현저하게 변화하지 않지만 금욕 중에 증가되거나 감소되는 단백질을 포함 할 것이다. 이 범주에는 재발에 대한 취약성의 원인이 될 수있는 신경 생물학적 사건이 포함되어 있다는 가설이 있습니다. 이러한 지속적인 변화의 대부분은 동기 부여가되는 생물학적 자극에 대한 반복적 인 노출에 대한 반응으로 나타나지 않았으며 중독의 신경 병리학을위한 바이오 마커 일 수 있습니다.

유괴 가능성을 홍보 할 수있는 신경 퇴행성을 견뎌야합니다.

위에서 설명한 바와 같이, 보상을 얻거나 부정적인 결과를 피하기 위해 고안된 행동이 학습되면 도파민의 역할은 새로운 학습을 촉진하는 것에서 학습 된 정보를 사용하여 적응 행동 반응을 효율적으로 실행하는 것으로 변화합니다슐츠, 2004). 대조적으로, 선조체와 연부 조직 (예 : 편도체 및 해마)에서 선조체 모터 회로 (NA 포함) 로의 글루타메이트 전달은 학습 된 행동을 실행하는데 결정적으로 나타난다 (Kalivas와 Volkow, 2005). 또한, 행동이 반복적으로 실행되면, PFC 및 편도로부터 NA로 돌출하는 부 신피질 글루타메이트의 역할은 감각 운동 피질 영역에서 등쪽 선조로 투사되는 글루탐산의 선호에 덜 중요하게 여겨진다 (Everitt와 Robbins, 2005). 이러한 방식으로, 행동은 전두엽의 실행 기능을 포함하는 선언적 과정에서 작업 메모리 회로를 사용하는 습관적 행동으로 진화합니다 (반스 외, 2005). 생리 학적으로, 선언적 행동에서 자동 행동으로의 전환은 잘 배운 행동이 의식적 개입없이 효율적으로 진행되도록 허용함으로써 가능할 수 있으며, 동기 부여가 중요한 자극이나 맥락이 바뀌면 실행 기능이 새로운 적응 행동을 개발하는 과정에서 습관을 혼란에 빠트 려 들게한다 환경 변화에 적절하다. 마약 탐색의 경우, 전두엽 회로에서 습관 모터 회로로의 전환은 제어 상실과 강박 재발을 의미합니다. 중독의 병리학에 중요하며, 약물을 찾는 습관을 침범하고 방해하는 선전 적, 선언적 회로의 능력이 약해져 집행 결정이 마약 추구에 침투하기가 더 어렵습니다 (Everitt와 Robbins, 2005; Kalivas와 Volkow, 2005). 강제적 인 약물 탐색에 대한 부적절한 전환을 강화하는 신경 생리학을 이해하고 마약 탐색보다 전두엽 통제를 다시 활성화시키는 장애는 약물 사용을 반복함으로써 지속되는 세포 신경 신경학을 이해하는 것을 필요로합니다. 특히 이것은 글루타메이트 전달의 변화와 약물 중독을 의식적 개입없이 진행할 수있는 최후 방면의 출현을 확인하는 것을 포함한다 (젠센트와 테일러, 1999; Goldstein과 Volkow, 2002).

