조기 노화에 의한 고지방식이 요법은식이 선호도 및 중추 신경계 신호의 장기 변화를 촉진합니다 (Deltafosb는 도파민 신호를 감소시킵니다) (2009)

신경 과학. 저자 원고; PMC 9 월 15, 2010에서 사용 가능합니다.
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추상

칼로리 밀도가 높은 맛있는 음식의 과도한 소비로 인해 미국의 과체중과 비만은 전염병 률로 계속 증가하고 있습니다. 장기 다량 영양소 선호에 영향을 미치는 요인의 식별은 예방 및 행동 수정의 포인트를 밝힐 수 있습니다. 우리의 현재 연구에서 우리는 세 번째 출생 후 주 동안 고지방식이에 급성 노출 된 생쥐의 성인 다량 영양소 선호도를 조사했습니다. 우리는 초기 생활 동안 고지방식이 섭취가 성인식이 선호에 중요한 중심 경로의 프로그래밍을 변경시킬 것이라고 가정했다. 성인으로서, 초기 노출 된 마우스는 대조군과 비교하여 지방이 많은식이에 대해 현저한 선호를 나타냈다. 이 같은 초기 기간 동안 신규 고 탄수화물식이에 노출 된 마우스가 성인과 같은 다량 영양소 선호도의 차이를 나타내지 않았기 때문에이 효과는식이 친숙 함으로 인한 것이 아니다. 초기 노출 된 마우스에서 고지방식이의 증가 된 섭취는 총 칼로리 섭취 또는 칼로리 효율에 대한 변화가 검출되지 않았기 때문에식이 선호도에 특이 적이었다. 기계적으로, 초기 생활 동안 고지방식이에 노출 된 마우스는 핵 축적 체에서 도파민 신호 전달의 생화학 적 마커에서 유의 한 변화를 나타 냈으며, 여기에는 포스 포 -DARPP-32 Thr-75, ΔFosB 및 Cdk5의 수준 변화가 포함됩니다. 이러한 결과는 칼로리 밀도가 높은 맛좋은식이 요법에 대한 초기 생애 노출이식이 선호도와 보상에 중요한 중심 메커니즘의 장기 프로그래밍을 변경한다는 가설을 뒷받침합니다. 이러한 변화는 서방 세계의 체질량 증가에 기여하는 고지방 식품의 수동적 인 과소비의 기초가 될 수 있습니다.

키워드 : 도파민, 선조체, 다량 영양소, 개발

미국의 비만 전염병은 계속 증가하고 있으며 최근 통계에 따르면 미국 성인의 60 % 이상이 현재 과체중이거나 비만인 것으로 나타났습니다 (Ogden et al. 2006). 또 하나의 똑같이 중요한 추세는 유년기 비만 율이 증가한다는 것입니다.Ogden et al. 2002). 서구 사회의 아이들은 증가 된 앉아있는 생활 방식 외에도 비만 발달에 기여하는 지방과 칼로리가 많은 다양한 음식에 노출됩니다. 비만 아동은 아마도 부분적으로 유년기 동안 발달 된 식생활 선호도의 프로그래밍과 습관의 지속성 때문에 비만 성인이 될 가능성이 더 높습니다 (Serdula et al. 1993).

