DeltaFosB의 과발현은 마우스에서 사카린 섭취 억제 된 코카인 약화와 관련이있다. (2009)

전체 연구

Behav Neurosci. 2009 4 월, 123 (2) : 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

출처

펜실베니아 주립 대학의 신경 및 행동 과학과, Hershey, PA 17033, 미국. [이메일 보호]

추상

설치류는 학대 약물과 짝을 지을 때 사카린 섭취를 억제합니다 (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978 년; 라이징 어 앤 보이스, 2002). 저자의 설명에 따르면 보상 현상이라고하는이 현상은 약물의 보람있는 성질에 대한 기대로 중재 된 것으로 생각됩니다 (PS Grigson, 1997; PS Grigson 및 CS Freet, 2000). 비록 보상과 중독의 신경적 기초에 관해서 아직 많이 밝혀지지는 않았지만, ΔFosB의 과발현은 약물 감수성과 인센티브의 증가와 관련이있는 것으로 알려져있다. 이를 감안할 때, 저자들은 ΔFosB의 과발현이 약물 보상으로 인한 자연 보상의 더 큰 평가 절하를 뒷받침한다고 추론했다. 이 가설을 시험하기 위해, NSE-tTA × TetOp-ΔFosB 마우스 (Chen 등, 1998)에서 striatum에서 정상 또는 과다 발현 된 ΔFosB를 사카린 큐에 넣고 식염수, 10 mg / kg 코카인 또는 20 mg / kg 코카인을 주사했다. 당초의 예측과는 달리, ΔFosB의 과발현은 코카인에 의한 감작 된 사카린 섭취 억제와 관련이있다. ΔFosB의 증가는 약물의 보상 가치를 증가시킬뿐만 아니라 사카린 큐의 보상 가치도 증가 시킨다는 가설을 세웠다.

키워드 : 보상 비교, 자연 보상, 형질 전환 마우스, CTA, 섭취량

ΔFosB는 약물 중독에서 관찰되는 장기적인 신경 소성에 대한 가능한 분자 스위치로서 많은 관심을받은 전사 인자의 Fos 계열 구성원이다 (McClung 외, 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz 및 Chen, 1999). ΔFosB는 동종이 량체화할 수있다 (Jorissen 등, 2007) 또는 JunD와 heterodimerize (그리고 그보다 작은 정도는 JunB; 히로이 (Hiroi) 등, 1998; Perez-Otano, Mandelzys 및 Morgan, 1998)를 사용하여 활성화 제 단백질 -1 복합체 (Chen 등, 1995; Curran & Franza, 1988 년; 네슬러 (Nestler) 등, 2001). Activator protein-1는 dynorphin, AMPA glutamate receptor subunit GluR1, cyclin-dependent kinase 2 등 다양한 유전자의 전사를 촉진 또는 억제하기 위해 activator protein-5 consensus site (TGAC / GTCA)에서 결합한다. , 핵 인자 카파 B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski 등, 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991 년; Yen, Wisdom, Tratner, & Verma, 1991 년). 측 방향 핵에서, ΔFosB의 상승은 다이 놀핀의 전사를 억제한다 (McClung 외, 2004, 그러나 보아라. Andersson, Westin 및 Cenci, 2003) GluR2의 전사를 촉진한다 (Kelz & Nestler, 2000), 사이클린 의존성 키나아제 5 (McClung & Nestler, 2003), 핵 인자 κB (Ang 등, 2001). 이들 유전자 (및 / 또는 이들의 생성물)의 많은 조작은 약물 남용에 대한 감수성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 쥐의 바이러스 성 매개 유전자 전달을 이용한 GluR2의 과발현, 또는 쥐의 κ- 수용체 길항제 또는 -BNI에 의한 다이 놀핀의 차단은 코카인 및 모르핀의 보급 효과를 각각 증가시킨다 (Kelz 등, 1999; Zachariou 등, 2006).

많은 요인들이 뇌에서 ΔFosB를 상승시킬 수 있으며, 고도는 특정 지역 일 수 있습니다. 만성 스트레스, 정신병 치료제 및 약물 남용은 모두 지느러미 (caudate-putamen) 및 복부 줄무늬에서 ΔFosB를 상승시킵니다 (Atkins 등, 1999; 페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2008). 그러나 복부 선조체 (즉, 핵 내경)에서는 이러한 각 인자가 특정 세포 유형에서 ΔFosB를 차별적으로 상승시킵니다. 예를 들어, 만성 스트레스는 dynorphin + / substance P +에서 ΔFosB를 상승시키고 enkephalin + 복부 striatum에서 중간 가시 돋는 도파민 뉴런의 부분 집합을 상승시킵니다 (페로 티 (Perrotti) 등, 2004). 항 정신 이상 약물은 복부 선조체의 엔케팔린 + 도파민 뉴런에서 ΔFosB를 상승시킨다 (Atkins 등, 1999; 히로 이와 그레이 비엘, 1996), 학대 약물은 복부 striatum의 dynorphin + / 물질 P + 도파민 뉴런에서 ΔFosB를 상승시킨다Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996 년; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; 페로 티 (Perrotti) 등, 2008). Dorsal striatum과 Dynorphin + / substance P + 도파민 뉴런에있는 ΔFosB 발현의 후자의 패턴은이 기사의 "선조체"표현이라고 부릅니다. 자연의 보상, 마약 남용 및 중독과 가장 관련이 있습니다 (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003 년; McClung 외, 2004; Olausson 등, 2006; Werme 등, 2002), 우리의 연구에 사용 된 형질 전환 쥐에서 발견 된 이러한 표현 패턴이다 (Kelz 등, 1999).

