행동 뇌 해상도. 저자 원고; PMC 2015 Jun 5에서 사용 가능합니다.
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행동 뇌 해상도. 2014 4 월 1; 262 : 101–108.
온라인 2014 Jan 7 게시. doi : 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID : PMC4457313
NIHMSID : NIHMS554276
추상
이 연구는 새로운 환경에 대해 높은 또는 낮은 행동 반응성을 나타내는 쥐에서 성인 알코올 선호에 대한 청소년 니코틴 투여의 효과를 결정하고, 약물 투여 직후 니코틴이 복부 선조체 (vStr) 및 전전두엽 피질 (PFC)에서 ΔFosB를 변경했는지 여부를 확인했습니다. 쥐가 성인이 된 후
동물은 출생 후 당일 (PND) 31의 신규 오픈 필드에서 높은 (HLA) 또는 낮은 (LLA) 운동 활성을 나타내는 것으로 특성화되었고 PND 0.9로부터 식염수 (0.56 %) 또는 니코틴 (35 mg 유리 염기 / kg)의 주사를 받았다. –42. 바이어스 유도 패러다임에서 68 일 컨디셔닝 후 PND 8에서 에탄올-유도 조건부 환경 설정 (CPP)을 평가 하였다; ΔFosB는 PND 43 또는 PND 68에서 측정되었습니다. 청소년 니코틴 노출 후 HLA 동물은 에탄올로 조절 될 때 CPP를 입증했다; LLA 동물은 영향을받지 않았다. 또한, 8 일 동안의 청소년 니코틴 노출은 HLA 및 LLA 래트 둘 다에서 변연부 영역에서 ΔFosB의 수준을 증가 시켰지만, 이러한 증가는 LLA 동물에서만 성인기로 지속되었다.
결과는 청소년 니코틴 노출이 HLA 랫트에서 에탄올 CPP의 확립을 촉진하고, 성인에서 에탄올 CPP의 확립에 ΔFosB의 지속적인 상승이 필요하거나 충분하지 않음을 나타낸다. 이 연구는 청소년 니코틴 노출의 행동 및 세포 효과를 결정할 때 행동 표현형 평가의 중요성을 강조합니다.
1. 소개
수많은 연구에 따르면 높은 참신 추구와 탐색은 약물 보상에 대한 민감도 증가와 관련이 있습니다.1-8]. 청소년은 성인보다 더 큰 참신함과 탐구를 나타내는 것으로 나타났습니다.9-11], 여러 보고서에 따르면 청소년이 약물 사용을 시작할 때 성인보다 중독으로 진행될 가능성이 더 높습니다 [12-18]. 따라서 청소년은 남용 약물의 강화 및 보람 효과에 더 취약 할 수 있으며, 감각을 추구하는 프로필이 높은 청소년은 가장 취약한 인구를 나타낼 수 있습니다.
청소년이 가장 일반적으로 사용하는 두 가지 약물은 니코틴과 알코올입니다.19, 20], 그리고 니코틴의 사용이 알코올 소비에 영향을 준다는 증거가 있습니다. 흡연과 음주 행동은 종종 다른 행동의 빈도와 관련된 행동의 빈도와 함께 발생합니다.21]. 그랜트 [22] 29 이전에 흡연을 시작한 개인의 거의 14 %가 알코올 의존이되고 8 %는 일생 동안 알코올 남용으로 진행한다고보고했습니다. 또한, 19와 14 사이에서 흡연을 시작한 사람들의 16 %는 알코올 의존이되고, 이들 중 7 %는 알코올 남용으로 진행됩니다. 흥미롭게도, 17 세가 될 때까지 담배를 피우지 않는 개인은 알코올 중독이되거나 중독으로 진행될 가능성이 절반입니다. 따라서, 조기 발병 흡연은 평생 음주, 알코올 의존 및 남용의 강력한 예측 인입니다.22].
