중독에서의 신경 영양 인자 및 구조적 가소성 (2009)

신경약리학. 저자 원고; PMC 2010 1월 XNUMX일에서 사용 가능.

최종 편집 양식으로 다음과 같이 게시됩니다.

PMCID : PMC2635335

NIHMSID : NIHMS86817

이 기사의 최종 편집본은 신경 약리학

PMC의 다른 기사보기 인용 출판 된 기사.

이동 :

추상

남용 약물은 뇌의 보상 회로 전반에 걸쳐 뉴런의 구조와 기능에 광범위한 영향을 미치며, 이러한 변화는 중독을 특징으로 하는 오래 지속되는 행동 표현형의 기초가 되는 것으로 믿어집니다. 뉴런의 구조적 가소성을 조절하는 세포내 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만, 축적된 증거는 만성 약물 투여 후 발생하는 신경 리모델링에서 신경 영양 인자 신호 전달의 필수적인 역할을 시사합니다. 뇌에 풍부하고 여러 남용 약물에 의해 고도로 조절되는 성장 인자인 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)는 포스파티딜이노시톨 3'-키나제(PI3K), 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 포스포리파제 Cγ(PLCγ) 및 신경 생존, 성장, 분화 및 구조를 포함한 다양한 세포 기능에 영향을 미치는 핵 인자 카파 B(NFκB) 신호 전달 경로. 이 검토에서는 BDNF와 그 신호 전달 경로가 약물 중독의 맥락에서 구조적 및 행동적 가소성을 어떻게 조절하는지에 대한 이해의 최근 발전에 대해 논의합니다.

1. 소개

약물 중독의 본질적인 특징은 개인이 심각한 신체적 또는 심리사회적 결과의 위협에도 불구하고 약물을 계속 사용한다는 것입니다. 이러한 행동 패턴을 주도하는 것이 무엇인지는 확실하게 알려져 있지 않지만, 뇌의 보상 회로 내에서 발생하는 장기적인 변화가 중요하다는 가설이 세워졌습니다.그림 1). 특히, 복부 피개 영역(VTA)의 도파민성 뉴런과 측격핵(NAc)의 표적 뉴런의 적응은 약물 및 자연적 보상에 대한 개인의 반응을 변화시켜 약물 내성, 보상 기능 장애, 정신 장애의 증가로 이어지는 것으로 생각됩니다. 약물 섭취, 그리고 결국 강박적인 사용(Everitt 등, 2001; Kalivas and O'Brien, 2008; Koob and Le Moal, 2005; 네슬러, 2001; 로빈슨과 콜브, 2004).

그림 1 

중독의 기초가 되는 신경 회로의 주요 세포 유형

최근 몇 년 동안 초기 약물 사용에서 강박 복용으로 전환하는 동안 발생하는 세포 및 분자 변화를 확인하기 위한 주요 노력이 있어 왔습니다. 많은 유형의 약물 유발 적응 중에서 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 또는 관련 신경영양 인자의 변화와 이들의 신호 전달 경로가 VTA-NAc 회로 및 기타 보상 영역 내 뉴런의 기능을 변경하여 조절한다는 것이 제안되었습니다. 마약을 복용하려는 동기(볼라노스와 네슬러, 2004년; 피어스와 바리, 2001). 이 가설의 결과는 그러한 성장 인자에 의해 유발된 세포 및 분자 적응이 보상 관련 뉴런의 형태학적 변화에 반영된다는 것입니다. 예를 들어, 만성 자극제 투여는 수상돌기의 분지 및 수상 돌기 수를 증가시키고 여러 뇌 보상 영역에서 BDNF 수준을 동적으로 증가시키는 반면, 만성 아편제 투여는 일부 동일한 영역에서 수지상 분지 및 가시뿐만 아니라 BDNF 수준도 감소시킵니다(예: 검토 참조(로빈슨과 콜브, 2004; 토마스 (Thomas) 등, 2008). 더욱이, 만성 모르핀은 VTA 도파민 뉴런의 크기를 감소시키며, 이는 BDNF에 의해 반대되는 효과입니다.루소 (Russo) 등, 2007; Sklair-Tavron 등, 1996). 그러나 이러한 구조적 변화가 중독을 유발한다는 직접적이고 인과적인 증거는 여전히 부족합니다.

BDNF가 중독 모델에서 VTA-NAc 회로의 구조적 가소성과 관련될 수 있다는 제안은 수지상 돌기의 조절에 이 성장 인자를 연루시킨 대규모 문헌과 일치합니다. 예를 들어, BDNF 또는 TrkB 수용체의 조건부 결실을 사용한 연구는 이것이 발달 중인 뉴런에서 수지상 가시의 증식 및 성숙뿐만 아니라 성인 뇌 전반에 걸쳐 뉴런에서 가시의 유지 및 증식에 필요하다는 것을 보여줍니다.차크라바시 외, 2006; Danzer 외., 2008; Horch 등, 1999; 다나카 외, 2008a; von Bohlen Und Halbach 외, 2007).

BDNF가 뇌 보상 회로의 구조적 가소성을 중재하는 정확한 분자 메커니즘은 아직 알려져 있지 않지만, 최근 연구에 따르면 BDNF 하류의 특정 경로는 남용 약물에 의해 조절되며 이러한 신경영양 인자 의존적 신호 변화는 형태적 및 행동적 종말과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. -마약 중독에 대한 동물 모델의 요점. 이 리뷰에서 우리는 아편제와 각성제가 어떻게 신경영양성 요인 신호 전달과 이러한 효과의 세포 및 행동 결과를 조절하는지에 대한 이해의 새로운 발전에 대해 논의합니다. 우리는 또한 신경 형태와 중독과 일치하는 특정 행동 표현형에 대한 각성제와 아편제의 역설적으로 반대되는 효과를 다루기 위한 향후 조사 영역을 제안합니다.

2. 뉴로트로핀 신호전달 경로

신경 발달과 생존을 중재하는 신호 전달 경로를 밝혀내는 것은 신경과학 연구의 오랜 목표였습니다. 그러나 성인 중추신경계(CNS)의 신경영양성 인자 신호전달은 지난 XNUMX년 동안 중요한 관심 분야가 되었습니다. 신경영양성 신호전달은 유기체의 일생 동안 신경 가소성과 행동을 조절하는 것으로 나타났기 때문입니다(검토 내용은 (차오, 2003)). 최초로 확인된 신경영양 인자인 신경 성장 인자(NGF)는 1954년에 분리되었습니다.코헨 (Cohen) 등, 1954); 유전자 자체의 복제는 1983년까지 발생하지 않았습니다.Scott 등, 1983). 이 발견은 뉴로트로핀 계열을 정의하는 추가적인 NGF 유사 성장 인자인 BDNF의 정제 및 확인으로 밀접하게 이어졌습니다.바르데 외 여러분, 1982; Leibrock 등, 1989), 뉴로트로핀-3(NT3)(혼 외., 1990; 메종피에르 등, 1990) 및 뉴로트로핀-4/5(NT4/5)(Berkemeier 외, 1991). 뉴로트로핀 계열 구성원은 파라로그이며 상당한 상동성을 공유합니다.홀북 외., 2006); 모두 동종이량체화되고 CNS에서 미성숙 형태와 성숙한 형태로 발견되는 폴리펩티드입니다. 절단된 ~13 kDa의 성숙한 형태가 활성 신호 분자라고 오랫동안 생각되어 왔지만, 최근 연구에 따르면 N-말단을 유지하는 프로(미성숙) 형태의 뉴로트로핀이 뇌에서 감지될 수 있는 것으로 나타났습니다.Fahnestock 등, 2001) 성숙한 펩타이드와는 다른 신호 전달 계통을 중재합니다. 성인 CNS에서 NGF의 작용은 대부분 기저전뇌의 콜린성 세포에 국한되어 있는 반면, 다른 신경영양물질의 분포는 훨씬 더 광범위합니다.

뉴로트로핀 신호의 추가 특이성은 뉴로트로핀 수용체의 차등적 발현을 통해 생성되며, 이는 트로포미오신 관련 키나제(Trk) 및 p75 뉴로트로핀(p75NTR) 수용체의 두 가지 범주로 분리될 수 있습니다. p75NTR은 NGF에 대한 수용체로 처음 확인되었습니다.Johnson 등, 1986), 그러나 실제로는 네 가지 뉴로트로핀 모두의 미성숙 형태와 성숙 형태 모두에 결합합니다(Lee 외, 2001; 로드리게스-테바르 외, 1990; 로드리게스-테바르 외, 1992). p75NTR과는 달리, Trk 수용체 계열은 리간드에 대한 특이성을 나타냅니다. TrkA 수용체는 NGF에 우선적으로 결합합니다.카플란 (Kaplan) 등, 1991; 클라인 (Klein) 등, 1991), TrkB 수용체는 BDNF(클라인 (Klein) 등, 1991) 및 NT4/5(Berkemeier 외, 1991), TrkC 수용체는 NT3(Lamballe 등, 1991). 성숙한 뉴로트로핀은 프로펩타이드에 비해 Trk 수용체에 대한 친화력이 증가하지만, 미성숙 형태와 성숙한 형태 모두 p75NTR에 높은 친화력으로 결합할 수 있습니다. 추가적으로, p75NTR은 Trk 수용체와 복합체를 형성하는 것으로 나타났으며, 이러한 수용체 복합체는 동종이량체 Trk에 비해 각각의 Trk 리간드에 대해 증가된 친화성을 나타냅니다.