흥미롭게도 남용 약물에 의한 ΔFosB의 상승은 급성 노출보다는 만성 노출을 필요로합니다 (McClung 외, 2004; Nye 등, 1995; Nye & Nestler, 1996 년). 따라서, 약물에 대한 급성 노출은 c-Fos 및 FosB와 같은 선조체 내 많은 Fos 계열 단백질을 급속히 증가 시키지만Daunais & McGinty, 1994 년; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992 년; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993 년; Sheng & Greenberg, 1990 년), ΔFosB의 매우 작은 증가 만이 존재한다 (네슬러, 2001a; 네슬러 (Nestler) 등, 1999). 그러나 생성 된 ΔFosB는 상대적으로 안정하며 다른 Fos 단백질의 1-10 시간과 비교하여 12 주 이상의 생체 내 반감기를 갖는다 (Chen 등, 1997). 이 안정성은 만성적 인 약물 노출에 의한 ΔFosB의 느린 축적을 허용합니다. 이에 비해 다른 Fos 단백질은 시간이 지남에 따라 민감하지 않은 반응을 나타낸다 (호프 (Hope) 등, 1992, 1994; Moratalla 등, 1996; Nye 등, 1995). 만성 약물 노출은 ΔFosB가 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있고 행동 관련성을 가질 수있는 수준에 도달하게합니다.

ΔFosB의 증가가 학대 약물의 보상 가치를 증가 시킨다는 것을 보여주는 문헌이 늘어나고 있습니다. 예를 들어, 조건부 환경에 따라 모델링 된 약물 관련 위치에 대한 선호도는 선조체에서 ΔFosB가 증가 된 마우스에서 증가한다 (Kelz 등, 1999). 마약 복용 행동의 획득 및 유지뿐만 아니라 마약 복용 동기는 마우스에서 증가 된 ΔFosB (Colby 등, 2003). 약물 중독의 여러 측면에서 ΔFosB의 효과를 이해하는 데 진전이 있었지만, 조사되지 않은 영역 중 하나는 ΔFosB가 약물로 인한 자연 보상의 평가 절하에 미치는 영향입니다. 인간의 경우,이 현상은 직장, 친구, 가족 및 금전적 이득을위한 동기 감소 (예 : Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell 및 Zhang, 1995; Nair 등, 1997; Santolaria-Fernandez 외, 1995).

우리의 데이터는 인간에서 중독의이 파괴적인 결과가 설치류에서 보상 비교 패러다임 (Grigson & Twining, 2002). 이 패러다임에서는 다르게 맛있어 보이는 사카린 큐에 접근 한 후 몰핀이나 코카인과 같은 약물 남용을 접할 수 있습니다. 이러한 상황에서 쥐와 생쥐는 약물 투여를 예상하여 맛의 신호를 섭취하지 않게됩니다 (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; 라이징 어 앤 보이스, 2002). 보상 비교 가설에 따르면, 자연적인 보상 단서의 섭취는 적어도 처음에는 남용 약으로 짝을 지어서 피할 수있다 ( Wheeler et al., 2008), 왜냐하면 맛있는 자극의 가치는 약물의 강력한 보람있는 성질과 비교하여 (Grigson, 1997). 이 견해는 장기간의 컨디셔닝 된 맛 내기 (CTA)와는 다르다. 즉, 혐기성 약물 특성을 예측하기 때문에 쥐가 맛의 신호를 섭취하지 말 것을 제안한 것과는 다르다.나흐 만, 레스터, 르 마그 넨, 1970; 라일리 & 턱, 1985).

보상 비교 가설이 맞다면 마약 보상의 인식 된 가치를 높이는 조건이나 상황은 더 적은 사카린 큐의 회피를 증가시켜야한다. 따라 서 약제에 민감한 Lewis 쥐는 사카린 - 코카인 짝짓기 후에 사카린 큐를 덜 민감한 피셔 쥐보다 더 많이 나타냅니다 (Grigson & Freet, 2000). Sprague-Dawley 쥐는 또한 만성적 인 모르핀 치료의 병력 후 코카인 또는 수크로오스와 쌍을 이루는 맛의 합병증을 더 크게 회피한다 (그리슨, 휠러, 휠러, & 발라드, 2001). 흥미롭게도, 만성 모르핀 치료의 병력을 가진 약물 - 미숙 루이스 (Lewis) 래트 및 스프 라그 - 돌리 (Sprague-Dawley) 래트 모두는 측쇄 핵에서 ΔFosB를 증가시켰다Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001 년; Nye & Nestler, 1996 년). 실험 1는 striatum에서이 전사 인자를 과발현하는 마우스에서 사카린 큐의 섭취 억제에 대한 코카인 유도 억제를 평가함으로써 약물 자극에 의한 조건 자극 (CS) 섭취 억제에서 ΔFosB의 역할을보다 직접적으로 조사합니다.

실험 1

이전의 연구에 따르면 쥐가 쥐에서와 비슷한 방식으로 약물 남용과 짝을 지을 때 쥐는 맛의 신호를 섭취하지 않는다는 사실이 입증되었습니다 (라이징 어 앤 보이스, 2002; Schroy, 2006). 쥐를 대상으로 한 연구와 마찬가지로,이 연구에서는 물과 제한된 0.15 % 사카린 용액을 CS (Bachmanov, Tordoff 및 Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003 년). 이 실험에서 사카린에 접종 한 후에 10 mg / kg 코카인 (DBA / 2 마우스) 또는 20 mg / kg 코카인 (DBA / 2 및 C57BL / 6 마우스에서) 주사 후 사카린 큐의 섭취가 억제되었다 ) 코카인 (라이징 어 앤 보이스, 2002; Schroy, 2006). 따라서 실험 1은 물이 부족한 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 마우스에서 염분, 0.15 mg / kg 코카인 또는 10 mg / kg 코카인과 쌍을 이루었을 때 20 % 사카린 큐의 섭취 억제를 평가했습니다. 이 성체 형질 전환 생쥐 (SJL × C57BL / 6 배경)는 물에서 독시사이클을 제거 할 때 선선 세포에서 ΔFosB의 선택적 과발현을 입증합니다 (Chen 등, 1998). 쥐에서 얻은 데이터를 기초로, 우리는이 생쥐에서 ΔFosB의 상승은 약물의 보람 효과를 증가시키고 따라서 ΔFosB 정상 대조군에 비해 사카린 큐의 섭취 억제를 촉진시킬 것이라는 가설을 세웠다.

