VTA의 흥분성 시냅스에서 약물 유발 강화

Ungless와 동료들의 선구적인 연구 2001 코카인에 대한 단일 노출은 뇌 조각에서 나중에 24 h를 측정 할 때 VTA DA 뉴런에 흥분성 시냅스에서 시냅스 강도의 향상을 일으킨다는 것을 보여 주었다 (Ungless et al., 2001). 이것은 NMDA- 매개 EPSC (AMPA / NMDA 비율로 지칭 됨)에 대한 AMPA- 매개 흥분성 시냅스 후 시냅스 전류 (EPSC)의 비의 증가로 측정되었다. 후속 전기 유발 LTP는 코카인 처리 된 마우스에서 흥분성 VTA 시냅스에서 폐색 된 것으로 나타 났지만, LTD는 향상되었다. 이러한 관찰과 여러 다른 전기 생리 학적 측정은 소성의 변화가 시냅스를 유발하는 LTP와 유사한 메커니즘을 공유 할 수 있음을 나타냈다 (Ungless et al., 2001). 이후 암페타민, 모르핀, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀을 포함한 다른 약물 남용의 투여는 VTA에서 시냅스 강도의 증가를 유발할 수 있으며, 이는 남용 가능성이없는 향정신성 약물에서는 볼 수없는 효과입니다 (Saal et al., 2003; Gao 등, 2010; Tan 등 2010). 이 관찰은 모든 남용 된 약물에 의해 VTA 내에서 세포 반응의 수렴을 입증하고, 중독에 기초한 초기 신경 적응이 유발 될 수있는 가능한 신경 메커니즘을 제공한다.

비정규 약물 투여가 VTA 시냅스 가소성에 미치는 영향은 일시적으로 표현되며, 5 이상 지속되지만 10 일 미만이며 행동 감작의 초기 발달과 양의 상관 관계가 있지만 발현과는 상관 관계가없는 것으로 나타났습니다 (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). 코카인이 자체 투여되는 경우 VTA의 가소성이 지속적으로 유지되고 90 일까지 출금 될 수 있으므로 결과는 다소 다릅니다. (Chen et al., 2008).

VTA DA 세포에서 글루타메이트 성 시냅스의 강화는 아마도 NAc에서 세포 외 DA를 향상시키기위한 남용 약물의 능력과 관련이있다. (디 키아라와 임페라 토, 1988)에nd는 잠재적으로 약물-큐 연관의 "스탬핑 (stamping in)"이 발생하는 "병리학 적"보상 학습의 개시를 나타낸다. 실제로, 큐-보상 협회의 획득 동안 VTA DA 뉴런에서 글루타메이트 성 시냅스 강도의 NMDA 수용체-의존적 증가가보고되었다 (Stuber et al., 2008) 최근에는 코카인이 PFC와 대조적으로 NAc로 투사하는 VTA 뉴런의 AMPA / NMDA 비율을 선택적으로 증가시키는 것이 확인되었다 (Lammel et al., 2011); NAc 내의 도파민 전이가 파블로프 협회의 획득에 중요하다는 것이 잘 확립되어있다. (켈리, 2004). 따라서 VTA DA 뉴런의 강화는 LTP와 유사한 신경 코딩, 아마도 연관 학습 과정을 나타낼 수 있으며, 이는 초기 코카인으로 유발 된 행동 반응에 필수적 일 수 있으며 중독의 기초가되는 장기 적응을 유발할 수있는 능력을 가지고 있습니다. 중독 된 국가 자체를 대표하지는 않습니다. 다른 사람들에 의해 제안 된 바와 같이, 중독성 약물은 유기체에 대한 약물의 가치를 "과잉 학습"하기 위해 뇌 보상 회로를 채택 할 수있다 (카우 어와 말 렌카, 2007).

약물-유도 소성에 관여하는 VTA에 대한 적절한 글루타메이트 성 프로젝션의 기원은 완전히 밝혀진 상태로 남아있다. 한 연구에 따르면 VTA 자체와 pedunculopontine nucleus (PPN)의 투영에 의해 목표로하는 VTA glutamatergic synapses는 코카인으로부터의 강화 된 강화를 보여 주지만 PPN 구 심성으로부터 입력을받는 시냅스 만이 Δ로 강화됩니다⁹-테트라 하이드로 칸 나비 놀 (THC) (Good and Lupica, 2010). 따라서, 약물-유발 강화에 관여하는 특정 글루타메이트 성 구심 제는 해당 약물에 따라 달라질 수 있고, 특정 투영이 VTA의 모든 약물 유발 흥분성 가소성에 공통적 인 경우 일 수 있으며; 후자는 아직 결정되지 않았다. TVTA는 PFC, 편도체 및 시상 하핵 (Geisler and Wise, 2008), VTA DA 뉴런의 버스트 소성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (그릴 너와 머큐리 2002). 옵토 제네틱 기술을 이용하는 미래의 실험은 다양한 약물 남용 약물에 반응하여 관찰 된 VTA 시냅스에서 약물 유발 강화를 담당하는 특정 예측을 결정하는 데 도움이 될 수 있으며, 따라서이 신경 적응의 정확한 성질에 대한 정보를 제공한다.

VTA의 흥분성 시냅스에서 약물 유발 시냅스 가소성의 기본 메커니즘

중뇌 DA 뉴런에서 전기적으로 유도 된 LTP에서와 같이, 코카인 및 니코틴 둘 다에 의해 유도 된 VTA에서 시냅스 강도의 증가는 NMDA 수용체 활성화에 의존 (본치와 말 렌카, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). 대조적으로, 코카인 유발 강화의 유지는 최근에 단백질 키나제 Mζ의 활성을 요구하는 것으로 나타났다 (Ho et al., 2012), 자율 활성 단백질 키나제 C (PKC) 이소 형인 반면, 약물-순수한 마우스의 VTA DA 뉴런에서 스파이크 타이밍-의존적 LTP는 통상적 인 PKC 이소 형 (Luu 및 Malenka, 2008). 니코틴의 경우, VTA 시냅스 강화는 somatodendritic α4β2 니코틴 성 아세틸 콜린 수용체 (nAChR)에 의해 매개되는 DA 뉴런의 여기가 필요합니다 (Mao et al., 2011). 시냅스 전 글루타메이트 방출의 니코틴-유도 증가는 또한 NMDA 수용체의 활성화 증가를 통해 이러한 특정 시냅스 가소성의 유도에 기여한다 (Mao et al., 2011).