연구에 따르면 유아기 및 유아기 동안 특정 미각 자극에 노출되면 몇 년 후 어린이 의식이 선호도가 변경 될 수 있습니다 (Johnson et al. 1991; 컨 등. 1993; 라임과 멘 넬라 2002; Mennella와 Beauchamp 2002). 그러나 이러한 장기적인 영향이 발생하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 따라서, 본 발명자들은 생쥐에서 성인 다량 영양소 선호도에 대한 고지방식이에 대한 초기 노출 노출의 영향을 조사 하였다. 생쥐는 출생 후 일 21-28 (P21-28)에서 일주일 동안 고지방식이에 노출되었으며,이 기간 동안 고형 음식을 섭취하기 시작했으며 더 이상 영양 댐에 의존하지 않습니다. 이유시, 마우스를 표준 하우스 차우로 되돌리고, 성인으로서 만성 고지방식이에서 다량 영양소 선택 선호도 및 칼로리 섭취량을 조사 하였다. 뇌 보상 센터 및 도파민 신호 전달의 변화에 ​​입맛에 맞는 음식의 효과를 보여주는 이전 연구에 근거티 가든과 베일 2007; Teegarden et al. 2008), 우리는 또한이 생쥐의 복부 선조에서 생화학 적 마커를 조사했다. 우리는 초기 생애 동안 고지방식이에 대한 노출과 철수는 에너지 밀도가 높고 맛있는 음식 섭취를 촉진하는 보상 회로의 변화를 통해 성인이 많은 지방이 많은식이에 대한 선호도가 증가 할 것이라고 가설을 세웠다.

실험 절차

동물 및 조기 다이어트 노출

사내 번식 식민지의 일환으로 혼합 C57B1 / 6 : 129 배경에서 마우스를 생성했습니다. 이 마우스는 10 년 이상 혼합 배경 집단에있었습니다.Bale et al. 2000), F1 C57B1 / 6 : 129 교차로 번식하여 2 년마다 새로운 유전자 풀을 도입합니다. 3 주령의 나이에, 쓰레기는 일주일 동안 고지방식이 (Research Diets, New Brunswick, NJ)에 노출되었다. 고지방식이는 4.73 kcal / g을 함유하고 44.9 % 지방, 35.1 % 탄수화물 및 20 % 단백질로 구성되었습니다. 대조군 쓰레기는 표준 하우스 차우 (Purina Lab Diet, 미국 미주리 주 세인트 루이스)에서 유지되었다. 하우스 차우는 4.00 kcal / g을 함유하고 12 % 지방, 60 % 탄수화물 및 28 % 단백질로 구성되었습니다. 식이 노출 기간은 3 연령의 Wks에 의해 선택되었으며, 자손은 고형 음식을 섭취하며 영양을 위해 어머니에게 의존하지 않습니다. 이유 후, 모든 마우스 (n = 16 대조군, 14 초기 고지방 노출)는 3 개월령까지 하우스 차우에서 유지되었다. 모든 연구는 펜실베이니아 대학 동물 동물 관리 및 사용위원회가 승인 한 프로토콜에 따라 수행되었으며 모든 절차는 기관 지침에 따라 수행되었습니다.

다량 영양소 선택 환경 설정

다량 영양소가 풍부한식이에 조기 노출이 성인 식품 선호도에 어떤 영향을 미치는지 조사하기 위해, 3 개월령 생쥐는 10 일에 걸쳐 다량 영양소 선택 선호도에 대해 검사되었다. 마우스는 선택 선호에 앞서 1 주 동안 개별 주택에 익숙해 지도록 허용되었다. 고지방, 고 탄수화물 및 고 단백질 다이어트 (Research Diets)의 사전 계량 된 펠릿을 케이지 바닥에 놓았다. 생쥐 및 음식 펠릿을 매일 계량 하였다. 고 탄수화물식이에는 3.85 % 지방, 10 % 탄수화물 및 70 % 단백질로 구성된 20 kcal / g이 포함되어 있습니다. 고단백 식단은 4.29 kcal / g을 함유하고 29.5 % 지방, 30.5 % 탄수화물 및 40 % 단백질로 구성되었습니다. 사용 된 고지방식이는 초기 노출에 사용 된 것과 동일합니다.

다량 영양소 선호도에 대한식이 친숙도의 영향을 제어하기 위해, 우리는 또한 고 탄수화물식이에 노출 된 별도의 쓰레기 (위에 설명 된 연구식이 요법)를 다시 3-4 Wks의 성인에서 거대 영양소 선택 선호도에 대해 테스트했습니다. (n = 6).