피질 글루타메이트 회로에서의 지속적인 신경 생식 : 사람의 신경 영상

대뇌 피질 회로의 많은 신경 생식 (neuroplasticity)은 중독자에게 직접적으로 시각화되어 다양한 신경 영상 기법을 사용합니다. 따라서, 코카인에서 오피오이드, 알콜에 이르기까지 다양한 약물에 중독되어있는 개인의 세포 대사 및 혈류의 전두엽 피질 측정에 대한 일반적인 감소가있다 (Goldstein과 Volkow, 2002). 이것은 전두 골절과 복부 안와 피질과 같은 부위를 포함합니다. anterior cingulate의 활성화와 생물학적으로 관련된 동기 부여 된 행동 사이의 연관성을 고려할 때 (천공 외, 2002), 복부 안와 피질의 활성화와 잘 학습 된 행동을 새로운 적응 행동으로 전환 할 수있는 능력 (콜브 외, 2004),이 hypofrontality는 약물 탐색을 규제하는 능력 감소의 강력한 지표로 특징 지어졌다. 전두엽 피질 뉴런의 감소 또한 마약없는 코카인 중독자들에게서보고 된 바있다.프랭클린 외, 2002), 그러나 이들 기능 및 해부학 적 징후가 코카인 사용 전의 취약성 요인인지 또는 만성 각성제 사용의 효과인지는 알려져 있지 않다. 흥미롭게도 약물에 대한 욕구를 불러 일으키는 마약 사용과 관련된 이전의 신호에 노출되었을 때 전두엽과 복부 안와 피질을 포함한 PFC에서 현저한 활성화가 있습니다 (Goldstein과 Volkow, 2002; 윌슨 외, 2004; Kalivas와 Volkow, 2005). 많은 연구에서, PFC에서의 증가 된 활성은 약물에 대한 신호 - 유도 욕망의 강도와 양의 상관 관계가있다. 따라서, 약물 신호에 의해 자극 된 기준선과 레벨 사이의 전두엽 활성의 차이는 성적으로 자극하는 시각적 자극과 같은 생물학적 보상과 관련된 신호에 대한 대조군에서 발생하는 것보다 큽니다. 더욱이, 중독이 생물학적 보상에 대한 반응의 감소를 특징으로하는 것과 일치하여, 코카인 중독자가 성적 자극을 받았을 때, 대조군에 비해 전두엽 활성화가 유의하게 손상되었다 (가라반 외, 2000). 코카인 신호에 대한 반응으로 갈망에 저항하려는 노력 또한 전두엽 활동을 증가시키는 것으로보고되었다 (자녀 외, 2007), 손상된 전두엽 기능이 재발에 저항 할 수 없음을 의미 할 수 있음을 시사한다.

중독에서 생물학적 보상에 대한 반응 감소를 나타내는 신경 영상 연구의 또 다른 놀라운 발견은 낮은 농도의 정신 자극제에 대한 반응으로 도파민 수용체 활성화가 감소한다는 것입니다 (Volkow 외, 2004, 2005). 따라서, 선조체로의 메틸 페니 데이트 유도 된 도파민 방출은 대조군 피험자에 비해 코카인 중독자에서 손상된다. 또한, 학대받는 주류 약물에 관계없이, 중독자는 선조체에서 D2 수용체의 감소 된 수준을 나타낸다 (Volkow 외, 2004). 감소 된 D2 수용체가 도파민 전달의 둔화를 나타내는만큼 중독자가 대조 피험자에 비해 메틸 페니 데이트에 대한 반응에서 높은 또는 쾌락의 감소를보고한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 대조적으로, 메틸 페니 데이트가 중독자에서 강한 갈망을 유도하는 반면, 비교 대상에서는 갈망이 없다. 그러나 대조 약물을 사용하는 비 약물은 선조체 D2 수용체 밀도에 따라 다양합니다. D2 밀도가 낮은 사람들은 메틸 페니 데이트의 긍정적 인 즐거운 효과를보고하는 반면 D2 밀도가 높은 사람들은 자극제의 효과를 좋아하지 않습니다 (Volkow 외, 2002). 정상 인간 피험자에서의 이러한 발견은 비인간 영장류에서 유사한 발견에 의해 평행을 이룬다 (네이더와 크지 티, 2005).

종합적으로 말하자면, 이러한 신경 영상 의학 연구는 중피 톨릴 회로의 지속적인 변화를 가리킨다. 따라서 기본 상태에서 중독자는 두 가지 신경 적응증 (1)이 PFC의 활성을 감소시키고 (2) 도파민 D2 수용체의 선조체 수준을 감소시킴으로써 입증되는 바와 같이 생물학적 동기 부여 자극에 상대적으로 반응이 낮습니다. 중독의 병리학에 더욱 더 중요한 것은 PFC를 활성화시키는 생물학적으로 관련된 자극의 능력이 약화 된 것입니다. 유사하게, 선조체에서의 도파민의 약물 학적으로 유도 된 방출 및 높거나 쾌락에 대한 주관적 감각이 손상된다. 그러나 약물 관련 자극은 약물 중독과 관련된 방식으로 중독자에게 PFC를 현저하게 활성화시킵니다. 종합적으로 말하자면, 이러한 신경 영상 데이터는 중독의 주요 특징에 대한 신경 회로망 템플릿을 제공합니다. 약물에 대한 과도하고 통제되지 않는 반응, 생물학적으로 중요한 자극에 대한 부적절하거나 부적절한 반응.