청소년 니코틴 노출은 니코틴, 코카인 및 디아제팜을 포함한 성인 실험실 동물에서 여러 약물의 보람 효과를 증가시키는 것으로 나타났습니다.23-26]. 또한, Riley et al. [27]는 성인이 아닌 사춘기 동안 마우스에 니코틴을 투여하는 것이 성인기에서 측정 될 때 에탄올 철수에 대한 감수성을 증가 시키며, 청소년기에는 성인기에 지속되는 뇌의 변화를 일으키는 니코틴에 대한 중요한 민감성 기간을 나타냄을 시연했다. 이 아이디어는 청소년기의 니코틴 노출이 성인의 불안 증상을 유발한다는 것을 보여주는 여러 연구에 의해 뒷받침됩니다.28-30]. 사춘기 니코틴 노출에 따른 지속적인 변화는 전사 인자 ΔFosB를 포함 할 수 있으며, 이는 중배엽 경로의 지속적인 감작을 생성하고 알코올을 포함한 여러 약물 남용의 동기 부여 특성에 대한 민감성을 높이는 것으로 나타났습니다.31-34], 그리고 변연계에서 과발현이 약물 선호도를 향상시킨다.31, 35]. 흥미롭게도, 사춘기 동물은 코카인 또는 암페타민의 투여에 반응하여 핵 축적 (NAcc)에서 ΔFosB에서 성인보다 더 큰 증가를 보인다 [36]; ΔFosB에 대한 청소년기 동안 니코틴 투여의 효과는 조사되지 않았다. 청소년 동물은 남용 약물에 대한 반응으로 성인에 비해 ΔFosB의 강화 된 조절을 나타 내기 때문에, 반복 노출 후 유사 노출 성인보다 보람 자극에 더 민감 할 수 있습니다. 이 아이디어는 4 주사 후 니코틴-유도 조건부 환경 설정 (CPP)을 확립하는 사춘기 쥐가 복부 Tegmental Area (VTA)에서 FosB 면역 반응성 (ΔFosB 스플 라이스 변이체는 구체적으로 측정되지 않음)의 증가를 나타냄을 나타내는 연구에 의해 뒷받침됩니다. 행동 테스트 후 즉시 NAcc 및 전전두엽 피질 (PFC) [37].
청소년기가 감각을 추구하고 약물을 처음 사용하는 기간이라는 증거에도 불구하고, 니코틴 사용은 에탄올 사용 증가와 관련이 있으며, 남용 약물에 대한 증가 된 민감도는 ΔFosB 축적과 관련이 있습니다.31], 청소년 니코틴 노출이 ΔFosB 수준에 미치는 영향과 에탄올 보상에 대한 장기 결과는 명확하지 않습니다. 따라서,이 연구 : 1)는 청소년기 니코틴 투여가 사춘기 동안 신규 환경에 대한 행동 반응성, 즉 높거나 낮은 운동 활성을 나타내는 것으로 특징 지어진 랫트에서의 성인 알코올 선호도에 대한 효과를 결정 하였다; 및 2)는 청소년기에 투여 한 직후 또는 래트가 성인으로 성숙 된 후 니코틴이 복부 선조체 (vStr)에서 ΔFosB 및 이들 동물의 PFC를 변경 하였는지 확인 하였다.
2. 행동 양식
2.1 자료
에탄올은 AAPER 알코올 및 케미칼 컴퍼니 (Shelbyville, KY)로부터 구입 하였다. 달리 언급되지 않는 한, 다른 모든 시약은 Sigma-Aldrich Life Sciences (미국 미주리 주 세인트 루이스)에서 구입 하였다.
2.2 과목
정시 임신 한 랫트 (n = 89)의 수컷 및 암컷 자손 (n = 10)을 대상으로 사용 하였다; 생년월일은 출생 후 일 0 (PND 0)로 정의되었다. 새끼들 사이에서 유사한 발달을 보장하기 위해, 모든 새끼들은 PND 10에서 12–5 새끼 (6–5 수컷 / 6–1 암컷)에게 컬링되었고 동물이 젖을 먹일 때까지 PND 21까지 각각의 댐과 함께 보관되었습니다. 옥수수 속 침구가있는 표준 폴리 프로필렌 케이지에있는 3의 동일한 성별 그룹에서. 모든 동물은 12 : 12-hr 명암 사이클 (7 am / 7 pm)에서 온도 및 습도 제어 된 변이체로 사우스 플로리다 대학교에 수용되었습니다. 가벼운 단계 동안 실험을 수행하였고, 동물의 관리 및 사용은 기관 동물 관리 및 사용위원회 및 실험실 동물의 관리 및 사용을위한 국립 보건원 가이드에 의해 설정된 지침에 따라 수행되었다. 이 지침에 따라 실험은 의미있는 데이터를 얻는 데 필요한 그룹당 가장 적은 수의 동물을 사용했습니다.
