기분 장애 (2017)에 네트워크 즉시 보상 초기 유전자 발현-포르노에 당신의 두뇌

정면 Behav 신경 과학. 2017; 11 : 77.

온라인 2017 Apr 28 게시. doi : 10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID : PMC5408019

추상

지난 30 년 동안 보상 보상과 동기 부여 행동을 담당하는 상호 연결된 뇌 영역 네트워크의 비정상적인 기능은 우울증과 불안을 포함한 다양한 기분 장애의 기초가된다는 것이 분명해졌습니다. 또한, 정상 및 병리학 적 행동 둘 다에 기초한 보상 네트워크 활동의 스트레스-유도 된 변화가 또한 유전자 발현의 변화를 야기한다는 것이 명백하다. 여기, 우리는 보상 회로를 정의 하 고 기분 장애와 관련 된 행동의 스트레스 유발 변화 에이 회로 내 유전자 발현의 활동 종속 변화의 알려진 및 잠재적 인 기여를 탐구 하 고 노출에 의해 유도 된 것과이 효과 중 일부를 대조 남용 약물에. 우리는 회로 기능과 그에 따른 보상 관련 행동에 대한이 회로와 그 관계 (잘 탐색되고 상대적으로 새로운) 내에서의 스트레스에 의해 조절되는 일련의 즉각적인 초기 유전자에 중점을 둡니다. 우리 IEGs 보상 회로의 스트레스 종속 리모델링에 결정적인 역할을하며 기분 장애 병인 및 치료의 분자, 셀룰러 및 회로 수준 메커니즘에 내륙 역할을 할 수 있습니다 결론.

키워드 : 우울증, 보상 시스템, 즉각적인 초기 유전자 (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, 어 큐벤, 해마, 기분 장애

개요

Neurocircuitry는 즐거움을 느끼고, 개별 유기체가 가치를 갖도록 동기를 부여하고, 유전 물질을 전파 할 가능성을 높이는 행동을 반복하여 진화 적합성에 기여하는 행동을 보상하기 위해 진화했습니다. 여기에는 성관계, 특정 음식 섭취, 자손 돌보기 또는 사회 활동 참여가 포함될 수 있습니다. 그러나 풍부한 자원과 즐거운 자극에 대한 접근성이 풍부한 현대의 인간 환경은 약물이나성에 대한 과식 또는 중독과 같은 부적응 추구를 유도하기 위해 보상 처리를 증가시킬 수 있습니다 (Berridge and Kringelbach, 2015). 반대로 보상 처리의 부족은 우울증과 같은 기분 장애의 무감각 증상에 기여합니다 (Nestler, 2015a; Luking et al., 2016), 기분 장애에 대한 현재의 치료 및 연구는 회로 기반 보상과 결함 보상 보상에 기여할 수있는 메커니즘에 중점을 둡니다.

보답 행동은 강화되기 때문에 선호됩니다. 이 과정은 다음을 요구합니다 : (1) 긍정적 인 감정 (쾌락), (2) 학습 유도, (3)는 추가적인 결론적 행동 (즉, 식사, 교미, 상호 작용 등)을 생성합니다. 따라서 보상 회로는 즐거움의 느낌, 기억의 형성 및 저장, 의사 결정 및 행동 결과를 유발하는 뇌 구조의 정보를 통합해야합니다. 이 보상 회로에서 유전자 전사의 변화가 기분 장애의 발달에 기여한다는 것이 지난 20 년 동안 점점 더 분명 해졌다 (Nestler, 2015a). 이러한 질병 관련 변화는 히스톤 및 DNA 변형, 비 코딩 RNA 발현 및 전사 인자 유도 및 활성과 같은 다양한 메커니즘을 포함 할 수있다 (Dalton et al., 2014; 게 간과 케언즈, 2015; 네슬러, 2015a). 이들 과정에 관여하는 많은 전사 인자의 발현은 뉴런 활성에 의해 엄격하게 조절되며, 이러한 전사 인자는 즉시 초기 유전자 (IEGs)라고 불리는 분자의 클래스에 속한다. 이러한 IEG는 보상 회로 신경 활동이 많은 우울증 모델 (Russo and Nestler, 2013; Lammel et al., 2014), 따라서 많은 IEG의 발현은 동일한 모델에서 조절되지 않습니다 (Reul, 2014; 네슬러, 2015a). 따라서 인간 기분 장애의 원인을 완전히 밝히려면 기초 및 질병 조건 하에서 보상 회로에서 IEG의 규제를 밝히는 것이 중요합니다. 이 검토 보상 회로를 포함하는 뇌 영역 내 IEGs의 규제 및 다운 스트림 대상 식별 및 보상 회로 IEGs 스트레스 응답 및 기분 장애를 연결하는 현재 증거를 진행에 적용됩니다.