피질 글루타메이트 회로의 지속적인 신경 세포학 : 동물 모델

corticolimbic 회로의 이러한 변화가 어떻게 발생하는지에 대한 세포의 기초를 이해하고, 변화를 역전 시키거나 반대하는 메커니즘을 확인하기를 원한다면,보다 기계 론적 분석을 가능하게하는 동물 모델을 사용할 필요가있다. 중요한 것은 동물이 인간에게 중독성이있는 약물을자가 투여하고 도파민 의존성 약물 획득에서 마약 탐색의 글루타메이트 의존성 실행으로의 회로 기반 전환이 동물 연구에서 분명하다는 것입니다.

가장 널리 사용되는 재발 모델은 쥐를 훈련시켜 약물을 스스로 투여하고, 멸종 훈련을하거나 또는하지 않고 강제 퇴행 상태에 놓은 다음 약물 전달, 스트레스 또는 림프와 관련하여 신호를 동물에게 다시 노출시킨다. 약물 자체 (엡스타인 외, 2006). 이러한 자극에 대응하여 마약 훈련 된 동물은 마약을 복용하지 않아도 마약을 찾는다.

동물에서의 재발에 대한 초기 연구에는 아닐린 의존 쥐의 사용이 포함되었다. Opiate 보상은 차단되었고 초기 반응이 증가한 후에 급격한 감소가 발생했습니다 (데이비스와 스미스, 1974). 보다 최근에는 알콜 자체 투여가 내인성 오피오이드 시스템을 활성화시켜 NA에서 도파민 방출을 일으키고 동물에서 알코올을 찾는 것으로 밝혀졌다.곤잘레스와 바이스, 1998). 알코올을자가 투여 한 다음 나트 렉손을 투여 한 쥐는 NA의 도파민 증가를 중단시키고 알코올 자체 투여 중단을 보여줄 것이다. 이 간단한 멸종 모델은 나트 렉손 (naltrexone)으로 치료할 때 알코올 보상이 감소하거나 부재 한 것으로보고 한 인간 알코올 중독 환자에게 반영됩니다볼 피첼 리 외, 1995).

