Cholecystokinin에 의해 중재 된 우울증 및 불안 관련 행동을위한 전두엽 피질 회로 : ΔFosB (2014)

빈센트 비 아루,^1,6,7,8 로즈마리 C. 바 고트,¹ 마이클이 케이힐,¹ 데 베로 퍼거슨,¹ 알프레드 제이 로빈슨,² 데이비드 M. 디 에츠,³ 바바라 팔론,² 미셸 마제이 로비슨,² 스테이시 엠 쿠,¹ 에일린 해리 건,¹ 캐서린 에이 윈스턴 리,⁴ 테시 조시,¹ 지안 펭,¹ 올리비에 버턴,⁵ 및 에릭 제이 네슬러¹

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감소 된 내측 전두엽 피질 (mPFC) 뉴런 활성은 마우스에서의 사회적 패배-유발 된 우울증 및 불안-유사 행동과 관련이있다. 그러나, 감소 된 mPFC 활성 및 그 prodepressant 역할의 기초가되는 분자 메커니즘은 알려져 있지 않다. 우리는 여기 mPFC, 특히 prelimbic (PrL) 영역에서 전사 인자 ΔFosB의 유도 스트레스 감수성을 중재 보여줍니다. PrL에서의 ΔFosB 유도는 만성적 인 사회 패배 스트레스 및이 영역에서의 ΔFosB의 과발현 후, 감수성 마우스에서 선택적으로 발생하였으나, 근적외선 (IL) 영역에서는 아니었고, 스트레스 감수성이 개선되었다. ΔFosB는 콜레시스토키닌 (CCK) -B 수용체의 유도를 통해 이들 효과를 부분적으로 생성 하였다 : mPFC에서의 CCKB 차단은 회복 성 표현형을 유도하는 반면, mPFC 로의 CCK 투여는 사회 스트레스의 불안 및 우울제-유사 효과를 모방한다. 우리는 이전에 감수성 마우스에서 mPFC 뉴런의 optogenetic 자극 만성 사회 패배 스트레스 후 본 몇 가지 행동 이상을 반전 발견. 따라서, 우리는 대뇌 피 질의 프로젝션의 optogenetic 자극 mPFC CCK의 병리학적인 효과 구출 것 가설을 세웠다. mPFC에 CCK 주입 후, 우리는 기분 조절에 관련 된 두 subcortical 구조 기저 편도 또는 핵 accumbens에 mPFC 프로젝션을 optogenetically 자극. 코르티코 아미 다 달라 돌기의 자극은 CCK의 불안 유발 효과를 차단했지만, 사회적 패배의 다른 증상에는 영향이 관찰되지 않았습니다. 반대로, corticoaccumbens 예측의 자극은 CCK- 유도 된 사회적 회피와 자당 선호도 결점을 역전 시켰으나 불안 유발 성 영향은 아니었다. 함께, 이러한 결과 사회 스트레스 유발 행동 적자 피질 프로젝션을 통해 뚜렷한 subcortical 대상을 통해 ΔFosB 및 CCK 관련 mPFC의 분자 적응에 의해 부분적으로 중재 나타냅니다s.

만성적 인 사회 패배 스트레스에 의한 ΔFosB 유도의 뇌 전체 매핑

우리는 먼저 스트레스 반응에 연루 된 뇌와 midbrain 지역에 초점을 맞춘 만성 (10 d) 사회 패배 스트레스의 과정 후 제어, 감수성 및 탄력있는 생쥐에서 immunohistochemistry에 의해 ΔFosB 유도 조사. 마지막 패배 에피소드 후 동물을 24 시간에 분석 하였다. 만성 사회적 스트레스는 탄력성 마우스와 감수성 마우스 사이에서 뚜렷한 패턴을 보이는 수많은 뇌 영역에서 ΔFosB를 유도합니다. 그림과 같이 표 1 및 그림 1A, IL, BLA, 해마의 치아 이랑, 등쪽 선조 및 NAc 코어는 탄력성 마우스에서 우선적 인 활성화를 나타냈다; NAc에서의 이러한 결과는 발표 된 결과와 일치합니다 (Vialou 등, 2010). 현저한 대조에서, 감수성 마우스는 선조 종말 단의 PrL, 측면 중격 및 상핵에서 더 큰 유도를 나타냈다. 몇몇 뇌 영역은 감수성 및 회복 성 마우스에서 유사한 ΔFosB 유도를 나타냈다; 여기에는 궤도 전두엽 피질 (OFC, PFC의 또 다른 영역), NAc 쉘, 등쪽 및 회색 체 (PAG)가 포함됩니다.