방법

주제

피험자는 60 숫놈 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 비트 트랜스 제닉 마우스이었다. 텍사스 주 달라스에있는 텍사스 대학 남서부 의료 센터의 동물 시설에서 생쥐를 생성하고 식수에서 100 μg doxycycline / ml을 유지했다. 이 접근법은 형질 전환 성 ΔFosB 발현의 완전한 억제를 유지하여 정상 발달을 허용한다 ( Chen 등, 1998). 그런 다음 펜실베니아 주 허쉬에있는 펜실베이니아 주립 대학 의과 대학 동물 시설로 옮겨졌고 2 개월 동안 격리되었습니다 (모든 마우스는 운송 중 및 검역 중 독시사이클린에서 관리되었습니다). 검역에서 해방되면 생쥐의 절반 (n = 30)에서 독시사이클린을 제거하고, 시험 전에 8 주 동안 ΔFosB 과발현을 진행시켜 최대 ΔFosB 작용에 필요한 시간 (McClung & Nestler, 2003). 나머지 생쥐 (n = 30)은 연구 기간 동안 독시사이클린에 남아 있었다. 마우스는 실험 시작시 31.2 g과 45.0 g 사이에서 무게를 측정하고 21-hr light-dark cycle (조명 켜짐)이있는 온도 조절 식 (12 ° C) 동물 관리 시설에서 표준, 투명 플라스틱 팬 케이지에 개별적으로 보관했습니다 7 : 00). 모든 실험 조작은 사이클의 가벼운 단계로 2 시간 (9 : 00 오전)과 7 시간 (2 : 00 오후) 실시되었다. 별도로 명시된 경우를 제외하고는 마우스를 Harlan Teklad 설치류식이 요법 (W) 8604 및 물을 무료로 섭취하도록 유지했습니다.

장치류

모든 실험 조작은 홈 케이지에서 수행되었습니다. Modified Mohr 눈금 피펫을 사용하여 dH2O 및 사카린 액세스. 피펫은 테이퍼 끝을 제거하여 유리 실린더로 전환되었습니다. 중앙에 스테인레스 스틸 스파우트가 삽입 된 고무 스토퍼를 실린더의 바닥에 놓았으며 유사한 고무 스토퍼 (스파우트 빼기)가 실린더 상단을 밀봉했습니다. dH의 섭취2O 및 사카린은 1 / 10 ml로 기록 하였다.

순서

모든 피험자는 연구를 통해 하루에 한 번 무게를 측정했습니다. 검역에서 방출 된 후, 설명 된 바와 같이, ΔFosB 과발현 마우스 (n = 30)을 100 μg / ml doxycycline에서 제거 하였다. 이 쥐들은 순수한 dH2O 연구의 나머지 부분은 나머지 절반은n = 30), ΔFosB 정상 군은 doxycycline에서 계속되었다. ΔFosB 과다 발현 8 주 후에, 기준선 섭취량을 평가 하였다. 기준선 측정을 위해 모든 마우스를 dH에 대한 접근으로 구성된 물 부족 계획에 놓았습니다21 : 9에서 시작하는 00 시간 및 2부터 시작하는 2 시간 : 00 오후 기준 섭취량과 체중이 1 주 동안 기록되었습니다. (치료 그룹에 따라 doxycycline 유무에 관계없이) 시험 중, 모든 마우스는 아침에 1 % 사카린에 대한 0.15 hr 액세스를 받고 즉시 식염수의 복강 내 주사 (n = 10 / 세포), 10 mg / kg 코카인 (n = 10 / 세포), 또는 20 mg / kg 코카인 (n = 10 / 셀). 맛 - 마약 pairings 다섯 시도에 대한 48 시간마다 발생했습니다. 수화 작용을 유지하기 위해, 모든 피험자는 2 hr을 받아 dH에 접근했다2O 또는 100 μg / ml doxycycline 매일 오후 및 1 hr dH에 대한 액세스2O 또는 100 μg / ml doxycycline을 매일 투여한다. 사카린은 미주리 주 세인트 루이스의 시그마 케미칼 캄파 니 (Sigma Chemical Company)에서 얻었으며, 코카인 (cocaine) HCl은 국립 약물 남용 연구소에서 제공 한 것입니다. 사카린 용액은 실온에서 제공되었다.

결과 및 토론

섭취량

섭취량과 체중을 다양한 치료 (ΔFosB의 정상 대 과발현), 약물 (식염수, 2 mg / kg 코카인 또는 3 mg / kg 코카인)의 변화 (ANOVA) 혼합 분석, 5 × 10 분석을 사용하여 분석 하였다. 시도 (20-1). 적절한 경우, .5의 알파를 갖는 Neuman-Keuls 테스트를 사용하여 사후 테스트를 수행했습니다. 관측 그림 1 선조체에서 ΔFosB의 과발현은 코카인 유도 성 사카린 큐의 섭취 억제보다 오히려 감소와 관련이 있음을 보여준다.

그림 1 

NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 마우스의 생리 식염수, 1 mg / kg 코카인 또는 0.15 mg / kg 코카인의 복강 내 주사로 5 회 한 쌍의 10 % 사카린의 평균 (± SEM) 섭취량 (ml / 20 hr) 정상 (왼쪽 패널) 또는 상승 ...