최근에, GABA 작용제 또는 작용 전위를 억제하는 화합물을 갖는 다양한 뇌 핵의 불활 화, 약물 - 탐색을 수행하는데 필요한 뇌 핵이 맵핑되었다 (McFarland and Kalivas, 2001; 참조, 2002; McFarland 외, 2004). 지난 10 년간 수행 된 이러한 연구의 결과는 앞에서 언급 한 인간 이미징 연구와 현저하게 유사합니다. 안면 줄무늬는 마약 유도를 유도하는 양식이나 멸종 훈련의 유무에 관계없이 의무적 인 것으로 보이는 뇌 영역입니다. 이것은 마약 탐색과 같은 잘 훈련 된 행동에 습관 모터 회로가 관여 함을 나타냅니다. 놀랍게도 동물이 멸종 훈련을받지 않으면 마약 관련 맥락에서 동물을 되찾아 유도 된 약물 탐색은 중독자에 대한 신경 이미지 연구에서 동기 유발 학습이나 큐 유발 성 갈망과 관련된 다른 뇌 구조를 억제함으로써 영향을받지 않습니다 (예 : PFC, 편도체, 또는 NA) (Fuchs의 외, 2006). 그러나 동물이 멸종 훈련을 받으면 단서, 스트레스 또는 약물 자체에 의해 유도 된 약물 탐색은 중독자의 인간 영상에서 확인 된 회로를 포함하는 훨씬 더 풍성한 회로를 사용합니다. 예를 들어, 실험자가 VTA에서 등쪽 PFC 로의 도파민 투영을 포함하는 직렬 회로의 핵을 국지적으로 억제하는 경우, PFC에서 NA 로의 글루타메이트 돌출 또는 측벽에서 복부 폐결핵으로의 GABA / 펩타이드 돌출 (부사장), 소화 동물에서 마약 추구는 차단됩니다. 따라서, 멸종 훈련은 마약 추구 행동에서보다 선언적이고 감정적 인 처리에 관여하는 뇌 영역을 관여시킨다 (McFarland and Kalivas, 2001; 참조, 2002; McFarland 외, 2004), 집행 행동 조절의 주장을 암시한다. 행동 통제를 가져 오는 멸종 훈련에 상응하여, 절제 동물에서 마약 상황에 의해 유도 된 마약 탐색 (예 : 레버 가압)의 양은 소화 동물에서 유도 된 마약 탐색보다 높습니다Fuchs의 외, 2006). 회로와 행동 데이터를 종합 해 볼 때, 소화가 된 피험자에서 마약 탐색과 관련된보다 풍성한 회로가 마약 탐색을 규제하는 역할을한다는 것을 나타냅니다. 이러한 가능성을 뒷받침하기 위해, 멸종 훈련은 코카인 훈련 된 래트의 NA에서 GluR1 및 GluR2 글루타메이트 수용체 서브 유닛을 유도한다 (서튼 외, 2003). 비슷하게, 두려움이 조절 된 동물에서의 멸종 훈련은 NA에 투사하는 흉골 외 피질의 활성화를 포함한다 (시에라 - 메르 카도 외, 2006). 따라서 인간 중독자의 심리 사회적 개입이 마약 추구 습관에 대한 집행 통제를 회복 시키려고하는 것처럼, 동물의 멸종 훈련은 단서, 스트레스 또는 약물 자체에 대한 반응으로 약물 탐색을 조절하는 더욱 강화 된 전두엽 회로를 사용한다.

마약 훈련 된 동물과 인간 중독자 사이의 전두엽 회로에서의 유사성은 마약 소화 중 글루타메이트 전달이 극적으로 증가함에 따라 더 잘 반영됩니다. 따라서, 코카인 또는 헤로인을자가 투여하도록 훈련 된 래트는 마약 또는 스트레스에 의해 유발 된 약물 - 탐색 (drug-seek)에 반응하여 NA에서 시냅스 글루타메이트 방출의 현저한 증가를 나타낸다McFarland 외, 2003, 2004). 또한, 이러한 증가는 등쪽 PFC의 억제에 의해 폐지되고, 뇨 염구 또는 요크 코카인 또는 헤로인 대조군에서 발생하지 않는다. 즉, 약물 투여를 반복하지 않더라도, 동물이 약물 탐색 행동에 관여하지 않는다면, 시냅스 글루타메이트의 조절이 조절되지 않는다. 따라서, 급성 약물 투여만으로는 전두엽 측쇄 글루타메이트 경로를 활성화 시키는데 충분하지 않고,이 경로는 약물 탐색 과제를 학습하는 동물에 의해 채용된다. 중요하게,자가 관리 식품에 대한 훈련을받은 동물에서 음식 섭취 중에 글루타메이트의 증가가 관찰되지 않아 생물학적 보상을 구하는 학습을 통해이 신경 생식성이 유도되지 않음을 나타냅니다 (McFarland 외, 2003). 약물 탐색 행동을 유도하는 글루타메이트 방출에서의 조절 장애의 중요성을지지하면서, 글루탐산 염 길항제의 내부 지시기 투여는 PFC의 불 활성화와 마찬가지로 약물 탐색을 방지한다 (콘월 어 및 칼리 바스, 2000; 디 Ciano와 Everitt, 2001). 최근에, NA에 대한 전두엽 글루타메이트 투상의 조절 장애를 매개하는 분자 신경 생식의 일부가 연구되었다. 또한, 마약 탐색 중에 글루타메이트가 반복적으로 방출되는 결과가 조사되었습니다.