코카인 유발 시냅스 가소성의 기작에 대해서는 다른 남용 약물에 의해 유도 된 기성 가소성보다 상대적으로 더 많이 알려져 있습니다. 중뇌 슬라이스에 코카인을 적용하면 수분 내에 NMDA 수용체 전달이 강화되며 D의 활성화가 필요한 메커니즘을 통해 시냅스에 NR2B가 포함 된 NMDAR을 삽입하는 것이 좋습니다.₅ 수용체 및 새로운 단백질 합성 (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). 오렉신 A는 또한 NR2B- 함유 수용체의 빠른 코카인-유도 된 삽입 및 증가 된 AMPA / NMDA 비 모두에 요구되는 것으로 밝혀졌다; 따라서 오렉신₁ 수용체 길항제 SB334867는 코카인에 대한 감작의 발달을 막는 것으로 나타났습니다 (Borgland et al., 2006). NMDA 수용체 소단위 발현의 변화에 ​​더하여, 시냅스에서 GluR1- 함유 (GluR2- 결핍) AMPA 수용체의 증가 된 수준은 코카인 노출 후 3 h가되는 즉시 관찰되었다e (Argilli et al., 2008). 다른 최근의 증거와 결합 된 이러한 관찰은 고전 도성 GluR2- 결핍 수용체의 시냅스 삽입이 VTA에서 코카인-유도 된 시냅스 강화의 발현에 기여한다는 가설을 초래했다 (Dong et al., 2004; 벨론과 러셔, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), 리뷰는 (Kauer and Malenka, 2007; 늑대와 청도, 2012). GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 이러한 삽입은 DA 뉴런에서 기능적 NMDA 수용체가 결여 된 마우스에는 없기 때문에 VTA DA 뉴런에서의 NMDA 수용체 전달에 의존한다 (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). 나는GluR2 결여 AMPA 수용체의 선별은 이들이 독특한 특성을 가지기 때문에 중요하다; 그것들은 칼슘 투과성이며 GluR2 함유 수용체보다 단일 채널 전도도가 더 높으므로 시냅스 전달을 변경할 수있는 큰 용량을 가지고 있습니다 (Isaac 등, 2007). 따라서, VTA에서 GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 삽입은 남용 약물이 약물 사용의 초기 단계에 기초한 소성 적응을 인스턴스화 할 수있는 가능한 메커니즘을 나타낸다.

VTA 흥분성 시냅스로의 GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 삽입은 이제 DA VTA 뉴런의 옵토 제닉 활성화뿐만 아니라 니코틴 및 모르핀과 같은 다수의 클래스로부터 약물의 투여에 반응하여 발생하는 것으로 나타났다 (Brown et al., 2010). 티그는 칼슘 투과성 GluR2 결여 AMPA 수용체의 삽입이 VTA 시냅스의 약물 유발 효능의 기초가 될 수있는 보편적 인 메커니즘을 나타낸다고 제안했다 (브라운 등 2010), 암페타민에 대한 데이터가 반드시이 가설과 일치하지는 않습니다 (Faleiro et al., 2004). 더욱이, GluR2- 결핍 AMPA 수용체는 내 향적으로 정류되어 + 40 mV에서 매우 적은 전류를 전도하기 때문에, 이들의 삽입만으로는 AMPA / NMDA 비의 약물 유발 증가를 설명 할 수 없다. 고도로 국소화 된 글루타메이트 공급원에 의해 유발 된 단일 시냅스 반응을 측정 한 최근의 연구 (감금 된 글루타메이트의 2 광자 광분해)는 AMPA 수용체-매개 EPSC에 영향을주는 것 외에도 코카인 노출이 단일 NMDA 수용체-매개 EPSC를 감소시켰다 (Mameli et al. al., 2011따라서 AMPA / NMDA 비율을이 시나리오에서 증가시킬 수있는 가능한 메커니즘을 제공합니다 (비의 분모를 낮춤). 이것은 다른 약물 남용으로 아직 조사되지 않았습니다.

Vlu 내 mGluR2 수용체의 활성화에 의해 GluR2- 함유 AMPA 수용체와 GluR1- 함유의 약물-유도 된 교환은 역전 될 수있다 (벨로 니와 러셔, 2006; Mameli et al., 2007). 따라서, AMPA 수용체의 mGluR1- 매개 된 교환은 VTA 시냅스의 약물-유발 효능이 5를 지속하지만 10 일이 아닌 XNUMX를 지속시키는 이유를 설명 할 수있는 메커니즘을 제공한다 (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). 실제로, 코카인 투여 전에 VTA에서 mGluR1 기능이 24 h 감소되면, 코카인으로 유도 된 내향 정류는 7 일 이후에도 지속된다 (Mameli et al., 2007, 2009). 따라서 코카인의 자체 투여 후 코카인 자체 시냅스 강화가 VTA에서 지속되는 이유에 대한 한 가지 가능한 설명은 (비-병행 투여와 달리) 코카인 자체 투여가 VTA에서 mGluR1 신호의 우울증을 유발할 수 있다는 것입니다.

VTA의 억제 시냅스에서 약물 유발 시냅스 가소성

E자극성 시냅스가 VTA DA 뉴런에서 시냅스의 유일한 유형은 아니며, 이는 남용 약물의 비-병행 투여에 의해 영향을 받는다. VTA의 억제 시냅스는 또한 DA 뉴런의 발사 속도를 제어하는 ​​데 중요한 역할을하므로 GABAergic 시냅스에서의 소성은 DA 전달에 크게 영향을 줄 수 있습니다. 실제로, 코카인, 모르핀 및 에탄올은 모두 VTA에서 억제 성 시냅스 가소성에 영향을 미칠 수있다 (Melis et al., 2002; Liu 등, 2005; Nugent et al., 2007). 반복 된 코카인 노출 생체내에서 5–7 일 동안 GABA 매개 시냅스 전류의 진폭이 감소합니다. GABAergic 억제의 강도를 감소시켜 VTA 세포에서 LTP 유도 촉진 (Liu et al., 2005). 후속 연구에 따르면이 억제의 메커니즘은 다음과 같습니다. GABAergic 시냅스에서 endocannabinoid 종속 LTD ERK1 / 2의 활성화를 수반하는 것 (Pan et al., 2008, 2011). 가바_A VTA 도파민 뉴런상의 수용체 시냅스는 또한 강력한 NMDA- 의존적 LTP (LTP로 지칭 됨)를 나타낸다_GABA) 고주파 자극에 대한 반응 (Nugent et al., 2007). 이 LTP_GABA 2 및 / 또는 24 h 후 VTA 슬라이스에는 없습니다. 생체내에서 모르핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올의 투여 (Nugent et al., 2007; 관과 예 2010; Niehaus et al., 2010). 에탄올의 경우 LTP 예방_GABA μ- 오피오이드 수용체 (Guan and Ye, 2010) 흥분성 시냅스에서 시냅스 강화와 함께, LTP의 손실_GABA 약물 노출 후 VTA DA 뉴런의 발사를 증가시켜야합니다.