코르티코 기본 신경절 보상 네트워크

보상 회로의 핵심 특징은 복부 Tegmental Area (VTA) 뉴런에서 도파민 (DA)이 변연 뇌 영역으로 방출되어 보상 자극의 예측, 인식 및 처리를 제어하는 것입니다. VTA DA 뉴런은 전전두엽 피질 (PFC; mesocortical 통로)과 핵 축적 (NAc; mesolimbic 통로)에 대한 주요 전망을 가지고 있지만 해마, 편도 및 다른 여러 뇌 부위로도 예상됩니다. Mesocortical DA는 정서적 반응과인지 조절에 관여하는 것으로 생각됩니다 (Nestler et al., 2015), mesolimbic DA는 전통적으로 보상과 동기 부여 행동과 관련이 있습니다. Mesolimbic DA 방출은 주로 D1 또는 D2 DR을 발현하는 2 개의 크게 분리 된 집단으로 구성된 GAcergic 세포 인 NAc 배지 가시 뉴런 (MSN)에서 도파민 수용체 (DR)를 활성화시킨다 (Surmeier et al., 2007; 로보, 2009). D1 MSN은“직접적인”경로를 구성하여 궁극적으로 시상 피질 구동을 증가시키는 반면 D2 MSN은“간접적”경로를 구성하여 시상 피질 구동을 감소시킵니다. D1 DR은 글루타메이트 흥분에 대한 반응성을 증가시키는 반면 D2 DR은이 글루타메이트 흥분을 감소 시키므로 VTA DA 릴리스는 직접 경로를 촉진하는 동시에 간접 경로에 브레이크를 걸면서 피질 구동 증가 효과를 결합합니다.

NAc MSN은 PFC의 내측 및 외측 구획, 복부 해마 (vHPC), 기저 편도 (BLA) 및 내측 시상 (Sesack and Grace, 2010; 플로레스 코, 2015). NAc에 대한 PFC 투입은 식품, 성, 약물 및 사회적 상호 작용을 포함하여 보상과 관련된 물질 / 활동을 찾고 소비하는 등 목표 지향적 행동을 규제합니다 (Kalivas et al., 2005; 그루버 (Gruber) 등 2009), 보상을 얻기위한 조치를 계획하고 수행하는 데 필요한 "실행 제어" NAc에 대한 vHPC 입력은 아마도 공간에서의 위치의 정서적 원자가 및 정서적 학습으로부터 생성 된 이전 경험에 관한 정보를 제공 할 것이다. 이는 상황에 따른 두려움 조절, 급식 행동 및 남용 약물에 대한 반응을 포함하여 긍정적 및 부정적 정서 상태, 즉 보상 및 혐오 기반 학습에 모두 적용됩니다 (Vezina et al., 1989; 팬 슬로우, 2000; 카노 스키 앤 그릴, 2017). 다른 많은 뇌 영역에 대한 일반적인 BLA 활동과 BLA 예측은 두려움 관련 학습과 행동을 조절하지만 BLA에서 NAc MSN으로의 글루타메이트 입력은 보상 추구를 높이고 긍정적 인 강화를 지원합니다 (Ambroggi et al., 2008; Stuber et al., 2011; 자낙과 티, 2015).

이러한 NAc 글루타메이트 성 입력 영역들 중 다수는 또한 서로에게 투영되고, NAc MSN은 VTA와 GABAergic 투영을주고 받는다. 이것은 복잡한 코르티코 기저핵 신경 보상 네트워크 (Sesack and Grace, 2010; 플로레스 코, 2015), 단순화 된 버전이 여기에 표시됩니다 (그림 (그림 1A) .1A). 이 네트워크의 궁극적 인 기능은 임원 제어, 메모리 및 감정을 나타내는 대뇌 피질 / 변 연대 글루타메이트 신호를 조절하고 행동을 유발하는 시상 피질 출력을 제어하는 dopaminergic 보상 처리로 통합하는 것입니다. 비판적으로,이 회로에 관여하는 많은 영역은 유전자 발현 및 세포 기능, 종종 스트레스 노출의 결과로 기분 관련 장애를 유발할 수있는 세포 기능을 겪으며, 이러한 변화는 부분적으로 비정상적 발현에 기인한다 그리고 IEG의 기능. 이것은 보상 네트워크 뉴런의 구조에서 스트레스로 인한 변화에서 특히 분명하다.

그림 1

코르티코 기초 신경절 보상 네트워크. (에이) 핵 축적 (NAc)은 공간 (복부 해마, vHPC), 정서적 (기저 편도, BLA) 및 행정부 (전두엽 피질, PFC) 행동을 조절하는 글루타메이트 성 입력 (적색)을 통합합니다. ...