조절되지 않은 글루타메이트 전달에 기여하는 신경 생식

증가 된 글루타메이트 방출이 지속됨에 따라 상응하는 분자 가소성도 지속됩니다. 이러한 분자 적응 중 핵심은 시스틴 - 글루타메이트 교환 (xc-)의 하향 조절이다 (빵 굽는 사람 외, 2003). xc-는 세포가 세포 내 항산화 글루타티온을 만들기 위해 시스틴을 획득하고 세포 내 글루타메이트의 한 분자가 세포 외 공간으로 방출되는 대신 한 시스틴의 흡수를 교환함으로써 일어나는 속도 제한 단계이다맥빈, 2002). 일반적으로,이 비 낫화 글루타메이트 방출은 억제 성 시냅스 대사 성 글루타메이트 자동 수용체 (mGluR)를 자극하고 시냅스 글루타메이트 방출을 저해시키기에 충분한 세포 외 공간의 수준을 초래한다모란 외, 2005). 그러나, 만성 코카인 후 NA의 xc- 감소는 시냅스 글루타메이트 방출 확률을 증가시키는 강장제 억제를 제거한다. 이 음색의 감소는 수용체 인산화의 증가로 인한 것으로 생각되는 시냅스 전의 mGluR을 통한 감소 된 신호 전달과 결합된다 (Xi 외, 2002), Gi을 통한 수용체 신호 전달을 제한하는 역할을하는 G-protein signaling 3 (AGS3)의 활성화 자라 불리는 단백질의 유도α G 단백질의 종류 (Blumer and Lanier, 2003; 나무 그늘이 좋으 셨겠죠 외, 2004; 야오 외, 2005). 이 관계는 그림 5.

반복되는 약물 - 탐색 에피소드 동안 시냅스 글루타메이트가 반복적으로 조절되지 않는 방출은 수많은 지속적인 시냅스 변화에 기여할 것으로 생각된다. 이 중 가장 중요한 것은 중독성 약물의 반복 투여 후 NA 및 전두엽 피질 영역에서 볼 수있는 수상 돌기 밀도의 잘 알려진 변화이다 (로빈슨과 콜브, 2004). 문화에서 뉴런에 글루타메이트를 적용하는 것은 글루타메이트 수용체 자극의 양과 아마도 자극 된 아형에 따라 증가하거나 감소하는 등뼈 밀도를 변화 시킨다는 것이 잘 알려져있다.Lippman and Dunaevsky, 2005; 리차드 외, 2005). 따라서, 만성적으로 투여되는 약물에 따라, 척추 밀도의 증가 (정신 자극제) 또는 감소 (오피오이드)가 있다는 것은 놀랄 일이 아닙니다로빈슨과 콜브, 1999, 2004; 제다이 낙 외, 2007). 척추 형태를 조절하는 신경 세포의 세포 메커니즘은 극도로 심한 연구 활동의 새로운 영역입니다. 그러나 척추 형태를 안정화 시키거나 변화시킬 수있는 굴지의 세포 골격의 조절은 척추 밀도의 변화에 ​​영향을 줄 수있는 과정의 첫 번째 후보이다 (라오와 크레이그, 2000; Lisman, 2003; 희열과 E러 2004; 마투, 2005). 따라서, 만성 정신 자극제 투여를 중단 한 후 액틴 사이클링이 지속적으로 증가한다 (모든 외, 2006). 굴지의 사이클링 증가는 적어도 부분적으로 F- 굴지의 해중합을 비판적으로 조절하는 Lim 키나아제의 감소와 척추 성숙멩 외, 2002; 수사이라 야 외, 2005). 척추 형태의 변화 이외에도 증가 된 악틴 사이클링의 또 다른 결과는 단백질이 postsynaptic membrane으로 인신 매매되는 것을 의미합니다 (카사이 외, 2003). 반드시 악틴 사이클링의 결과는 아니지만, postsynaptic receptor trafficking의 잠재적 인 중대한 변화는 AMPA 글루타메이트 수용체의 막 삽입이 지속적으로 증가하는 것입니다 (Mangiavacchi와 늑대, 2004; 태양 외, 2005; Boudreau and Wolf, 2005). 그러나 놀랍게도 AMPA 수용체의 증가는 장기 우울증을 유발할 수 없음과 관련이 있습니다 (일반적으로 AMPA 수용체의 감소와 관련됨).마틴 외, 2006). 이 발견은 최근에 코카인에서 철수 한 후 측방의 가시 세포에서 AMPA 전류가 현저히 증가한다는 연구에서 논쟁이 있었지만 (쿠 리치 외, 2007). 일반적으로, 내측의 가시 세포에서 중독의 전기 생리 학적 상관 관계는 현재 문헌에서 약간의 혼란 영역이다 (Kalivas와 Hu, 2006).