느린 GABA 전파는 최근에도 남용 약물의 영향을받는 것으로 나타났습니다. 따라서 단일 용량의 메탐페타민 또는 코카인은 GABA의 능력을 크게 약화시키기에 충분합니다._B 측정시 VTA GABA 뉴런 발사를 제어하는 ​​수용체 예 생체 24 시간 후 (Padgett et al., 2012). 느린 억제 성 시냅스 후 전위 (IPSC)의 메탐페타민-유도 손실은 GABA의 감소로부터 발생한다_B 단백질 밀매의 변화로 인한 수용체 -G 단백질-결합 내향-정류 칼륨 채널 (GIRK) 전류, 및 시냅스 전 GABA의 민감도의 현저한 감소를 동반 함_B VTA의 GABA 뉴런의 수용체. GABA에 대한 약물 유발 영향과 달리_A 이 GABA의 우울증을 시냅스_BR-GIRK 신호는 주사 후 며칠 동안 지속됩니다 (Padgett et al., 2012).

VTA DA 세포에서 약물 유발 효능의 행동 상관

앞서 언급 한 바와 같이, VTA DA 뉴런에서 시냅스 가소성에 대한 비 우발적 약물 투여의 효과는 일시적으로 발현되며, 적어도 5 이상 지속되지만 10 일 미만이며 행동 감작의 초기 발달과 양의 상관 관계가 있지만 발현과는 상관 관계가없는 것으로 나타났다 (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). VTA 시냅스의 약물 유발 강화가 행동 감작 유도를 나타내며, 글루타메이트 길항제의 VTA 투여는 감소하며 바이러스 매개 GluR1 상향 조절은 약물의 운동 감작 특성을 향상 시킨다는 가설을지지한다 (Carlezon et al., 1997; 칼레 존과 네슬러, 2002). NR2A- 및 B- 함유 NMDA 수용체 관여의 강력한 증거는 약리학 적 억제가 감작의 발달 및 AMPA / NMDA 비의 관련 코카인-유도 된 증가 둘 다를 방지한다는 관찰에 의해 제공된다 (Schumann et al., 2009). 그러나, NR1 또는 GluR1 (중뇌 DA 뉴런에 선택적) 또는 글로벌 GluR1 결실의 표적화 된 결실을 갖는 마우스는 완전한 행동 감작을 나타내지 만 코카인 처리 후 손상된 AMPA 수용체 전류를 나타낸다 (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). CPP 및 조절 된 운동 행동이 GluR1 녹아웃 마우스에 존재하지 않는다는 관찰에 의해 추가 된 꼬임이 제공된다 (Dong et al., 2004) 및 코카인 CPP의 소멸은 중뇌 DA 뉴런을 표적으로하는 GluR1 결실을 갖는 마우스에는 존재하지 않는다 (Engblom et al., 2008), NR1 녹아웃 마우스에서 코카인 CPP의 복원 및 행동 감작의 발현이 약화되는 반면 (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). 따라서, 돌연변이 마우스에서 잠재적 인 발달 보상 및 / 또는 가능한 불완전한 결실의 경고에도 불구하고, DA 뉴런의 약물 유발 강화 및 행동 감작을 지배하는 신경 과정이 분리 될 수있다. 오히려 VTA 시냅스의 강화는 약물 관련 단서에 대한 인센티브 경의 속성에 기여할 수 있습니다.

비 병용 약물 투여 후 시냅스 변화를 측정하는 것은 실제 질병 상태 중독에 대한 정보와 관련하여 제한적입니다. 인간 상태와 더 관련이있는 것은 시냅스 가소성의 변화가 우발적 인 약물 투여, 예를 들어 수술자가-투여 후에 측정되는 연구이다. 이와 관련하여, 코카인의 자기-투여에 의해 유도 된 VTA DA 세포의 시냅스 강화는 독특하게 지속적이며, 3 개월을 금욕으로 지속시키고 멸종 훈련에 내성이있는 것으로 나타났다 (Chen et al., 2008). 따라서 처음에는 일시적인 사건으로 제안되었지만 VTA의 약물 유발 소성은 오래 지속될 수있는 용량으로 보이며, 투여 방법 (비정규 대 비비 정규)이 수명에 결정적인 요인임을 보여줍니다. . 이것은이 연구에서 yoked 대조군이 AMPA / NMDA 비율에서 유사한 증가를 보이지 않았다는 관찰에 의해 뒷받침된다; 가소성을 주도하는 것은 큐 보상 또는 행동 결과 연관성에 대한 학습이라고 제안합니다. 대조적으로, 유사한 파라미터 하에서 음식 또는 자당의 자체 투여는 7에 대해서는 지속되지만 코카인에 의해 유도 된 것과 비교하여 명백히 일시적인 21 일에 대해서는 금하지 않는 AMPA / NMDA 비율의 증가를 생성한다 (Chen et al., 2008). 음식에 의한 가소성의 지속성의 결여는 코카인에 의해 유발 된 시냅스 강도의 변화가 단순히 운영자가 관리 패러다임에 관련된 도구 또는 신호 보상 학습 과정의 신경 표현이 아님을 보여줍니다 그것 자체로오히려 약물-큐 연관의 병리학 적 강화를 잠재적으로 나타내는 약물-특이 적 효과. 앞서 언급 한 바와 같이, 보상을 예측하는 단서는 VTA에서 AMPA / NMDA 비율의 증가를 유발하는 것으로 밝혀졌지만 보상 학습에서 흥분성 시냅스 기능의 이러한 수정에 대한 역할을 지원하는 것은 영구적이지는 않다 (Stuber et al., 2008).

흥미롭게도, AMPA / NMDA 비율의 증가 정도는 주사 횟수에 관계없이 비슷합니다 (단일 대 다중)., 관리 프로토콜 (상대 대 비 대책) 및 액세스 길이 (제한된 액세스 대 확장 된 액세스) (Borgland et al., 2004; Chen 등, 2008; Mameli et al., 2009). 이것은 VTA DA 세포에서 관찰 된 AMPA / NMDA 비율의 증가가 잠재적으로 허용 가능한 사건이며, 아마도 지속적인 노출로 증가 할 것으로 예상되는 기초 신경 병리의 시작을 나타내는 것과는 대조적으로 "경감"을 신호하는 것으로 보인다.