새로운 환경에 대한 행동 반응성의 2.3 특성
새로운 환경에 대한 래트의 행동 반응성을 특성화하기 위해 운동 활성을 사용 하였다. 이를 달성하기 위해, PND 31에서, 동물을 그들의 집 케이지에서 제거하고 100 min 동안 적당한 조명 (20 lux) 하에서 원형 경기장 (5 cm 직경)에 두었다. 이동 된 총 거리 (TDM)는 비디오 카메라로 자동 기록되고 EthoVision 소프트웨어 (Noldus Information Technology, VA, Leesburg, VA)를 사용하여 분석되었습니다.38]. 동물은 중간 분할 전략을 사용하여 신규 오픈 필드에서 높은 (HLA) 또는 낮은 (LLA) 기관 활동을 나타내는 것으로 분류되었고, 전자는 상위 50 %에서 활동을 나타내고, 후자는 50 %에서 활동을 나타내며 littermates [4].
2.4 니코틴 주사
동물은 PND 0.9에서 시작하는 0.56 또는 4 일 동안 PBS (XBSX 8 %) 또는 PBS (35 mg 유리 염기 니코틴 / kg) 중 니코틴 수소 비트 아르 트레이 트의 인산염 완충 식염수 주사 (sc)를 받았다. 이 복용량의 니코틴은 조절 된 자극에 대한 반응을 증가시키는 것으로 입증되었습니다 [39, 40] 강화 응답에 대한 중단 점 증가 [41] 그것이 보상하고 강화하고 있으며 청소년에 대한 사전 연구에 사용되었음을 나타냅니다.38]. 각각의 주사에 대해, 동물을 그들의 집 케이지에서 희미하게 조명 된 절차 실로 운송하고, 신선한 침구가 늘어선 새로운 케이지에 넣고 주사하여 그들의 집 케이지로 돌려 보냈다.
2.5 조건부 환경 설정 (CPP)
CPP의 측정을 위해, 래트는 PND 35에서 PND 42-18 및 60 일로부터 니코틴 주사를 받았고, PND 40에서 동물 (n = 4; 그룹당 5-21)은 서로 연결된 2 개의 Plexiglas 챔버에 자유롭게 접근 할 수 있었다. (각 챔버 : 18 cm x 21 cm x 5 cm x 높이), 3 개의 8 분 간격으로 뚜렷한 시각적 (수직 또는 수평 흑백 줄무늬) 및 촉각 신호 (고무 처리 또는 사포 바닥)가 포함되어 있습니다. 장치의 각면에 소요 된 평균 시간을 사용하여 각 동물에 대한 기준선 챔버 선호도를 결정 하였다. 각 동물이 기준선에서 측면 선호도를 나타내지 만, 특정 챔버가 선호되는 경향은 집단 내에서 경향이 없었다. 다음 61 일 동안, PND 68에서 17까지, 편향 컨디셔닝 패러다임이 사용되었고, 여기서 동물은 비선호 챔버를 에탄올의 주관적인 효과와 연관 시키도록 훈련되었다. 컨디셔닝을 위해, 각각의 동물은 에탄올 (1.0 %; 15 g / kg, ip)의 주사를 받고이어서 XNUMX 분 동안 초기에 바람직하지 않은 챔버에 한정되었다. 에탄올의이 용량과 농도는 청소년기 후기에 CPP를 확립하는 것으로 나타났습니다.42] 및 청소년 및 젊은 성인 동물의 NAcc에서 도파민을 현저히 상승시키기 위해 [43, 44]. 식염수 (15 %, ip)의 주사 후, 대조군 동물을 0.9 분 동안 초기에 바람직하지 않은 챔버에 한정시켰다. 에탄올-조절 된 동물 및 대조 동물 모두 15 분 동안 매일 바람직한 챔버에 한정되기 전에 식염수 주사를 받았다. 따라서, 각 동물은 하루에 2 훈련 세션을 받았는데, 하나는 초기 비선호 세션과 선호 챔버를위한 세션이었다. 이 세션의 순서는 매일 교대로 바뀌 었으며 아침과 오후에 5 시간 이상 분리되었습니다. 마지막 훈련 세션 후 대략 69-16 시간 인 PND 18에서, 동물들은 5 분 동안 두 챔버에 자유롭게 접근 할 수 있었고, 각 챔버에서 소비 된 시간은 CPP를 평가하기 위해 측정되었다. 선호도 점수는 초기 비 선호 챔버에서 소비 된 시간에서 초기 선호 챔버에서 소비 된 시간을 빼서 계산되었다.