Trk 수용체는 세포외 리간드 결합 도메인과 티로신 키나제 도메인을 함유하는 세포내 영역으로 구성된 단일 막관통 스패닝 단백질입니다. 다른 수용체 티로신 키나제와 유사하게, Trk 수용체는 리간드 결합에 반응하여 동종이량체화되며, 이는 활성화 루프 내에서 트랜스-인산화를 허용하여 수용체 키나제의 촉매 활성을 증가시킵니다. 막근접 도메인과 C 말단의 티로신 잔기에서의 인산화 전이는 Src 상동성 도메인 함유 단백질(Shc) 및 포스포리파제 Cγ(PLCγ)와 같은 SH2(Src 상동성 2) 유형 "링커" 단백질에 대한 부착 부위를 생성합니다. ) 각각. Shc 결합은 궁극적으로 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 및 포스파티딜이노시톨 3'-키나제(PI3K) 경로의 활성화로 이어지는 하류 신호 전달 계통을 시작합니다. MAPK 경로의 자극에는 세포외 신호 조절 키나아제(ERK)의 활성화가 포함되는 반면, 인슐린 수용체 기질(IRS)의 결합은 PI3K의 모집 및 활성화와 흉선종 바이러스 원암유전자(Akt)와 같은 하류 키나아제의 활성화를 유도합니다. , 단백질 키나제 B(PKB)라고도 알려져 있습니다. PLCγ의 인산화 및 활성화로 인해 이노시톨(1,4,5)삼인산(IP)이 형성됩니다.3) 및 디아실글리세롤(DAG) 및 단백질 키나제 C(PKC) 및 세포 Ca 자극2+ 통로. Trk 수용체 활성화에 의해 유도되는 세 가지 주요 신호 전달 경로(PI3K, PLCγ 및 MAPK/ERK)가 그림에 나와 있습니다. 그림 2. 흥미롭게도 뉴로트로핀, 수용체 유형, 신호 강도 및 관련 지속 기간에 따라 이들 세 가지 계통이 차등적으로 활성화된다는 증거가 있습니다.시걸, 2003). 이러한 하류 경로의 차등적 활성화는 이 리뷰의 뒷부분에서 자세히 설명할 것처럼 신경 형태 및 행동의 약물 유발 변화와 특히 관련이 있는 것으로 보입니다.

그림 2 

뉴로트로핀 하류의 세포내 신호전달 경로

Trk 수용체 활성화의 결과에 대한 광범위한 지식과 비교할 때, 뉴로트로핀 기능에서 p75NTR 신호 전달의 역할에 대해서는 알려진 바가 훨씬 적습니다. Trk 이펙터의 활성화는 일반적으로 생존 촉진 및 분화 신호로 이어지는 반면, p75NTR의 활성화는 생존 촉진 및 사망 촉진 신호 전달 계통을 모두 시작합니다. p75NTR을 통한 생존 신호 전달에는 TNF(종양 괴사 인자) 수용체 관련 인자 4/6(TRAF4/6) 또는 수용체 상호 작용 단백질 2(RIP2)를 통해 간접적으로 활성화되는 것으로 생각되는 하류 핵 인자 카파 B(NFκB)가 필요합니다. 검토 참조(차오, 2003)). 뉴로트로핀 신호전달은 뉴로트로핀 및 수용체의 발현 패턴과 뉴로트로핀 펩타이드의 처리에 의존하는 복잡하고 다양한 신호를 허용하지만, 이 검토는 BDNF 하류의 뉴로트로핀 신호 전달 경로의 약물 유발 변화에 중점을 둡니다.

3. 뇌 보상 영역에서 BDNF의 약물 유발 변화

다양한 종류의 중독성 물질을 투여한 후 여러 뇌 영역에서 BDNF 단백질과 mRNA 수준의 변화가 조사되었습니다. 자극제는 NAc, 전두엽 피질(PFC), VTA, 편도체의 중앙(CeA) 및 기저외측(BLA) 핵에서 광범위하지만 일시적인 BDNF 단백질 유도를 생성합니다.그레이엄 (Graham) 등, 2007; Grimm 외, 2003; 르 폴 외, 2005). 조건부 및 비조건부(즉, 자가 투여 동물과 결합된 동물) 코카인 투여는 모두 NAc에서 BDNF 단백질 수준을 증가시킵니다.그레이엄 (Graham) 등, 2007; Liu 등, 2006; Zhang et al., 2002). 마찬가지로, 코카인 자가 투여 후 최대 90일까지의 장기 중단은 NAc, VTA 및 편도체의 BDNF 단백질 증가와 상관관계가 있습니다.Grimm 외, 2003; 푸 등, 2006), 그리고 후생적 조절이 다음과 같은 초기 증거가 있다. bdnf 유전자는 이러한 지속적인 유도를 매개하는 데 관여할 수 있습니다.쿠마 (Kumar) 등, 2005).

아편제에 노출된 후 BDNF mRNA와 단백질 수준을 조사하기 위한 연구는 더 적지만, BDNF 수준은 특정 보상 관련 뇌 영역에서 아편제에 의해 조절되는 것으로 보입니다. 급성 모르핀 투여는 NAc, 내측 PFC(mPFC), VTA 및 안와전두엽 피질에서 BDNF mRNA 수준을 증가시킵니다. VTA에서는 피하(sc) 임플란트를 통해 투여되는 만성 모르핀이 BDNF mRNA 발현을 변경하는 데 효과적이지 않은 것으로 보고되었습니다.Numan et al., 1998). 그러나 이는 만성 모르핀 치료 후 관찰되는 BDNF 단백질의 변화와 대조됩니다. 복강 내(ip) 모르핀의 복용량을 늘리면 VTA에서 BDNF 면역반응 세포의 수가 감소하는 것으로 나타났습니다.Chu 등, 2007), 이는 BDNF 기능의 하향 조절을 제안합니다. 각성제 또는 아편제 투여 후 해마 또는 꼬리부분-피각(CPu)에서 BDNF 발현을 조사한 보고는 없지만 해마 CA3 영역의 피라미드 뉴런과 중간 가시 뉴런(MSN)에서 강력한 형태학적 변화가 관찰되었기 때문에 그러한 연구가 타당합니다. 이러한 조건에서 CPu의 ((로빈슨과 콜브, 2004); 만나다 표 1).

표 1 

약물 유발 형태 변화

4. 뇌 보상 영역에서 BDNF 신호 전달 경로의 약물 유발 변화

뉴로트로핀 신호 계통의 여러 단백질은 아편제 및 각성제에 의해 중변연계 도파민 시스템 내에서 조절되는 것으로 나타났습니다. 여기에는 IRS–PI3K–Akt, PLCγ, Ras–ERK 및 NFκB 신호 전달에 대한 약물 효과가 포함됩니다.그림 3). 자극제는 급성 또는 만성 약물 투여 후 NAc, VTA 및 PFC를 포함한 수많은 뇌 영역에서 ERK 인산화를 극적으로 증가시킵니다.Jenab 등, 2005; 시와 맥긴티, 2006, 2007; Sun 등, 2007; Valjent 등, 2004; Valjent 등, 2005). 이러한 발견은 신경돌기 성장에서 Ras-ERK의 확립된 역할을 고려할 때 자극제에 의해 유발된 신경 분지 및 척추 수의 증가와 일치합니다. ERK 신호에 대한 아편류의 영향은 덜 명확합니다. 최근에는 NAc에서 ERK 인산화가 감소하는 것으로 보고되었다.뮬러와 언터 발트, 2004), PFC(Ferrer-Alcon 외, 2004년) 및 만성 모르핀 후 VTA(미공개 관찰), 이는 모르핀 의존 동물의 이 영역에서 볼 수 있는 신경돌기 분지 감소와 일치하는 효과입니다. 그러나 우리 그룹과 다른 그룹의 이전 연구에서는 만성 모르핀 후 VTA에서 ERK 인산화 및 촉매 활성 증가를 포함하여 ERK 활성이 증가했다고 보고했습니다.Berhow 등, 1996b; Liu 등, 2007; Ortiz 등, 1995). 이러한 불일치 결과에 대한 설명을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. 더욱이, 생화학적 사건이 형태학적 및 행동적 종점과 상관될 수 있도록 단백질 활성을 측정하기 위해 다양한 접근법을 사용하는 것이 중요합니다. 예를 들어, VTA 도파민 뉴런의 ERK 억제는 세포 크기에 영향을 미치지 않습니다.루소 (Russo) 등, 2007), 따라서 중독성 표현형과 관련하여 이 영역과 다른 뇌 영역에서 ERK 활동의 약물 유발 변화의 기능적 관련성을 다루기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.