성인 만성 고지방식이 노출

다량 영양소 선택 선호에 따라, 만성 고지방식이의 소비 및 효과 및 가능한 발달을 조사하기 위해 마우스의 서브 세트 (n = 7 대조군, 9 초기 고지방 노출)를 15 wks에 대해서만 고지방식이에 노출시켰다. 초기 생애 동안이 식단에 노출 된 생쥐의 비만. 이 기간 동안 마우스의 체중을 매주 측정하고, 24 시간의 만성 노출 후 1 주일 동안 6- 시간 음식 섭취량을 측정 하였다. 만성 고지방식이 기간의 말기에, 짧은 이소 플루 란 마취 후 탈모에 의해 마우스를 희생시키고, 분석을 위해 지방 조직, 혈장 및 뇌를 수집 하였다.

지방 및 혈장 렙틴

희생시, 마우스를 칭량하고 갈색 지방 조직 및 생식 및 신장 백색 지방 조직 저장소를 제거하고 또한 칭량 하였다. 트렁크 혈액을 50 mM EDTA를 함유하는 튜브에 수집하고 10 rpm 및 5000 ℃에서 4 분 동안 원심 분리하여 혈장을 분리 하였다. 혈장을 분석 할 때까지 -80 ℃에서 저장 하였다. 렙틴 수준은 방사성 면역 분석 (Linco Research, St. Charles, MO)에 의해 결정되었다. 샘플 당 50 마이크로 리터의 혈장을 사용하였고, 모든 샘플을 2 회 수행 하였다. 분석의 민감도는 0.2 ng / ml이고, 분석 내 및 분석 간 분산 계수는 각각 7.2 % 및 7.9 %입니다.

생화학 분석

희생시 뇌는 빠르게 제거되었고 복부 선조체 (브레 그마에서 약 0.5 – 1.75 mm, 깊이 3.5 – 5.5 mm)가 해부되었습니다 (티 가든과 베일 2007) 및 조직을 액체 질소에서 즉시 동결시켰다. 인산화 상태를 보존하기 위해 포스파타제 억제제 칵테일 (P4 Sigma, St. Louis, MO)을 사용하여 전술 한 바와 같이 웨스턴 블롯 (n = 5 제어, n = 2850 초기 고지방 노출)을 수행 하였다 (Bale et al. 2003; 티 가든과 베일 2007). 사용 된 항체는 FosB (1 : 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1 : 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1 : 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1 : 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), 총 DARPP-32 (1 : 500; R & D Systems, Minneapolis, MN) 및 뮤 오피오이드 수용체 (1 : 500; Abcam, Cambridge, 엄마). ΔFosB는 중량으로 전체 길이 FosB와 구별되었습니다 (Nestler et al. 2001). 모든 블롯을 제거하고 정규화를 위해 β- 액틴 (1 : 1000; Sigma, St. Louis, MO)을 위해 흠집을 냈다. IPLab 소프트웨어를 사용하여 오점을 분석 하였다 (티 가든과 베일 2007). 표적 단백질에 대한 광학 밀도 값을 로딩 오류를 보정하기 위해 각 샘플 내의 β- 액틴에 대한 값으로 나누었다.

통계

모든 데이터는 조기식이 요법을 독립 변수로하는 학생의 t- 검정을 사용하여 분석되었습니다. 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시됩니다.

결과

다량 영양소 선택 환경 설정

초기식이 노출이 성인식이 선호도에 어떻게 영향을 미치는지를 결정하기 위해, 3-4 연령의 고지방식이에 노출 된 마우스를 10 개월부터 3 일 동안 다량 영양소 선택 선호도에 대해 조사 하였다. 고지방식이에 대한 선호 (고지방식이로 소비 된 총 칼로리의 백분율로보고 됨); 1A)는 초기 생애 동안 고지방 식단에 노출 된 마우스에서 유의하게 더 컸습니다 (P <0.05). 고단백 식단에 대한 선호도는 조기 식단 노출에 의해 크게 변경되지 않았습니다 (P = 0.17). 이전에 고지방 식단에 노출 된 마우스는 대조군보다 고 탄수화물 식단을 훨씬 적게 섭취했습니다 (P <0.05). 대조군과 초기 고지방 노출 마우스 사이의 평균 일일 칼로리 섭취량은 다르지 않았습니다 (그림 1B). 일일 섭취량은 소비 된 음식의 그램으로 표현 될 때, 그룹간에 유의 한 차이가 없었습니다 (대조군 = 3.29 ± 0.13 g / 일, 초기 고지방 노출 = 3.15 ± 0.14 g / 일).