설치류 우울증 모델 인 만성 사회 패배 스트레스는 NAc MSN에서 수지상 척추 밀도를 증가시킵니다 (그림 (그림 1B) .1B). MSN 수지상 척추는 글루타메이트 성 입력의 구조적 상관 관계이며, 척추의 수와 모양은 개별 입력의 수와 강도를 나타냅니다. 만성 사회 패배 스트레스 (CSDS) 후 NAc에서 관찰 된 척추 밀도의 증가는 주로 불완전한 스터 비 스파인의 수가 증가하고 성숙 버섯 모양의 척추에는 변화가 없기 때문이다 (Christoffel et al., 2011). 연약한 등뼈는 PSS (작은 포스트 시냅스 밀도) 및 글루타메이트에 대한 약한 반응과 관련이 있지만, 스트레스 후 밀도의 증가는 NAc에 대한 글루타메이트 성 신호의 증가를 나타낼 수 있으며, 실제로는 수의 증가를 동반합니다 소형 흥분성 시냅스 후 전위 (mEPSP); Christoffel et al., 2011). CSDS와 같은 스트레스 패러다임 외에도 코카인과 같은 정신 자극제의 투여는 주로 얇은 척추 (Robinson 및 Kolb, 1999; Russo et al., 2010), 모양도 미성숙 한 것으로 간주됩니다. 그러나 스트레스와는 대조적으로, 자극제 약물 투여는 NAc MSN에서 수지상 척추 복잡성을 증가 시키며, 많은 척추가 다중 헤드 (Robinson 및 Kolb, 1999; 그림 Figure1B) .1B). 이러한 복잡성의 증가는 약물 경험 후 회로 기능의 변화를 나타내는 재구성 및 시냅스 신호 전달의 증가를 나타낼 수있다. 아래에 논의 된 몇몇 IEG (예를 들어, ΔFosB, CREB; Maze et al.)를 포함하여, 스트레스 및 약물 노출 상태에서 수지상 척추의 조절에 많은 유전자 생성물이 관여 할 수있다. 2010; Russo et al., 2010). 보상 네트워크의 IEG 표현과 구조적 및 기능적 소성 간의 연관성을 더 잘 이해하는 것은 기분과 중독 병리에 대한 우리의 이해를 발전시키는 데 중요합니다.

cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)

CREB는 cAMP, Ca를 포함하는 신호 전달 경로의 활성화에 반응하여 DNA에서 표준 cAMP 반응 요소 (CRE)에 결합하는 전사 인자이다²⁺/ 칼 모듈 린, 또는 다양한 성장 인자 및 / 또는 사이토 카인. 표적 유전자 전사의 CREB 활성화 (그림 (그림 2) 2)는 단백질 키나제 A (PKA, cAMP의 하류), Ca에 의한 세린 133에서의 인산화에 의해 제어된다²⁺/ 칼 모둘 린-의존성 단백질 키나제 IV (CaMKIV, Ca의 하류²⁺) 및 / 또는 MAP 키나제 신호 전달 (성장 인자 및 사이토 카인의 다운 스트림; Kida 및 Serita, 2014). Ser133 인산화는 전사 활성화를위한 중요한 단계 인 CREB- 결합 단백질 (CBP)과의 상호 작용을 촉진한다 (Chrivia et al., 1993). 뉴런 기능에서 CREB의 역할에 대한 가장 초기의 가장 광범위한 연구는 시냅스와 기억 형성의 장기적인 강화의 기초가되는 유전자 전사의 제어에 중점을 두었습니다. CREB는 무척추 동물 바다 민달팽이의 기억과 시냅스 가소성에 중요합니다. Aplysia (Dash et al., 1990; 칸델, 2012) 및 초파리 (Yin et al., 1994), CREB 기능 상실 마우스에서는 장기 기억력이 손상되지만 해마에서의 역할 때문에 주로 CREB 기능 상실 마우스에서 향상됩니다 (Kida 및 Serita에서 요약 됨). 2014).

그림 2

CREB 활성화로 이어지는 신호 경로. 세포 외 신호 및 막 전위의 변화는 G- 단백질 커플 링 수용체 (GPCR), NMDA- 타입 글루타메이트 수용체 (NMDAR), 전압 게이트 Ca를 포함하는 수용체 및 채널을 활성화시킨다²⁺ 채널 (VGCC) ...

CREB는 다양한 스트레스 요인에 노출되어 NAc에서 자극되며, NAc에서의 활성화는 다양한 감정적 반응과 관련이 있으며, NAc에서 CREB의 만성 활성화는 NAc에서 CREB 기능의 억제가 보상을 촉진하는 반면에 무감각으로 이어진다는 일반적인 합의와 일치합니다. (Barrot et al., 2002; Carlezon et al., 2005). 또한, NAc에서의 감소 된 CREB 활성은 다중 스트레스 모델에서 항우울제-유사 효과를 갖는 것으로 보인다 (Pliakas et al., 2001; Conti et al., 2002; 뉴턴 등 2002; Covington et al., 2011), NAc에서 스트레스-유도 된 CREB 활성화가 우울증의 병인에 기여할 수 있음을 시사한다. 그러나, NAc CREB의 억제가 불안을 촉진하는 동안 NAc CREB 활성의 증가는 불안 완화 제로 나타나기 때문에 불안과 유사한 행동에 대해서는 반대가 사실이다 (Barrot et al., 2002, 2005; Wallace 등, 2009), NAc CREB 활성의 조작이 기분 장애의 치료를위한 단순한 치료법이 아닐 수 있음을 나타낸다.

NAc에서의 기능과 달리, 해마에서의 CREB 활성화는 항우울제 효과를 생성한다 (Chen et al., 2001), 그것은 실제로 다양한 항우울제 치료에 의해 해마에서 유도됩니다 (Nibuya et al., 1996; 토홈 (Thome) 등 2000). CREB의 다수의 확인 된 표적 유전자 중 하나는 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)이며, BDNF는 해마에서 항우울제에 의해 유도된다 (Nibuya et al., 1995) 및 항우울제 효과의 주요 변환기입니다 (Björkholm 및 Monteggia, 2016). 이 CREB-BDNF 경로는 항우울제 작용에서 결정적인 단계로서 해마 신경 생성을 유도하는 것으로 추정되었다 (Duman, 2004; Carlezon et al., 2005). 따라서 해마에서 CREB의 기능 장애는 우울증과 기분 장애와 종종 동반되는 만성 스트레스와 관련된인지 기능 장애의 기초가 될 수 있습니다 (Bortolato et al., 2014). CREB는 FosB, c-fos 및 Arc (아래 참조)를 포함하여 스트레스 반응 및 우울증과 관련된 다른 많은 IEG의 표현을 조절하므로 활동에 따른 전사의 마스터 조절기 역할을 할 수 있습니다. 보상 회로 전체의 스트레스에 대한 반응.