그림 3 

VTA-NAc 회로에서 아편제 및 각성제 유발 구조적 가소성과 관련된 BDNF 신호 전달 계통의 적응

최근 여러 보고서에 따르면 IRS–PI3K–Akt 신호 전달은 남용 약물의 영향을 받는 것으로 나타났습니다.Brami-Cherrier 외, 2002; McGinty 등, 2008; 뮬러와 언터 발트, 2004; 루소 (Russo) 등, 2007; 시와 맥긴티, 2007; Wei 등, 2007; Williams 등, 2007). 만성 아편제 투여는 NAc와 VTA 모두에서 Akt 인산화를 감소시킵니다.뮬러와 언터 발트, 2004; 루소 (Russo) 등, 2007). 이러한 생화학적 변화는 신경 분지 및 수지상 돌기 밀도의 감소 또는 VTA 도파민 신경 세포의 경우 세포체 크기 감소에 해당합니다.Diana 외, 2006; 로빈슨 (Robinson) 등, 2002; 로빈슨과 콜브, 1999b; 루소 (Russo) 등, 2007; Spiga 등, 2005; Spiga 등, 2003)

이 영역에서 IRS–PI3K–Akt 신호 전달에 대한 각성제의 효과는 덜 명확합니다. 예를 들어, 만성 코카인은 NAc 껍질에서 PI3K 활동을 증가시키고 NAc 코어에서 PIXNUMXK 활동을 감소시킵니다.Zhang et al., 2006). 이러한 데이터는 만성 코카인이 선택적으로 NAc 껍질에서 BDNF mRNA 수준을 증가시키고 NAc 코어에서 TrKB 수용체 mRNA를 감소시킨다는 이전 보고서와 일치합니다.Filip et al., 2006). 따라서 PI3K 활동의 껍질과 핵심 차이는 코카인에 의한 BDNF 및 TrKB의 차별적인 상류 조절로 설명될 수 있습니다. 흥미롭게도 선조체의 보다 일반적인 해부가 사용될 때(NAc 및 CPu 포함) 암페타민은 시냅토솜 준비에서 Akt 활성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.Wei 등, 2007; Williams 등, 2007), 우리는 코어와 쉘을 구별하지 않고 NAc에서 만성 코카인의 유사한 효과를 관찰했습니다(Pulipparacharuvil 등, 2008). 또한 이러한 연구는 Akt 신호전달 변화를 연구하는 데 사용되는 시간 경과에 따라 복잡해집니다. McGinty와 동료의 최근 연구에서 만성 암페타민이 선조체의 Akt 인산화에 일시적이고 핵 특이적 변화를 일으킨다는 사실이 제시되었기 때문입니다.McGinty 등, 2008). 암페타민 투여 후 초기 시점에는 Akt 인산화의 핵 특이적 증가가 있지만, 6시간 후에는 Akt 인산화가 감소하여 이 활성을 끄는 보상 메커니즘을 제안합니다. 자극제와 Akt 신호 전달 사이의 동적 관계를 이해하는 것은 VTA의 아편제의 경우처럼 이 신호 전달 경로가 NAc에서 자극제 유발 구조적 가소성을 유발하는지 여부를 결정하는 데 중요합니다(섹션 XNUMX 참조).

약물 남용에서 PLCγ 및 NFκB 신호 전달 경로의 변경은 ERK 및 Akt만큼 잘 연구되지 않았습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 두 경로 모두 남용 약물에 의해 규제되는 것으로 나타났습니다. 모르핀을 만성적으로 투여하면 PLCγ 단백질의 전체 수준뿐만 아니라 활성화된 티로신 인산화 형태의 수준도 증가합니다.Wolf 외, 2007; Wolf 외, 1999). 더욱이, VTA에서 바이러스 매개 PLCγ 과발현은 이 뇌 영역에서 ERK 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.Wolf 외, 2007), 이는 이전 연구에서 만성 모르핀 투여 후 ERK 활동의 유사한 증가를 모방합니다.Berhow 등, 1996b). VTA의 PLCγ 과발현은 또한 아편 보상 및 관련 감정적 행동을 조절하며, 입쪽 VTA와 꼬리 VTA에서 뚜렷한 효과가 나타납니다.Bolanos et al., 2003). 마찬가지로 Graham과 동료들(그레이엄 (Graham) 등, 2007)는 급성, 만성 요크 및 만성 자가 투여 코카인 후 NAc에서 PLCγ의 인산화 증가를 관찰했는데, 이는 BDNF에 의존하는 효과입니다.

우리 그룹의 이전 연구에서는 만성 코카인 투여에 반응하여 NAc에서 NFκB 하위 단위 p105, p65 및 IκB가 증가한다는 것을 보여주었습니다.Ang 등, 2001). 이는 Cadet과 동료들의 연구 결과와 일치합니다(아사누마와 생도, 1998), 그는 메스암페타민이 선조체 영역에서 NFκB 결합 활성을 유도한다는 것을 입증했습니다. 약물에 의해 조절되는 NFκB 단백질 중 일부는 NFκB 신호 전달을 활성화하는 반면 다른 단백질은 이를 억제한다는 점을 고려하면, 관찰된 단백질 변화가 NFκB 신호 전달의 전반적인 증가 또는 감소를 반영하는지 여부는 원래 연구에서 명확하지 않았습니다. 우리는 최근에 NFκB-LacZ 형질전환 리포터 마우스의 발견에 기초하여 만성 코카인 투여가 NAc에서 NFκB 전사 활성을 상향 조절한다는 것을 보여줌으로써 이 문제를 해결했습니다(Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). 보다 최근의 증거는 코카인의 구조적 및 행동적 효과에서 NAc의 NFκB 신호 전달 유도를 직접적으로 암시합니다(섹션 6 참조). 이러한 초기 발견은 흥미롭고 뇌 보상 영역에서 NFκB 신호 전달에 대한 아편류의 효과에 대한 조사를 포함하여 추가 탐구를 보장합니다.

5. 뇌 보상 영역의 약물 유발 구조적 가소성

뇌의 보상 회로는 자연적인 보상을 얻기 위해 자원을 사용하도록 진화했지만, 이 시스템은 약물 남용으로 인해 손상되거나 탈취될 수 있습니다. 이 회로 내에서 구조적 가소성은 일반적으로 수지상 돌기 분기 또는 가지 형성의 변경과 수지상 돌기의 밀도 또는 형태학의 변화를 특징으로 합니다. 경험에 따른 형태학적 변화의 직접적인 행동 관련성은 아직 조사 중이지만, 시냅스 기능은 각 개별 척추 머리의 수뿐만 아니라 크기와 모양에 의해서도 결정되는 것으로 믿어집니다. 가시가 형성됨에 따라 뭉툭한, 다시냅스, 사상형 또는 가지 모양을 취하는 얇고 미성숙한 구조를 내보냅니다(검토 내용은 (본과 해리스, 2007; 타다와 선, 2006). 기본 상태의 성인 뇌에서는 최소 10%의 척추가 이러한 미성숙한 형태를 갖고 있는 것으로 추정되며, 이는 가소성이 평생 동안 지속적인 과정임을 암시합니다.Fiala 등, 2002; 해리스, 1999; 해리스 (Harris) 등, 1992; 피터스와 카이저만-아브라모프, 1970). 이러한 구조는 일시적이며 자극 후 몇 시간 내에 형성될 수 있으며 생체 내에서는 며칠 동안 지속될 수 있습니다.Holtmaat 등, 2005; Majewska 등, 2006; Zuo 외, 2005).

일시적이고 미성숙한 척추가 보다 영구적이고 기능적인 척추로 안정화되는 것은 활동 의존 메커니즘을 통해 발생한다고 믿어집니다.타다와 선, 2006). 장기 우울증(LTD)을 유발하는 자극 프로토콜은 해마 및 피질 피라미드 뉴런의 가시 수축 또는 수축과 관련이 있습니다.Nagerl 외, 2004; 오카모토 외, 2004; Zhou 등, 2004), 반면에 장기 강화(LTP)의 유도는 새로운 가시의 형성 및 기존 가시의 확대와 관련이 있습니다(Matsuzaki 외, 2004; Nagerl 외, 2004; 오카모토 외, 2004). 분자 수준에서 LTP와 LTD는 신호 전달 경로와 단백질의 합성 및 국소화에서 변화를 시작하여 결국 액틴의 중합을 변경하여 척추 성숙과 안정성에 영향을 미치고 궁극적으로 기능성 척추(LTP)를 생성하는 것으로 믿어집니다. 또는 기존 척추 철회(LTD)(검토 내용은 (본과 해리스, 2007; 타다와 선, 2006). 안정화되면 가시는 버섯 모양이 되고 시냅스후 밀도가 더 커집니다(해리스 (Harris) 등, 1992), 수개월 동안 지속되는 것으로 나타났습니다(Holtmaat 등, 2005; Zuo 외, 2005). 이러한 변화는 약물 중독과 관련된 장기적인 행동 변화 중 적어도 일부에 대한 그럴듯한 설명이 될 수 있는 매우 안정적인 세포 사건을 반영합니다.

대부분의 종류의 중독성 물질을 만성적으로 투여하면 뇌의 보상 회로 전반에 걸쳐 구조적 가소성이 변경됩니다. 이러한 연구의 대부분은 중독을 나타내는 행동 표현형과 특정 뇌 영역의 구조적 변화를 연관시키고 연관시킵니다. 지난 XNUMX년 동안 로빈슨과 동료들은 남용 약물이 구조적 가소성을 어떻게 조절하는지 이해하는 데 앞장섰습니다.로빈슨과 콜브, 2004). 이러한 원래 관찰 이후, 다른 약물 남용 연구자들은 신경 형태에 대한 약물 종류별 효과를 밝히기 위해 이 성장하는 문헌에 추가했습니다. 에 묘사된 바와 같이 표 1 및 그림 3, 아편제 및 각성제는 구조적 가소성에 차별적으로 영향을 미칩니다. 아편제는 NAc MSN, mPFC 및 해마 피라미드 뉴런의 수지상 가시의 수와 복잡성을 감소시키고 VTA 도파민 뉴런의 전체 체세포 크기를 감소시키는 것으로 나타났으며, 이 뇌 영역의 비도파민 뉴런에는 아무런 영향이 나타나지 않습니다.네슬러, 1992; 로빈슨과 콜브, 2004; 루소 (Russo) 등, 2007; Sklair-Tavron 등, 1996). 현재까지 이러한 발견에는 단 하나의 예외가 있는데, 모르핀이 안와전두엽 피질 뉴런의 가시 수를 증가시키는 것으로 보고되었습니다.로빈슨 (Robinson) 등, 2002). 아편제와 대조적으로, 암페타민 및 코카인과 같은 각성제는 NAc MSN, VTA 도파민성 뉴런 및 PFC 피라미드 뉴런의 수지상 돌기 및 복잡성을 지속적으로 증가시키는 것으로 나타났으며 구조적 가소성은 감소한 것으로 보고되지 않았습니다.Lee 외, 2006; Norrholm 등, 2003; 로빈슨 (Robinson) 등, 2001; 로빈슨과 콜브, 1997, 1999a; Sarti 등, 2007).

