스트레스 및 약물 남용에 대한 ΔFosB의 N- 말단 도메인의 기능적 역할 (2014)

신경 과학. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

오니시 YN1, 오니시 YH1, Vialou V2, 무존 E2, 라플란 트 Q2, 니시 에이3, 네슬러 EJ4.

추상

이전의 연구는 핵 축적에 작용하는 전사 인자 ΔFosB를 암시하고, 코카인과 같은 남용 약물의 프로 보상 효과를 중재 할뿐만 아니라 만성적 인 사회적 스트레스에 대한 탄력성을 중재하는 데 관여했다. 그러나, 이러한 ΔFosB 표현형을 확립하는데 사용 된 형질 전환 및 바이러스 성 유전자 전달 모델은 ΔFosB에 더하여 ΔFosB에 존재하는 N- 말단 2 aa가없는 Δ78ΔFosB로 지칭되는 ΔFosB mRNA의 대체 번역 산물 인 ΔFosB를 발현한다. 이러한 약물 및 스트레스 표현형에 대한 Δ2ΔFosB의 가능한 기여를 연구하기 위해, 본 발명자들은 대안 적 번역을 겪을 수없는 ΔFosB mRNA의 점 돌연변이 체 형태뿐만 아니라 Δ2ΔFosB 단독을 과발현하는 벡터를 과발현하는 바이러스 벡터를 제조 하였다. 우리의 결과 핵 accumbens에서 overexpressed 때 ΔFosB의 돌연변이 형태 Δ2ΔFosB에 대 한 효과없이 보인 우리의 이전 모델에서 본 보상 및 탄력성의 향상을 재현합니다. FosB 유전자의 다른 주요 산물 인 전장 FosB의 과발현도 영향을 미치지 않습니다. 이러한 발견은 남용 및 스트레스의 약물에 대한 반응을 제어하는데있어서 핵 축적에있어서 ΔFosB의 독특한 역할을 확인시켜 준다.

소개

ΔFosB는 FosB 유전자 및 c-Fos, FosB, Fra1 및 Fra2를 포함하는 다른 Fos 패밀리 전사 인자와 상 동성을 공유한다. 모든 Fos 계열 단백질은 많은 남용 약물을 급성 투여 한 후 특정 뇌 영역에서 신속하고 일시적으로 유도됩니다. ]. 이러한 반응은 약물의 보람 및 운동 작용의 중요한 매개자 인 핵 축적 (NAc) 및 등쪽 선조에서 가장 두드러지게 나타납니다. 그러나, 이들 Fos 패밀리 단백질은 모두 매우 불안정하고 약물 투여 후 몇 시간 내에 기저 수준으로 돌아 간다. 대조적으로, ΔFosB는 시험 관내 및 생체 내에서의 특이한 안정성으로 인해; Carle 등의 2006; ), 반복 약물 노출 후 동일한 뇌 영역 내에서 고유하게 축적됨 (; ; ). 보다 최근의 연구에 따르면 특정 형태의 스트레스에 만성적으로 노출되면 NAc에 ΔFosB의 축적이 유도되고, 이러한 유도는 스트레스의 해로운 영향에 상대적으로 저항력이있는 동물 (즉, 탄력성 동물)에서 우선적으로 발생한다는 것이 입증되었습니다 (; , ).

우리는 유도 성 유전자 이식 마우스 또는 국소 바이러스 매개 유전자 전달에 의해 NAc에서 ΔFosB의 과발현이 코카인 및 다른 남용 약물의 보람 및 운동 활성화 효과에 대한 동물의 민감성을 증가 시킨다는 것을 입증 하였다 (; ; ; ; Robison 등, 2013). 이러한 유도는 또한 자연적인 보상에 대한 소비와 동기 부여를 촉진합니다.; ; ; ; ; Pitchers 등, 2009; ), 두개 내 자기 자극 패러다임에서 뇌 자극 보상 증가), 여러 형태의 만성 스트레스에 대해 동물의 탄력성을 높입니다 (, ). 마찬가지로, 전장 FosB의 발현이 구성 적으로 부족하지만 증가 된 발현 ΔFosB를 나타내는 마우스는 스트레스에 대한 감수성을 감소시켰다 (). 이러한 결과는 NAc에서 작용하는 ΔFosB가 동물의 보상, 기분 및 동기 부여 상태를 향상 시킨다는 견해를 뒷받침합니다.