AP-1 단백질-c-fos, FosB / ΔFosB, Jun

활성화 단백질 1 (AP1)는 Fos 패밀리 단백질, Jun 패밀리 단백질, Jun 이량 체화 단백질 및 / 또는 활성화 전사 인자 (ATF) 단백질 사이의 이종이 량체로 구성되는 복합체로서, 조립 될 때 유전자 전사의 강력한 특이 적 조절제로서 작용한다. 전형적인 AP1 복합체는 이량 체화를위한 단백질과 DNA와 상호 작용하는 기본 영역에 존재하는 류신 지퍼를 이용하는 Fos-Jun 이종이 량체로 구성된다. 전사 인자의 Fos 패밀리는 c-fos, FosB (및 그의 스플 라이스 변이체, ΔFosB 및 Δ2ΔFosB), Fra1 및 Fra2로 구성되며, 이들 모두는 뉴런 활성에 의해 유도된다. c-fos는 몇 분에서 몇 시간 (Sheng and Greenberg, 1990; 코바치, 1998; 페라라 (Ferrara) 등 2003), 세포 분화, 세포 및 시냅스 발달, 시냅스 소성 및 학습 (Alberini, 2009; 서부와 그린버그, 2011). 세포 활동에의 명확한 연결은 다양한 행동 및 생리 조건에서 뇌 영역 활성화의 마커로 사용되었지만, c-fos- 특이 적 유전자 표적에 대한 결정적인 증거는 아직 제공되지 않았으며, 뉴런에서의 직접적인 역할 기능은 여전히 흐릿합니다. 그것은 거의 모든 감정적으로 두드러진 자극에 의해 보상 회로 전체에 걸쳐 유도됩니다 (Kovács, 1998; Cruz 등 2015; 네슬러, 2015b), 기분 장애 및 항우울제 반응에서의 기능적 역할은 잘 이해되지 않았습니다.

FosB는 FosB 유전자는 c-fos와 많은 특징을 공유한다 : FosB는 기저 발현이 낮고 뉴런 활성에 의해 일시적이고 강력하게 유도된다 (Nestler et al., 1999세포에서 c-fos의 반감기와 비슷한 짧은 반감기를 가지고 (Dobrazanski et al., 1991; 페라라 (Ferrara) 등 2003; Ulery et al., 2006). 스플 라이스 변형 FosB 유전자 전 사체는 조기 정지 코돈을 생성하여 절단 된 ΔFosB 단백질을 생성하는데, 이는 2 개의 c- 말단 데 그론 도메인이 부족하여 안정성을 증가시킨다 (Carle et al., 2007). 대부분의 다른 IEG는 반감기가 몇 시간이고 ΔFosB는 비정상적으로 반감기가 최대 7 일입니다. 생체내에서 (Hope et al., 1994; 안데르손 (Andersson) 등 2003; Ulery-Reynolds 등 2009)를 만성의 신경 활동. ΔFosB는 만성 스트레스에 의해 보상 회로 전체에 걸쳐 유도된다 (Perrotti et al., 2004) 및 만성 항우울제 노출 (Vialou et al., 2015) 및 CREB와 같이 (Valou et al., ΔFosB 유도에 필수적 임), 2012), 발현의 행동 효과는 뇌 영역에 따라 다릅니다. NAc에서, ΔFosB는 만성적 인 사회 패배 스트레스에 의해 유도되고, 우울증 유사 표현형에 취약한 것보다 스트레스의 행동 효과에 탄력적 인 동물에서 유도가 더 크다 (Vialou et al., 2010a). 또한, NAc에서의 ΔFosB 유도는 만성 스트레스에 대한 탄력성을 촉진하며 플루옥세틴과 같은 SSRI의 항우울제 효과에 필요하다 (Vialou et al., 2010a), 명백하게 AMPA 수용체 서브 유닛 발현의 조절 및 CaMKIIα 발현의 후성 유전 적 조절을 통해 (Vialou et al., 2010a; Robison et al., 2014). 탄력성 마우스에서의 스트레스에 의한 유도는 NAc에서 D1- 타입 MSN에 특이적인 것으로 보이지만, 감수성 마우스의 D2- 타입 MSN에서 더 낮은 수준의 유도가 보인다 (Lobo et al., 2013). 실제로, D1 MSN에서 ΔFosB의 특정 과발현은 항우울제 효과가있는 것으로 보인다 (Vialou et al., 2010a; Muschamp et al., 2012; Donahue et al., 2014), 이러한 특정 뉴런의 글루타메이트 성 시냅스 구조를 변경합니다. ΔFosB는 D1 MSN이 아닌 D2에서 미성숙 한 얇고 연약한 수지상 가시의 발현과 침묵 시냅스의 동반 증가를 촉진합니다 (Grueter et al., 2013), NAc 직접 경로 출력 뉴런으로의 글루타메이트 입력을 선택적으로 변경하여 보상 처리를 직접적으로 조절할 것을 제안한다.