NAc의 흥분성 시냅스에서 약물 유발 소성

VTA와 달리 단일 코카인 주사는 나중에 24 h를 측정 할 때 NAc에서 시냅스 강도를 증가시키지 않습니다. (Thomas 등, 2001; Kourrich et al., 2007). 이 관찰 및 반복 된 투여 및 철수에 따른 양방향 시간표 dNAc에서의 약물-유도 가소성은 VTA에서 관찰 된 것과 현저히 다르다는 것을 나타낸다. 과연, 코카인의 반복 주사가 투여 될 때 (행동 감작을 유발하기 위해), 최종 투여 후 24h를 측정 할 때 NAc 쉘 시냅스에서 AMPA / NMDA 비율의 감소가 관찰된다n (Kourrich et al., 2007). 반복 된 코카인으로 인한이 시냅스 우울증은 VTA의 가소성과 관련이있는 것으로 보입니다. VTA에서 mGluR1 기능의 선택적인 파괴시, NAc 시냅스의 동일한 우울증을 유발하기 위해 코카인의 단일 주사 만이 필요하다 (Mameli et al., 2009). 티이 연구의 저자는 VTA 프로젝션의 향상된 여기가 DA의 강화 된 방출을 통해 NAc에서 DA와 글루타메이트의 동시 방출을 촉진 할 수 있다고 가정. 이것은 회로 흥분성에 영향을 미치거나 세포 내 신호 전달 과정을 통합함으로써 NAc에서 국소 가소성의 유도에 대한 역치를 이동시킬 수있다 (Mameli et al., 2009).

급성 철수 동안 NAc 시냅스의 우울증의 기능적 중요성은이 단계에서 명확하지 않다. 하나의 가능한 설명은 NAc 중간 가시 뉴런 (MSN)의 우울증이 자연 보람 자극에 대한 그들의 반응을 감소시키고, 따라서 급성 금단 동안 경험되는 마취제에 기여한다는 것일 수있다. 또한 AMPA / NMDA 비율에서 관찰 된 감소는 코카인 노출시 NAc 쉘에서 새로운 침묵 시냅스가 발생하는 것으로 밝혀 짐에 따라 NR2B 함유 NMDA 수용체의 막 삽입 (따라서 비율의 분모 증가)의 결과 일 수있다 (Huang et al., 2009). AMPA 수용체-매개 전류의 부재하에 기능적 NMDA 수용체-매개 전류를 발현하는 침묵 성 글루타메이트 성 시냅스가 시냅스 전달의 강화를 겪을 수있는 증가 된 능력을 갖는 것으로 생각된다 (Isaac et al., 1995). 일단 생성되면, 이들 침묵 시냅스는 AMPA 수용체의 동원을 촉진하여 흥분성 시냅스 전달을 향상시킬 수있다. 이것은 AMPA 수용체의 표면 수준의 증가 및 장기간의 철수 동안 NAc에서 관찰 된 후속 AMPAR / NMDAR 비를 설명하는 가능한 메커니즘을 제공한다 (Boudreau와 Wolf, 2005; 부드레 우 등 2007; Kourrich et al., 2007; 콘래드 (Conrad) 등 2008). NAc에서의 NR2B- 함유 NMDA 수용체는 또한이 서브 유닛의 siRNA 녹다운이 마우스에서 모르핀 CPP를 방지하지만 행동 감 작화는 아니기 때문에 약물-컨텍스트 연관의 형성에 관여 할 수있다 (Kao et al., 2011).

코카인과는 달리, 간헐적 에탄올 노출의 반복 요법은 마지막 노출 후 24 h를 측정 할 때 이전에 LTD 유도 자극 프로토콜에 반응하여 시냅스를 강화시킵니다 (Jeanes et al., 2011). 이 NMDA 의존적 강화는 추가 48 h의 회수 후 소멸되고 LTP 나 LTD를 유도 할 수 없기 때문에 일시적이다 (Jeanes et al., 2011). 저자들은 에탄올 유도 신경 적응에서이 과정의 잠재적 중요성을 나타내는 지표로서 NAc 가소성의 이러한 강력한 변화를 해석한다. 더욱이, 정신 자극제와 달리 에탄올은 NMDA 수용체에서 작용할 수 있으므로 글루타메이트 성 신호에 직접 영향을 줄 수있다.

철수 기간 후 NAc에서 관찰 된 시냅스 강화

급성 철수 동안 관찰 된 우울증과 대조적으로, NAc 쉘 시냅스의 강화는 반복 된 코카인 또는 모르핀 투여로부터 10-14 일의 철수 후에 관찰된다 (Kourrich et al., 2007; Wu 등 2012). 또한, 코카인의 단일 투여로부터 7 일 철수 후, mEPSC의 진폭의 증가 및 고주파 자극 (HFS)에 의해 유도 된 LTP의 손실이 도파민 D를 발현하는 코어 및 쉘 NAc 뉴런 둘 모두에서 발견된다₁ 수용체 (Pascoli et al., 2012). 티시냅스 가소성을 유도하는 능력의 그의 변화는 이형성이라고 불린다. 코카인으로 인한 이형성은 코카인 자체 투여에서 철수 한 후에도 관찰됩니다. 따라서, 자기 관리 코카인에 이어 3 주 동안 멸종 또는 금욕이있는 쥐는 생체내에서 PFC의 자극 후 NAc 코어에서 LTP를 개발하는 능력이 부족하다. 이 관찰은 fEPSP 진폭의 강화를 제안하는 입력-출력 곡선에서 왼쪽으로의 이동을 동반했다 (Moussawi et al., 2009). NAc 시냅스의 강화는 또한 자기 투여 후 장기간 금욕 후에 증가 된 AMPA- 매개 전류의 형태로 관찰된다 (Conrad et al., 2008). 종합적으로, 이들 데이터는 NAc에서의 시냅스 강화가 철수 기간의 함수로서 또는 코카인의 첫 투여 이후 시간의 함수로서 발생한다는 것을 시사한다. 최근의 연구는 mEPSC의 빈도에서 유사한 증가가 D에서 관찰 되었기 때문에 후자의 해석을지지한다₁ 반복 된 코카인 투여 후 장기 철수 기간의 부재 또는 존재에도 불구하고 마우스에서 수용체-발현 MSNs (Dobi et al., 2011). 따라서, NAc에서 글루타메이트 성 전염의 변화로 이어지는 사건은 개발하는데 시간이 걸린 것으로 보인다.