흥미롭게도, BDNF 수용체를 자극하는 것은 액틴 순환을 촉진시키고 척추 밀도를 조절한다 (Bramham 및 Messaoudi, 2005), 이는 철회 중 앞서 언급 한 BDNF의 점진적인 상승이 흥분성 전달에서 지속적인 적응에 직접적으로 기여할 수 있음을 나타낸다. 이 가설과 명백하게 모순되는 점에서, 측벽에서 BDNF 수용체를 자극하면 코카인 추구 (그레이엄 외, 2007), NA에서 액틴 순환을 억제함으로써 또한 유도 된 효과 (모든 외, 2006). 그러나 최근 연구에 따르면 PFC에 투여 한 후 측두엽에 BDNF가 방출 됨으로써 코카인 유도 약물 탐색과 코카인 추적과 관련된 글루타메이트 방출이 방지되었다베르그 린드 외, 2007). PFC에 투여 된 BDNF는 항체로 운반되어 NA로 방출되어 이러한 행동 효과를 일으킨다 고 추측되었다 (제단 외, 1997). 따라서, 전두엽 구 심성에서 NA 로의 BDNF의 내인성 방출은 약리학 적 양을 미세 주입하는 것과는 상이한 효과를 생성 할 수있다.

NA와 선조체의 지속적인 신경 생식 (neuroplasticity)은 신경 영상 중독자에서 관찰 된 최후 방위성을 반영 할 수 있지만, 영구적 인 신경 생식 작용 또한 PFC에서 직접 발생한다고 추측됩니다. 실제로, 정신 자극제 투여를 반복하면 전두엽 피라미드 세포의 수상 돌기 밀도가 증가한다 (로빈슨과 콜브, 2004). 증가 된 척추 밀도가 덜 내재적 인 멤브레인 흥분성과 관련이있는 측방의 가시 세포와는 대조적으로장 외, 1998), 전두엽 피라미드 세포가보다 쉽게 ​​자극되는 것으로 보인다 (동 외, 2005). 이것은 약물 탐색 중에 생성 된 NA에서의 시냅스 방출 글루타메이트의 큰 증가에 비례하며 부분적으로 AGS3 상승으로 인해 Gi 커플 링 수용체를 통한 감소 된 신호 전달과 같은 세포 신경 적응과 관련 될 수있다 (칼리 바스 외, 2005). 따라서, 전두엽 세포 발사에서의 D2 수용체 매개 변화는 만성 코카인으로부터의 회수 후 둔화 된 것으로 보이지만, Gs- 결합 D1 수용체의 활성화 효과는 증가된다 (노게이라 외, 2006). 이것은 만성 코카인 후 전두엽 뉴런에서보고 된 증가 된 흥분성 및 막 쌍성의 손실에 기여할 수있다 (Trantham 외, 2002), D1 수용체 자극이 막 내로 AMPA 수용체 삽입을 촉진하므로 (태양 외, 2005). PFC에서 D1 수용체 자극이 약물 탐색을 재개하기 위해 필요하다는 사실은이 가능성과 일치합니다 (카프리 외, 2003; 썬과 레베크, 2005).