중간 PFC에서, ΔFosB는 만성적 인 사회 패배 스트레스에 민감한 마우스에서 선택적으로 유도된다 (Vialou et al., 2014). 또한, NAc D1 MSN에서 그 효과에 대립하여, mPFC 뉴런에서의 ΔFosB 억제는 만성 스트레스에 대한 탄력성을 증진시키는 한편, ΔFosB 과발현은 적어도 부분적으로 콜레시스토키닌 -B 수용체의 유도를 통해 감수성을 유발한다 (Vialou et al., 2014). 이 효과는 NAc로 투영되는 mPFC 뉴런에서 ΔFosB 발현에 의해 매개되는 것으로 보이며, 보상 회로 내에서 활성-의존성 유전자 발현의 중요한 성질을 강조한다. 우리는 최근 해마에서의 ΔFosB 발현이 여러 형태의 학습에 중요하다고보고했다 (Eagle et al., 2015), 그러나 스트레스 반응 및 기분 장애, 국소 적으로 및 NAc 또는 PFC에 대한 예측에서의 해마 ΔFosB의 역할은 알려져 있지 않다.

혈청 반응 계수 (SRF)

SRF는 많은 다른 IEG의 프로모터 및 다수의 심장-특이 적 유전자 (Knöll 및 Nordheim, 2009). 성인 뇌에서, SRF는 활동-유도 된 유전자 발현 및 시냅스 가소성에 필요하지만 뉴런 생존에는 필요하지 않다 (Ramanan et al., 2005). 세포 골격 관련 단백질의 발현과 기능의 중재를 통해, SRF는 시냅스 활성을 뉴런 회로의 소성 관련 구조적 변화로 전환 시키는데 중요한 역할을하는 것으로 보인다 (Knöll and Nordheim, 2009), 보상 회로에서 스트레스에 의한 변화의 근원이되는 활동-의존적 유전자 발현의 잠재적 인 플레이어로 만든다. 실제로, SRF는 만성적 인 사회 패배 스트레스 후 회복 성 마우스의 NAc에서 유도되며, 이는 FosB 유전자의 프로모터 및 전사를 증가시킨다 (Vialou et al., 2010b). ΔFosB의 후속 SRF- 의존적 스트레스 유도는 회복 성 표현형에 중요하며, ΔFosB의 코카인-의존적 유도와는 달리, CREB 작용에 독립적으로 나타난다 FosB 프로모터 (Vialou et al., 2010b, 2012).

초기 성장 반응 단백질 -1 (Egr-1)

징크 핑거 단백질 1로도 알려진 Egr-268는 3 개의 별개의 징크 핑거 도메인을 통해 DNA에 결합하는 활성-의존성 뉴런 전사 인자이다. 뉴런 소성에 중요한 역할을하는 것으로 보입니다 (Knapska and Kaczmarek, 2004), 아마도 시냅 토브 레빈 II (Petersohn and Thiel, 1996). Egr-1는 해마 글루코 코르티코이드 수용체 (GR) 활성화 (Reul에서 요약 됨)에서 유래 한 복잡한 후성 유전 메커니즘의 활성화를 통해 쥐에서의 강제 수영과 같은 급성 스트레스에 의해 해마에서 유도됩니다. 2014). GR의 다운 스트림 MAPK 신호는 CREB 및 c-fos 유도의 업스트림 인 MSK1 및 Elk-1 활성을 유도한다. 이는 Erg-10 유전자 프로모터에서 히스톤 14의 Ser3 인산화 및 Lys1 아세틸 화를 선호하여 염색질 압축 완화, DNA 메틸화의 변화 및 Erg-1 발현을 유발한다 (Gutièrrez-Mecinas et al., 2011; 손 더슨 (Saunderson) 등 2016). 이 효과는 뇌에서 최소한 며칠 동안 지속되며, 강제적 인 수영에 대한 차후의 변경된 반응, 아마도 기분 장애의 특징 인 장기적인 스트레스 유발 절망의 원인이 될 수 있습니다. 실제로, Egr-1 발현은 사회적 분리에 의해 해마와 PFC 둘 다에서 감소된다 (Ieraci et al., 2016)는 장기간의 스트레스로 인해 기분의 장기적인 변화에 기여할 수 있음을 나타냅니다. 미래에는 해마에서의 Egr-1 발현의 영향이 NAc와 같은 다른 보상 회로 구성 요소로 또는 다른 보상 회로 구성 요소로의 변경으로 인해 발생 하는지를 결정하는 것이 중요 할 것이다.