이러한 변화의 기초가 되는 신경 영양 인자 신호 전달의 분자 메커니즘은 제대로 이해되지 않았지만, 이러한 구조적 변화의 대부분은 신경 세포 뼈대를 조절하는 것으로 잘 알려진 단백질의 수준이나 활동의 변화를 동반합니다. 여기에는 미세소관 관련 단백질 2(MAP2), 신경필라멘트 단백질, 활성 조절 세포골격 관련 단백질(Arc), LIM-키나제(LIMK), 근세포 강화 인자 2(MEF2)의 약물 유발 변화가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. , 사이클린 의존성 키나제 s5(Cdk5), 시냅스후 밀도 95(PSD95) 및 코필린뿐만 아니라 NAc 또는 기타 뇌 보상 영역에서 액틴 순환의 변화(Beitner-Johnson 외, 1992; Bibb 등, 2001; 체이스 (Chase) 등, 2007; 마리-클레어 외, 2004; Pulipparacharuvil 등, 2008; 토다 외, 2006; 야오 (Yao) 등, 2004; Ziolkowska 등, 2005). 각성제와 모르핀에 의해 유발된 많은 생화학적 변화는 유사하기 때문에 수지상 기능과 관련된 별개의 아편제 및 각성제 조절 유전자 표적을 식별하는 것이 중요할 것입니다. 요인 의존적 구조적 가소성.

아편제와 각성제에 의해 뇌 보상 영역에서 유도된 반대 형태학적 변화는 두 약물이 매우 유사한 행동 표현형을 유발하기 때문에 역설적입니다. 예를 들어, 아편제와 각성제의 특정 치료 요법은 둘 다 운동 감작과 약물 자가 투여의 증가와 유사한 패턴을 가져오며 NAc의 돌기 가시 밀도에 반대되는 변화를 일으킵니다.로빈슨과 콜브, 2004). 따라서 이러한 형태학적 변화가 중독의 중요한 중재자인 경우 양방향 특성을 가져야 하며, 기준선에서 양방향으로의 변화가 동일한 행동 표현형을 생성하거나 사용된 실험 도구로 포착되지 않는 별개의 행동 또는 기타 표현형을 중재합니다. . 또한, 이러한 발견은 문제의 약물 투여 패러다임의 맥락에서 고려되어야 합니다. 예를 들어, 우리 연구에서 동물은 펠렛 임플란트에서 지속적으로 방출되는 고용량의 피하 모르핀을 투여받았는데, 이는 아편제 내성 및 의존성과 더 일치하는 패러다임입니다. 대조적으로, 대부분의 자극제 패러다임은 하루에 한 번에서 여러 번 약물 주사를 활용하여 혈중 농도가 최고조에 달하고 다음 투여 전에 기준선으로 돌아갈 수 있도록 하며, 패러다임은 약물 감작과 더 일치합니다. 인간의 아편제 및 각성제 사용 패턴은 사람마다 크게 다를 수 있습니다. 따라서 향후 연구에서는 인간에게 나타나는 노출을 반영하는 복용량 및 약물 투여 패러다임의 맥락에서 뇌 보상 영역의 약물 유발 형태학적 변화의 행동 관련성을 다루어야 합니다.

6. 약물 유발 구조 및 행동 가소성에서 BDNF의 역할과 그 신호 전달 계통

성장 인자 신호 전달의 변화는 약물 중독과 관련된 구조적 및 행동적 가소성에 영향을 미치는 주요 요인인 것으로 가정됩니다. 인간을 대상으로 한 연구는 제한되어 있습니다. 코카인, 암페타민, 알코올 또는 아편제에 중독된 사람에게서 약물로 인한 혈청 BDNF의 변화가 관찰되었습니다.안젤루치 외., 2007; Janak 등, 2006; Kim et al., 2005), 그러나 이 BDNF의 출처와 이러한 변화가 중독의 시작 및 유지와 관련이 있는지는 여전히 불분명합니다. 인간 사후 뇌 조직에서 BDNF와 그 신호 전달 경로를 조사하는 것은 향후 연구에서 흥미로울 것입니다.

지난 XNUMX년 동안 설치류에 대한 연구를 통해 중독 과정의 다양한 단계에서 BDNF의 영향력이 확립되었습니다. 초기 연구에서는 VTA 또는 NAc에 BDNF를 국소적으로 주입하면 운동 능력이 향상되고 코카인에 대한 보상 반응이 높아지는 반면, BDNF가 전반적으로 손실되면 반대 효과가 나타나는 것으로 나타났습니다.Hall 외, 2003; 호거 (Horger) 등, 1999; Lu 등, 2004). 보다 최근의 연구에서는 코카인 자가 투여가 NAc에서 BDNF 신호 전달을 증가시키는 것으로 나타났습니다.그레이엄 (Graham) 등, 2007). 또한, BDNF의 NAc 내 주입은 코카인 자가 투여와 코카인 추구 및 재발을 강화하는 반면, BDNF에 대한 항체 주입 또는 국소 녹아웃 bdnf NAc의 유전자(플록스화된 BDNF 마우스에서 Cre recominase의 바이러스 발현을 통해 달성됨)는 이러한 행동을 차단합니다. 이러한 연구를 바탕으로, 그레이엄과 동료들(2007) 코카인 자가 투여가 시작되는 동안 NAc에서 BDNF 방출이 중독 과정의 필수 구성 요소라고 결론지었습니다.

이러한 데이터는 BDNF가 코카인이나 기타 각성제에 대한 만성 노출로 인해 생성되는 NAc 뉴런의 구조적 변화를 중재하는 후보 분자라는 견해를 뒷받침합니다. 이 가설에 따르면, 각성제에 의해 유발된 NAc의 BDNF 신호 증가는 NAc 뉴런의 수지상 가지 형성의 증가를 유도할 것이며, 이는 각성제에 대한 민감화된 행동 반응뿐만 아니라 재발과 중독에 결정적인 강력한 약물 관련 기억의 기초가 될 것입니다. 이 가설과 일치하는 것은 배양된 해마 뉴런의 발견으로, BDNF 분비가 개별 수지상 돌기의 단백질 합성 의존적 확대를 유도한다는 것이 밝혀졌습니다.다나카 외, 2008b). 이 가설의 약점은 NAc 뉴런의 수지상 돌기 강화 자체가 감작된 약물 반응에 필요하거나 충분하다는 직접적인 실험적 증거가 없다는 것입니다. 실제로 두 현상 사이의 더 복잡한 관계를 시사하는 데이터가 있습니다. NAc에서 Cdk5를 억제하면 NAc 뉴런의 수지상 가시를 증가시키는 코카인의 능력이 차단됩니다. 이러한 억제가 코카인에 대한 운동 및 보상 반응을 강화한다는 사실에도 불구하고 말입니다.Norrholm 등, 2003; Taylor et al., 2007). 분명히 이러한 구조적 가소성과 행동 가소성 사이의 관계를 연구하려면 추가 작업이 필요합니다.

이 가설에 대한 또 다른 중요한 경고는 BDNF 신호 전달의 변화가 검사된 뇌 영역에 따라 신경 형태와 행동에 근본적으로 다른 영향을 미칠 수 있다는 것입니다. 최근 보고에 따르면 해마의 BDNF 기능과 VTA 기능 간에는 명확한 차이가 있습니다.Berton et al., 2006; Eisch 등, 2003; Krishnan et al., 2007; 시라야마 외, 2002): 해마에 BDNF를 주입하면 항우울제와 유사한 반면, VTA 또는 NAc에 BDNF를 주입하면 우울증과 유사한 효과가 나타납니다. 중독 분야에서도 비슷한 패턴이 나타나고 있습니다. 특히, NAc의 BDNF 증가는 코카인 유발 행동을 향상시킵니다.그레이엄 (Graham) 등, 2007; 호거 (Horger) 등, 1999), 반면 PFC BDNF에서는 이러한 동일한 동작을 억제합니다(Berglind 등, 2007). 놀랄 것도 없이, 코카인에 의한 BDNF의 유도는 이 두 뇌 영역에서 차별적으로 조절되는데, 이는 행동의 차이를 더욱 입증하는 패턴입니다.푸마갈리 외, 2007).