그림 1 

고지방식이에 대한 짧은 초기 생애 노출은 성인기 동안 지방에 대한 선호도가 증가합니다. 이유식 직전에 고지방식이에 노출 된 생쥐 (이른 HF)는 ...

다량 영양소 선택 선호 전 또는 후에 처리 그룹들 사이의 평균 체중은 크게 다르지 않았다 (1C). 칼로리 효율은 실험 과정에서 체중 증가 (g) / 소비 칼로리 (kcal)로 계산되었습니다. 다량 영양소 선택 선호도에 따라 그룹 간 칼로리 효율에는 차이가 없었습니다.1D). 이것은 고지방식이에 조기 노출되면 고지방식이에 대한 성인의 선호도가 증가하지만 전체 칼로리 섭취량이나 효율의 변화로 이어지지 않는다는 것을 나타냅니다.

식이 친숙성이 장기식이 선호도에 미치는 영향을 제어하기 위해, 별도의 마우스 코호트가 3-4 wks의 고 탄수화물식이를 받았다. 이들 마우스는 대조군과 비교하여 고 탄수화물 또는 고지방식이에 대한 다량 영양소 선호도의 변화를 나타내지 않았다 (1E), 음식 선호도를 통제하는 뇌 시스템에서 고지방식이에 특정한 강력한 효과를 지원합니다.

만성 고지방 다이어트

마우스를 만성 고지방식이에 노출시키고 음식 섭취, 체중, 지방 및 혈장 렙틴 수준을 측정 하였다. 고지방식이 노출 동안 일일 평균 음식 섭취량, 최종 체중 또는 칼로리 효율성에 유의 한 차이는 없었습니다 (그림 2A-C). 고지방식이 요법에서 3 개월 후 그룹 간 체지방의 양에는 차이가 없었습니다 (2D). 또한, 만성 고지방식이 후 혈장 렙틴 수준의 군간에는 차이가 없었습니다.2E).

그림 2 

3- 개월 만성 고지방식이 노출 동안 음식 섭취 및 체중에 대한 그룹간에 차이가 관찰되지 않았다. (A) 매일 칼로리 섭취량은 생쥐가 대조군 (Ctrl)과 초기 고지방 노출 (Early HF) 생쥐에서 차이가 없었다. ...

복부 선상에서의 생화학

만성 고지 방식이에 노출 된 후, 보상 신호의 생화학 적 마커가이 마우스에서 분석되었습니다. 초기 생애 동안 고지방식이에 노출 된 마우스는 전사 인자 ΔFosB의 수준이 유의하게 증가했습니다 (P <0.05; 3A). ΔFosB는 사이클린-의존성 키나제 5 (Cdk5)의 발현을 유도하는 것으로 나타났다 (Bibb et al. 2001). 이 모델에 따라 초기 고지방식이에 노출 된 생쥐는 선조체에서 Cdk5 수치가 상승했습니다 (P <0.05; 그림 3B). Cdk5는 트레오닌 32에서 단백질 도파민 및 cAMP- 조절 된 포스 포 단백질, 분자량 32 kDa (DARPP-75)를 인산화한다 (Bibb et al. 1999). 초기 생애 동안 고지방 식단에 노출 된 마우스는 또한 상당히 높은 수준의 phospho-DARPP 32 Thr 75를 나타 냈습니다 (P <0.05; 3C). 이들 마우스는 또한 Thr 32에서 DARPP-34의 인산화의 상응하는 감소에 대해 중요하지 않은 경향을 보였다 (P <0.10; 3D). 선조에서 총 DARPP-32 단백질의 수준은 초기식이 치료에 의해 변경되지 않았다 (P = 0.78; 3E). 선조체에서 오피오이드 시스템의 활성화는 또한 맛있는 음식의 소비 증가와 관련이 있습니다. 특히, 뮤 오피오이드 수용체는 바람직한식이의 소비 증가와 밀접한 관련이있다. 따라서이 영역에서 mu 수용체의 수준을 조사했습니다 (장 외. 1998). 대조군과 초기 고지방식이 노출 마우스에서 수준은 상이하지 않았다 (P = 0.90; 그림 3F).