대뇌 피질 영역에서 ΔFosB 유도를 나타내는 뉴런 하위 유형을 확인하기 위해, GAD2-tdTomato 마우스는 만성적 인 사회 패배 스트레스를 받았다. 감수성 마우스에서의 ΔFosB 면역 반응성은 GABA 성 뉴런에서 검출되지 않았다 (Fig. 1B), 다른 형태의 만성 스트레스 후 피질 피라미드 뉴런에서 ΔFosB의 특이 적 유도의 초기 발견을 확인페로 티 (Perrotti) 등, 2004). 무패 대조군 마우스에서 뇌 영역에 걸친 기준선 ΔFosB 수준은 이전 연구에서보고 된 수준과 유사했습니다.페로 티 (Perrotti) 등, 2004, 2008) 치아 이랑을 제외하고 다른 지역과 비교하여 NAc와 등쪽 선조체의 기저 수준이 훨씬 높으며, 단층 이랑을 제외하고는 선조 영역과 비슷한 수준을 나타 냈습니다. (표 1).

mPFC의 ΔFosB는 스트레스에 대한 감수성을 촉진합니다

이러한 결과를 추적하기 위해, 우리는 PrL에 초점을 맞추었다. 우리는 이전에이 지역의 광 생성 활성화가 사회적 패배 패러다임에서 항우울제와 같은 효과를 발휘했음을 보여 주었기 때문에Covington et al., 2010). 이 뇌 영역에서 ΔFosB 유도의 기능적 결과를 테스트하기 위해, 본 발명자들은 대조군 마우스의 PrL에서 ΔFosB를 바이러스 적으로 과발현시켰다 (Fig. 1C)를 일반 동물의 사회적 회피를 유도하지 않는 최대의 사회적 패배 스트레스 과정에 처하게했다. PrL에서 ΔFosB를 과발현하는 마우스는 GFP- 주입 된 대조군 마우스보다 사회적 최대 패배 후 사회적 회피 행동을 나타내 었다는 점에서 사회적 패배에 더 취약 하였다. (상호 작용, F_(2,38) = 2.847, p > 0.05, 바이러스의 주요 효과, F_(2,38) = 6.013, p <0.05; Bonferroni 사후 테스트 t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1D). 이 쥐들은 또한 1 일 강제 수영 시험에서 증가 된 부동성을 보여주었습니다.F_(2,31) = 6.448, p <0.05; Bonferroni 사후 테스트 t = 3.518, p <0.05) (Fig. 1E), 항우울제에 의해 생성 된 것과 반대되는 효과. 대조적으로, PrL에서의 ΔFosB 과발현은 불안-유사 행동, 자당 선호도, 사회적 상호 작용 또는 운동 활동의 몇 가지 기준 척도를 변경하지 않았다 (Fig. 1F–J). 함께, 이러한 발견 감수성 마우스 PrL에 ΔFosB의 선택적 유도 스트레스 취약성 및 그 해로운 결과에 기여하는 가설을 지원합니다. 대조적으로, mPFC의 다른 지역 인 IL에서 ΔFosB 과발현은 기본 정서적 행동 또는 사회적 패배 스트레스에 대한 반응에 영향을 미치지 않았다 (Fig. 1디제이), 반면 중간 OFC에서 ΔFosB 과발현은 만성적 인 사회 패배에 대한 탄력성을 증진시키는 경향이 있었지만,이 효과는 통계적으로 유의미하지 않았다. (상호 작용, F_(1,31) = 1.741, p > 0.05, 상호 작용 시간의 주 효과, F_(1,31) = 14.170, p <0.05; Bonferroni 사후 테스트 t = 3.860, p GFP 그룹 내에서 <0.05; t = 1.960, p ΔFosB 그룹 내에서 <0.05; 바이러스의 영향, t = 2.447, p <0.05) (Fig. 1K).