그러나 이러한 연구의 주요 경고는 FosB Δ2ΔFosB로 지칭되는 유전자는 또한 이들 유전자 돌연변이 마우스 및 바이러스 벡터 시스템 모두에서 발현되어, 관찰 된 행동 표현형에 대한 Δ2ΔFosB의 가능한 기여를 열어 둔다. Δ2ΔFosB는 Δ 내에 위치한 다른 시작 코돈에서 번역됩니다.FosB mRNA 성적표 (). 이러한 대안적인 번역은 ΔFosB의 2 N- 말단 aa가 결여 된 Δ78ΔFosB의 형성을 초래한다. 이 연구에서는 약물 남용 및 스트레스 모델에서 AAV (adeno-related virus) 벡터로 ΔFosB 또는 FosB를 과발현하여 Δ2ΔFosB의 역할을 조사했습니다. 우리는 Δ의 돌연변이 형태를 사용했습니다.FosB 이 대체 번역 메커니즘을 겪을 수없는 mRNA. 우리의 결과는 이전 연구에서 볼 수있는 보상 및 회복력있는 행동이 실제로 ΔFosB를 통해 중재되고 FosB 유전자, 전장 FosB 또는 Δ2ΔFosB.

방법

동물

실험하기 전에, 9 내지 11 주령의 C57BL / 6J 수컷 마우스 (미국 잭슨 연구소, 미국 메릴랜드 주 바 하버)는 일정한 온도 (23 ° C)로 설정된 식민지 방에서 케이지 당 5 개씩 그룹으로 수용되었다. 음식과 물에 자유롭게 접근 할 수있는 12 시간 명 / 암주기 (7 AM에 점등). 일부 실험은 ΔFosB의 과발현이 기술 된 바와 같이 테트라 사이클린 유전자 조절 시스템의 제어하에있는 이중 형질 전환 마우스를 사용 하였다 (). 독시사이클린 (유전자 발현을 유지하기 위해) 또는 ΔFosB 발현을 가능하게하는 오프 독시사이클린에서 마우스를 사용 하였다. 모든 프로토콜은 시나이 산에있는 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 승인되었습니다.

AAV 벡터

우리는 중재 IRES2 (내부 리보솜 재진입 사이트 2) 후 인코딩 금성 형광 단백질과 인간의 직접적인 초기 cytomegalovirus (CMV) 발기인에서 전장 FosB, ΔFosB 또는 Δ2ΔFosB를 표현하는 AAV 벡터를 포장에 AAV2 혈청 형을 사용했습니다. AAV-ΔFosB 구축물은 Δ의 돌연변이 체 형태를 발현 하였다FosB Met79를 나타내는 코돈이 Leu로 돌연변이되어 Δ2ΔFosB를 생성하는 대체 번역 시작 부위를 제거 하였다.

바이러스 성 유전자 전이

마우스를 케타민 (100 mg / kg) 및 자일 라진 (10 mg / kg) 마취하에 작은 동물 입체 세기구에 위치시키고, 이들의 두개골 표면을 노출시켰다. 33 게이지 게이지 바늘을 NAc로 양측으로 낮추어 0.5 ° 각도로 ANUM 벡터의 10 μl를 1.6 ° 각도 (전방 / 후방 + 1.5; 내측 / 측면 + 4.4; 등 / 복부-0.1 mm)로 주입했습니다. 주입은 24 μl / min의 속도로 발생했습니다. AAV 주사를받은 동물을 수술 후 적어도 4 시간 동안 회복시켰다. 발현을 확인하기 위해, 마우스를 마취하고 30 % 파라 포름 알데히드 / PBS (포스페이트-완충 식염수)로 심장 내로 관류시켰다. 뇌를 80 % 슈 크로즈로 동결 보호 한 후, 냉동하고 사용할 때까지 -40 ℃에서 보관 하였다. 관상 절편 (XNUMX μm)을 저온 조절기에서 절단하고 공 초점 현미경으로 스캔하기 위해 처리했습니다.

행동 테스트

마우스는 다음과 같이 공개 된 프로토콜에 따라 몇 가지 표준 행동 분석으로 연구되었습니다.