그림 3 

복부 선조체에서 도파민 신호 전달의 마커는 초기 생에서 고지방식이에 간단히 노출 된 생쥐 (이른 HF)에서 변경되었다. (A) 전사 인자 ΔFosB의 수준은 성체 마우스의 복부 선조에서 유의하게 상승되었다 ...

토론

영유아의 음식 선호도에 대한 연구에 따르면 다양한 향미료에 조기 노출되면 나중에이 향미료에 대한 선호도가 높아지고 선호도가 높아질 수 있습니다 (라임과 멘 넬라 2002; Mennella와 Beauchamp 2002). 어린 시절 초기에 지방이 많은 음식에 점점 더 많이 노출됨에 따라이 기간 동안 특정 다이어트에 노출 될 경우 성인의 음식 선호도에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 결정하고 에너지 밀도가 높은 맛있는 음식의 섭취 증가에 기여할 수있는 요인이 될 수 있습니다. 현재 연구에서, 우리는 생쥐가 고형 음식을 섭취하고 더 이상 영양에 대한 댐에 의존하지 않을 때, 천식 기간 (3-4 주)의 고지방식이에 노출되는 것이 성인 다량 영양소 선호에 영향을 미치는 방법을 조사했습니다. 음식 섭취 및 체중 증가.

10 일의 다량 영양소 선택 선호도 시험에서, 고지방식이 조기 노출 마우스는 총 일일 칼로리 섭취량의 비율로 측정 된 성인으로서 고지방식이에 대해 상당히 큰 선호도를 나타냈다. 식이 친숙성을위한 대조군으로서, 초기 생활 동안 고 탄수화물식이에 노출 된 마우스는 성인 다량 영양소 선호도에 차이가 없었으며, 이는 성인 선호도의 변화가 단순히식이 요법에 대한 이전 경험의 결과가 아님을 시사한다. 모계식이의 변화는 다량 영양소에 대한 선호도의 변화와 관련이 있으며, 저 단백질과 고지방식이 모두 초기에 고지방식이에 대한 선호도가 증가하지만 나이가 들수록 이러한 차이는 줄어든다 (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). 그러나, 이러한 조작은 뇌가 여전히 발달하고있을 때 임신 및 수유 중에 발생하므로 여기에서 관찰 된 효과에 대한 책임은 없습니다. 흥미롭게도 P22-27의 새로운 달콤한 간식 (Froot Loops 시리얼)에 노출되면 성인의 경우이 항목의 소비가 증가하는 것으로 나타났습니다 (Silveira et al. 2008). 그러나이 연구의 결론은 소비의 변화가 제공되는 제한된 접근과 음식에 대한 쥐의 고유 한 선호도의 변화보다 음식이 제공되는 새로운 환경 때문이라는 것을 더 제안했습니다. 가정 케이지 환경에서 무제한으로 제공되는 영양 학적으로 완전하고 다량 영양소가 풍부한 식단을 사용함으로써 우리는 전 세계식이 선호도의 변화를 평가할 수있었습니다. 식이 요법의시기가 개발 후반에 발생했기 때문에, 수유 및 보상 회로의 신경 배선 변화가 관찰 된 행동 변화의 원인이 될 가능성이 적고 후 성적 변화와 같은 다른 메커니즘이 존재할 수 있습니다.