규제되고 강박적인 재발의 근간을 이루는 신경 피부학 요약

도시 된 바와 같이 그림 4c금욕 중에 견딜 수있는 형태의 신경 생식 (neuroplasticity)은 중독에서 재발에 대한 지속적인 취약성의 근저에있는 신경 세포 기질을 제공한다. 다양한 연구가 마약 탐색의 중재자로서 NA 로의 전두엽 글루타메이트 방출 증가를지지한다. 마찬가지로 선조체 뉴런의 형태 학적 변화를 포함한 postsynaptic 글루타메이트 신호의 현저한 변화가 그 변화에 기여할 가능성이있다. 약물 기준 또는 약물 요망시 PFC의 강력한 반응과 NFC의 강력한 반응과 기저 동안 명확히 드러나는 세포 가소성이 밝혀지기 시작했으며, 아래에 설명 된 바와 같이 치료를위한 약물 요법 개발을위한 새로운 잠재적 활동 장소를 구성하기 시작했습니다 탐닉.

미래 방향 및 임상 적 영향

반복적 인 약물 노출로 인해 재발에 대한 취약점이 증가하는 회로 및 세포 메커니즘에 대한 이해가 높아짐에 따라 새로운 잠재적 약물 표적이 분명해진다. 규제 및 강박 재발 사이에서이 취약점이 어떻게 변이되는지는 약물 치료가 정신 사회적 치료의 결과를 향상시킬 수있는 방법에 대한 이해뿐만 아니라 새로운 약물 개발에 대한 근거를 제공합니다.

강제적 인 조절 된 재발로 전환

약물 중독 치료법을 사용하여 중독자가 재발시 의사 결정 과정을보다 많이 포함시키는 것이 강박 반응의 재발을 감소시키는 데 중요합니다. 위에 요약 된 것처럼, 의식이없는 작업 메모리 회로를 기반으로하는 재발로의 전환은 전두엽 조절의 손실을 포함합니다. 일부 약물 남용의 경우, 주의력, 충동 성 및 새로운 정보에 기반한 행동을 변경할 수있는 능력과 관련된 기능에있어서의인지 적 결핍에 의해 나타납니다. 이러한 결과를 토대로, 선조체 습관 회로를 조절하기 위해 PFC에서 생성 된 신경 생체학을 약리학 적으로 정상화하거나 대항하는 것이 가치있는 접근법으로 보일 수 있습니다. 위에서 개괄 한 바와 같이, 분자 적 변화는 도파민 전달 감소를 통한 생물학적 보상의 명백한 저하, 그리고 약제 탐색을 촉진하기위한 측쇄 글루타메이트 전달에 대한 전두엽 증강을 포함한다. 따라서 도파민 전달, 글루타메이트 전달 또는 GABA 전송을 변경하는 약물이 잠재적 인 후보자입니다. 또한, NA의 GABA 예측은 다양한 신경 펩타이드와 동일 국 (colocalized)McGinty, 2007), 이들 펩타이드뿐만 아니라 코티 콜릭 미생물의 다른 것들 또한 약물 개발의 후보 물질이다.

도파민 작용

도파민 전달은 수용체 아형에 따라 차별 된 변화를 겪습니다. 따라서, D2 수용체 신호 전달의 감소가있다 (Volkow 외, 2004), D1 신호 전달의 잠재적 인 증가 (칼리 바스 외, 2005), BDNF의 지속적인 증가의 결과로 D3 수용체의 현저한 상승 (네이 수완 더 외, 2004). 이것은 도파민 전달을 가장 잘 표적하는 방법을 예측하기 어렵게 만듭니다. 그러나 D3 길항제를 사용하여 약물 탐색을 억제하는 데 도움이되는 우수한 전임상 자료가 있습니다 (Xi 외, 2006).