만성 (10 일) 사회적 패배 스트레스 설명대로 정확하게 수행되었습니다 (; ). 간단히, 하나의 실험 마우스 및 하나의 CD1 침략자를 CD5 마우스의 홈 케이지에서 1 분 동안 함께 모았다. 그런 다음 플라스틱 디바이더로 분리하여 하루의 알림을 위해 감각적 인 접촉을 허용했습니다. 매일 아침 10 일 동안 실험용 마우스를 다른 공격용 마우스 케이지로 옮겼습니다. 무패 대조군 마우스는 유사한 노출을 받았지만 다른 C57BL / 6J 마우스와 함께 노출되었습니다. 테스트 사회적 상호 작용 앞에서 설명한대로 수행되었습니다 (; ). 간단히, 시험 마우스를 한쪽에 작은 케이지를 포함하는 새로운 경기장 내에 두었다. 작은 케이지가 비어있을 때 이동 (예 : 이동 한 거리, 이동 한 거리,이 작은 케이지 근처에서 시간을 보냄)을 처음 150 초 동안 모니터링 한 다음 해당 케이지에 CD150 마우스를 사용하여 추가 1 초를 모니터링했습니다. 운동 정보는 EthoVision 5.0 소프트웨어 (Noldus)를 사용하여 얻었습니다.

우리는 표준, 편견없는 조건부 환경 설정 (CPP) 절차 (; Robison 등, 2013). 간략하게, 환경 적으로 별개의 측면 챔버에 자유롭게 접근 할 수있는 광빔 모니터링 된 3 챔버 박스에서 동물을 20 분 동안 사전 시험 하였다. 이어서, 마우스를 동등한 예비 시험 점수를 갖는 대조군 및 실험군으로 나누었다. 실험 조작 후, 마우스는 4 개의 30 분 훈련 세션 (코카인 및 식염수 교대)을 거쳤다. 시험일에, 마우스는 모든 챔버에 대한 무제한 접근의 20 분을 가졌으며, 코카인 쌍 챔버에서 소비 된 시간에서 식염수 쌍 챔버에서 소비 한 시간을 뺀 값을 빼서 CPP 점수를 계산 하였다. 코카인-유도 된 운동 활성은 각각의 시험 주입 후 30 분 동안 CPP 박스에서 광빔 파단을 통해 측정되었다.

높이 올려 진 미로 대조를 제공하기 위해 흰색 바닥 표면이 장착 된 검정색 플렉시 유리를 사용하여 테스트를 수행했습니다). 마우스를 플러스 미로의 중앙에 놓고 적색광 조건 하에서 5 분 동안 미로를 자유롭게 탐험 할 수 있었다. 개방형 및 폐쇄 형 암에서 시간에 따른 각 마우스의 위치는 비디오 추적 장비 (Ethovision) 및 천장 장착형 카메라로 모니터링되었습니다.

일반, 외래 운동 활동 야간 단계 동안 12 시간 동안 외래 사진 빔 중단 횟수를 세는 광전지 그리드 장치 (Med Associates Inc., St. Albans, USA)로 홈 케이지에서).

웨스턴 블 랏팅

NAc 샘플에 대해 기술 된 바와 같이 웨스턴 블 롯팅을 수행 하였다 (, ). 냉동 NAc 절개는 초음파 프로세서 (Cole Parmer, IL, Vemon Hills, IL)를 사용하여 포스파타제 억제제 칵테일 I 및 II (미국 미주리 주 세인트 루이스 소재의 시그마 (Sigma)) 및 프로테아제 억제제 (스위스 바젤, 스위스 바젤)를 함유하는 100 μl의 완충액에서 균질화시켰다. , 미국). 단백질 농도는 DC 단백질 분석 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 측정하였고, 10-30 μg의 단백질을 12.5 % 또는 4 % -15 % 구배 Tris-HCl plyacrylamide 겔에 로딩하여 전기 영동 분별 (Bio -라드). 단백질을 니트로 셀룰로스 필터로 옮긴 후, 필터를 모두 인식하는 항 -FosB 항체와 함께 배양 하였다 FosB 유전자 산물,이어서 이차 항체로, 최종적으로 제조사 프로토콜에 따라 오디세이 시스템 (Li-Cor)을 사용하여 정량화 하였다.

통계

분산 분석 및 학생 t- 검정이 사용되었으며 다중 비교를 위해 수정되었으며 유의성은 p <0.05로 설정되었습니다.