이 관찰에 대한 지원은 중요한 Treatment × Drug × Trials 상호 작용의 사후 분석 (post hoc analysis) F(8, 212) = 2.08, p <.04. 특히, 사후 Newman-Keuls 테스트 결과에 따르면 10mg / kg 용량의 코카인은 두 치료 그룹 모두에서 CS 섭취를 줄이는 데 효과가 없었습니다 (p > .05), 20 mg / kg 용량은 ΔFosB의 발현이 증가 된 마우스에서 덜 효과적이었습니다 (참조 : 그림 1, 오른쪽 패널). 즉, 20 mg / kg 용량의 코카인으로 치료 한 결과 각 그룹의 식염수로 처치 한 대조군과 비교하여 사카린 큐의 섭취량을 유의하게 감소시켰다. 2-5 (ps <.05), ΔFosB의 발현이 상승 된 마우스는 정상 발현 대조군보다 20mg / kg 코카인과 쌍을 이루는 사카린 큐를 훨씬 더 많이 소비했다. 이러한 행동 패턴은 시험 3–5에서 중요했습니다 ( ps <.05).

체중

선조체에서 ΔFosB의 과발현이나 약물 노출은 체중을 현저히 변화시키지 않았다. 이 결론은 치료의 중요하지 않은 주요 효과, F <1 또는 약물, F(2, 53) = 1.07, p = .35. 시련의 주요 효과는 상당했다. F(5, 265) = 10.54, p <.0001, 연속적인 시험에 걸쳐 체중이 변했음을 나타냅니다. 마지막으로, 2 x 3 x 6 반복 측정 ANOVA에서 유의 한 치료 x 약물 x 시험 상호 작용이 나타 났지만, F(10, 265) = 4.35, p <.01, 사후 테스트 결과는 눈에 띄지 않았습니다.

아침 물 섭취량

dH의 아침 섭취량2조건부 시험 (기준선, 시험 W1-W4) 사이의 날의 O (ml / h)는 그림 2 (왼쪽 위와 오른쪽 패널).

그림 2 

dH의 평균 (± SEM) 섭취2NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 마우스에서 정상 (좌측 패널) 또는 상승 된 (우측 패널) 수준의 ΔFosB를 갖는 아침 (ml / 1 hr; 상단 패널) 및 오후 (ml / 2 hr; 하단 패널) 줄무늬의 ...

2 × 3 × 5 혼합 계계 ANOVA는 선조체에서 ΔFosB의 과발현이나 약물 노출이 아침 dH를 유의하게 변화시키지 않았다2중요하지 않은 Treatment × Drug × Trials interaction (F <1). 또한 치료의 주된 효과도 F <1 또는 약물, F(2, 53) = 2.55, p = .09 또는 치료 × 약물 상호 작용, F(8, 212) = 1.57, p = .14은 통계적으로 유의미했다.

오후의 물 섭취량

dH의 섭취2모든 시련에 대한 오후 2-hr 액세스 기간의 O 그림 2 (왼쪽 및 오른쪽 아래 패널). 치료의 주요 효과는 유의하지 않았다 (F <1), ΔFosB의 과발현이 오후 dH에 영향을 미치지 않았 음을 시사합니다.2전반적인 O 섭취. 그러나 약물의 주요 효과는 통계적으로 유의미했다. F(2, 53) = 7.95, p <.001, 치료 × 약물 × 시험 상호 작용과 마찬가지로 F(18, 477) = 2.12, p <.005. 이 XNUMX 원 분산 분석에 대한 사후 테스트 결과 오후 dH210 mg / kg 코카인 군에서의 O 섭취량은 식염수 대조군과 유의 한 차이가 없었다 (ps> .05). 그러나 오후 dH2O 섭취량은 식염수 대조군에 비해 20 mg / kg 군에서 유의하게 증가하였으며,이 효과는 아침에 사카린 큐를 섭취하는 것을 피한 컨디셔닝 시도에서 유의 적이었다 (즉, 실험 3, 4 및 5 생쥐 상승 된 ΔFosB를 갖는 마우스에서 정상적인 ΔFosB 및 시험 4 및 5로, ps <.05).

실험 2

실험 1에서 얻은 결과는 이전에 발표 된 데이터를 기반으로 예측 한 결과와 반대입니다. ΔFosB의 발현이 증가한 마우스는 반복 된 사카린 - 코카인 쌍을 따라 사카린 큐를 회피하는 것보다 덜 오히려 덜 나타냈다. 이러한 데이터에는 여러 가지 가능한 설명이 있습니다. 문헌을 보면 가장 명백한 것은이 패러다임이 보람있는 약물 특성이 아니라 혐오감에 민감하다는 것입니다 (나흐 만 (Nachman) 등, 1970; 라일리 정력, 1985). ΔFosB의 상승은 약물 특성에 대한 반응성을 증가시킬뿐만 아니라 혐오 약물 특성에 대한 반응성을 감소시킬 수 있습니다. 이 경우 ΔFosB가 증가 된 마우스는 ΔFosB의 정상 발현 마우스보다 작은 LiCl 유도 CTA를 나타낼 것으로 기대 될 수 있습니다. 이 가설을 시험하기 위해 동일한 마우스를 표준 컨디셔닝 된 맛 내기 패러다임 (parasigigm)으로 실행하여 새로운 1 M NaCl 용액에 대한 0.1 hr 액세스를 얻은 후 즉시 식염수, 0.018 M LiCl 또는 0.036 M LiCl을 복강 내 주사했다.

방법

주제

피험자는 실험 58에서 사용 된 29 (29 과발현 ΔFosB 및 1 정상 ΔFosB) 수컷 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 마우스이었다. 마우스는 이전의 사카린 - 염분 또는 사카린 - 코카인 경험을 균등하게 분포 시키도록 균형을 잡았다. 테스트 당시, 실험 그룹의 마우스는 약 17 주 동안 선조체에서 ΔFosB의 과발현을 보였고, 모든 마우스는 실험 시작시 31.7와 50.2 사이에서 무게를 측정했다. 그들은 개별적으로 수용되었고 위에서 설명한대로 유지되었습니다.

장치류

이 장치는 실험 1에서 설명한 것과 동일합니다.