ΔFosB, mPFC에서 CCKB 유도 촉진

뇌의 풍부한 신경 펩티드 인 CCK가 스트레스와 불안의 신경 생물학적 기전에서 필수적인 역할을한다는 개념은 많은 증거를 뒷받침한다 (Rotzinger와 Vaccarino, 2003). 특히, 쥐의 사회적 스트레스 동안 mPFC에서 CCK의 방출은 불안 관련 행동과 관련이있다.Becker et al., 2001). 인간 우울증에 CCK가 관여하는 것은 불분명하지만, 최근의 증거는 쥐에서 사회적 패배로 인한 우울증과 유사한 행동에서의 역할을 지적하고있다.Becker et al., 2008). 따라서 우리는 mPFC에서 CCK 또는 CCKB (CCK2라고도 함) 수용체 수준의 변화가 감수성 마우스와 회복 성 마우스 사이의 차이에 기여할 수 있다고 가정했다. 최종 패배 에피소드 후 48h에서, 탄력성 마우스의 mPFC에서만 CCKB mRNA 수준이 감소 하였다 (F_(2,18) = 8.084, p <0.01; Bonferroni 사후 테스트, t = 3.104, p <0.05 대 대조군; t = 5.113, p <0.01 대 취약) (Fig. 2A). 감수성 또는 회복 성 마우스에서 CCK mRNA 수준에서 차이가 관찰되지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). 우리는 Δ의 증가를 관찰FosB 상기보고 된 단백질 데이터와 일치하는 감수성 마우스에서만 mRNA 수준 (F_(2,18) = 5.246, p <0.01; Bonferroni 사후 테스트 t = 3.336, p <0.05 vs 민감성; t test t₍₁₂₎ = 2.138, p <0.05 대 대조군) (Fig. 2B). ΔFosB가 수많은 유전자의 전사를 조절하기 때문에 (McClung과 Nestler, 2003; Winstanley 등, 2007), 우리는 그것이 CCKB mRNA 발현을 조절할 가능성을 고려했다. 이 질문을 해결하기 위해, 우리는 먼저 PrL에서 ΔFosB를 과발현하였고이 조작이이 영역에서 CCKB mRNA 수준을 상향 조절한다는 것을 발견했다 (t₍₁₂₎ = 2.012, p <0.05 vs GFP) (Fig. 2C). 흥미롭게도 우리는 C-Fos ΔFosB 과발현 후 mRNA 수준 (t₍₁₁₎ = 3.382, p <0.01) (Fig. 2C). 티hese의 발견은 또한 감수성 마우스의 PrL에서 ΔFosB 유도가 탄력성 마우스에서 보이는 CCKB의 억제를 방지함으로써 감수성의 활성 메카니즘임을 시사한다.

이러한 관찰을 더욱 강화하기 위해, 우리는 transactivation 도메인이 부족 하여 지배적 인 부정적인 길 항 제 역할을 하 고 스트레스 유발 CCKB 식에 미치는 영향을 결정하는 ΔFosB 바인딩 파트너 ΔJunD overexpressed. 만성 사회적 패배 스트레스는 감수성 생쥐의 PrL에서 CCKB 단백질 수준을 증가 시켰음을 확인 하였다 (t test t₍₁₂₎ = 2.289, p <0.05 대 대조군) (Fig. 2D,E). 또한, 이러한 유도는이 영역에서 ΔJunD 과발현에 의해 완전히 차단되었다 (F_(2,20) = 6.306, p <0.01, Bonferroni 사후 테스트 t = 3.615_, p <0.01) (Fig. 2D,E), ΔFosB가 스트레스-유도 CCKB 발현을 매개한다는 가설을 뒷받침한다. 또한, PrL에서 국소 ΔJunD 발현을 통한 ΔFosB 활성의 차단은 또한 스트레스를 물리 칠 수있는 탄력성을 촉진시켰다.t test t₍₁₆₎ = 2.114, p = 0.05 대 제어) (Fig. 2F). 탄력성 마우스에서 CCKB의 하향 조절의 기본 메커니즘은 밝혀 져야한다.