Egr-3과 공존하며 활동 의존적 방식으로 유도되는 Egr-1은 최근 여러 기분 장애와 관련이 있습니다. Egr-3의 많은 표적에는 Arc (Li et al., 2005) 및 NMDA 및 GABA 수용체 서브 유닛 (Roberts et al., 2005; Kim 등, 2012), 보상 회로의 흥분 / 억제 균형에 기여할 수 있음을 시사합니다. Egr-3 유전자에서 SNP를 사용한 초기 연구는 아동 양극성 장애와의 잠재적 연관성을 발견했습니다 (Gallitano et al., 2012). 보다 최근의 연구는 대규모 마이크로 어레이 데이터를 사용했으며 Erg-3가 양극성 우울증 환자에서 PFC 전사 네트워크의 조절 곤란에서 중요한 역할을 할 수 있음을 발견했습니다 (Pfaffenseller et al., 2016). 또한 설치류 연구에 따르면 Egr-3는 정신병 및 양극성 증상을 치료하는 데 클로자핀의 영향 중 일부가 될 수 있다고합니다 (Gallitano-Mendel et al., 2008; 윌리엄스 등 2012), Egr-3에 대한 추가 연구는 기분 장애의 원인에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있다고 제안합니다.

NPAS4

뉴런 PAS 도메인 단백질 4, 또는 NPAS4는 뉴런에서 독점적으로 발현되는 활동-의존성 전사 인자이다. 경험에 반응하여 뉴런 소성뿐만 아니라 억제 성 뉴런의 정상적인 발달에 필요하다 (Lin et al., 2008; Ploski et al., 2011; Ramamoorthi et al., 2011; Sim et al., 2013). NPAS4는 흥분성 뉴런 및 억제 뉴런 둘 다에서 유도되고 각 세포 유형에서 별개의 캐스케이드를 개시하기 때문에 (Spiegel et al., 2014), 회로 내에서 흥분 및 억제 균형을 조절하는 것으로 생각된다 (Bloodgood et al., 2013). NPAS4의 확인 된 다운 스트림 표적은 흥분성 뉴런의 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)와 억제 뉴런의 FERM 및 PDZ 도메인 함유 단백질 3 (Frmpd3)를 포함합니다 (Spiegel et al., 2014).

HPC에서, 시냅스 강화 및 우울증 프로토콜에 의한 NPAS4 유도는 MAPK 및 PI3K 경로를 필요로한다 (Coba et al., 2008), CREB와 같은 다른 IEG 활성화에 대한 링크를 제안합니다. 작용제 결합 된 글루코 코르티코이드 수용체가 NPAS4 프로모터에 결합하여 급성 스트레스 동안 그의 발현을 하향 조절함에 따라 스트레스는 NPAS4 활성화를 직접 매개한다 (Furukawa-Hibi et al., 2012). 만성 스트레스 후, 생쥐의 해마에서 NPAS4 mRNA가 현저히 감소하고, 이러한 NPAS4 결핍 청소년은 성인기에인지 적자를 발달시켰다 (Ibi et al., 2008; Yun 등 2010; Coutellier et al., 2015). NPAS4 프로모터에 여러 CpG 섬이 있고 스트레스가 이들 부위에서 메틸화를 증가시키기 때문에 이러한 장기적인 변화는 후성 유전 적 조절을 통해 발생할 수 있습니다 (Furukawa-Hibi et al., 2015). SERT 녹아웃 랫트 및 플린 더스 민감성 라인을 비롯한 몇몇 동물 균주는 NPAS4 발현이 낮고, 우울한 행동과 항우울제 저항 사이의 상관 관계를 보여 주었다 (Guidotti et al., 2012; Bigio 등 2016). 이 작업의 대부분은 HPC에서 수행되었으며 동일한 우울증 모델의 맥락에서 NAc 및 기타 보상 회로 영역에서 NPAS4의 역할을 특성화하기위한 추가 연구가 필요합니다. 또한, NPAS4는 남용 약물에 노출 된 후 NAc에서 상향 조절된다 (Guo et al., 2012), 그러나 약물 반응 또는 중독의 기본 행동에서 역할은 알려지지 않은 채 남아 있습니다.

활동 조절 cytoskeleton 관련 단백질 (Arc)

Arc는 많은 파트너와 상호 작용하는 유연한 모듈 식 다중 도메인 단백질입니다 (Myrum et al., 2015; Zhang et al., 2015). 이러한 상호 작용을 통해, 아크는 액틴 탈 중합 인자 코 필린의 인산화를 유지시켜 그 불활성 형태를 보존하고, 따라서 액틴의 중합을 선호한다 (Messaoudi et al., 2007). 이러한 방식으로, 아크는 ΔFosB와 공유되는 기능인 얇은 미성숙 수지상 척추의 유도를 촉진합니다 (위 참조). 중요하게도, 아크는 또한 시냅스 후 밀도에 국한되어 AMPA 수용체의 내재화에 중요한 역할을한다 (Chowdhury et al., 2006) 미성숙 수지상 척추의 형성을 촉진한다 (Peebles et al., 2010) 및 장기 우울증 (LTD; Bramham et al., 2010).

최근의 증거는 호의 발현과 기능이 우울증의 여러 측면과 관련이있을 수 있음을 시사합니다. 다양한 쥐와 생쥐 패러다임에서 Arc는 급성 스트레스에 의해 피질과 해마에 일관되게 유도되지만 패러다임에 따라 만성 스트레스 요인에 의해 상향 또는 하향 조절 될 수있다 (Elizalde et al., 2010; 몰 테니 등 2010; Boulle et al., 2014). 또한, 대다수의 연구는 만성 항우울제 치료가 설치류 피질 및 해마 전체에 걸쳐 아크 발현을 유도하고, 특정 뇌 영역에서의 스트레스 유발 아크 발현이인지 기능에 대한 스트레스의 후속 효과를 예측하는 것으로 보인다 (Li et al. , 2015). 따라서, 스트레스 또는 항우울제로 유발 된 아크는 아마도 NAc에 대한 글루타메이트 입력 또는 다른 피질과 기저핵 영역 사이의 연결에서 보상 회로 시냅스의 리모델링에 중요 할 수 있지만, 정확한 결정을 위해서는 추가 연구가 필요할 것입니다 스트레스 반응 및 기분 장애에 대한 아크 발현의 기여.