순서

모든 피험자는 연구를 통해 하루에 한 번 무게를 측정했습니다. 기준선 측정을 위해, 모든 마우스를 그룹 할당에 따라 독시 싸이클을 사용하거나 사용하지 않고 위에서 설명한 물 부족 계획 (1 hr am 및 2 pm)에 놓았습니다. 1 주 동안베이스 라인 섭취량과 체중이 기록되었다. 시험하는 동안, 모든 마우스는 아침에 1 hr NaCl에 0.1 hr 접근하여 즉시 식염수의 복강 내 주사 (즉,n = 9 / 셀), 0.018 M LiCl (n = 10 / 셀), 또는 0.036 M LiCl (n = 10 / 셀). 쥐에서, 0.009 M 용량의 LiCl 억제 효과는 10 mg / kg 코카인 투여 량과 일치한다 (Grigson, 1997). 그러나, 실험 1에서의 마우스의 이전 경험과 그러한 이전의 경험이 후속 CS- 무조건 자극 (US) 협회의 발달 및 / 또는 발현을 지연시킬 수 있다는 증거Twining 등, 2005), 우리는 약간 더 많은 양의 LiCl (0.018 M과 0.036 M)을 사용했다. 맛 - 마약 pairings 다섯 시도에 대한 48 시간마다 발생했습니다. 모든 피험자는 2 hr을 받아 dH에 접근했다.2O 또는 100 μg / ml doxycycline 매일 오후 및 1 hr dH에 대한 액세스2O 또는 100 μg / ml doxycycline. NaCl은 피셔 케미칼, 피츠버그, PA로부터 수득 하였다; LiCl은 Sigma Chemical Company, St. Louis, MO에서 구입 하였다. NaCl 용액은 실온에서 나타내었다.

결과 및 토론

섭취량

2 × 3 × 5 혼합 계통 ANOVA (ΔFosB의 정상 대 과발현), 약물 (식염수, 0.018 M LiCl 또는 0.036 M LiCl) 및 시험 (1-5)을 사용하여 섭취를 분석 하였다. 적절한 경우, .05의 알파를 갖는 Neuman-Keuls 테스트를 사용하여 사후 테스트를 수행했습니다. ΔFosB의 과발현이 LiCl CTA 학습에 미치는 영향은 그림 3.

그림 3 

NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 생쥐의 생리 식염수, 1 M LiCl 또는 0.1 M LiCl의 복강 내 주사로 5 회 쌍이 된 후 0.018 M NaCl의 평균 (± SEM) 섭취량 (ml / 0.036 hr) ) 또는 상승 (오른쪽 패널) ...

ANOVA의 결과는 중요한 Drug × Trials 상호 작용을 나타내 었으며, F(8, 204) = 5.08, p <.001은 ΔFosB 발현에 관계없이 모든 마우스가 식염수 처리 대상에 비해 질병 유발제 LiCl과 쌍을 이루는 NaCl CS의 섭취를 피했음을 보여줍니다. 위에서 설명한 코카인 데이터와 달리 XNUMX 원 분산 분석은 통계적 유의성에 접근하지 않았습니다 (F <1). 또한 치료의 유의 한 효과 (즉, doxy 또는 water; F <1), 치료 × 시험 상호 작용 (F <1), 또는 치료 × 약물 상호 작용 (F <1). 그럼에도 불구하고에 표시된 데이터의 관찰 그림 3 코카인과 같은 LiCl의 억제 효과가 과발현 ΔFosB 마우스에서 더 적을 수 있음을 시사한다. 따라서 우리는 약물과 시련을 다양하게하는 3 × 5 혼합 계통 ANOVA를 사용하여 치료 그룹을 개별적으로 재분석했습니다. 이 ANOVA의 결과는 정상, F(8, 100) = 3.48, p <.001 및 과다 표현, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB 마우스. 사후 테스트는 정상 마우스의 경우 3 ~ 5 번 실험에서, 과발현 된 마우스의 경우 3 번 및 4 번 실험에서 LiCl의 더 높은 용량으로 CS 섭취가 크게 감소한 것으로 나타났습니다 (ps <.05).

상대적으로 높은 표본 크기에도 불구하고 LiCl 데이터는 실험 1의 코카인 데이터보다 다양합니다. 에 나타난 변동성 그림 3 실험 1에서 염분 또는 코카인 치료의 역사와 관련이있을 수 있습니다. 이 가설을 시험하기 위해 우리는 병력 (생리 식염수 대 코카인), 치료 (ΔFosB의 정상 대 vOverexpression), 약물 (식염수, 2)을 변화시키는 2 × 3 × 5 × 0.018 혼합 계통 ANOVA를 사용하여 LiCl CTA 데이터를 재분석했다. M LiCl, 또는 0.036 M LiCl) 및 시련 (1-5). 단순화를 위해, 코카인 병력은 10 mg / kg 및 20 mg / kg 용량의 코카인에 대한 경험이있는 마우스의 평균 데이터를 반영했다. 초기 분석의 결과와 마찬가지로 4 자간 상호 작용 또한 통계적으로 유의하지 않았으며, F(8, 180) = 1.34, p = .22. 사카린 - 염분 또는 사카린 - 코카인 쌍의 역사는 데이터의 다양성에 기여할 가능성이 있지만 그 영향은 일정하지 않으며 역사적 요인을 포함하는 것은 LiCl의 크기가 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 데 도움이되지 않는다. 정상 ΔFosB 마우스와 ΔFosB의 과발현 마우스 사이의 C- 유도 된 CTA. 요약하면, LiCl은 NaCl CS의 섭취를 억제하고, 과발현 ΔFosB 마우스에서 약간 감소 된 효과가있는 경향이 있지만, 치료 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.