탄력성 및 스트레스에 대한 감수성에서 CCKB의 역할

민감성 대 탄력성을 매개하는 PrL에서 CCKB 조절의 역할을 직접 테스트하기 위해, 선택적 CCKB 수용체 길항제 CI-988 (10 ng)를 감수성 마우스의 뇌 영역에 직접 주입 하였다. CI-988는 CCKB 수용체를 효과적으로 길항합니다 생체내에서 CCKB 수용체 아형에 대해 나노 몰 친화도 및 높은 선택성을 나타 내기 때문에 (Noble 등, 1999). CCKB 활동의 봉쇄는 사회적 상호 작용 (Fig. 2G) (상호 작용, F_(1,20) = 7.795, p <0.05; 의약품 F_(1,20) = 5.38, p <0.05, Bonferroni 사후 테스트 t = 3.615_, p <0.01). CI-988 주입은 또한 감수성 마우스에서 관찰 된 자당 선호도의 결핍을 역전 시켰습니다 (t₍₈₎ = 2.681, p <0.05) (Fig. 2H). 두 가지 행동 결과는 PrL에서의 CCK 작용의 차단이 강력한 항우울제 유사 효과를 발휘한다는 것을 나타낸다. 흥미롭게도 복강 내로 투여 될 때 CI-988는 사회적 회피를 역전시키는 데 효과적이지 않았습니다 (데이터는 표시되지 않음).

대화를 테스트하기 위해 PrL에서 CCKB의 활성화가 사회적 회피를 중재하고 만성적 인 사회 패배 스트레스에 의해 유도 된 자당 선호도를 감소시킬 수 있다는 것을 뇌에서 CCK의 주된 형태 인 CCK-8 (10 ng)의 국소 주입 효과를 조사했습니다. 우울증과 불안 관련 행동. 약물의 복용량은 문헌의 이전 결과에 따라 선택되었습니다 (De Witte 등, 1987; Rotzinger와 Vaccarino, 2003; 자노 벨리 (Zanoveli) 등의 2004). 마우스는 행동 테스트 전에 최대 이하의 사회 패배 스트레스 24 h에 노출되었습니다 (Fig. 3A). 시험 전 8 분 주입 된 CCK-30는 사회적 상호 작용 테스트에서 사회적 회피를 유발할뿐만 아니라 높은 플러스 미로에서 열린 무기에 소비되는 시간의 감소를 유도하기에 충분했습니다 (SI : BLA, 상호 작용, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; 약물의 주요 효과, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; Bonferroni 사후 테스트 t = 2.957_, p <0.05; NAc : 상호 작용, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, Bonferroni 사후 테스트 t = 2.816_, p <0.05; EPM : BLA, 상호 작용, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni 사후 테스트 t = 2.509_, p <0.05 약물 효과; t = 2.528, p <0.05 바이러스 효과; NAc, t test t₍₁₇₎ = 1.961; p eYFP 그룹 내에서 <0.05 약물 효과) (Fig. 3있다, 왼쪽). 자당 선호도에는 차이가 관찰되지 않았습니다 (Fig. 3F,G, 왼쪽). 마지막으로, CCK-8 주입은 이들 분석에서 순진한 무패 마우스의 행동 (사회적 상호 작용 및 상승 된 플러스 미로)에 영향을 미치지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). 티hese 결과 탄력성 마우스에 비해 감수성 마우스 PrL의 CCKB 활동의 ΔFosB 중재 증가는 이러한 동물에 의해 전시 된 스트레스 유발 행동 적자의 일부에 기여하는 방법을 보여줍니다.