예비 증거는 코카인 유발 구조 및 행동 가소성의 조절에 NFκB 신호 전달이 관련되어 있음을 보여줍니다. 이러한 변화가 발생하는 직접적인 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 이전 연구에서는 NFκB의 상류인 p75NTR이 시냅스에 국한되어 있으며 LTD에는 BDNF에 의한 p75NTR 활성화가 필요하다는 것이 밝혀졌습니다. BDNF-TrkB 상호 작용은 약물 남용에서 광범위하게 연구되었지만 이러한 데이터는 추가 조사가 필요한 NFκB를 통한 대체 경로를 제안합니다. 이 가설에 따라 우리는 최근 NAc에서 NFκB 경로의 지배적 음성 길항제의 바이러스 매개 과발현이 만성 코카인이 NAc MSN에서 수지상 돌기의 밀도를 증가시키는 능력을 방지한다는 것을 관찰했습니다. NFκB 신호전달의 이러한 억제는 또한 코카인의 보상 효과에 대한 민감성을 둔화시킵니다(Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007). 위에서 인용한 Cdk5의 상황과 달리 이러한 데이터는 수지상 수목의 증가와 코카인에 대한 행동 감작 사이의 연관성을 뒷받침하며 이러한 현상의 복잡성과 추가 연구의 필요성을 더욱 강조합니다.

제한된 연구에서 아편 유발 행동에서 신경 영양 인자 신호 전달의 관련성을 다루었지만, 우리 연구실의 연구에서는 VTA 도파민성 세포 크기 및 후속 보상 내성 조절에서 BDNF 및 하류 IRS2-PI3K-Akt 경로의 역할을 밝혀냈습니다.루소 (Russo) 등, 2007; Sklair-Tavron 등, 1996). 특히, 설치류에 만성 아편제 투여는 약물 복용 행동의 확대에 기여하는 것으로 생각되는 비교적 초기 금단 기간 동안 보상 내성 및 신체적 의존 상태를 생성합니다. 초기 실험에서는 BDNF의 VTA 내부 주입이 VTA 뉴런 크기의 모르핀 유발 감소를 방지한다는 사실이 밝혀졌습니다.Sklair-Tavron 등, 1996). 보다 최근에 우리는 조건화된 장소 선호에 의해 측정된 보상 내성의 타임라인이 감소된 도파민 세포 크기의 타임라인과 유사하며 이러한 현상이 BDNF 신호 전달 계통을 통해 매개된다는 것을 보여주었습니다.루소 (Russo) 등, 2007). 앞서 언급한 바와 같이, BDNF 및 TrKB 수용체의 하류에 있는 VTA의 생화학적 신호 전달 경로는 만성 모르핀에 의해 차등적으로 조절됩니다. 모르핀은 PLCγ(Wolf 외, 2007; Wolf 외, 1999), IRS-PI3K-Akt 경로의 활동을 감소시킵니다(루소 (Russo) 등, 2007; Wolf 외, 1999), ERK에 다양한 효과를 생성합니다(위 참조). Akt가 중추신경계의 많은 세포 유형의 크기를 조절한다는 최근 증거에 비추어 볼 때(백맨 외, 2001; 권 외, 2006; 권 외, 2001; Scheidenhelm 등, 2005), 우리는 모르핀이 IRS2-PI3K-Akt 경로의 억제와 VTA 도파민 뉴런의 크기 감소를 통해 보상 내성을 생성한다는 것을 직접적으로 보여주기 위해 바이러스 유전자 전달 기술을 활용했습니다. 이러한 효과는 ERK 또는 PLCγ 신호를 변경함으로써 관찰되지 않았으며, 이는 다시 이 현상에 대한 IRS-PI3K-Akt 신호의 중요성을 나타냅니다. 향후 연구에서는 중독을 측정하기 위한 임상적으로 보다 관련성이 높은 패러다임인 아편제 자가 투여의 확대에서 BDNF 및 IRS–PI3K–Akt 경로의 관련성을 다룰 것입니다. 신경영양성 요인이나 그 수용체 및 Akt의 하류 표적의 업스트림 변화에 대한 더 큰 이해는 중독 모델에서 아편 보상 내성의 특정 메커니즘을 다룰 것입니다. 더욱이, 신경 회로 맥락 내에서 VTA 기능 조절에서 BDNF 신호 전달의 역할을 이해하는 것이 중요할 것입니다. 이와 관련하여 주목할 점은 다음과 같습니다. Puet al. (2006) 반복된 코카인 노출을 중단한 후 VTA의 도파민 뉴런에 대한 흥분성 시냅스가 약한 시냅스전 자극에 의한 강화에 더 반응하며, 이는 내인성 BDNF-TrkB 신호 전달을 필요로 하는 효과입니다.

7. 약물 유발 구조적 및 행동적 가소성에 있어서 기타 신경영양 인자의 역할

위의 논의는 BDNF와 그 신호 전달 계통에 초점을 맞추고 있지만, 다른 여러 신경영양 인자와 그 하류 신호 전달 경로도 남용 약물에 대한 행동 또는 생화학적 반응에 영향을 미친다는 증거가 있습니다. BDNF와 마찬가지로 NT3도 VTA 수준에서 코카인에 대한 감작 반응을 촉진하는 것으로 나타났습니다.피어스와 바리, 2001; 피어스 (Pierce) 등, 1999). 모르핀이나 코카인을 만성적으로 투여하면 VTA-NAc 회로에서 신경교세포주 유래 신경영양인자(GDNF) 신호가 상향 조절되고, 이는 결국 이러한 남용 약물의 행동 효과를 피드백하고 억제합니다.메서 외, 2000). 암페타민은 VTA-NAc 회로에서 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF)를 유도하고 bFGF 녹아웃 마우스는 반복적인 암페타민 주사에 의해 유발된 운동 감작에 둔감한 반응을 보입니다.플로레스 (Flores) 등, 2000; 플로레스와 스튜어트, 2000). VTA에 직접 투여되는 섬모신경영양인자(CNTF)인 사이토카인은 이 뇌 영역에서 생화학적 적응을 유도하는 코카인의 능력을 향상시킵니다. 코카인은 야누스 키나제(JAK)와 신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT)를 통해 세포내 신호 전달 계통을 증가시키며, 이 효과는 CNTF의 급성 주입에 의해 강화되었습니다.Berhow 등, 1996a). 만성 모르핀이 VTA 및 기타 뇌 영역에서 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1)의 수준을 변경한다는 증거도 있습니다.Beitner-Johnson 외, 1992). 이러한 고립된 발견은 다양한 신경영양 메커니즘이 VTA-NAc 기능을 제어하여 남용 약물의 가소성을 복잡한 방식으로 조절한다는 것을 나타내며, 이 분야에 대한 향후 연구의 필요성을 강조합니다.

8. 결론

지난 XNUMX년 동안 우리는 남용 약물이 신경영양성 신호 전달 경로와 뇌의 보상 회로 전반에 걸쳐 다양한 신경 집단의 형태를 어떻게 조절하는지에 대한 이해를 확장했습니다. 바이러스 유전자 전달의 최근 발전으로 인해 완전히 발달한 성인 동물의 관심 있는 뇌 영역 내에서 특정 하류 신경 영양 신호 단백질을 조작하여 약물 남용, 신경 형태 및 행동 가소성 사이의 관계를 연구할 수 있습니다. 새로운 바이시스트론 바이러스 벡터를 이용하면 신경 영양 신호 전달 경로를 조작하는 단백질과 형광 단백질을 발현하여 신경 형태를 시각화하는 것이 가능합니다.Clark et al., 2002). 따라서 특정 신경 집단에 라벨을 붙이기 위한 향상된 면역조직화학적 기술을 사용하면 세포 유형별 방식으로 신경영양 신호의 약물 유발 형태학적 변화 및 관련 생화학적 적응을 평가할 수 있으며 따라서 이질적인 뇌의 약물 유발 조절에 중요한 정보를 제공합니다. 보상 지역. 행동, 생리학적, 생화학적, 형태학적 종점을 갖춘 다학제적 접근 방식을 사용하면 경험 의존적 가소성 및 중독 과정에서 신경영양성 요인 신호의 정확한 역할을 포함하여 훨씬 더 정확하게 중독 메커니즘을 정의하는 것이 점점 더 가능해질 것입니다. 이러한 지식은 뇌 보상 영역에서 남용 약물에 의해 유발된 부적응 가소성을 정상화하고 그에 따라 인간의 중독 과정을 역전시키기 위한 새로운 의학적 개입의 개발로 이어질 수 있습니다.

각주

발행인의 면책 조항 : 이 파일은 편집을 위해 편집되지 않은 원고의 PDF 파일입니다. 우리 고객들을위한 서비스로서이 초기 버전의 원고를 제공하고 있습니다. 사본은 최종 인용 가능 형식으로 출판되기 전에 결과 교정본의 사본 편집, 조판 및 검토를 거치게됩니다. 생산 과정 중에 내용에 영향을 미칠 수있는 오류가 발견 될 수 있으며 해당 저널에 적용되는 모든 법적 고지 사항이 포함됩니다.