종합하면, 실험 1 및 2의 결과는 ΔFosB가 증가 된 생쥐가 사카린 - 코카인 쌍을 형성 한 후 훨씬 더 많은 사카 레인 CS를 소비하고 NaCL-LiCl 쌍이 형성 된 후에 더 많은 NaCl CS를 소비하는 경향이 있음을 보여줍니다. 약물 결합 CS (특히 실험 1)를 더 많이 소비하는 경향은 ΔFosB의 상승 된 수준이 사카린 및 / 또는 NaCl CS와 관련이있는 것으로 알려져 있으므로 사카린 및 / 또는 NaCl CS의 보람있는 특성에 대한 감도가 증가한 결과 일 수 있습니다 음식 알약과 같은 다른 자연적 보상에 대한 반응의 증가 (Olausson 등, 2006) 및 바퀴 달리기 (Werme et al. 2002). 실험 3은 ΔFosB의 선조체 수준이 상승한 마우스가 수분 섭취 2 병 흡입 시험에서 수 크로스 및 소금 농도의 보람있는 특성에 더 크게 반응하는지 여부를 테스트합니다.

실험 3

실험 3은 실험 1에서 ΔFosB 마우스를 과다 발현하여 CS 섭취량을 줄이는 것이 학대 약물뿐만 아니라 천연 사카린 보상 큐의인지 된 보상 가치를 증가시킨 결과라는 가설을 조사하기 위해 고안되었습니다. 이 가설을 평가하기 위해 1 포와 2 병의 섭취량 테스트를 통해 ΔFosB의 과발현이 보람 (자당) 자극 섭취에 미치는 영향을 조사했습니다. 또한 실험 2에서 NaCl-LiCl 쌍이 된 후에 NaCl CS를 과잉 섭취하는 경향을 감안할 때, 우리는 또한 1 회 및 2 회 병용 섭취량 시험을 사용하여 ΔFosB의 상승 효과가 다양한 농도의 더 많은 "중성"NaCl 솔루션. NaCl (0.03 M, 0.1 M 및 0.3 M)과 자당 (0.01 M, 0.1 M 및 1.0 M)의 3 가지 농도를 조사 하였다. ΔFosB의 상승이 자연 보상의 보람있는 가치를 증대 시킨다면 대조군에 비해 실험 쥐에서 자당 섭취가 더 커야한다는 가설이 세워졌다.

방법

주제

피험자는 실험 28에서 사용 된 14 (14 과발현 ΔFosB 및 1 정상 ΔFosB) 수컷 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A 마우스이었다. 실험 당시, 실험군의 마우스는 약 25 주 동안 선조체에서 ΔFosB의 과발현을 보였다. 또한, 마우스는 이전 대조 실험에서 성공률이 낮은 사카린 - 수크로오스 페어링 경험이있었습니다 (마우스의 예상 대비를 뒷받침하는 매개 변수는 아직 조사 중입니다). 마우스는 실험 시작시 31.5와 54.5 g 사이에서 무게가 나갔다. 이전에 설명한대로 보관 및 관리되었습니다.

장치류

이 장치는 실험 1에서 설명한 것과 동일합니다.

순서

모든 피실험자는 매일 1 회 무게를 측정했다. 4-day 요법 기간 동안, 각 마우스는 dN2아침에는 O, 오후에는 2 시간 액세스. 실험 전반에 걸쳐, 증가 된 ΔFosB (n = 14) dH 수신2O를 사용하여 매일 오후 재수 화시키고, 정상 ΔFosB (n = 14)은 100 μg / ml doxycycline을 받았다. 착색제로는 NaCl (0.03 M, 0.1 M, 0.3 M)과 자당 (0.01 M, 0.1 M, 1.0 M)의 3 가지 농도를 사용 하였다. 각 농도는 1 연속 일 동안 아침 3-hr 기간 동안 마우스에게 제시되었다. 처음 2 일은 맛의 1 병 프리젠 테이션이었고 3rd 일은 맛과 dH의 2 병 프레 젠 테이션으로 이루어져있었습니다.2O. 병의 위치는 그룹 내 및 2 병 테스트 세션에서 좌우로 균형을 유지했습니다. 용액은 오름 순으로 제시되었고, NaCl의 섭취는 자당 전에 시험되었다. 두 dH2NaCl과 자당 테스트 사이에 O 만 시행되었다. 섭취량을 가장 가까운 1 / 10 ml로 매일 측정했다.

데이터 분석

데이터는 t .05의 알파를 가진 테스트.

결과 및 토론

2 병 테스트의 데이터는 가장 유익했으며, 따라서 여기에 제시되어 있습니다 ( 그림 4). 기준선 한 병 물 섭취량도 기준점으로 제시됩니다.

그림 4 

NaCl (상단 패널)과 sucrose (하단 패널)의 농도 범위에 대한 dH의 평균 (± SEM) 섭취량 (ml / 1 hr)2O를 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB 계통에서 발현 하였다. △ FosB의 정상 (좌측 패널) 또는 상승 된 (우측 패널) ...

NaCl 선호도

전반적으로, 상대적으로 적은 양의 LiCl과 결합한 후에 0.1 M NaCl 용액에 대한 CTA 학습의 역사는 섭취량 검사시 NaCl 농도가 증가함에 따라 선호도 감소 기능의 발현을 예방하지 못했다. 정상 ΔFosB를 가진 마우스 (왼쪽 상단 패널)에서 두 개의 가장 낮은 농도의 NaCl (0.03 M 및 0.1 M)의 섭취량은 dH의 섭취량과 다르지 않았다2O 2 병 테스트에서 (ps> .05). 그러나 NaCl (0.3M)의 최고 농도는 dH보다 훨씬 덜 선호되었습니다.2O (p <.0001),이 농도 (Bachmanov, Beauchamp 및 Tordoff, 2002). 상승 된 ΔFosB 마우스 (오른쪽 위 패널)에서 0.3 M 농도가 NaCl 인 경우 비슷한 패턴이 나타났습니다p <.01), ΔFosB의 상승이 이러한 혐오 자극에 대한 반응을 크게 변경하지 않았 음을 나타냅니다. 그러나 낮은 농도의 NaCl에서는 다른 패턴이 발생했습니다. 특히, ΔFosB의 발현이 증가 된 쥐는 dH에 비해 낮은 0.03M 및 0.1M 농도의 NaCl에 대한 선호도를 보여주었습니다.2O 2 병 테스트에서 (ps <.03). ΔFosB의 상승은 낮은 농도의 NaCl에 대한 선호도를 중성에서 선호하는 것으로 바꿀 수 있습니다.