BLA 대 NAc에 대한 대뇌 피질 돌기의 활성화에 의한 CCK- 유도 스트레스에 대한 감수성의 봉쇄

감소 된 mPFC 신경 활성은 항우울제-유사 효과를 생성하는 감수성 마우스의 mPFC 뉴런의 옵토 제닉 자극과 함께, 마우스에서의 우울증-유사 행동과 상관 관계가있다 (Covington et al., 2010). 따라서 CCK는 신경 활동을 억제함으로써 우울증과 유사한 행동을 유발함으로써 PrL에서 작용할 수 있다는 가설을 세웠다. 이 가설에 따라, 우리는 C-Fos 이 뇌 영역으로의 CCK 주입에 대한 PrL의 mRNA 수준 (t₍₁₃₎ = 2.235, p <0.05) (Fig. 3H).

우리는 다음 mPFC의 optogenetic 자극 신경 활동에 CCK의 영향을 반대 하여 항우울제 행동을 가설을 세웠다. 이 가설을 테스트하면서, 우리는 CCK의 불안 및 prodepression 같은 효과를 중재 subcortical 구조를 조사했다. mPFC의 피라미드 뉴런은 NAc 및 BLA에 크게 영향을 미치며, 두 개의 변연계 구조는 스트레스에 대한 행동 반응과 관련이 있습니다. 두 뇌 영역의 변경된 활동은 불안 및 우울증과 유사한 행동의 표현에 필수적인 역할을하는 것으로 나타났습니다.Vialou 등, 2010; Tye et al., 2011). 따라서 우리는 PrL에서 NAc 또는 BLA 로의 글루타메이트 성 돌기의 자극이 PrL 로의 CCK 미세 주입의 해로운 영향에 대항하는지 여부를 시험했다 (Fig. 3A). PrA에 AAV-CaMKII-ChR2-EYFP 또는 AAV-CaMKII-EYFP를 대조군으로 주사 하였다. CaMKII 프로모터는 피질 영역에서 글루타메이트 성 피라미드 뉴런에 바이러스 발현을 표적으로하는 것으로 알려져있다. 그런 다음 이식 유전자가 NAc와 BLA에서이 피라미드 뉴런의 신경 터미널로 이동 될 수 있도록 충분한 시간 (6 주)을 허용했습니다.Fig. 3I). 마우스는 최대 이하의 사회 패배를 받았다; 24 시간 후, 우리는 PrK에 CCK-8를 주입하고, 그 후 30 분 후에 NAc 또는 BLA에서 글루타메이트 성 말단의 광 자극 자극 동안 사회적 상호 작용을 측정 하였다. 사회적 상호 작용 시험 직후에, 마우스를 상승 + 미로에서 평가하여 불안 관련 행동을 평가 한 다음 자당 선호도에 대해 무호흡증을 평가 하였다.

NAc에 PrL glutamatergic 프로젝션의 Optogenetic 자극 intra-PrL CCK-8 (상호 작용, F_(1,26) = 6.688, p <0.05, ChR2 그룹에서 약물 효과 없음) (Fig. 3C). 대조적으로, 이러한 PrL 대 NAc 자극은 상승 된 플러스 미로에서 측정 된 바와 같은 불안-유사 행동에 영향을 미치지 않았다 (Fig. 3E); 그러나, 이러한 자극은 자극되지 않은 마우스와 비교하여 자당 선호도를 증가시켰다 (상호 작용, F_(1,20) = 5.77, p <0.05; Bonferroni 사후 테스트 t = 2.998_, p CCK-0.05 처리 된 동물 내 <8 자극 효과) (Fig. 3G).