참고자료

  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, 네덜란드 J, Schaeffer E, Nestler EJ. 만성 코카인 투여에 의해 중추 측에 핵 인자 -kappaB의 유도. J Neurochem. 2001, 79 : 221-224. [PubMed]
  • Angelucci F, Ricci V, Pomponi M, Conte G, Mathe AA, Attilio Tonali P, Bria P. 만성 헤로인 및 코카인 남용은 신경 성장 인자 및 뇌 유래 신경 영양 인자의 혈청 농도 감소와 관련이 있습니다. J 사이코파마콜. 2007;21:820-825. [PubMed]
  • 아사누마 M, 생도 JL. 선조체 NF-kappaB DNA 결합 활성의 메스암페타민 유발 증가는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 형질전환 마우스에서 약화됩니다. 뇌 해상도 Mol 뇌 해상도. 1998;60:305–309. [PubMed]
  • Backman SA, Stambolic V, Suzuki A, Haight J, Elia A, Pretorius J, Tsao MS, Shannon P, Bolon B, Ivy GO, Mak TW. 마우스 뇌에서 Pten이 결실되면 Lhermitte-Duclos 질병과 유사한 발작, 운동실조 및 체세포 크기 결함이 발생합니다. 냇 제넷. 2001;29:396–403. [PubMed]
  • Barde YA, Edgar D, Thoenen H. 포유류 뇌에서 새로운 신경 영양 인자의 정제. Embo J. 1982;1:549-553. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Beitner-Johnson D, Guitart X, 네슬러 EJ. 신경필라멘트 단백질과 중변연계 도파민 시스템: 쥐의 복부 피개 부위에서 만성 모르핀과 만성 코카인에 의한 일반적인 조절. J Neurosci. 1992;12:2165~2176. [PubMed]
  • Berglind WJ, RE, Fuchs RA, Ghee SM, Whitfield TW, Jr, Miller SW, McGinty JF를 참조하세요. 내측 전두엽 피질에 BDNF를 주입하면 쥐의 코카인 탐색이 억제됩니다. Eur J Neurosci. 2007;26:757-766. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, Kobierski LA, Hyman SE, Nestler EJ. 중변연계 도파민 시스템의 JAK-STAT 경로에 코카인이 미치는 영향. J Neurosci. 1996a;16:8019–8026. [PubMed]
  • Berhow MT, Hiroi N, 네슬러 EJ. 모르핀이나 코카인에 만성적으로 노출되면 쥐 중변연계 도파민 시스템에서 뉴로트로핀 신호 전달 캐스케이드의 일부인 ERK(세포외 신호 조절 키나제)가 조절됩니다. J Neurosci. 1996b;16:4707–4715. [PubMed]
  • Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR, Nikolics K, Goeddel DV, Rosenthal A. Neurotrophin-5: trk 및 trkB를 활성화하는 새로운 신경 영양 인자. 뉴런. 1991;7:857-866. [PubMed]
  • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. 사회적 패배 스트레스의 중변연계 도파민 경로에서 BDNF의 필수적인 역할. 과학. 2006;311:864-868. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. 코카인에 대한 만성 노출의 영향은 연결 단백질 Cdk5에 의해 규제됩니다. 자연. 2001, 410 : 376-380. [PubMed]
  • Bolanos CA, 네슬러 EJ. 약물 중독의 신경 영양 메커니즘. 신경분자 Med. 2004;5:69–83. [PubMed]
  • Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 복부 피개 영역의 별개 영역에 있는 포스포리파제 C감마는 기분 관련 행동을 차별적으로 조절합니다. J Neurosci. 2003;23:7569-7576. [PubMed]
  • 본 J, 해리스 KM. 얇은 가시가 기억하는 버섯 가시가 되는 법을 배우나요? Curr Opin Neurobiol. 2007;17:381–386. [PubMed]
  • Brami-Cherrier K, Valjent E, Garcia M, Pages C, Hipskind RA, Caboche J. Dopamine은 선조체 뉴런에서 Akt의 PI3 키나아제 독립적 활성화를 유도합니다. 이는 cAMP 반응 요소 결합 단백질 인산화에 대한 새로운 경로입니다. J Neurosci. 2002;22:8911-8921. [PubMed]
  • Chakravarthy S, Saiepour MH, Bence M, Perry S, Hartman R, Couey JJ, Mansvelder HD, Levelt CN. 시냅스후 TrkB 신호는 성인 시각 피질과 해마의 척추 유지에 뚜렷한 역할을 합니다. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:1071-1076. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 차오 MV. 뉴로트로핀과 그 수용체: 많은 신호 전달 경로의 수렴 지점. Nat Rev Neurosci. 2003;4:299-309. [PubMed]
  • Chase T, Carrey N, Soo E, Wilkinson M. Methylphenidate는 발달중인 쥐 선조체에서 세포 골격과 관련된 활동을 조절하지만 뇌 유래 신경 영양 인자 유전자 발현은 조절하지 않습니다. 신경 과학. 2007;144:969-984. [PubMed]
  • Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 말초 전기 자극은 만성 모르핀 치료 쥐의 복부 피개 부위에서 세포 크기 감소를 역전시키고 BDNF 수준을 증가시켰습니다. 뇌 해상도. 2007;1182:90–98. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 클라크 MS, Sexton TJ, McClain M, 루트 D, Kohen R, Neumaier JF. 단순 포진 바이러스 유전자 전달을 사용하여 등쪽 솔기 핵에서 5-HT1B 수용체의 과발현은 피할 수 없는 스트레스 후 불안 행동을 증가시킵니다. J Neurosci. 2002;22:4550-4562. [PubMed]
  • Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. Sarcom에서 분리된 신경 성장 자극 인자(37 및 180). Proc Natl Acad Sci US A. 1954;40:1014-1018. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Danzer SC, Kotloski RJ, Walter C, Hughes M, McNamara JO. TrkB의 조건부 삭제 후 해마 치아 과립 세포 시냅스 전 및 시냅스 후 말단의 형태가 변경되었습니다. 해마 2008 [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Diana M, Spiga S, Acquas E. 측좌핵의 지속적이고 가역적인 모르핀 철수로 인한 형태학적 변화. 앤 뉴욕 Acad 과학. 2006;1074:446-457. [PubMed]
  • Eisch AJ, Bolanos CA, de Wit J, Simonak RD, Pudiak CM, Barrot M, Verhaagen J, Nestler EJ. 복부 중뇌-측격핵 경로의 뇌 유래 신경영양 인자: 우울증에서의 역할. 바이오 정신과. 2003;54:994-1005. [PubMed]
  • Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. 중독성 행동의 신경 심리학 적 기초. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36 : 129-138. [PubMed]
  • Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD. 전구체 전신경 성장 인자는 뇌에서 신경 성장 인자의 주된 형태이며 알츠하이머병에서 증가됩니다. Mol Cell Neurosci. 2001;18:210–220. [PubMed]
  • Ferrer-Alcon M, 가르시아-Fuster MJ, 라 Harpe R, 가르시아-세비야 JA. 인간 아편 중독자의 전두엽 피질에서 아데닐릴 사이클라제 및 미토겐 활성화 단백질 키나제의 신호 성분에 대한 장기 조절. J뉴로켐. 2004;90:220-230. [PubMed]
  • Fiala JC, Allwardt B, 해리스 KM. 수지상 가시는 해마 LTP 또는 성숙 중에 분할되지 않습니다. Nat Neurosci. 2002;5:297–298. [PubMed]
  • 급성 또는 민감성 코카인 치료 및 철수 후 BDNF 및 trkB mRNA에서의 변형 .Field-M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Brain Res. 2006, 1071 : 218-225. [PubMed]
  • Flores C, Samaha AN, Stewart J. 암페타민에 대한 감작을 위한 내인성 기본 섬유아세포 성장 인자 요구 사항. J Neurosci. 2000;20:RC55. [PubMed]
  • Flores C, Stewart J. 각성제에 대한 장기간의 감작 발생에서 글루타메이트 효과의 중재자로서의 기본 섬유아세포 성장 인자: 쥐에 대한 연구. 정신약리학(Berl) 2000;151:152-165. [PubMed]
  • Fumagalli F, Di Pasquale L, Caffino L, Racagni G, Riva MA. 코카인에 반복적으로 노출되면 쥐의 선조체와 전두엽 피질에서 BDNF mRNA와 단백질 수준이 다르게 조절됩니다. Eur J Neurosci. 2007;26:2756-2763. [PubMed]
  • 그레이엄 DL, 에드워즈 S, 바첼 RK, 디 리온 RJ, 리오스 M, 셀프 DW. 코카인 사용으로 인한 교대 핵의 동적 BDNF 활성은자가 투여 및 재발을 증가시킵니다. Nat Neurosci. 2007, 10 : 1029-1037. [PubMed]
  • Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y. 코카인을 끊은 후 중변연계 도파민 시스템 내에서 뇌 유래 신경 영양 인자 단백질 수준의 시간에 따른 증가: 코카인 갈망의 배양에 대한 의미. J Neurosci. 2003;23:742-747. [PubMed]
  • 홀 FS, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. 이형접합성 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 녹아웃 마우스에서 코카인의 행동 효과 감소. 신경정신약리학. 2003;28:1485-1490. [PubMed]
  • Hallbook F, Wilson K, Thorndyke M, Olinski RP. 척색 신경영양핀과 Trk 수용체 유전자의 형성과 진화. 뇌 행동 Evol. 2006;68:133–144. [PubMed]
  • 해리스 KM. 수지상 돌기의 구조, 발달 및 가소성. Curr Opin Neurobiol. 1999;9:343–348. [PubMed]
  • Harris KM, Jensen FE, Tsao B. 출생 후 1일 및 성인 연령의 쥐 해마(CA15)에서 돌기 가시 및 시냅스의 1992차원 구조: 시냅스 생리학의 성숙 및 장기 강화에 대한 의미. J Neurosci. 12;2685:2705-XNUMX. [PubMed]