자당 선호

사용 분석 t 의존성 샘플에 대한 테스트는 정상 ΔFosB를 갖는 마우스에서 최저 농도의 수 크로스 (0.01 M)의 섭취가 dH2O (p = .82). 대조적으로, 0.1 M 및 1.0 M 자당 농도는 dH2O (ps <.0001). ΔFosB가 상승한 마우스에서 수 크로스가 dH보다 상당히 선호되었습니다.2시험 한 모든 농도의 Ops <.02). 이 결과는 ΔFosB의 상승이 자연 보상에 대한 선호도를 증가 시킨다는 결론을 뒷받침합니다.

일반 토론

이 기사의 데이터는 선조체에서 ΔFosB의 상승이 코카인에 의해 유도 된 사카린 섭취 억제와 관련되어 있음을 보여줍니다. 이러한 발견은 코카인의 억제 효과를 촉진시켜야한다는 당초의 예측과 상반된다. 특히, ΔFosB의 상승은 남용 약물의 보람있는 가치를 증가시킵니다 (Colby 등, 2003; Kelz et al. 1999), 중독성 경향이 있거나 만성적 인 모르핀으로 치료 한 병력이있는 동물 (둘 다 ΔFosB의 상승을 생성 함)은 대조군에 비해 사카린 섭취 억제 효과가 더 컸다.Grigson & Freet, 2000; Grigson 등, 2001). 그러나 이전 실험에서 피험자는 ΔFosB의 증가뿐만 아니라 남용이나 중독성 표현형에 대한 노출로 인한 무수한 신경 세포 적응을 가지고 있음을 주목하는 것이 중요합니다 (네슬러, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997 년). 이러한 추가적인 적응은 의심 할 여지없이 행동에 기여했으며, CS 섭취의 약물 유도 억제에서 ΔFosB의 역할을 해석하려고 할 때 혼란을 야기 할 수 있습니다. 이 혼란은이 실험에서 통제되었다 (즉, 모든 피험자는 ΔFosB의 상승을 제외하고는 동일 함).이 현상에서 ΔFosB의 역할을보다 직접적으로 해석 할 수있다. 상기 한 바와 같이, 현재의 데이터는 코카인 유도 된 사카린 섭취 억제가 상승 된 선조체 ΔFosB의 존재 하에서 발생하지만, 그 효과는 대조군에 비해 약화된다는 것을 입증한다. 선조체의 ΔFosB의 상승은 코카인에 의한 사카린 섭취 억제를 감소시키는 역할을한다.

상당히 빨리 배제 할 수있는 약화 된 효과에 대한 몇 가지 해석이 있습니다. 첫째, ΔFosB의 상승은 코카인의 보람있는 가치를 감소시킬 수 있습니다. 이것은 코카인 및 다른 약물 남용 약물의 인식 된 보상 가치의 증가와 함께 증가 된 ΔFosB를 연결하는 광범위한 문헌을 고려할 때 드문 것 같다 (Colby 등, 2003; Kelz 등, 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung 외, 2004; 네슬러 (Nestler) 등, 2001, 1999). 둘째, 감쇠는 약물 유도 억제의 종간 차이와 ΔFosB의 행동 효과를 반영 할 수있다. 다시 말하면, 쥐와 생쥐가 약제에 의한 CS 섭취 억제와 유사한 경향을 보이기 때문에 문헌은이 가능성을지지하지 않는다 (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; 라이징 어 앤 보이스, 2002) 및 ΔFosB에 의한 행동 민감성 (Kelz 등, 1999; Olausson 등, 2006; Werme 등, 2002; Zachariou 등, 2006). 마지막으로 ΔFosB의 상승은 코카인에 의한 사카린 섭취 억제를 약화시킬 수있는 일반적인 결손을 일으킬 수있다. 이러한 가능성은 operant 행동의 학습이나 수행에서 이러한 성질의 붕괴가 보이지 않기 때문에 가능성이 희박 해 보인다.Colby 등, 2003), LiCl- 유도 된 CTA의 획득은 실험 2에서 ΔFosB 발현의 함수로서 유의하지 않았다. ΔFosB 과발현 쥐는 모리스 (Morris) 물 미로에서 정상적으로 행동하고 조건부 환경 설정에서 정상적으로 행동합니다Kelz 등, 1999).

실험 1의 데이터에 대한 전통적인 CTA 해석을 통해 또 다른 가능성을 높일 수 있습니다. 즉, 코카인에 의한 사카린 큐 섭취 억제가 혐오 약물 특성에 의해 유도된다면, ΔFosB의 상승은 이러한 혐오 약물 특성의 영향을 적어도 부분적으로 감소 시킨다고 결론 내릴 수있다. 사실, 학대 약물에는 혐오적인 속성이 있다는 증거가 있습니다. 코카인은 비행 반응과 같은 공황을 강화시키는 것으로 나타났습니다 (Blanchard, Kaawaloa, Hebert 및 Blanchard, 1999)과 방어 행동 (Blanchard & Blanchard, 1999). 그럼에도 불구하고, 대부분의 증거들은 약물 남용이 마약 속성을 통해 CS 섭취를 억제한다고 제안했다.Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008 년). 예를 들어, 맛있는 시상의 병변 (예 :Grigson, Lyuboslavsky 및 Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996 년; Scalera, Grigson 및 Norgren, 1997; Schroy 등, 2005), 맛있는 thalamocorticol loop (Geddes, Han 및 Grigson, 2007), 섬피 피질 (Geddes, Han, Baldwin, Norgren 및 Grigson, 2008; 맥키, 켈러, 반 데르 쿠이, 1986)은 자당 및 남용 약물에 의한 사카린 큐의 억제를 방해하지만 LiCl에 의한 것은 아니다. 유사하게, 선택적 쥐 균주는 약물 남용 또는 자당 미국에 대해서는 차등 억제를 나타내지 만 LiCl 미국에 대해서는 차별 억제를 보이지 않는다 (Glowa, Shaw, & Riley, 1994 년; Grigson & Freet, 2000). 박탈 상태의 조작으로 유사한 해리가 증명되었다 (그리슨, 류보 슬라브스키, 타나 세, 휠러, 1999) 및 만성적 인 모르핀 병력이있는 래트 (Grigson 등, 2001). 또한, 실험 3 및 2에서 ΔFosB의 고도는 각각 혐오스런 자극에 대한 무조건 반응 또는 조건 반응에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 정상 마우스에 비해 ΔFosB가 높은 마우스는 실험 0.3에서 강력한 3 M NaCl 용액과 비슷한 반감을 나타 냈으며 실험 2에서는 LiCl과 관련된 CS와 통계적으로 유사한 반감을 나타냈다.