글루타메타닉

위에 요약 된 신경 생식성에 근거하여, 약물 탐색과 관련된 시냅스 글루타메이트의 방출을 막는 것은 재발의 동기를 줄이기위한 훌륭한 접근 방법 인 것으로 보입니다. 그러나, 용인 할 수없는 부작용 때문에 이온 성 글루타메이트 수용체의 완전한 길항제를 사용할 수 없다. 따라서, 글루타메이트 전달을 차단하기보다 조절하기위한 다양한 약리학 적 기전이 나타나고있다. 이들 화합물 중 일부는 이미 임상 시험에 진입하여 완만 한 효능을 나타냅니다. 예를 들어, 아캄프로세이트 및 토피라 메이트는 AMPA 수용체 길항제로서 약한 작용을 갖는다 (Myrick and Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate는 코카인 중독자의 재발을 감소시키는 것으로보고되었습니다 (캄프만 외, 2004). 또한, 모다 피닐 및 N- 아세틸 시스테인은 세포 외 글루타메이트를 증가시키고 이로 인해 mGluR에 의해 유발 된 시냅스 글루타메이트 방출의 억제를 자극하여 코카인 재발 또는 큐 - 유도 된 갈망에서 효능을 각각 나타내었다Dackis 외, 2005; LaRowe 외, 2007). 3 개의 독립적 인 실험실이보고했다 (Dackis, 2004; 말콤 외, 2006; 수사슴 외, 2007) 모다 피닐은 세포 외 글루타메이트를 증가시키고 상기 기술 된 바와 같은 억제 성 mGluR을 활성화시킴으로써 코카인을 가능한 높게 감소시킨다. 또한, 전임상 모델에서, mGluR2 / 3 작용제는 약물 탐색을 억제하는 것으로 나타났다 (밥티스타 외, 2004; Peters and Kalivas, 2006).

GABAergics

코카인과 헤로인의 전임상 모델은 NA 구심에 의한 VP 로의 GABA 방출의 감소가 마약 탐색과 관련이 있음을 보여줍니다 (Caille과 Parsons, 2004; 슴베 외, 2005). 이러한 적응의 중요성을지지하면서 GABA 전이를 촉진시키는 약물은 전임상 및 임상 연구, 비가 바 트린 (GABA 전이 효소의 억제제), 가바펜틴 (불명확 한 메커니즘) 및 바클로 펜 (GABAb 작동 제)에 대한 약속을 보여 주었다. 독자는 약물 중독 치료에 GABAergics 사용에 대한 최근 개요를 언급합니다 (오브라이언, 2005; Vocci and Ling, 2005).

펩타이드 성 질환

많은 뉴로 펩타이드는 뉴로 텐신, 물질 P, 다이 놀핀 (dynorphin), 및 카르 트 (CART)를 포함하여, NA로부터의 투영에서 GABA로 동시화된다McGinty, 2007). 이러한 펩타이드가 팔다리 돌출에 대한 측벽에 의해 매개되는 약물 탐색을 조절하는 데에 대한 우리의 지식은 상대적으로 좋지 않지만 VP에서 엔케팔린 수용체 차단은 동물 모델에서 코카인 추구를 방지한다는 것이 밝혀졌다.슴베 외, 2005), 아마도 에탄올 중독에서 나트렉손의 효용에 기여한 효과 (Vocci and Ling, 2005).

결론

중독의 발달과 재발에 대한 지속적인 취약성을 근본으로하는 신경 생식에 대한 우리의 이해가 진전되었지만, 우리는 중독자를 치료하기 위해이 새로운 지식을 적용 할 수있는 초기 단계에 있습니다. 비록 우리가 중요하게 여겨지는 회로의 뉴런 사이의 신경 전달을 조절하기위한 몇 가지 확립 된 약리학 적 후보 물질을 가지고 있지만, 중독에 매우 중요한 세포 내 신호 전달에서 생성 된 신경 생식 (microplasticity)을 조작하는 것은 어렵다. 이 새로운 정보를 사용하면 신호 전달 경로에서 표적 단백질에 대해 선택적 인 화합물의 개발을 기다리고 있으며 더 중요한 것은 화합물을 전달하는 방법입니다. 그럼에도 불구하고 배달 기술이 진화함에 따라 앞으로 제공 될 치료법에 대한 길을 가리키는 것으로 여겨지는 신경 생식의 형태가 있습니다.

노트

개시

O'Brien 박사는 지난 XNUMX 년 동안 Alkermes, Cephalon, Forest 및 McNeil Laboratories에서 컨설턴트로 근무했습니다. Kalivas 박사는 공개 할 것이 없습니다.

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