결과

도시 된 바와 같이 그림 1AWalk Through California 프로그램, FosB 유전자는 전장 FosB 및 ΔFosB에 대한 mRNA를 암호화한다. ΔFosB 의 Exon 4 내에서 대체 스 플라이 싱 이벤트에서 mRNA가 생성됩니다. FosB 1 차 성적표; 이로 인해 조기 정지 코돈 및 절단 된 ΔFosB 단백질이 생성되고, 이는 FosB에 존재하는 C- 말단 101 aa가 결여된다. FosB 및 ΔFosB mRNA는 엑손 3의 1 '말단을 향한 동일한 ATG 시작 코돈을 공유한다. 원래 복제 이후로 알려졌습니다 FosB 두 mRNA가 Δ2, Δ1 및 Δ2 ATG라고하는 Exon 3 내에서 대체 번역 시작 사이트를 공유하는 제품. 이전 연구는 Δ에서 작은 단백질 생성물이 생성되는 것으로 나타났습니다FosB mRNA는 아니지만 FosB Δ2 ATG를 통한 mRNA; 이 단백질은 Δ2ΔFosB로 불리며 ΔFosB의 N- 말단 영역 인 78가 없다 (). 대조적으로, Δ1 및 Δ3 ATG는 침묵하는 것으로 보인다. FosB 또는 ΔFosB 성적표.

그림 1 

의 표현 수준 FosB 유전자 산물

그림 1B 의 유도를 보여줍니다 FosB 코카인을 반복적으로 투여 한 후 NAc의 유전자 산물, 동물은 마지막 코카인 용량 후 2 시간을 검사 하였다. 이 시점에서, ΔFosB 및 FosB 단백질은 코카인에 의한 유의 한 유도를 나타내며, Δ2ΔFosB의 일관된 유도는 없다. ΔFosB와 FosB의 유도는 ΔFosB 단백질의 고유 한 안정성으로 인해 ΔFosB 만 유도되는 경우, 마지막 약물 투여 후 24 시간 이상에 나타난 패턴과 다릅니다 (; ; ). 그러나, 반복 코카인 투여에 의한 Δ2ΔFosB의 유도 부족과 대조적으로, 우리가 ΔFosB를 과발현시키고 그에 따른 행동 결과를 연구하기 위해 사용했던 이중 형질 전환 마우스 시스템 (; ; )는 ΔFosB에 더하여, Δ2ΔFosB의 과발현이 유의미하지만 낮은 수준이지만그림 1C). Δ2ΔFosB의 유사한 유도 수준은 야생형 Δ를 과발현하는 바이러스 벡터에서 볼 수있다FosB (예 : 참조 그림 2). 이러한 관찰은 이전에보고 된 ΔFosB의 취해진 조치 중 일부가 Δ2ΔFosB를 통해 부분적으로 중재 될 가능성을 높입니다.

그림 2

선택적 표현 FosB Neuro2A 세포에서 AAV 벡터를 갖는 유전자 생성물

ΔFosB와 Δ2ΔFosB의 차등 역할을 구분하기 위해 Δ2ΔFosB 만 과발현하는 AAV 벡터와 Δ의 돌연변이 형태를 과발현하는 새로운 벡터를 생성했습니다.FosB mRNA (mΔFosB Δ2ΔFosB를 생성하기 위해 대안적인 번역을 할 수없는 mRNA). 두 벡터 모두 금성을 발현의 마커로 표현합니다. 우리는이 두 벡터의 효과를 다른 것으로 비교했는데, 이는 FosB와 Venus 또는 Venus만을 컨트롤로 표현합니다. 이들 새로운 AAV 벡터가 그들의 인코딩 된 트랜스 진을 선택적으로 과발현하는 능력은 그림 2.

다음으로, 각각의 효과를 테스트 FosB NAc에서 작용하는 유전자 산물. 복잡한 행동에서, 우리는 각각의 AAV를이 뇌 영역에 쥐의 개별 그룹의 양측으로 주입했으며 3 주 후 transgene 발현이 최대 일 때 (그림 3A), 테스트 배터리를 수행했습니다. 우리는 먼저 FosB 사회적 패배 패러다임에서 ΔFosB에 대해 이전에보고 된 회복력 표현형에 영향을 미치는 유전자 산물, )에 표시된대로 그림 3A, 금성 단독을 발현하는 대조군 마우스는 사회적 상호 작용 행동, 감수성의 잘 확립 된 행동 마커에서의 예상 감소를 나타냈다 (; ). 효과가없는 Δ2ΔFosB 및 FosB와 대조적으로, mΔFosB의 과발현은 이러한 표현형을 완전히 역전시켰다.