  • Hohn A, Leibrock J, 베일리 K, Barde YA. 신경 성장 인자/뇌 유래 신경 영양 인자 계열의 새로운 구성원의 식별 및 특성 규명. 자연. 1990;344:339-341. [PubMed]
  • Holtmaat AJ, Trachtenberg JT, Wilbrecht L, Shepherd GM, Zhang X, Knott GW, Svoboda K. 생체 내 신피질의 일시적이고 지속적인 수지상 가시. 뉴런. 2005;45:279-291. [PubMed]
  • Horch HW, Kruttgen A, 포트베리 SD, Katz LC. BDNF에 의한 피질 수상돌기와 가시의 불안정화. 뉴런. 1999;23:353–364. [PubMed]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. 뇌 유래 신경 영양 인자에 의한 코카인에 대한 운동 활동 및 조건 보상의 강화. J Neurosci. 1999;19:4110–4122. [PubMed]
  • Janak PH, Wolf FW, Heberlein U, Pandey SC, Logrip ML, Ron D. 알코올 중독에 대한 큰 뉴스: 성장 인자 경로 BDNF, 인슐린 및 GDNF에 대한 새로운 발견. 알코올 Clin Exp Res. 2006;30:214–221. [PubMed]
  • Jenab S, Festa ED, Nazarian A, Wu HB, Sun WL, Hazim R, Russo SJ, Quinones-Jenab V. Fischer 쥐의 등쪽 선조체에서 ERK 단백질의 코카인 유도. 뇌 해상도 Mol 뇌 해상도. 2005;142:134–138. [PubMed]
  • Johnson D, Lanahan A, Buck CR, Sehgal A, Morgan C, Mercer E, Bothwell M, Chao M. 인간 NGF 수용체의 발현 및 구조. 셀. 1986;47:545-554. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. 단계적 신경 변성의 병리학으로서의 약물 중독. 신경 정신 약물학. 2008, 33 : 166-180. [PubMed]
  • Kaplan DR, Hempstead BL, Martin-Zanca D, Chao MV, Parada LF. trk 원발암유전자 제품: 신경 성장 인자에 대한 신호 전달 수용체. 과학. 1991;252:554-558. [PubMed]
  • 김DJ, 노S, 김Y, 윤슈주, 이홍경, 한CS, 김YK. 메스암페타민 사용자의 혈장 뇌 유래 신경 영양 인자 농도가 높습니다. Neurosci Lett. 2005;388:112–115. [PubMed]
  • Klein R, Jing SQ, Nanduri V, O'Rourke E, Barbacid M. trk 원암유전자는 신경 성장 인자에 대한 수용체를 암호화합니다. 셀. 1991;65:189-197. [PubMed]
  • Koob GF, 르 Moal M. 보상 neurocircry의 plasticity과 마약 중독의 '어두운면'. Nat Neurosci. 2005, 8 : 1442-1444. [PubMed]
  • Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, Tamminga CA, Cooper DC, Gershenfeld HK, Nestler EJ. 뇌 보상 영역의 사회적 패배에 대한 감수성과 저항의 기초가 되는 분자 적응. 셀. 2007;131:391-404. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. 염색질 개조는 선조체에서 코카인에 의해 유도 된 가소성을 결정 짓는 중요한 기전이다. 뉴런. 2005, 48 : 303-314. [PubMed]
  • 권 CH, Luikart BW, Powell CM, Zhou J, Matheny SA, Zhang W, Li Y, Baker SJ, Parada LF. Pten은 생쥐의 신경 분지화와 사회적 상호 작용을 조절합니다. 뉴런. 2006;50:377-388. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 권CH, Zhu X, Zhang J, Knoop LL, Tharp R, Smeyne RJ, Eberhart CG, Burger PC, Baker SJ. Pten은 신경 세포 크기를 조절합니다: Lhermitte-Duclos 질병의 마우스 모델. 냇 제넷. 2001;29:404–411. [PubMed]
  • Lamballe F, Klein R, Barbacid M. trkC는 trk 계열의 티로신 단백질 키나제의 새로운 구성원으로 뉴로트로핀-3에 대한 수용체입니다. 셀. 1991;66:967-979. [PubMed]
  • Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. 단일 코카인 노출은 BDNF 및 D3 수용체 발현을 증가시킵니다: 약물 조절에 대한 영향. 신경보고. 2005;16:175–178. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. 측좌 핵의 D1 및 D2 도파민 수용체 함유 중간 가시 뉴런에서 코카인 유도 수지상 척추 형성. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:3399–3404. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 리 R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. 분비된 프로뉴로트로핀에 의한 세포 생존 조절. 과학. 2001;294:1945~1948. [PubMed]
  • Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, Hofer M, Hengerer B, Masiakowski P, Thoenen H, Barde YA. 뇌 유래 신경 영양 인자의 분자 복제 및 발현. 자연. 1989;341:149-152. [PubMed]
  • Liu QR, Lu L, Zhu XG, Gong JP, Shaham Y, Uhl GR. 설치류 BDNF 유전자, 새로운 프로모터, 새로운 스플라이스 변종 및 코카인에 의한 조절. 뇌 해상도. 2006;1067:1–12. [PubMed]
  • Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 세포외 신호 조절 키나아제 신호 전달 경로는 mPer1에 의한 모르핀 유발 보상의 조절에 관여합니다. 신경 과학. 2007;146:265-271. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. 복부 피개 부위에 뇌 유래 신경 영양 인자를 한 번 주입하면 금단 후 코카인을 오랫동안 지속적으로 강화할 수 있습니다. J Neurosci. 2004;24:1604~1611. [PubMed]
  • Maisonpierre PC, Belluscio L, Squinto S, Ip NY, Furth ME, Lindsay RM, Yancopoulos GD. 뉴로트로핀-3: NGF 및 BDNF와 관련된 신경영양 인자. 과학. 1990;247:1446~1451. [PubMed]
  • Majewska AK, Newton JR, Sur M. 생체 내 감각 피질 영역의 시냅스 구조 리모델링. J Neurosci. 2006;26:3021-3029. [PubMed]
  • Marie-Claire C, Courtin C, Roques BP, Noble F. 쥐 선조체의 만성 모르핀 치료에 의한 세포골격 유전자 조절. 신경정신약리학. 2004;29:2208-2215. [PubMed]
  • Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GC, Kasai H. 단일 수지상 돌기에서 장기 증강의 구조적 기초. 자연. 2004;429:761–766. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • McGinty JF, Shi XD, Schwendt M, Saylor A, Toda S. 선조체에서 정신 자극제 유발 신호 및 유전자 발현 조절. J뉴로켐. 2008;104:1440~1449. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Messer CJ, Eisch AJ, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Shen L, Wolf DH, Westphal H, Collins F, Russell DS, Nestler EJ. 남용 약물에 대한 생화학적 및 행동적 적응에서 GDNF의 역할. 뉴런. 2000;26:247-257. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 뮬러 DL, 운터발트 EM. 급성 및 만성 모르핀에 의한 세포외 신호 조절 단백질 키나제(ERK) 및 단백질 키나제 B(Akt) 인산화의 생체 내 조절. J Pharmacol Exp Ther. 2004;310:774-782. [PubMed]
  • Nagerl UV, Eberhorn N, Cambridge SB, Bonhoeffer T. 해마 뉴런의 양방향 활동 의존적 형태학적 가소성. 뉴런. 2004;44:759-767. [PubMed]
  • 네슬러 EJ. 약물 중독의 분자 메커니즘. J Neurosci. 1992;12:2439-2450. [PubMed]
  • Nestler EJ. 장기 가소성의 중추적 인 분자 기반. Nat Rev Neurosci. 2001, 2 : 119-128. [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. 코카인에 의해 유도된 측격핵에서 돌기 가시의 증식은 사이클린 의존성 키나제-5의 활성에 의존합니다. 신경 과학. 2003;116:19–22. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 만성 아편제 치료 및 중단 동안 카테콜아민성 핵에서 뉴로트로핀 및 trk 수용체 mRNA의 차별적 조절. J Neurosci. 1998;18:10700-10708. [PubMed]
  • Okamoto K, Nagai T, Miyawaki A, Hayashi Y. 액틴 역학의 신속하고 지속적인 조절은 양방향 가소성의 기본이 되는 시냅스 후 재구성을 조절합니다. Nat Neurosci. 2004;7:1104-1112. [PubMed]
  • Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 뇌의 세포외 신호 조절 단백질 키나제(ERK) 및 ERK 키나제(MEK): 만성 모르핀에 의한 지역적 분포 및 조절. J Neurosci. 1995;15:1285-1297. [PubMed]
  • 피터스 A, 카이저만-아브라모프 IR. 쥐 대뇌 피질의 작은 피라미드 뉴런. 페리카리온, 수상돌기 및 가시. J Anat입니다. 1970;127:321-355. [PubMed]
  • 피어스 RC, 바리 AA. 정신 자극제에 의해 유발된 행동 및 신경 가소성에 있어서 신경영양 인자의 역할. 신경과학 목사. 2001;12:95–110. [PubMed]
  • 피어스 RC, 피어스-밴크로프트 AF, 프라사드 BM. 뉴로트로핀-3은 Ras/미토겐 활성화 단백질 키나제 신호 전달 캐스케이드를 활성화하여 코카인에 대한 행동 감작의 시작에 기여합니다. J Neurosci. 1999;19:8685-8695. [PubMed]
  • Pu L, Liu QS, Poo MM. 코카인 철수 후 중뇌 도파민 뉴런의 BDNF 의존성 시냅스 감작. Nat Neurosci. 2006;9:605–607. [PubMed]