초기 노출 된 마우스에서 관찰 된 고지방식이의 증가 된 비례 섭취에도 불구하고, 다량 영양소 선택 선호 기간 동안 총 일일 칼로리 섭취량 또는 체중 증가에 차이가 없었다. 고지방식이를 더 많이 섭취하는 마우스는 다른 다량 영양소가 풍부한식이, 특히 고 탄수화물식이의 섭취를 줄임으로써 과도한 칼로리를 보충했습니다. 전반적으로, 이들 결과는 초기 노출의 영향이 전체 음식 섭취 또는 대사가 아니라 선호도에만 영향을 미친다는 것을 시사한다. 다량 영양소 선택 선호도 시험의 길이가 증가하고식이 지방의 섭취가 더 오래 증가함에 따라 체중 및 칼로리 효율의 차이가 나타날 수 있습니다. 그러나, 만성 고지방식이 노출 동안, 우리는 섭취, 체중 증가 또는 지방이 많은 그룹 간의 차이를 관찰하지 않았으며,식이 선호도에 따른 초기 생활 노출의 효과를 추가로 뒷받침한다.

기계적으로, 우리는식이 지방 선호도 증가에 대한 가능한 기여 요인을 조사했습니다. 현재 연구에서식이 노출시기에 시상 하부에 대한 직접적인 영향이 표현형에 영향을 줄 가능성이 거의 없었다. 음식 섭취를 통제하는 주요 센터 인 아치형 핵의 회로는 주로 P18 (성인 동물의 회로와 비슷한 연결부)와 함께 두 번째 주 동안 형성됩니다.Bouret et al. 2004). 주요 orexigenic 및 anorexigenic 펩타이드, neuropeptide Y (NPY) 및 pro-opiomelanocortin (POMC)의 발현은 출생 후 초기 발달 과정에서 변화하여 인생의 3 주째에 성인 수준에 도달합니다 (아히 마와 힐먼 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuate 뉴런은 출생 후 2 주에서 4 주 사이에 렙틴과 그렐린에 반응합니다 (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). 설치류에서 초기 영양의 영향에 대한 대부분의 연구는 설치류 시상 하부의 소성 기간을 활용하기 위해 임신 및 / 또는 수유 중에식이 조작을 포함합니다. 우리의 고지방식이 노출이 시작된 4 주차까지 시상 하부 발달이 크게 완료되었습니다. 그러나 시상 하부에서 소성에 한계가 있다는 증거가있다.Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). 우리는 그러한 변화가 우리의 최종 표현형에 기여할 가능성을 배제 할 수 없습니다.