호머 1a

호머 1 단백질은 주로 대사성 글루타메이트 수용체 (예를 들어, mGluR1 및 mGluR5), IP를 포함한 다른 뉴런 단백질의 상호 작용 및 위치를 매개하는 스캐 폴드로서 작용한다.₃ 수용체, 생크 및 기타. Homer1a의 짧은 스플 라이스 변이체 인 Homer1a는 뉴런 활동에 의해 유도되며 EVH1 결합 부위에 대한 경쟁을 통해 길고 구성 적으로 활성 인 스플 라이스 변이체 (Homer1b 및 Homer1c)와 정상적인 리간드의 상호 작용을 차단하는 주요 음성으로 작용합니다. 예를 들어, Homer1a는 다운 스트림 신호에서 mGluR 수용체를 분리하는 것으로 나타났습니다 (Tu et al., 1998)뿐만 아니라 수지상 가시의 크기와 밀도를 감소시킨다 (Sala et al., 2003) 생크 표적화의 억제를 통해 시냅스로. 그만큼 Homer1 유전자는 게놈 이미징 및 신경 영상 연구를 통해 주요 우울증의 병인과 관련이있다 (Rietschel et al., 2010). 우울증의 반복 된 강제 수영 마우스 모델에서, Homer1a는 피질에서 감소되고, 이는 항우울제 노출에 의해 역전된다 (Sun et al., 2011). 흥미롭게도 Homer1b와 1c는 사회적 패배 스트레스에 의해 HPC에서 유도됩니다 (Wagner et al., 2015), Homer1a에 비례하여 레벨을 높이면 탄력 메커니즘으로 작용할 수 있습니다. 이는 마우스 HPC에서 Homer1a의 과다 발현이 사회적 패배 스트레스에 대한 감수성을 촉진하고, 과발현 된 동물은 행동 적 절망이 증가하고 덜 활동적인 대처 행동을 보이는 것으로 나타났기 때문이다 (Wagner et al., 2015). 축적에서 호머 1a는 도파민 수용체에 작용하는 항 정신병 약제에 의해 유도된다 (Iasevoli et al., 2009), 스트레스 및 남용 약물에 대한 누적 매개 행동 반응에서 호머 1a의 모든 역할은 밝혀지지 않았습니다.

뛰어난 질문과 향후 방향

설치류 모델과 기분 장애가있는 환자의 보상 회로 내에서 IEG 유도의 증거가 축적되고 있음에도 불구하고, 우리는 여전히 회로 기능과 병리 적 행동에 대한 보상에 대한 IEG의 기여를 완전히 이해하지 못하고 있습니다. 중요한 다음 단계는 특정 신경 회로에서 IEG를 타겟팅하는 것입니다. 이러한 접근 방식은 고전적인 기술을 사용하는 것이 어려웠지만 최근의 셀 라벨링 및 셀 및 회로 별 조작의 발전은 몇 가지 중요한 문제를 해결할 수있는 흥미로운 방법을 제공합니다.

특정 뉴런 아형에서 IEG에 대한 뚜렷한 역할이 있습니까?

IEG는 모든 뉴런 세포 유형에서 동일한 기능을 수행합니까? 일부 IEG는 다른 것 (예를 들어, NPAS4)에 비해 더 드문 드문 유도되기 때문에, 기분 장애에 대한 IEG 발현의 관련성은 특정 세포 집단에서의 유도와 관련 될 수있다. 특정 신경 전달 물질 (즉, DAT-Cre 또는 GAD-Cre)을 생성하거나 특정 수용체 (D1-Cre 또는 D2-Cre)를 발현하는 뉴런에서 IEG의 선택적 과발현 또는 녹아웃을 허용하는 형질 전환 마우스 라인은 향후 연구에서 중요한 도구가 될 것입니다. . 더욱이, 이들 라인을 Cre- 의존적 바이러스 벡터와 커플 링하는 것은 공간적 및 시간적 특이성을 갖는 개별 뉴런 서브 타입에서 IEG의 역할을 다룰 것이다.

특정 뇌 회로에서 IEG의 역할은 무엇입니까?