BLA에 대한 PrL 글루타메이트 성 프로젝션의 옵토 제닉 자극으로 매우 다른 행동 패턴이 관찰되었다. 이러한 자극은 PrL CCK-8 주입 (상호 작용, F_(1,22) = 0.79, p > 0.05; 약물의 주요 효과, F_(1,22) = 11.75, p <0.05; 자극 그룹에는 효과가 없습니다. t test t₍₁₂₎ = 2.054, p <0.05) (Fig. 3B). 그러나, BLA 구 심성 자극은 고가 플러스 미로의 열린 팔에서 소비되는 시간이 증가함에 따라 불안 완화제와 유사한 효과를 나타냈다 (상호 작용, F_(1,22) = 8.0, p <0.01; Bonferroni 사후 테스트 t = 2.528, p CCK-0.05 처리 군 내 <8 바이러스 효과) (Fig. 3D). BLA에 대한 글루타메이트 성 투영의 자극은 자당 선호도 (상호 작용, F_(1,22) = 2.08, p > 0.05) (Fig. 3F).

ΔFosB : 변연계 스트레스 네트워크와 mPFC의 역할 매핑

ΔFosB immunohistochemistry 단일 세포 해상도 만성 스트레스의 영향을받는 뉴런을 식별 하 고 스트레스 규제 신경 회로 매핑에 사용되었습니다페로 티 (Perrotti) 등, 2004; Nikulina et al., 2008; 2011, Lehmann and Herkenham). 우리는이 방법론을 사용하여 만성 사회적 패배 스트레스가 탄력성 그룹과 감수성 그룹 사이에 뚜렷한 패턴을 가진 여러 뇌 영역에서 ΔFosB를 유도하고, 일부 영역은 탄력성 마우스에서만 유도하고, 다른 영역은 감수성 마우스에서만, 두 조건 모두에서 다른 것을 보여줍니다 (표 1). 이전 연구는 NAc 또는 복부 PAG에서의 ΔFosB 유도가 만성 스트레스에 대한 탄력성을 촉진하고 항우울제 반응에 기여한다는 것을 입증했다 (Berton et al., 2007; Vialou 등, 2010).

감수성 마우스의 PrL에서 ΔFosB의 유도,이 영역의 광 자극 자극이 항우울제 효과를 발휘한다는 이전의 발견과 함께 (Covington et al., 2010), 이 피질 영역에서 ΔFosB의 영향을 연구하도록 자극했습니다. NAc와 복부 PAG의 발견과는 반대로, PrL의 ΔFosB는 만성적 인 사회 패배 스트레스에 대한 감수성을 촉진하고 불안과 같은 행동이나 자당 선호도에 영향을 미치지 않으면 서 강제 수영 테스트에서 prodepression과 같은 효과를 생성한다는 것을 발견했습니다. PrL과 대조적으로, 우리는 근처 IL에서 ΔFosB 과발현의 영향을 발견하지 못했다. 최근의 연구는 회복 성 마우스에서 IL에서 ΔFosB의 수준이 상승한 것을 발견했으며이 하위 영역을 사회적 스트레스에 대한 탄력성에 연루시켰다 (2011, Lehmann and Herkenham). 따라서 다른 두 행동 영역에서 반대 효과를 나타내는 것으로 밝혀진이 두 mPFC 소구역에 대한 차등 역할을 다루기위한 추가 연구가 필요하다 (Sierra-Mercado et al., 2011; Burgos-Robles 등, 2013; Richard와 Berridge, 2013). 우리는 이전에 우울한 인간이 사후 검사 된 NAc에서 더 낮은 수준의 ΔFosB를 보이는 것으로보고했다 (Vialou 등, 2010), 승우울한 인간의 등측 PFC (Brodmann area 46)에서 더 높은 수준의 ΔFosB가 나타났다 (Teyssier 등, 2011). 다른 피질 부위는 후자의 연구에서 조사되지 않았다. 어쨌든, 이러한 발견은 함께 전사 인자가 스트레스 취약성에 매우 다른 영향을 미치는 인간 우울증에서의 ΔFosB 발현에서의 영역-특이 적 이상을지지한다. 미래의 연구에서 ΔFosB가 다른 많은 뇌 영역에서 영향을 미치는지를 조사하는 것이 흥미로울 것입니다.표 1) 스트레스 반응.