2.6 Western Blot 분석
면역 블롯 분석의 경우, 래트를 신속하게 탈락시키고, PND 24 또는 4에서 각각 8th 또는 39th 니코틴 주사 후 (n = 43; 그룹당 32) 또는 PNUM에서 4th 주사 후 26 일 후 래트를 신속하게 탈락시키고 vStr 및 PFC가 8 시간 동안 단리 하였다. 69 (n = 16; 그룹당 4). 별도의 동물 그룹에서 CPP를 평가 한 날에 해당합니다. 드라이 아이스에서 조직을 급속 냉동시키고, 기술 된 바와 같이 균질화 될 때까지 -80 ℃에서 보관 하였다 [38]. 단백질을 나트륨 도데 실 설페이트 폴리 아크릴 아미드 겔 전기 영동 (10 % 폴리 아크릴 아미드)에 의해 분리하고 전기영 동적으로 폴리 비닐 리덴 플루오 라이드 막으로 옮겼다. 막은 1 % 트윈 0.1 및 20 % 무 지방 분유를 함유하는 트리스-완충 식염수에서 5 시간 동안 차단되었다. 이어서, 일차 항체 [FosB (5G4) #2251, 1 : 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], ΔFosB의 강력한 라벨링 [45]를 차단 용액에 첨가하고 막을 4 ℃에서 밤새 인큐베이션 하였다. 16 시간 후, 막을 세척하고 실온에서 1 시간 동안 차단 용액에서 2 차 항체 [염소 항-토끼 IgG-HRP, 2000 : 1, 산타 크루즈 바이오 테크놀로지, Inc., 산타 크루즈, 캘리포니아]와 함께 배양하고 신호 강화 된 화학 발광을 사용하여 시각화. 면역 검출 후, 블롯을 스트리핑하고 차단하고 로딩 대조군으로서 β- 튜 불린 [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1 : 16,000]에 대한 1 차 항체와 함께 배양 하였다. ΔFosB를 나타내는 35 / 37 kDa 밴드 및 β- 튜 불린에 상응하는 50 kDa 밴드를 밀도 계 및 Un-Scan-It 겔 디지타이징 소프트웨어 (실크 사이언 티픽 인크., 유타주 오렘)를 사용하여 각각의 블롯에서 정량 하였다. 전자의 광학 밀도는 각각의 샘플에 대해 후자에 대해 정규화되었고, 결과는 블롯에 걸친 변동성을 제거하기 위해 각 블롯상의 대응 식염수 대조군의 백분율로 표현된다.
2.7 통계 분석
4 요인 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 CPP [(남성 또는 여성) × (HLA 또는 LLA) × (식염수 또는 니코틴 노출) × (식염수 또는 에탄올 컨디셔닝)]에 대한 영향을 결정하고 Tukey의 테스트를 사후에 사용했습니다. 그룹 간의 중요한 차이점을 확인합니다. 3 인자 ANOVA를 사용하여 수컷과 암컷 HLA 및 LLA 동물 [(수컷 또는 암컷) × (HLA 또는 LLA) × (식염수 또는 니코틴)] 사이의 ΔFosB 차이를 결정하는 데 사용되었습니다. 그룹 간의 차이. 유의 한 효과의 증거로 p <0.05 수준이 허용되었습니다. 이 연구의 표본 크기가 작기 때문에 통계적 검정력, 효과 크기가 감소했습니다.