이 증거는 제쳐두고, 최근 연구에서 우리는 코카인으로 유도 된 사카린 큐의 섭취 억제가 조건화 된 혐오 상태의 발병과 관련이 있다는 증거를 얻었다.Wheeler et al., 2008). 우리는 혐오 상태가 대 부분적으로 신호 유발 된 철수의 발달에 의해 중재된다고 가정한다 (Grigson 등, 2008; Wheeler et al., 2008). 따라서 선조체에서 ΔFosB의 증가는 약물에 의한 신호의 회피를 유도하기 때문에 약물 관련 단서의 회피를 감소시키는 것으로 생각할 수있다. 가능하다하더라도,이 결론은 또한 받아들이 기 어렵다. 왜냐하면 쥐에서는 CS에 대한 더 많은 혐오감이 (aversive taste reactivity behavior의 증가에 의해 측정 된 것처럼) 약물에 대한 반응성의 증가와 관련되기 때문이다.Wheeler et al., 2008). 따라서,이 논리를 사용하여, ΔFosB가 상승한 마우스는 약물의 보람있는 성질에 더 반응한다는 결론을 내릴 수밖에 없지만 큐에 의한 갈망이나 금단을 덜 보였다. 이것은있을 법하지 않습니다.

현재의 데이터에서 약화 된 효과에 대한보다 경험적인 설명은 ΔFosB의 상승이 이들 생쥐에서 코카인의 보상 효과를 증가 시켰지만 그것은 또한 사카린의 보람있는 가치를 증가 시킨다는 것입니다. ΔFosB가 사카린과 코카인의 절대 보상 값을 비슷하게 증가 시킨다면, 사카린의 보상 값의 증가는 Weber의 법칙에 따라 (코카인과 비교할 때) 크게 나타납니다 (즉,인지 된 변화에 대한 민감도는 자극의 절대 강도에 반비례합니다 ; Weber, 1846). 이와 같은 상대적 CS 기호성의 증가는 보상 간의 상대적인 차이를 감소시키고 보상 비교 효과를 약화시킨다 (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994 년). 이 해석은 ΔFosB의 상승이 자연적 보상에 대한 반응이 증가한다는 것을 보여주는 문헌에 의해 뒷받침된다. 예를 들어, 휠 주행 (Werme 등, 2002) 및 음식 알약에 대한 동기 부여 (Olausson 등, 2006)는 모두 ΔFosB의 상승에 따라 증가한다. 또한, 실험 3에서 얻은 데이터는 ΔFosB의 상승이 물로 두 병 테스트에서 자당 (0.03 M, 0.1 M 및 0.3 M)과 NaCl (0.01 및 0.1 M)의 낮은 농도에 대한 선호를 증가 시킨다는 것을 입증합니다.

이 실험의 목표는 보상 비교 패러다임에서 상승 된 ΔFosB의 효과를 평가하는 것이 었는데, 이는 자연적 보상 인간 중독자의 마약 유발 평가 절하를 모델링하는 것으로 생각했습니다.Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson 등, 2008). 중독은 복잡한 행동 표현형을 가지고 있으며 많은 요소들이 중독의 행동 표현에 관여합니다. 그러나 현재의 문헌을 토대로 학대 약물에 만성적으로 노출 됨으로써 유발 된 ΔFosB의 상승은 약물에 대한 보람을주는 감작에 중요한 역할을하는 것으로 보인다Colby 등, 2003; Kelz 등, 1999) 그리고 자연스런 보상에 대한 응답이 증가했습니다 (Olausson 등, 2006; Werme et al. 2002). 이 기사는 이러한 보상의 상호 작용에서 ΔFosB의 효과에 대해 조명합니다. ΔFosB의 상승은 약물 유도 된 사카린 큐의 평가 절하에 필요하지 않은 것으로 보인다. 사실, 대조 마우스는 사카린 큐의 섭취를 적절하게 억제했다. 오히려, 우리의 데이터는 striatum에서 ΔFosB의 상승은 자연 보상과 약물 남용의 보상 가치의 차이를 줄임으로써 이러한 현상에 반대 할 수 있음을 시사합니다. 그렇게 할 때,이 표현형을 가진 마우스는 실제로 자연적인 보상을 제시 할 때 마약으로부터 더 잘 보호받을 수 있습니다. 지원에서, 사카린으로의 접근은 Sprague-Dawley 쥐에서 모르핀의 초기 주사에 대한 도란이 반응하는 핵을 둔화시킵니다 (Grigson & Hajnal, 2007) 그리고 입맛에 맞는 수 크로스 용액에 일일 단기 접근하면 쥐가 조기에 코카인을 복용 할 의사가 줄어 듭니다 (Twining, 2007) 따라서 ΔFosB의 상승은 대체 보상이없는 상태에서 쥐와 쥐의 약물 복용 행동을 조장 할 수 있지만 실행 가능한 대체 자연 보상이있는 상태에서 약물 복용 행동으로부터 환자를 보호 할 수 있습니다.

감사의

이 연구는 공중 보건 서비스 보조금 인 DA09815과 DA024519 및 PA State Tobacco Settlement Fund 2006-07에 의해 지원되었습니다.

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