맛있는 음식에 대한 선호도는 보상 시스템과 밀접하게 연관되어 있으며, 핵 축적에있는 도파민 (DA) 방출에 중대한 영향을 미치는 선호되는 음식 섭취와 사료 공급 행동의 변화를 초래하는 DA 기능의 변화 (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). 또한, 설치류의 조기 영양 조작 또는 보람 자극에 대한 노출은 DA 시스템의 장기 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; 켈리와 로완 2004). 우리는 이전에 고지방식이 섭취가 DA 시스템에 심오하고 오래 지속될 수 있다고보고했습니다 (티 가든과 베일 2007; Teegarden et al. 2008). 따라서, 현재의 연구에서 우리는 초기 생활 동안 고지방식이에 노출 된 생쥐에서 보상 신호 전달이 변경 될 수 있다는 가설을 세웠다. 이 가설을 시험하기 위해, 만성 고지방식이 노출 후 마우스를 희생시키고 복부 선조체에서 보상 신호의 마커를 조사 하였다. 우리는 초기 생활 동안 고지방 다이어트에 노출 된 생쥐 성인에서 만성 고지방 다이어트 노출에 따라 복 부 선조에 전사 인자 ΔFosB의 상당히 높은 수준을 발견했다. ΔFosB는 남용 약물과 자연적인 보상 약물에 만성적으로 노출 된 후 핵 축적에서 유도됩니다.Nestler et al. 2001; 티 가든과 베일 2007; Wallace et al. 2008). dynorphin 양성 accumbal 중간 가시 뉴런에서 ΔFosB를 과발현하는 마우스는 DA 신호의 기저 조절 이상으로 인해 식품 보상을 얻는 동기 부여가 증가 함을 보여줍니다.Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). 우리 자신의 연구에 따르면 이러한 마우스는 고지방식이 철수에 더 취약하며 고지방식이 노출 후 DA 신호의 마커에서 극적인 변화를 보입니다 (Teegarden et al. 2008). 또한, 사이클린-의존성 키나제 5 (Cdk5) 및 도파민 및 cAMP- 조절 된 포스 포 단백질, 트레오닌 32에서 인산화 된 분자량 32 kDa (DARPP-75)의 유의 한 증가 및 pDARPP-32의 상응하는 감소 경향이 관찰되었다 34까지 보상 경험과 ΔFosB의 상승에 따른 시그널링의 진행에서, Cdk5의 레벨이 상승하기 시작합니다 (Bibb et al. 2001). DA 신경 전달 및 신경 흥분성의 음성 조절제로서Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5는 트레오닌 32에서 DARPP-75를 인산화시킨다 (Bibb et al. 1999). 흥미롭게도,이 부위에서 DARPP-32의 인산화는 단백질 키나아제 A의 직접적인 억제를 통해 D1 DA 수용체 활성을 약화시키고 Thr 34에서 인산화를 억제한다 (Benavides와 Bibb 2004). 전반적으로, 이러한 생화학 적 조치는 이전에 고지방식이에 이전에 노출 된 후 고지방식이에서 철회 된 마우스에서 고지방식이 노출 동안 선조체에서 DA 신호 전달의 감소를 암시한다. 우리는 고지방식이 노출 동안 관찰 된 감소 된 DA 신호가 다량 영양소 선택 선호도 동안 고지방식이에 대한 선호도 증가에 기여할 것이라는 가설을 세웠다. 만성 고지방식이 노출 동안 총 칼로리 소비에 의해 섭취가 제한 될 가능성이 높기 때문에 행동 차이는 관찰되지 않았습니다. 우리의 데이터는 비만 환자의 DA 신호 감소를 제안하는 임상 보고서와 일치합니다.Wang et al. 2001). 성인의 고지방식이에 대한 선호도가 증가하면 도파민 성 색조를 정상화하기 위해 유기체에 의한 보상 반응이 될 수 있습니다.Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

도파민 신호 전달에서 이들 변화의 배후 메커니즘은 밝혀 져야한다. 복부 선조체에서 오피오이드 신호 전달의 변화는 또한 맛좋은 급식 및 도파민 신호 전달의 변화와 밀접하게 관련되어 있음을 주목하는 것이 중요하다. 특히, 뮤 오피오이드 수용체의 자극은 지방이 많은식이 섭취를 강력하게 증가시킵니다 (장 외. 1998), 고지방식이에 노출되면 아편 유사 신호 전달이 변경 될 수 있습니다 (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). 그러나, 본 발명자들은 대조군과 초기 고지방식이 노출 마우스 사이의 선조에서 뮤 오피오이드 수용체의 수준에 차이가 없음을 관찰 하였다. 이것은 mu 수용체 신호 전달 또는 다른 opiodergic 인자에 대한 역할을 배제하지 않지만, 본 발명의 데이터는식이 선호도의 변화가 mu opioid 수용체 수준의 변화와 관련이없는 도파민 신호 전달의 변화에 ​​기인한다는 것을 나타낸다.