3. 결과
새로운 환경에 대한 3.1 행동 반응성
5 분 동안 새로운 오픈 필드에서 사춘기 쥐가 나타내는 운동 활동은 다음과 같습니다. 그림 1. TDM은 정상 분포 (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05)였으며 동물은 4339 ~ 7739cm / 5 분 사이의 이동 범위를 나타 냈습니다. 중앙값 TDM은 5936cm / 5 분으로 중앙값 (회색 원으로 표시)에 동물 86 마리가 있으며, 이는 추가 연구에서 제거되었습니다. HLA와 LLA 그룹의 TDM은 유의하게 달랐습니다 [t (12.15) = 0.05, p <2.56; Cohen 's D = 6621] TDM이 71 TDM 인 HLA 동물의 경우 ± 5cm / 5499 분, LLA 동물의 경우 59 ± 5cm / XNUMX 분입니다. 동물은 새로운 환경에 대한 행동 반응성에 따라 실험 그룹에 체계적으로 할당되어 모든 그룹이 새로운 오픈 필드 활동에서 동등성을 나타내고 동일한 수의 HLA 및 LLA 동물을 포함하도록 보장합니다 (표 1). 또한, 주어진 쓰레기로부터의 1 수컷 및 1 암컷은 각 그룹에 할당되지 않았다.
청소년기 동안 니코틴 노출 후 성인의 3.2 에탄올 CPP
첫 번째 실험 세트는 청소년기 동안 니코틴 노출이 성인의 알코올에 대한 보람 효과에 대한 취약성을 증가시키는 지 여부를 결정하고 반응이 새로운 환경에 대한 쥐의 행동 반응성에 의존하는지 여부를 확인했습니다. HLA 또는 LLA로 래트를 분류 한 후, 동물은 PND 35-42로부터 식염수 또는 니코틴 주사를 받았으며, 래트가 PND 69에서 젊은 성인 일 때 에탄올에 대한 CPP가 결정되었다. 결과는 그림 2. ANOVA는 새로운 오픈 필드 활동 (HLA 또는 LLA), 니코틴 노출 및 에탄올 컨디셔닝 [F (3) = 1,19, p <5.165] 사이에 유의 한 0.05 원 상호 작용을 나타내 었으며 관찰 된 전력은 0.578이고 추정 된 효과가 있습니다. 크기
반복되는 니코틴 노출 중 청소년기의 3.3 ΔFosB
변연계 구조에서 ΔFosB의 증가는 약물 선호도를 향상시키기 때문에 [15,16], 실험은 청소년 니코틴 노출이 HLA 및 LLA 래트로부터의 vStr 및 PFC에서이 전사 인자의 수준에 차등적인 영향을 미치는지 여부를 결정 하였다. 행동 분류에 따라, 수컷 및 암컷 래트는 PND 4에서 시작하는 8 또는 35 일 동안 식염수 또는 니코틴 주사를 받았다. PND 24 또는 39에 각각 최종 주사 한 후 뇌 샘플을 43 시간에 단리하고, 웨스턴 면역 블롯 분석을 수행 하였다. vStr에서의 ΔFosB 측정 결과 (그림 3) 주사 일 수 [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
청소년기 동안 니코틴 노출 후 성인의 3.4 ΔFosB
청년기에서 관찰 된 ΔFosB의 니코틴-유도 상승이 쥐의 행동 분류에 따라 젊은 성인기를 통해 지속되는지 여부를 확인하기 위해, 동물은 PND 8-35에서 42 일 동안 PND 27에서 69 일 동안 식염수 또는 니코틴 주사를 받았으며, PND XNUMX에서, vStr 및 PFC를 단리하고 ΔFosB를 정량화 하였다. vStr에서의 ΔFosB 측정 결과 (그림 4) 두 표현형 [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. 토론
현재의 연구는 사춘기 동안 니코틴에 노출 될 때 에탄올 CPP에 새로운 영향을 미치며, 행동 거동이 다른 쥐에서 새로운 환경으로 변하는 쥐의 변연 부위에서 ΔFosB의 변화에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 사춘기 니코틴 노출은 사춘기의 새로운 환경에서 높은 운동 활동을 보인 동물에서만 성인에서 에탄올 CPP의 확립을 촉진시켰다. 또한, 청소년 니코틴 노출은 8 일 투여 후 vStr 및 PFC에서 ΔFosB의 수준을 증가 시켰지만, 이러한 증가는 신규 한 환경에서 낮은 운동 활성을 나타내는 동물에서만 성인으로 지속되었다.
따라서, 결과는 성인에서 에탄올 CPP에 대한 청소년 니코틴 노출의 영향이 동물의 행동 표현형에 의존하고, 변연부에서 ΔFosB의 지속적인 상승이 성인에서 에탄올 CPP를 촉진하기 위해 필요하지 않거나 충분하지 않다는 것을 시사한다.