PrL에서 ΔFosB 유도가 우울증-유사 행동에 기여할 수있는 하나의 메커니즘은 PrL 활성의 억제를 통한 것이다. ΔFosB는 AMPA 글루타메이트 반응을 억제하는 것으로 나타 났으며, 및 C-Fos NAc 중간 가시 뉴런에서의 발현 (Renthal et al., 2008; Vialou 등, 2010; Grueter et al., 2013). 마찬가지로, 우리는 감소를 발견 C-Fos PrL에서 ΔFosB 과발현 후 발현. 따라서, PrL의 ΔFosB 유도는 만성적 인 사회 패배 스트레스 후이 영역에서 보여지는 뉴런 활동의 감소를 담당 할 수있다. BLA 및 NAc와 같은 피질 목표에 비해 PrL의 톤 감소는 두려움 표현을 향상시키고 스트레스에 대한 정서적 반응을 소멸시킬 수 없을 것으로 예상됩니다.팔레스 외, 2008, 2009). 또한, mPFC 병변은 민감한 스트레스 반응과 두려움 멸종의 결함을 유발합니다.홀슨, 1986; 실바 (Silva) 등, 1986; Diorio et al., 1993; 밀라드와 버크, 2002), 부분적으로 ΔFosB 유도를 통해 매개되는 mPFC의 스트레스 유발 장애는 우울증 및 다른 스트레스 관련 장애에 기여할 수 있음을 시사합니다 (Choi 등, 2012).

스트레스 취약점에서 CCK의 역할

우리는 감수성 생쥐의 PrL에서 ΔFosB 유도 만이 ΔFosB가이 영역에서 그것의 prodepression-like 효과를 발휘하는 하나의 메커니즘이되도록 CCKB 수용체가 ΔFosB의 표적이라는 증거를 제공한다. mPFC 회로에서 CCK의 특정 작용은 불분명하지만 설치류에서는 CCK가 GABAergic interneurons 내에 위치합니다 (Somogyi et al., 1984). 국소 GABA 방출을 향상시키고 피라미드 뉴런에 의해 발현 된 CCKB 수용체에 직접 작용함으로써 피질 피라미드 뉴런의 활성을 억제하는 것으로 생각된다 (Yaksh et al., 1987; Benoliel et al., 1992; Pérez de la Mora et al., 1993; Gallopin et al., 2006). 따라서, CCKergic 신경 전달은 상기 언급 된 감소 된 PrL 활성에 기여할 수있다.

CCK는 건강한 지원자에게 공황 발작을 유발하는 CCKB 작용제를 체계적으로 투여하는 불안 완화제입니다. 공황 발작에 걸리기 쉬운 환자는 CCK 노출 후 과민 반응을 보입니다 (몽 티니, 1989; Bradwejn 등, 1991). 여러 연구에서 설치류에서 CCK의 불안 유발 효과를 확인했습니다.Rotzinger와 Vaccarino, 2003). 쥐의 패배 스트레스 동안 mPFC의 CCK 방출은 불안 관련 행동과 관련이 있습니다.Becker et al., 2001); PrL 및 IL 소구역은이 연구에서 구별되지 않았다. 보다 최근에는 CI-988로 CCKB를 전신적으로 만성적으로 차단하여 쥐에게 항우울제와 같은 효과를 나타 냈습니다.Becker et al., 2008). CI-988는 강제 수영 테스트에서 부동 시간을 정규화했습니다. 또한 시상 하부-뇌하수체-부신 축 과잉 행동, 해마 부피 및 세포 증식 감소, 및 일반적으로 사회적 패배에 의해 유발되는 자당 선호도 감소를 방지 하였다. 여기, 단일 전신 주사는이 효과를 모방하지 않았지만 우리는 감수성 마우스의 PrL에 주입 CI-988의 항우울제 같은 효과를 표시 하여 이러한 결과 확인.