  • Pulipparacharuvil S, Renthal W, Hale CF, Taniguchi M, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Sikder D, Dewey CM, Davis M, Greengard P, Nairn AC, Nestler EJ, Cowan CW. 코카인은 MEF2를 조절하여 시냅스 및 행동 가소성을 제어합니다. 뉴런. 2008년 언론. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine 자기 관리는 수반 핵과 대뇌 피질의 수상 돌기 및 수상 돌기의 형태를 변경합니다. 시냅스. 2001, 39 : 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 성인 쥐의 측좌핵, 해마 및 신피질의 수지상 가시에 대한 실험자 대 자가 투여 모르핀의 광범위하지만 지역적으로 특정한 효과. 시냅스. 2002;46:271-279. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. 암페타민에 대한 이전 경험으로 인해 생성된 측좌핵 및 전두엽 피질 뉴런의 지속적인 구조적 변형. J Neurosci. 1997;17:8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. 암페타민 또는 코카인으로 반복적으로 치료한 후 측좌핵 및 전두엽 피질의 수상돌기 및 수상돌기 가시의 형태 변경. Eur J Neurosci. 1999a;11:1598~1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphine은 쥐의 측좌핵과 신피질에 있는 뉴런의 구조를 변경합니다. 시냅스. 1999b;33:160–162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. 남용 약물 노출과 관련된 구조적 가소성. 신경약리학 47 Suppl. 2004;1:33–46. [PubMed]
  • 로드리게스-테바르 A, 데샹 G, 바르데 YA. 뇌 유래 신경영양 인자와 신경 성장 인자 수용체의 결합. 뉴런. 1990;4:487-492. [PubMed]
  • 로드리게스-테바르 A, 데샹 G, 고츠 R, 바르데 YA. 신경 수용체에 뉴로트로핀-3의 결합 및 신경 성장 인자 및 뇌 유래 신경 영양 인자와의 상호 작용. Embo J. 1992;11:917–922. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, Russell DS, Neve RL, Eisch AJ, Nestler EJ. 중뇌 도파민 뉴런의 IRS2-Akt 경로는 아편제에 대한 행동 및 세포 반응을 조절합니다. Nat Neurosci. 2007;10:93–99. [PubMed]
  • Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 급성 코카인 노출은 복부 피개 부위의 척추 밀도와 장기 강화를 변경합니다. Eur J Neurosci. 2007;26:749-756. [PubMed]
  • Scheidenhelm DK, Cresswell J, Haipek CA, Fleming TP, Mercer RW, Gutmann DH. 신경교세포의 접착 분자에 의한 Akt 의존적 세포 크기 조절은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 및 Rheb 신호전달과 독립적으로 발생합니다. 몰셀바이올. 2005;25:3151-3162. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 스콧 J, 셀비 M, Urdea M, Quiroga M, 벨 GI, Rutter WJ. 마우스 신경 성장 인자의 전구체를 코딩하는 cDNA의 분리 및 뉴클레오티드 서열. 자연. 1983;302:538-540. [PubMed]
  • 시걸 RA. 뉴로트로핀 신호 전달의 선택성: 주제 및 변형. Annu Rev Neurosci. 2003;26:299-330. [PubMed]
  • 시 X, 맥긴티 JF. 세포외 신호 조절 미토젠 활성화 단백질 키나아제 억제제는 선조체에서 암페타민 유발 행동과 신경펩티드 유전자 발현을 감소시킵니다. 신경 과학. 2006;138:1289-1298. [PubMed]
  • 시 X, 맥긴티 JF. 반복된 암페타민 치료는 쥐 선조체에서 세포외 신호 조절 키나아제, 단백질 키나아제 B 및 사이클라제 반응 요소 결합 단백질의 인산화를 증가시킵니다. J뉴로켐. 2007;103:706-713. [PubMed]
  • 시라야마 Y, 첸 AC, 나카가와 S, 러셀 DS, Duman RS. 뇌 유래 신경 영양 인자는 우울증의 행동 모델에서 항우울 효과를 나타냅니다. J Neurosci. 2002;22:3251-3261. [PubMed]
  • Sklair-Tavron L, Shi WX, 레인 SB, 해리스 HW, Bunney BS, Nestler EJ. 만성 모르핀은 중변연계 도파민 뉴런의 형태에 눈에 띄는 변화를 유도합니다. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93:11202–11207. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Spiga S, Puddu MC, Pisano M, Diana M. 모르핀 철수로 인한 측좌핵의 형태학적 변화. Eur J Neurosci. 2005;22:2332-2340. [PubMed]
  • Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. VTA의 모르핀 철수로 인한 이상: 공초점 레이저 스캐닝 현미경. Eur J Neurosci. 2003;17:605-612. [PubMed]
  • Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Fischer 쥐의 꼬리뼈-피각에서 ERK 및 DARPP-32 인산화 경로에 대한 급성 코카인의 효과. 뇌 해상도. 2007;1178:12–19. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Tada T, Sheng M. 수지상 척추 형태 형성의 분자 메커니즘. Curr Opin Neurobiol. 2006;16:95–101. [PubMed]
  • Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. 단일 수지상 가시의 단백질 합성 및 신경 자극 핀 의존적 구조적 소성. 과학. 2008a;319:1683~1687. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Tanaka JI, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. 단일 수지상 가시의 단백질 합성 및 신경 자극 호르몬 의존 구조적 가소성. 과학 2008b [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 테일러 JR, 린치 WJ, 산체스 H, Olausson P, 네슬러 EJ, Bibb JA. 측좌핵에서 Cdk5의 억제는 코카인의 운동 활성화 및 인센티브 동기 부여 효과를 향상시킵니다. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104:4147–4152. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. 중변연계 도파민 시스템과 코카인 중독의 신경가소성. Br J Pharmacol 2008 [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 토다 S, 쉔 HW, 피터스 J, Cagle S, Kalivas PW. 코카인은 액틴 순환을 증가시킵니다: 약물 추구의 복직 모델에 미치는 영향. J Neurosci. 2006;26:1579-1587. [PubMed]
  • 중독성 및 중독성 약물은 마우스 뇌에서 ERK 활성화의 명확하고 구체적인 패턴을 유도합니다. Eur J Neurosci. 2004, 19 : 1826-1836. [PubMed]
  • Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. 단백질 포스 파타 아제 캐스케이드 (protein phosphatase cascade)의 조절은 도파민과 글루타메이트 신호가 수족관에서 ERK를 활성화시키는 것을 허용한다. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102 : 491-496. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • von Bohlen Und Halbach O, Minichiello L, Unsicker K. TrkB는 해마 척추의 출생 후 유지 관리에 필요하지만 trkC 수용체는 필요하지 않습니다. 뉴로바이올 노화 2007 [PubMed]
  • Wei Y, Williams JM, Dipace C, Sung U, Javitch JA, Galli A, Saunders C. 도파민 수송체 활성은 Ca2+/calmodulin 의존성 키나아제 II 의존 메커니즘을 통해 암페타민에 의한 Akt의 억제를 중재합니다. 몰 파마콜(Mol Pharmacol). 2007;71:835-842. [PubMed]
  • Williams JM, Owens WA, Turner GH, Saunders C, Dipace C, Blakely RD, France CP, Gore JC, Daws LC, Avison MJ, Galli A. 저인슐린혈증은 암페타민에 의해 유도된 도파민의 역수송을 조절합니다. PLoS Biol. 2007;5:2369-2378. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 울프 DH, 네슬러 EJ, 러셀 DS. 만성 모르핀에 의한 신경 PLC감마의 조절. 뇌 해상도. 2007;1156:9–20. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 늑대 DH, Numan S, 네슬러 EJ, 러셀 DS. 만성 모르핀 투여에 의한 중변연계 도파민 시스템의 포스포리파제 C감마 조절. J뉴로켐. 1999;73:1520-1528. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM, Torres GE, Grant SG, Caron MG. 도파민 매개 시냅스 및 행동 가소성의 조절자로서 PSD-95의 확인. 뉴런. 2004;41:625-638. [PubMed]
  • Zhang D, Zhang L, Lou DW, Nakabeppu Y, Zhang J, Xu M. 도파민 D1 수용체는 코카인 유발 유전자 발현에 중요한 중재자입니다. J뉴로켐. 2002;82:1453-1464. [PubMed]
  • Zhang X, Mi J, Wetsel WC, Davidson C, Xiong X, Chen Q, Ellinwood EH, Lee TH. PI3 키나아제는 코카인 행동 감작 및 뇌 영역 특이성과의 반전에 관여합니다. Biochem Biophys Res Commun. 2006;340:1144-1150. [PubMed]
  • Zhou Q, Homma KJ, Poo MM. 해마 시냅스의 장기적인 우울증과 관련된 수지상 가시의 수축. 뉴런. 2004;44:749-757. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Urbanski MJ, Wawrzczak-Bargiela A, Bilecki W, Przewlocki R. Morphine은 마우스 선조체 및 뮤오피오이드 수용체를 발현하는 마우스 신경모세포종 Neuro2A MOR1A 세포에서 Arc 발현을 활성화합니다. J Neurosci Res. 2005;82:563-570. [PubMed]
  • Zuo Y, Lin A, Chang P, Gan WB. 대뇌 피질의 다양한 영역에서 장기적인 수지상 척추 안정성 개발. 뉴런. 2005;46:181-189. [PubMed]