청소년기 니코틴 노출이 HLA 동물에서 성인의 에탄올에 대한 CPP를 촉진한다는 발견은 새로운 자극에 대한 행동 반응성이 증가한 개인이 낮은 반응성을 가진 개인보다 학대 화합물의 보상 효과에 더 큰 민감성을 나타낸다는 사실에 동의한다.1-8]. 그러나 CPP는 컨디셔닝 중 특정 행동을 강화하거나 컨디셔닝 된 약물 효과로 인해 생성 될 수 있습니다.47], 따라서 CPP 결과를 강화 된 약물 보상을 나타내는 것으로 해석 할 때는주의를 기울여야합니다. 실제로, Smith 등. [48]은 청소년 니코틴 노출 후 성인 Sprague-Dawley 쥐의 에탄올 섭취 증가를 관찰하지 않았으며, 이는 니코틴에 대한 사전 경험에 의해 에탄올의 보전 특성이 변경되지 않았 음을 시사합니다. 그러나,이 저자들은 21 일에 걸쳐 연속 노출 패러다임을 사용했으며, 새로운 환경에서 운동 활동에 기초한 동물들을 구별하지 못했습니다. 본 연구의 결과는 니코틴의 일일 주사의 결과가 지속적인 니코틴 노출에 의해 생성 된 결과와 다를 수 있으며, 청소년을 연구 할 때 특히 중요 할 수있는 구별 인 HLA와 LLA 랫트를 구별하는 것의 중요성을 보여줍니다. 많은 연구자들이 청소년 인구가 약물의 보람과 강화 효과에 더 민감 할 수 있다고보고했지만 [49-51],이 관찰은 청소년들이 HLA 동물의 특성을 갖는 발달 경향을 반영한 것으로 보인다.10]. 실제로, 인간 인구에 대한 연구는 청소년기와 같은 감각 추구를 유지하는 사람들이 알코올 사용을 확대시킬 가능성이 가장 높은 청소년기 동안 감각을 추구하는 피크와 그 이후 감소를 보여주었습니다.52].
HLA 및 LLA 래트로부터의 뇌에서 ΔFosB에 대한 청소년 니코틴 노출의 차등 효과를 나타내는 결과는 이들 동물 군 사이의 고유 한 차이를 강조한다. 결과는 8 일의 청소년 니코틴 노출 후 두 그룹의 래트로부터 vStr 및 PFC에서 ΔFosB 수준의 명백한 증가를 보여 주지만,이 효과는 LLA 래트로부터의 뇌에서만 성인으로 지속되었다. Soderstrom et al. [53] PND 10-0.4로부터 34 일의 니코틴 노출 (43 mg / kg, ip)은 마지막 니코틴 주사 후 37 일에 NAcc에서 FosB 면역 반응성을 증가 시켰지만, 이들 저자는 ΔFosB를 구체적으로 측정하지 않았거나 동물들. 청소년 니코틴 노출 후 ΔFosB의 연장 된 상승이 LLA 청소년에서만 발생 함을 나타내는 결과는 LLA 청소년이 HLA 대응 자보다 "성인 유사"하다는 것을 시사한다. 실제로, 약물 투여 후 ΔFosB의 연장 된 상승은 성인 동물에서 반복적으로 입증되었다 [31, 33, 34].