PrL에서 CCK의 급성 작용에 더하여, 본 발명자들은 회복력이있는 분자 적응성 일 수있는 회복 성 마우스에서 CCKB mRNA의 감소 된 수준을 확인 하였다. 실제로, CCKergic 톤의 변경, 특히 CCKB 수준은 불안의 표현에 중요한 메커니즘을 구성합니다. 전뇌에서 CCKB를 과발현하는 형질 전환 마우스는 고조된 불안과 두려움 반응을 보여줍니다 (Chen 등, 2006). 탄력 있고 민감한 마우스 사이의 변경된 CCKB 수준에 대한 우리의 발견은 불안과 우울한 행동의 표현형 차이에 기여할 수 있습니다. 여기, 우리는 사회 스트레스의 맥락에서 CCK의 anxiogenic 및 prodepressant 효과에 대한 중요한 해부학 적 기질로서 PrL을 보여줍니다. 그럼에도 불구하고 BLA, 해마, NAc 및 PAG를 포함한 여러 다른 뇌 영역이 CCK의 행동 행동에 관여합니다.De Witte 등, 1987; Belcheva et al., 1994; 귀족과 로크, 1999; 자노 벨리 (Zanoveli) 등의 2004; Rezayat et al., 2005). 또한, 우리는 감수성 동물의 mPFC에서 CCKB 단백질 수준은 증가하지만 mRNA 수준은 증가하지 않음을 발견했습니다. 이러한 발견은 mRNA 수준이 종종 단백질 수준과 관련이 있지만 반드시 그런 것은 아니라는 점을 강조합니다 (Gygi 등, 1999).

우리의 optogenetic 실험 PrL에서 NAc 또는 BLA에 glutamatergic 프로젝션의 활동을 증가 PrL에 CCK의 효과를 길항하는 방법을 보여줍니다. 옵토 제닉 자극의 이러한 효과가 CCK에 의해 제어되는 동일한 PrL 뉴런에 의해 매개됨을 확인하기위한 추가 연구가 필요하다. 흥미롭게도, 우리의 데이터는 행동 이상의 다른 영역을 매개하는데있어서이 두 개의 미세 회로의 뚜렷한 역할을 보여준다. 코르티코 -NAc 투영법은 무감각 및 보상을 제어한다; 그것이 사회적 회피를 조절한다는 사실은이 증상이 사회적 불안에 대한 동기가 아니라 사회적 행동에 대한 동기 부여와 보상의 반영을 반영한다는 것을 확인시켜 준다. 이 결론은 벤조디아제핀이이 이상을 바로 잡을 수 없다는 것과 일치한다.Berton et al., 2006) 및 최근 NAC의 mPFC 자극이 남용 약물에 대한 보상 및 동기 부여를 증가 시킨다는 입증 (Britt et al., 2012). 대조적으로, 코르티코 -BLA 프로젝션은 설치류 및 인간의 큰 문헌과 일치하여 불안 관련 증상을 제어한다 (상기 참조).

결론적으로, 본 연구의 결과는 감수성 및 탄력성 동물에 연루된 변연 뇌 영역의 패턴을 식별하고, 감수성을 촉진하는 PrL의 변경을 입증한다. 이러한 변경은 ΔFosB의 유도 및 CCKB 수용체의 유도를 포함한다. 대조적으로, PrL에서 CCK 작용의 차단은 항우울제 및 불안 완화제와 유사한 효과를 촉진시킨다. 우리는 또한 우울증 관련 행동에 필수적인 cortico-NAc 회로와 불안 관련 행동에 필수적인 cortico-BLA 회로와 함께 이러한 행동을 중재하는 대뇌 피 질의 피라미드 뉴런의 subcortical 대상을 설정합니다. 1990에서 우울한 환자의 CCKB 길항제에 대한 임상 연구는 유망한 결과를 얻지 못했지만, 본 연구 결과는 높은 수준의 스트레스에 노출 된 환자의 하위 집합에서 이러한 제제의 치료 가능성을 재검토하는 가치를 시사한다.

이 연구는 국립 정신 건강 연구소 (EJN)와 뇌 및 행동 연구 재단 (National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to VV)의 지원을 받았습니다.

저자는 경쟁적인 금전적 이해 관계가 없음을 선언합니다.

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