이러한 변화에 대한 특정 AMPA 수용체 서브 유닛의 기여는 철수 단계 및 투여 방법에 따라 달라진다; 수동 및자가 투여 GluR10 함유 AMPA 수용체 모두에서 21–2 회수 후 AMPA 전달의 변화에 ​​책임이있는 것으로 보입니다 (Boudreau와 Wolf, 2005; 부드레 우 등 2007; Kourrich et al., 2007; 페라리오 (Ferrario) 등 2010) 21 일 이후에 GluR2- 결핍 AMPA 수용체가 시냅스에 첨가됩니다. 후자의 발견은 코카인이자가 투여되는 경우에만 나타나는 것으로 보인다 (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011) (Mameli et al., 2009). GluR2- 결핍 AMPA 수용체의 전도도가 증가하면 코카인 자체 투여로 인한 NAc 시냅스의 억제에 따라 삽입이 발생하여 향후 코카인을 유발하는 흥분성 입력에 대한 MSN 반응이 증가합니다. 실제로, NAc에서 GluR2- 결핍 AMPA 수용체를 차단하는 것은 배양 된 큐-유도 코카인 탐색의 발현을 방지한다 (Conrad et al., 2008AMPA 또는 코카인에 의해 유도 된 코카인-탐색은 또한 GluR1 mRNA의 안티센스 올리고 뉴클레오티드를 NAc에 주사함으로써 차단된다 (Ping et al., 2008).

철수 후 약물 도전은 시냅스 강화를 우울증으로 되돌립니다.

비-병원 투여로부터 철수 후 NAc에서 코카인에 의해 유도 된 AMPA 수용체 서브 유닛의 시냅스 강도 및 표면 발현의 증가는 후속 코카인 주사의 투여 (재-도전) 후에 역전된다 (Thomas et al., 2001; 부드레 우 등 2007; Kourrich et al., 2007; 페라리오 (Ferrario) 등 2010). 따라서,이 코카인 주사 후 24h를 측정 할 때 NAc 쉘에서 시냅스 우울증이 다시 한번 관찰된다 (Thomas et al., 2001) (Pascoli et al., 2012). 행동 적으로 이것은 감작의 발현과 상관 관계가있는 것으로 보이고, 적어도 암페타민의 경우, 시냅스 후 AMPA 수용체의 GluR2- 의존적 세포 내 이입에 클라 트린-매개되고 의존하는 것으로 나타났다 (Brebner et al., 2005). 코카인 챌린지 후 AMPA 수용체의 표면 발현 감소는 7 일 이내에 표면 발현이 문제가없는 코카인으로 전처리 된 랫트에 필적하는 수준으로 회복됨에 따라 일시적이다 (Ferrario et al., 2010). 따라서, 코카인 노출 및 철회 이력은 NAc에서 시냅스 가소성의 방향을 쉽게 변경할 수있는 것으로 보인다.

D에서 코르티코-누적 시냅스의 강화 사이에 직접 연결이 최근에 이루어졌다₁ 7 일 철수 및 감작 발현 후 수용체-양성 세포. 앞서 언급 한 바와 같이, 코카인의 단일 투여로부터 7 일 철수 후, 이들 시냅스가 코어 및 쉘 모두에서 강화되고 (mEPSC 진폭의 증가에 의해 측정 된 바와 같이) HFS에 의해 유도되는 LTP가 감소되는 것으로 밝혀졌다. D의 시냅스에 대해서도 마찬가지입니다.₂ 수용체 양성 세포 (Pascoli et al., 2012). 광 유전 학적으로 역전 된 경우 생체내에서 LTD를 유도하는 것으로 알려진 프로토콜을 통해 D에서 코르티코-누적 시냅스₁-수용체 양성 세포는 감소 된 mEPSC를 나타내었고, 운동 감작의 발현이 방지되었다. 중요하게도, LTP를 유도하는 HFS의 능력은 이들 뉴런으로 회복되었다 (Pascoli et al., 2012), 따라서 코르티코-축적 시냅스에서의 이러한 특정 시냅스 적응과 코카인에 대한 감작의 발현 사이의 직접적인 연관성을 입증한다.

전사 인자

전사 인자는 특정 DNA 서열에 결합하여 RNA 중합 효소 II 복합체 (Mitchell and Tjian, 1989). 전사 인자는 환경 자극에 반응하여 유도되거나 억제 될 수 있으며, 그 결과 유전자 발현 및 궁극적으로 뉴런 기능의 변화를 초래한다. 약물 남용 약물에 노출시 이들의 발현 및 활성화가 중 코르티코 리 큘릭 경로에서 조절되기 때문에, 중독에서의 잠재적 인 역할에 대해 다수의 전사 인자가 확인되었다. ΔFosB는 특이한 안정성으로 인해 특히 주목을받는 전사 인자 중 하나이다. ΔFosB는 FosB 유전자의 절단 된 스플 라이스 변이체이며, c-Fos, FosB, Fra1 및 Fra2를 포함한 다른 Fos 패밀리 구성원과 상 동성을 공유하여 Jun 패밀리 단백질 (c-Jun, JunB 또는 JunD)과 이종 이합체를 형성합니다. 활성화 제 단백질 -1 (AP-1) 전사 인자 (Morgan and Curran, 1995). 이들 다른 Fos 패밀리 구성원은 정신 자극제의 급성 투여에 대한 반응으로 선조에서 빠르게 유도되지만, 이들 불안정성으로 인해 이러한 발현은 일시적이며 수 시간 내에 기저 수준으로 돌아 간다 (Graybiel et al., 1990; 영 등 1991; Hope et al., 1992). 반대로, ΔFosB는 만성 약물 투여 후 선조체에 축적되며, 마지막 약물 노출 후 수주 동안 그 발현이 지속된다 (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; 니예와 네슬러, 1996; 피치 (Pich) 등. 1997; 뮬러와 운터 발트, 2005; McDaid et al., 2006). 행동 실험의 데이터는 남용 약물에 의해 지속되는 일부 지속적인 영향에서 ΔFosB의 역할을 지원합니다. 선조체에서 ΔFosB의 과발현은 급성 및 만성 코카인 모두에 대한 운동 반응을 증가시키고 코카인과 모르핀의 강화 특성을 증가시킨다 (Kelz et al., 1999; Colby 등, 2003; Zachariou et al., 2006), ΔFosB의 억제는 반대 행동 효과를 일으킨다 (Peakman et al., 2003). 남용 약물의 인센티브 동기 부여 특성을 증가시키는 능력으로 인해,이 전사 인자는 중독으로의 전환을 용이하게하는 "분자 전환"을 나타내는 것으로 제안되었다 (Nestler, 2008).

cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)은 약물 유발 소성에서 제안 된 역할로 인해 상당한 양의 연구의 초점이 된 또 다른 전사 인자입니다 (McPherson and Lawrence, 2007). CREB는 뇌에서 편 재적으로 발현되고, 세린 133 (Mayr and Montminy, Mayr 및 Montminy)에서 인산화로 끝나는 다수의 세포 내 신호 전달 경로에 의해 활성화 될 수있다. 2001). 인산화 된 CREB (pCREB)는 다양한 다운 스트림 유전자의 전사를 용이하게하는 CREB- 결합 단백질 (CBP)의 동원을 자극한다 (Arias et al., 1994). pCREB는 정신 자극제에 노출되면 선조체에서 빠르게 유도됩니다 (Konradi et al., 1994; 카노 (Kano) 등 1995; 월터스와 블렌디, 2001; Choe et al., 2002) 이것은 남용 약물에 대한 행동 반응을 방해하는 항상성 메커니즘을 나타내는 것으로 가정됩니다 (McClung and Nestler, 2003; 동 등 2006). 이것과 일치하여, NAc 쉘에서 CREB의 과다 발현은 조건부 장소 선호 (CPP) 패러다임에서 코카인의 보람 특성을 감소시키는 반면, 반대는이 영역에서 CREB의 억제시 관찰된다 (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). 유사하게, 등쪽 선조에서 CREB의 유전자 녹다운 또는 억제는 정신 자극제의 운동 활성화 특성에 대한 증가 된 감도를 부여하여이 가설에 대한 추가 지원을 추가한다 (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

CPP 실험으로부터의 데이터는 CREB가 적어도 코카인과 관련하여 약물 보상의 음성 조절제로서 작용한다는 아이디어를지지하지만, 이는 지나치게 단순화 된 것일 수있다. NAc 쉘에서 CREB 기능을 변경시키기 위해 다양한 기술을 사용하는 다수의 연구는 CREB의 억제가자가-투여 패러다임에서 코카인 강화를 감소 시킨다는 것을 밝혀냈다 (Choi et al., 2006; 그린 (Green) 등, 2010; 라슨 (Larson) 등, 2011), 코카인 강화는이 지역에서 CREB 과발현에 의해 향상된다 (Larson et al., 2011). 이러한 다양한 결과는 아마도 자발적뿐만 아니라 도구 및 파블로프 조절 절차의 근본적인 차이로 인한 것일 수 있습니다. vs. 비자발적 약물 투여. CPP는 연관 학습 과정을 수반하며 약물 강화보다는 약물의 hedonic 속성을 간접적으로 측정하는 것으로 생각됩니다 그것 자체로 (바르도 베 빈스, 2000). 자발적 약물 자체 투여는 다수의 정서적 요인 및 NAc에서의 CREB 활동의 능력에 의해 불안 성 자극에 대한 반응을 감소시킬 수있다 (Barrot et al., 2002) 우울한 행동을 약화시킨다 (Pliakas et al., 2001)은자가 투여 약물의 성향에 영향을 줄 수 있습니다. 흥미롭게도, PFC에서 CREB를 삭제하면 코카인 자체 투여 동기가 감소합니다 (McPherson et al., 2010), 행동에 대한 CREB 조작의 영향은 뇌의 영역에 따라 다르다는 것을 보여줍니다. CREB 전사 체가 세포 유형에 따라 현저하게 다르다는 점을 고려할 때 이것은 놀라운 일이 아니다 (Cha-Molstad et al., 2004) 따라서 이러한 표현형에 기여하는 CREB의 다운 스트림에서 발생하는 유전자 발현의 변화를 확인하는 것이 중요합니다. 더 복잡한 것은 NAc 쉘의 CREB가 니코틴 CPP에 필수적이라는 관찰이다 (Brunzell et al., 2009), 조절 된 니코틴 보상의 기전은 NAc 쉘에서 CREB 억제에 의해 강화 된 코카인 및 모르핀의 기전과 다르다는 것을 시사한다 (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot 등, 2002).

후성 메커니즘

후성 유전학은 많은 정의를 가지고 있지만, 신경 과학에서는 일반적으로 기본 DNA 서열의 변화에 ​​의해 야기되지 않는 염색질의 조절을 통해 발생하는 유전자 발현의 변화로 정의됩니다 (McQuown and Wood, 2010). 크로 마틴은 세포 내에 포장 될 때 DNA의 상태를 설명합니다. 염색질의 기본 반복 단위는 뉴 클레오 솜이며, 이는 4 개의 핵심 히스톤 (H147A, H2B, H2 및 H3)의 쌍으로 구성된 옥타 머에 싸인 4 염기쌍의 DNA로 구성됩니다 (Luger et al., 1997). 이들 코어 히스톤의 아미노 말단 꼬리는 아세틸 화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴 화 및 수모 화를 포함하는 다수의 번역 후 변형을 겪을 수있다 (버거, 2007). 히스톤 테일로부터 이들 작용기의 첨가 및 제거는 아세틸 트랜스퍼 라제, 데 아세틸 라제, 메틸 트랜스퍼 라제, 데 메틸 라제 및 키나제 (Kouzarides, 2007). 이러한 히스톤 변형은 전사 조절에 관여하는 전사 인자 및 다른 단백질의 동원을 신호하고, 전사기구에 DNA를 다소 접근 가능하게하기 위해 염색질 형태를 변경시킨다 (Strahl and Allis, 2000; 코우 자리 데스, 2007; Taverna et al., 2007). 따라서 후성 유전 적 메카니즘은 환경 자극이 유전자 발현 및 궁극적으로 행동을 조절할 수있는 중요한 수단을 나타낸다.

최근에, 염색질 변형은 소성 및 행동의 약물-유도 변화의 기본 메커니즘으로 인식되어왔다 (Renthal and Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; 맥퀸과 우드, 2010; 미로와 네슬레, 2011; 로비슨과 네슬러, 2011). 이것에 대한 첫 번째 증거는 쿠 마틴 (Chumatin)과 크로 마틴 면역 침전 (Chipatin immunoprecipitation, CHIP) 분석을 사용하여 코카인이 선조체의 특정 유전자 프로모터에서 히스톤 변형을 유도한다는 것을 증명 한 실험에서 나온 것입니다 (Kumar et al., 2005). 구체적으로, 코카인의 급성 투여는 H4의과 아세틸 화를 초래 하였다. cFos 프로모터, 반면 만성 투여는 H3의과 아세틸 화 BDNF 및 Cdk5 발기인. 히스톤 아세틸 화는 히스톤의 기본 N- 말단 꼬리로의 아세틸 그룹의 효소 적 전달을 포함하며, 이는 히스톤과 음전하를 띤 DNA 사이의 정전 기적 상호 작용을 중화시켜 전사 장치 (Loidl, 1994). 이것은 Fos 패밀리 전사 인자의 발현을 급격히 증가시키는 코카인의 능력과 일치한다 (Graybiel et al., 1990; 영 등 1991), BDNF 및 Cdk5는 만성 노출시에만 유도된다 (Bibb et al., 2001; 그림 등 2003).