청소년기 동안 니코틴에 노출 된 HLA 동물은 성인기에 에탄올로 유도 된 CPP와 보상 경로를 민감하게하는 ΔFosB의 지속적인 상승을 보여줄 것으로 예상되었습니다. 그러나, 결과는 청소년기 니코틴 노출 후 ΔFosB의 지속적인 상승이 성인에서 에탄올 CPP의 확립에 필요하거나 충분하지 않다는 것을 나타낸다. 이 연구에 사용 된 편향된 CPP 패러다임은 에탄올의 불안 완화 효과에 민감하기 때문에 [54, 55], 청소년 니코틴 노출 후 관찰 된 에탄올 유도 CPP는 민감화 된 보상 경로의 결과 라기보다는 에탄올의 불안 완화 효과에 대한 민감도의 변화에 의해 매개 될 수 있습니다. 청소년기에 니코틴에 노출 된 성인 동물은 코르티 코스 테론의 상승으로 입증되는 것처럼 성인기에 스트레스와 불안에 대한 민감도가 증가합니다.28], 증가 된 미로의 개방 된 팔에서 새로운 개방 장의 탐사 및 시간 감소29, 30]. 따라서, 청소년으로서 니코틴에 노출 된 성인 동물은 에탄올의 불안 완화 특성의 결과로서 편향된 패러다임에서 에탄올 CPP를 나타낼 수있는 것으로 보인다. 흥미롭게도, 상승 된 ΔFosB 발현을 나타내는 동물은 상승 된 플러스 미로의 열린 팔에서 소비되는 시간이 증가함에 따라 스트레스 및 불안에 덜 민감 할 수있다 [56], Porsolt 강제 수영 테스트에서 수영 시간 증가 [56], 사회 패배 스트레스에 따른 탄력성 증가 [57] 및 억제 스트레스에 대한 감소 된 코르티 코스 테론 반응 [58]. 따라서, 성인으로서 지속적인 ΔFosB 발현을 나타내는 니코틴 노출 LLA 동물은 에탄올 보상의 불안 완화 효과를 발견 할 수 없으며, 그 결과, 편향 패러다임에서 CPP를 나타내지 못한다. 실제로, 에탄올-주입 된 LLA 동물은 식염수-주입 된 LLA 동물과 비교할 때 에탄올-유도 된 측면 위치 회피를 시사하는 경우 에탄올-쌍측에 소비 된 시간에서 큰 감소 (D = 0.80)를 나타냈다. 청소년 니코틴 노출 후 불안한 행동과 스트레스 민감도에서 HLA와 LLA 동물의 차이를 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다.
수컷과 암컷 동물간에 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았지만, 일부 중간 정도 내지 큰 성 관련 효과가 존재 하였다. PFC의 ΔFosB 측정은 25 식염수 주사 후 여성의 청소년보다 남성 청소년에서 약 4 % 낮았으며, 19 니코틴 주사 후 여성 청소년보다 남성에서 약 4 % 더 높았습니다. 청소년 여성보다 니코틴에. 또한, ΔFosB 측정 값은 이들 동물이 청소년으로서 식염수 또는 니코틴에 노출되었는지 여부에 관계없이 성인 암컷에서 관찰 된 것보다 성인 남성의 vStr 및 PFC에서 15-17 % 더 높았다. 후자의 발견은 성인 남성이 여성에 비해 핵 어 큐벤 코어 및 셸 영역에서 약간 더 높은 수준의 ΔFosB를 나타내고이 차이가 식염수 또는 코카인 (15 mg / kg)으로 주사 된 동물에 존재한다는 것을 입증하는 보고서와 일치합니다. 이 차이가 약물 노출과 무관 함을 나타내는 2 주 동안 [45]. 우리가 아는 한, 청소년 또는 성인 동물에 대한 연구는 니코틴 노출 후 ΔFosB 발현의 성 차이를 조사하지 않았습니다. 이러한 결과는 추가 조사가 필요합니다.
요약하면, 새로운 환경에 대한 행동 반응성의 차이를 보여주는 청소년 동물은 다음과 같은 차이를 나타냅니다. 1) 성인기에 에탄올의 영향에 대한 민감성에 대한 니코틴 노출의 장기적인 결과; 2) 니코틴에 반복적으로 노출되는 동안 ΔFosB의 유도; 및 3) 반복 된 니코틴 노출 후 ΔFosB의 지속성. 이러한 발견은 비교적 간단한 행동 측정을 사용하여 선별 할 수있는 특성 인 청소년 동물의 고유 한 취약성의 차이를 조사하기위한 기반을 제공합니다.
하이라이트
- 청소년 니코틴 노출은 성인을 찾는 높은 센세이션에서 알코올 CPP를 유발합니다
- 청소년 니코틴 노출은 ΔFosB 발현을 증가시킵니다
- 청소년 니코틴에 이어 ΔFosB 발현은 낮은 감각 구도자에서 성인으로 유지
감사의
연구는 F32AA016449 상으로 플로리다 주와 국립 보건원의 NIAAA에 의해 지원되었습니다. 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 플로리다 주 또는 국립 보건원의 공식 견해를 나타내는 것은 아닙니다.
각주
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참고자료
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