쥐에서, 도파민 뉴런은 배아 당일 12 (E12) 주위에서 태어나 E13에서 과정을 확장하기 시작합니다. 선조체의 신경은 산후 첫 주까지 연장되며, 적어도 세 번째 산후 주까지 재구성이 계속됩니다 (반 덴 휴벨과 Pasterkamp 2008). 따라서, 현재의 연구에서식이 조작 패러다임은 메 소림 빅 도파민 시스템의 초기 형성을 변경시키지 않을 것이다. 발달 및 후기 생애 동안 지방산 수준의 변화는 또한 성인 랫트의 전두 피질에서 DA 및 DA 수용체 수준에 영향을 줄 수있다 (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), 고지방식이의 모체 소비는 성인 자손에서 DA 시스템의 기능을 변화시켜 도파민 수용체의 감작을 유발할 수 있습니다 (Naef et al. 2008). 본 연구에서 사용 된식이에는 균형 잡힌 다양한 지방산이 포함되어 있지만식이 지방 함량의 미묘한 변화가 장기 DA 신호 전달을 변화시킬 가능성이 남아 있습니다. 또한, 모계 다이어트 조작 모델에서 관찰 될 수있는 직접적인 발달 효과는 다이어트 노출의 늦은 타이밍으로 인해 현재 결과에 책임이 없을 가능성이 높으며, 후성 유전 적 메카니즘이 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 핵 축적에 대한 소성은 또한 약물 남용으로 치료 한 후에 관찰됩니다. 코카인, 니코틴 및 암페타민은이 부위의 척추 밀도를 증가시킵니다 (로빈슨과 콜브 2004). 이러한 변화는 마지막 약물 노출 후 몇 개월 동안 지속되며 단 한 번의 경험으로 만 발생할 수 있습니다 (Kolb et al. 2003). 우리는 이전에 성인의 고지방식이 철수는 마우스의 스트레스 및 보상 경로의 변화를 유발한다는 것을 보여주었습니다.티 가든과 베일 2007). 따라서 초기 생활 에서이 다이어트의 짧은 노출과 철수는 이러한 회로를 다시 프로그래밍하는 비슷한 효과를 생성 할 수 있습니다. 마지막으로, 유전자 발현의 장기 변화를 매개하는 또 다른 후보는 후성 유전 적 조절이다. 식이 조작은 DNA 메틸화 또는 히스톤 아세틸 화의 변화를 통해 유전자 발현을 장기간 프로그래밍 할 수도 있습니다. DA 시스템에서 유전자의 메틸화 변화는 정신병 및 기분 장애 및 중독과 관련이 있습니다.Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). 이 연구들은 고지방식이가 DA 시스템 소성에 미치는 영향을 직접적으로 다루지는 않지만,이 시스템의 기능이 초기 생활 동안 자연적인 보상에 의해 장기적으로 변경 될 수있는 흥미로운 가능성을 높입니다. 이러한 메커니즘은 향후 연구에서 추가로 조사 될 수 있습니다.

결론적으로, 본 연구는 초기 생활 프로그램 동안 맛좋은 고지방식이에 짧은 노출이식이 친숙도에 기초하지 않는 성인기 동안이식이에 대한 선호도가 증가 함을 입증한다. 기계적으로, 이들 마우스에서 복부 선조에서의 DA 신호 전달의 감소는 DA 수준을 정상화하려는 시도에서 고지방식이에 대한 선호도를 증가시킬 수있다. 데이터는 초기 생애 동안 맛있고 지방이 많은식이에 노출되면 보상 시스템을 장기간 재 프로그래밍하여 유기체가 부적응 식습관뿐만 아니라 보상 시스템의 다른 장애에 노출 될 위험이 있음을 시사합니다.

감사의

동물 사육 및 축산에 도움을 주신 K. Carlin에게 감사드립니다. 이 연구는 펜실베니아 대학교 당뇨병, 비만 및 대사 연구소 DK019525의 지원을 받았습니다.

약어 목록

  • P
  • 출생일
  • Cdk5
  • 사이클린-의존성 키나제 5
  • DARPP-32
  • 도파민 및시 클릭 아데노신 모노 포스페이트 조절 된 인 단백질, 분자량 32 kDa
  • 시간
  • 트레오닌
  • NPY
  • 신경 펩타이드 Y
  • POMC
  • 프로 오피 오 멜라노 코르 틴
  • DA
  • 도파민
  • E
  • 배아의 날

각주

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