히스톤과 아세틸 화 된 상태는 또한 히스톤 데 아세틸 라제 (HDAC) 억제제의 투여에 의해 실험적으로 달성 될 수 있으며, 이들 약물은 남용 약물에 대한 행동 반응에 대한 히스톤 아세틸 화의 글로벌 증가의 효과를 조사하기 위해 사용되어왔다. HDAC 억제제의 전신 투여는 선조 내의 코카인에 반응하여 관찰 된과 아세틸 화를 상승적으로 증가시킨다 (Kumar et al., 2005), 이는 코카인 유발 운동 및 코카인 보상을 강화시킨다 (Kumar et al., 2005; Sun 등 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC 억제는 또한 에탄올 및 모르핀에 대한 운동 감작을 증가시키고 모르핀 CPP를 촉진시킬 수있다 (Sanchis-Segura et al., 2009그럼에도 불구하고, HDAC 억제제는 또한 단일 모르핀 노출에 대한 감작의 발생을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (Jing et al., 2011), 자기 관리 코카인 동기 부여를 줄입니다 (Romieu et al., 2008). 이러한 대조적 발견은 투여 프로토콜의 차이를 반영 할 수 있으며, 중요하게는 HDAC 억제제가 모든 조건에서 약물에 대한 행동 반응을 무차별 적으로 강화하지 않음을 입증한다.

유전자 전사에 대한 그들의 허용 효과로 인해, HDAC 억제제는 또한 특정 유형의 학습을 촉진하는 작용을 할 수있다 (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). 최근에 코카인-쌍 환경에 재 노출 한 후 HDAC 억제제의 투여는 코카인-유도 된 CPP의 소멸을 촉진 할 수 있으며, 이는 아마도 NAc에서 증가 된 히스톤 H3 아세틸 화와 관련이있는 것으로 입증되었다 (Malvaez et al., 2010). CPP의 컨디셔닝 단계 동안 HDAC 억제제 서브에로 일 아닐리드 하이드 록 사민 산 (SAHA)을 NAc에 직접 주입하면 컨디셔닝 된 코카인 보상이 증가한다 (Renthal et al., 2007),이 지역에서의 HDAC 억제는 약물이 투여되는 상황에 따라 보상 관련 학습 및 멸종 학습을 모두 촉진 할 수 있음을 나타냅니다. 추가 실험은 HDAC5의 역할을 밝혀 내었고, 내인성 HDAC는 코카인 보상의 조절에서 NAc에서 높게 발현되었다. 코카인 투여는 탈 인산화 및 후속 핵 수입을 조절함으로써 HDAC5 기능을 증가시키고, NAc에서의 HDAC5의 탈 인산화는 코카인 CPP의 발달을 손상시킨다 (Taniguchi et al., 2012). 유사하게, CPP의 컨디셔닝 단계 동안 NAc에서 HDAC5의 과발현은 코카인 보상을 약화시키고,이 효과는 NAc에서 HDAC5의 돌연변이 형태의 발현시 역전된다 (Renthal et al., 2007). HDAC5는 일반적으로 코카인의 보람 특성을 증가시키는 약물 유발 유전자 전사를 억제함으로써 이러한 효과를 발휘할 수 있습니다.

코카인 노출의 결과로서 NAc에서 발생하는 염색체 변형의 게놈-전역 분석은 CREB 및 ΔFosB의 다운 스트림 유전자의 프로모터 영역에서 다수의 염색질 변형을 밝혀냈다 (Renthal et al., 2009). 이 분석은 또한 HDAC 활성을 가지며 다른 세포 성 단백질을 탈 아세틸화할 수있는 단백질 인 두 개의 시르 투 인 SIRT1와 SIRT2의 상향 조절을 보여 주었다 (Denu, 2005). SIRT1 및 SIRT2의 유도는 유전자 프로모터에서 증가 된 H3 아세틸 화 및 ΔFosB의 결합 증가와 관련이 있으며, 이는 이들이 ΔFosB의 다운 스트림 표적임을 시사한다 (Renthal et al., 2009). SIRT1 및 SIRT2의 상향 조절은 행동 관련성이 있다고 생각됩니다. sirtuins는 NAc MSN의 흥분을 감소시킵니다 체외에서시르 투 인의 약리학 적 억제는 코카인 보상을 감소시키는 반면, 그들의 활성화는 코카인에 대한 보상 반응을 증가시킨다 (Renthal et al., 2009).

HDAC에 대한 기능적 역할에 더하여, 유전자 연구는 또한 남용 약물에 대한 일부 행동 반응을 매개하는데있어서 히스톤 아세틸 트랜스퍼 라제 (HAT)에 대한 역할을 밝혀냈다. 아마도 CBP가 유전자 전사를 향상시킬 수있는 가장 중요한 메커니즘은 본질적인 HAT 활동 (Bannister and Kouzarides, 1996) 및 최근의 발견은 약물 노출로 인한 후 성적 변화의 일부에서 CBP의 HAT 활성을 암시합니다. 급성 코카인에 대한 반응으로 CBP는 FosB 히스톤 H4를 아세틸 화하고 FosB의 발현을 증가시키는 프로모터 (Levine et al., 2005). CBP에 불충분 한 haploin 마우스에서, 적은 CBP가 프로모터로 모집되어 히스톤 아세틸 화 및 FosB 발현이 감소된다. 이것은 또한 선조체에서 ΔFosB의 적은 축적에 해당하며, 놀랍게도 이들 마우스는 코카인 챌린지에 반응하여 감작 감소를 나타낸다 (Levine et al., 2005). 최근, cre-lox 재조합 시스템을 사용하여 Malvaez와 동료들은 코카인으로 유도 된 유전자 전사 및 행동에 대해 NAc에 구체적으로 위치한 CBP 활성의 역할을 조사했다 (Malvaez et al., 2011). NAc에서 CBP의 표적화 된 결실은 히스톤 아세틸 화 및 c-Fos 발현을 감소시키고, 급성 및 만성 코카인 둘 다에 대한 반응으로 기관 운동 활성화를 손상시키는 것으로보고되었다 (Malvaez et al., 2011). NAc에서의 CBP 활성이 약물 관련 기억의 형성에 중요하다는 첫 번째 증거를 제공하는 조건부 코카인 보상 또한 이들 마우스에서 억제되었다 (Malvaez et al., 2011).