스트레스 나 약물에 대한 반응으로 많은 뇌 영역에서 IEG가 활성화 될 수 있지만, 중독 및 우울증 행동의 근간이되는 회로에서의 관련성은 완전히 이해되지 않습니다. 세포 기능 및 동물 행동에 대한 mesolimbic 및 대뇌 피질의 회로 내에서 활성화 된 IEG 스위트의 기여를 평가하려면 새로운 역행 바이러스 벡터 접근이 중요합니다. 예를 들어, NAc와 같은 표적 영역에 주사 된 역행 바이러스를 복부 HPC에 주사 된 Cre- 의존적 방식으로 관심 IEG를 과발현하는 국소 발현 바이러스와 조합함으로써, 기능에 대한 IEG의 효과를 측정 할 수있다 NAc에 구체적으로 투영되는 HPC 뉴런 및 동물의 후속 행동 (그림 3A) .3A). 대안 적으로, Cas9 효소의 역행 발현을 가이드 RNA의 국소 발현과 조합함으로써, IEG의 CRISPR- 매개 편집을 사용하여 그의 회로 특이 적 역할을 결정할 수있다 (도면). (그림 3B), 3B), 현재 우리 그룹과 다른 사람들이 시범 적으로 접근하고 있습니다. 물론, 이러한 기술은 세포 유형을 허용하기 위해 위에서 설명한 유전자 변형 Cre 드라이버 라인과 결합 할 수 있습니다 및 IEG의 회로-특이 적 조작, 정신 질환의 병리 생리학에서의 그들의 역할을 이해하기위한 중요한 단계.

그림 3

IEG 기능의 회로 별 질문에 대한 잠재적 방법. (에이) NAc와 같은 표적 영역으로 주입 된 역행 Cre 바이러스 (녹색)와 Cre 의존적 방식으로 IEG를 발현하는 국소 바이러스의 조합을 나타내는 개략도 ...

특정 세포 유형 및 회로에서 IEG의 유전자 표적은 무엇입니까?

특정 세포 유형, 뉴런 앙상블 및 특정 회로에서 IEG의 역할을 이해하는 것이 중요하지만, 많은 IEG는 종종 질병과 관련이없는 뇌 영역 및 기타 영역에서 중요한 역할을하기 때문에 정신 질환 치료를위한 약리학 적 목표를 만들지 않습니다. 조직. 그러나, Fos 패밀리 단백질 또는 NPAS4와 같은 IEG 전사 인자의 유전자 표적을 밝혀내는 것은 약리학 적 조작에보다 적합한 병리 생리학의 중요한 매개체를 나타낼 수있다. 리보솜 친 화성 정제 번역과 같은 유전자 발현 프로파일의 새로운 발전 (TRAP; Heiman et al., 2014)은 위에서 설명한 Cre- 종속 셀 및 회로 특정 접근 방식에 적용하기에 충분히 유연하고 견고합니다 (Lobo, 2009; McCullough et al., 2016), Cre- 종속 앙상블-특정 접근법 (Sakurai et al., 2016). 역행 Cre 바이러스와 함께 GFP- 태그 된 리보솜을 발현하는 Cre- 종속 리포터 마우스 라인을 사용하면 유전자 발현의 회로-특정 TRAP 프로파일 링이 가능합니다 (Figure3C) .3C). 이러한 접근법을 특정 IEG에 대해 플록스 된 마우스와 조합하면 스트레스 또는 약물과 관련하여 회로-특이 적 유전자 발현에 대한 IEG의 기여도를 평가할 수있다. 우리는 그러한 기술이 새로운 치료를 위해 약리학 적으로 접근 가능한 표적이 될 수있는 기분 또는 물질 사용 장애의 기초가되는 새로운 유전자 제품을 발견 할 것으로 예측한다.

결론

인생에서 스트레스가 많은 사건에 노출되면 기분 장애의 위험이 증가한다는 것이 명백하며, 여기에 요약 된 많은 전임상 및 사후 연구는 이것이 IEG 발현에 의해 구동되는 보상 회로의 스트레스 유발 리모델링에서 부분적으로 발생할 수 있음을 시사합니다. CREB, Homer1a 및 ΔFosB와 같은 이러한 IEG 중 일부의 경우 스트레스 반응, 기분 장애의 여러 측면, 약물 중독 및 항우울제 치료에 대한 역할에 대한 증거가 풍부하며 도전 과제는 뇌 영역에 기능을 통합하는 데 있습니다. 잠재적 인 신규 약물 표적을 발견하기 위해 관련된 세포 유형 및 그의 하류 표적 결정. Egr-1, NPAS4 및 Arc와 같은 다른 IEG의 경우 스트레스에 의한 유도로 인해 기분 장애 연구에 관심있는 분자가되지만 우울증 관련 행동에 대한 인과 관계는 아직 밝혀지지 않았으며, 보상 회로 기능이 필요합니다. 모든 경우에, 보상 회로, 특히 NAc에 대한 글루타메이트 성 입력의 스트레스-의존적 리모델링은 우울증 및 중독 관련 표현형의 발달에 중요한 구성 요소이며, IEG가 결정적인 역할을한다는 것이 명백 해졌다. 이러한 과정은 기분 장애 병인 및 치료의 분자, 세포 및 회로 수준 기전에 대한 경로를 제공 할 수있다.

작성자 기여

CM, EW 및 AR은 원고를 조사, 작성 및 편집했습니다.

기금

이 작품은 국립 정신 건강 연구소 (1R01MH111604-01)와 화이트 홀 재단 (2013-08-43)의 AR 상을 수상했습니다.

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

노트

이 논문은 다음과 같은 교부금으로 뒷받침되었습니다.

정신 건강의 국립 연구소10.13039/100000025 1R01MH111604-01.

화이트 홀 재단10.13039/100001391 2013-08-43.

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기분 장애에서 즉각적인 초기 유전자 발현 네트워크 보상 (2017)

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