그림 3 

의 효과 FosB 코카인 또는 사회적 스트레스에 대한 행동 반응에 대한 NAc의 유전자 산물

각각의 상대적 기여도를 테스트하려면 FosB 코카인의 보람 효과에 대한 유전자 산물, 우리는 NAc에서 Δ2ΔFosB 자체, mΔFosB, 또는 FosB를 과발현하고 조건부 선호도 패러다임에서 동물을 연구 하였다. 그림과 같이 그림 3B, NAc에서 mΔFosB의 양측 과발현은 코카인의 역치 용량의 장소 컨디셔닝 효과를 증가 시키며, 이는 비너스-발현 대조군 동물에서 현저한 장소 선호도를 생성하지 않았다. 대조적으로, Δ2ΔFosB 또는 FosB의 과발현은 코카인 플레이스 컨디셔닝에 영향을 미치지 않았다. 대조군 동물에서 중요한 장소 선호도를 생성하지 않는 역치 용량의 코카인을 사용했기 때문에 FosB 또는 Δ2ΔFosB가 코카인의 보상 효과를 감소시킬 가능성을 배제 할 수 없습니다.

마지막으로, 기본 행동을 평가하기 위해, 우리는 동물의 집 케이지에서 운동 활동뿐만 아니라 높은 플러스 미로에서 불안과 같은 행동을 조사했습니다. NAc에서의 FosB, mΔFosB 또는 Δ2ΔFosB 과발현은 운동 활동에 영향을 미쳤지 만 FosB와 Δ2ΔFosB는 (mΔFosB는 아님) 상승 된 미로에서 불안과 유사한 행동의 작지만 유의미한 감소를 나타 냈지만 (그림 3D, E). 이 데이터는 FosB 유전자 발현은 정상 조건 하에서 행동을 눈에 띄게 변화시키지 않는다.

토론

본 연구의 결과는 ΔFosB에 대해 이전에보고 된 표현형이 실제로 ΔX의 대안으로 번역 된 생성물 인 Δ2ΔFosB가 아니라 ΔFosB를 통해 매개됨을 확인시켜 준다FosB ΔFosB의 N- 말단이 결여 된 mRNA. ΔFosB를 과다 발현하기 위해 이전에 사용한 도구들도 낮은 수준의 Δ2ΔFosB의 생성을 초래하지만, 여기서 우리는 Δ의 돌연변이 된 형태의 NAc에서의 과발현을 보여줍니다FosB 관련된 대체 시작 코돈의 돌연변이로 인해 Δ2ΔFosB를 생성 할 수없는 mRNA는 코카인 보상과 ΔFosB에 대해 이전에보고 된 사회적 패배 스트레스에 대한 회복력의 증가를 요약합니다 (; ). 또한, Δ2ΔFosB 자체의 과발현은 코카인 또는 스트레스 반응에 영향을 미치지 않습니다. 우리는 또한 NAc에서 전장 FosB의 과발현이 마찬가지로 코카인 또는 스트레스에 대한 행동 반응에 영향을 미치지 않음을 처음으로 보여준다.

이러한 결과는 Δ2ΔFosB가 FosB 유전자는 다른 뇌 영역 또는 말초 조직에서 기능적 효과를 발휘할 수 있지만, 그럼에도 불구하고 NAc 보상 회로에서 코카인 보상 및 스트레스 복원력을 향상시키는 ΔFosB의 고유 한 기여를 확인합니다.

하이라이트

  • ΔFosB mRNA는 ΔFosB 및 약간 대안 적으로 번역 된 Δ2ΔFosB를 일으킨다.
  • ΔFosB 단독의 과발현은 그의 보상 및 회복력 표현형을 확인시켜 준다.
  • 대조적으로, Δ2ΔFosB는 코카인 보상 또는 스트레스 취약점에 영향을 미치지 않습니다.
  • 전체 길이 FosB FosB mRNA는 또한 보상 또는 탄력성에 영향을 미치지 않습니다.

감사의

이 연구는 국립 정신 건강 연구소 및 약물 남용에 관한 국립 연구소의 지원금과 이시바시 재단 및 일본 과학 진흥 협회 (JSPS KAKENHI 번호 : 24591735)의 지원을 받았습니다.

각주

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