최근 Kandel 연구실의 실험에 따르면 후성 유전 학적 메커니즘이 니코틴이 "게이트웨이 약물"로 작용하는 가설 능력의 기초가 될 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 코카인에 노출되기 전에 니코틴으로 만성적으로 전처리 된 마우스는 니코틴 순진한 마우스에 비해 향상된 운동 감작 및 코카인 보상을 나타 냈습니다 (Levine et al., 2011). 또한, 니코틴 전처리는 NAc 코어의 흥분성 시냅스에서 LTP의 코카인-유도 된 우울증을 향상 시켰으며, 이는 니코틴 단독으로는 보이지 않는 효과이다. 7- 일 니코틴 노출에 의해 유도 된 히스톤 변형의 분석은 H3 및 H4 아세틸 화에서 FosB 선조체의 프로모터, 7 일간의 코카인 투여에 대한 반응으로 뚜렷하지 않은 효과. HDAC 활성은 니코틴 처리 마우스의 선조체에서 감소했지만 코카인 처리 마우스에서는 변하지 않았습니다. 놀랍게도, HDAC 억제제를 NAc에 직접 주입하면 코카인 효과를 강화하는 니코틴 전처리 효과를 모방 할 수있었습니다. 니코틴 이전에 마우스를 코카인으로 치료했을 때 이러한 변화는 관찰되지 않았으며 이러한 효과의 시간적 특이성을 확인했습니다. 이 우아한 일련의 실험은 왜 담배 흡연이 인간 인구에서 코카인 사용보다 거의 항상 선행하는지에 대한 가능한 후 성적 설명을 제공했습니다 (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

히스톤 아세틸 화에 더하여, 히스톤 메틸화는 최근에 남용 약물에 의해 유도 된 행동 적으로 관련된 염색질 변형으로 인식되고있다 (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). 히스톤 메틸화는 히스톤 꼬리의 N- 말단에서 라이신 또는 아르기닌 잔기에 1, 2 또는 3 개의 메틸 그룹의 효소 적 첨가를 포함하며, 변형의 성질에 따라 전사 활성화 또는 억제와 관련이있다 (Rice and Allis , 2001). 코카인에 의해 유도 된 히스톤 메틸화를 조사하기위한 첫 번째 연구는 두 개의 히스톤 메틸 트랜스퍼 라제, G9a 및 G9a- 유사 단백질 (GLP)의 식별로 이어졌으며, 이는 비 일치 적 코카인 노출과 코카인 자체에 따라 NAc 24 h에서 지속적으로 하향 조절되었다 -투여 (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). 이러한 하향 조절은 히스톤 H3 라이신 9 (H3K9) 및 27 (H3K27) 메틸화의 유사한 감소와 관련이 있습니다. 후속 적으로, NAc에서의 G9a 과발현은 선택된 유전자의 코카인-유도 된 발현을 감소시키고, CPP에 의해 측정 된 바와 같이 코카인 보상을 감소시키고, 반복 된 코카인에 반응하여 정상적으로 관찰되는 수지상 척추 밀도의 증가를 억제하는 것으로 입증되었다 (Maze et al., 2010). NAc에서의 G9a 발현이 억제되어 수지상 척추 밀도가 증가하고 코카인 보상이 향상 될 때 반대의 현상이 발생 하였다. G9a 발현의 이러한 코카인-유도 변화 및 H3K9 및 H3K27의 후속 감소는 ΔFosB에 의해 조절된다는 증거가있다 (Maze et al., 2010). 종합적으로, 이들 실험은 코카인에 반복 노출되는 일부 장기적 행동 및 생화학 적 결과에서 G9a에 의한 히스톤 메틸화의 중요한 역할을 확인 하였다.

최근에, 이전에 비교적 안정한 이색 성 마크인 것으로 생각되었던 히스톤 H3 리신 9 (H3K9me3)의 트리메틸 화는 급성 및 만성 코카인 노출에 의해 NAc에서 동적으로 조절되는 것으로 나타났다 (Maze et al., 2011). 반복 된 코카인은 비-암호화 게놈 영역에서 특히 농축 된 억제 성 H3K9me3 결합의 지속적인 감소를 초래 하였다 (Maze et al., 2011). 이러한 초기 발견은 반복 된 코카인 노출이 NAc 뉴런에서 특정 역 이동성 요소의 침묵을 초래할 수 있으며, 이러한 신규 후성 유전 적 적응의 행동 결과를 확인하는 데 큰 관심이있을 수 있음을 시사한다.

중독의 지속적인 성질을 고려할 때, 최근의 연구는 또한 DNA 메틸화의 역할을 탐구했으며, 이는 히스톤 변형에 비해보다 안정적인 후성 유전 적 적응이다. DNA 메틸화는 DNA에서 시스테인 염기에 메틸기를 첨가하는 것을 포함하며, 일반적으로 전사 억제와 관련이있다 (Stolzenberg et al., 2011). 7 일에 걸쳐 수동 코카인 주사를 받거나 13 일에 걸쳐 자체 투여 된 코카인을받은 래트의 뇌 분석은 마지막 코카인 노출 후 NAc 3h에서 DNA 메틸 트랜스퍼 라제 DNMT24a의 하향 조절을 나타냈다 (Laplant et al., 2010). 반대로, 만성 코카인 노출 (3 주 이상 수동 및자가 투여)과 28 일 철수 기간 후, dnmt3a mRNA는 NAc에서 현저하게 향상되는 것으로 밝혀졌다 (Laplant et al., 2010). NAc에서 구체적으로 DNA 메틸화 / DNMT3a의 억제는 코카인에 대한 CPP 및 운동 감작 둘 다를 향상시키는 것으로 나타 났으며, 반면에이 영역에서 DNMT3a의 과발현 후 반대가 관찰되었다. 또한, NAc에서 DNMT3a의 억제는 또한 수지상 척추 밀도의 코카인-유도 증가를 방지 하였다 (Laplant et al., 2010). NAc 척추 밀도에서 코카인으로 인한 변경의 행동 관련성은 여전히 ​​잘 알려져 있지 않습니다. 약물 유발 척추 유도를 억제하는 조작은 코카인의 보람있는 특성을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); 그러나 다른 연구에서는 spinogenesis의 억제가 코카인 보상을 강화시키는 것으로 나타났습니다 (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). 코카인은 노출 및 철수 과정에서 다양한 수지상 돌기의 매우 복잡한 조절을 유도하는 것으로 보입니다 (Shen et al., 2009), 이러한 차이는 변형 된 수지상 척추의 유형에 의존 할 수 있다고 제안되었다 (Laplant et al., 2010).

본원에 기재된 실험으로부터, 세포의 전사 가능성의 약물-유도 조절이 약물에 대한 행동 반응 및 보상 관련 학습에 영향을 미치는 주요 메커니즘을 나타내는 것이 명백하다. 중요한 다음 단계는 이러한 후 성적 변화 중 어떤 것이 인간 질병 중독 상태와 가장 관련이 있는지 확인하는 것입니다. 약물에 노출되는 것만으로는 사람과 동물 모두에서 "중독"을 일으키기에 충분하지 않다는 점을 고려할 때, 강박 약물 사용 및 재발과 같은 중독의 행동 특징을 더 자세히 측정하는 모델의 통합은 상당한 가치가있을 것입니다.