의견 : Delta FosB는 중독의 주요 분자 중 하나입니다. 중독 과정에서 증가하거나 축적되어 중독성 행동을 강화하고 뇌를 재배 선합니다. 중독이 화학적이든 행동 적이든 상관없이 증가합니다. 이 연구는 성행위와 설탕 소비 중에 축적된다는 것을 보여줍니다. 연구자들은 또한 성행위가 설탕 소비를 증가 시킨다는 것을 발견했습니다. Delta FosB는 다른 중독을 강화하는 하나의 중독에 관여 할 수 있습니다. 문제는 – 포르노의 "과잉 소비"가 Delta FosB에 어떤 영향을 미치는가? DeltaFosB에서 발동하는 것은 도파민이기 때문에 모두 뇌에 달려 있습니다.
전체 연구 : 자연 보상과 관련된 행동에 대한 핵 누설 자에서 ΔFosB의 영향
J Neurosci. 2008 10 월 8; 28 (41) : 10272–10277입니다.
doi : 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 및 Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ 작성자 노트
DL Wallace의 현재 주소 : Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence의 현재 주소 : Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
DL Graham의 현재 주소 : Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green의 현재 주소 : Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestler의 현재 주소 : 뉴욕 주 뉴욕 주 마운트 시나이 의과 대학 신경 과학부 10029.
추상
학대 약물에 만성적으로 노출되어서 측위 핵 (NAc)에 유도 된 전사 인자 deltaFosB (ΔFosB)는 이러한 약물에 대한 민감 반응을 매개하는 것으로 나타났습니다. 그러나 자연 보상에 대한 반응을 조절할 때 ΔFosB의 역할에 대해서는 알려진 바가 적습니다. 여기서 우리는 두 가지 강력한 자연 보상 행동 인 자당 음주와 성적 행동이 NAc에서 ΔFosB의 수준을 증가 시킨다는 것을 입증합니다. 그런 다음 ΔFosB 유도가 이러한 자연적 보상에 대한 행동 반응에 어떻게 영향을 미치는지 연구하기 위해 바이러스 성 매개 유전자 전달을 사용합니다. 우리는 NAc에서 ΔFosB의 과발현이 자당 섭취를 증가시키고 성적 행동의 양상을 촉진한다는 것을 입증합니다. 또한 ΔFosB 수치가 증가한 이전의 성적 경험이있는 동물들도 자당 섭취량이 증가 함을 보여줍니다. 이 연구는 ΔFosB가 학대 약물에 의해 NAc에서 유도 될뿐만 아니라 자연스런 보람있는 자극에 의해 유도된다는 것을 시사합니다. 또한 NAc에서 ΔFosB를 유도하는 자극에 만성적으로 노출되면 다른 자연적 보상의 소비가 증가 할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
개요
Fos 패밀리 전사 인자 인 ΔFosB는 fosB 유전자 (Nakabeppu and Nathans, 1991)의 절단 된 산물이다. 급성 자극에 반응하여 다른 Fos 계열 단백질과 비교하여 상대적으로 낮은 수준으로 표현되지만 독특한 안정성으로 인해 만성 자극 후 뇌에서 높은 수준으로 축적됩니다 (Nestler, 2008). 이러한 축적은 남용 약물, 발작, 항우울제, 항 정신병 약, 신경 병변 및 여러 유형의 스트레스의 만성 투여를 포함하여 여러 유형의 만성 자극에 대한 반응으로 지역별 방식으로 발생합니다. [검토를 위해 Cenci (2002 참조) ) 및 Nestler (2008)].
ΔFosB 유도의 기능적 결과는 거의 모든 유형의 남용 약물에 대해보고 된 반응 인 핵 축적 (NAc)에서 단백질을 가장 두드러지게 유도하는 남용 약물에 대해 가장 잘 이해됩니다 (Muller and Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc는 복부 선조체의 일부이며 남용 된 약물의 보람있는 행동을위한 중요한 신경 기질입니다. 따라서, 증가하는 증거는이 영역에서 ΔFosB 유도가 약물 남용의 보상 효과에 대한 동물의 민감성을 증가시키고 약물을 획득하려는 동기를 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 따라서 NAc에서 ΔFosB의 과발현은 동물이 더 낮은 약물 투여 량에서 코카인 또는 모르핀에 대한 선호도를 개발하거나 코카인을자가 투여하도록하며, 진행률 패러다임에서 코카인에 대한 레버 압박을 향상시킵니다 (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
NAc는 약물 보상을 중재하는 역할 외에도 자연적인 보상에 대한 반응을 조절하는 데 관여했으며, 최근의 연구는 자연적인 보상과 ΔFosB 사이의 관계를 제안했습니다. 자발적인 바퀴 달리기는 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시키는 것으로 나타 났으며,이 뇌 영역 내에서 ΔFosB의 과다 발현은 달리기의 꾸준한 증가를 일으켜 2 주 이상 달리는 고원 동물 인 대조 동물에 비해 몇 주 동안 지속됩니다 (Werme et al , 2002). 유사하게, 고지방식이는 NAc (Teegarden and Bale, 2007)에서 ΔFosB를 유도하는 반면,이 지역에서 ΔFosB 과발현은 음식 보상에 대한 도구 반응을 증가시킨다 (Olausson et al., 2006). 또한, fosB 유전자는 모계 행동과 관련이있다 (Brown et al., 1996). 그러나 ΔFosB와 성적 행동 사이의 관계에 대한 정보는 거의 없습니다. 더욱이 ΔFosB가 더 강박 적이며 심지어 중독성있는 자연스러운 보상 행동 모델에 관여 할 가능성은 여전히 명확하지 않습니다. 예를 들어, 여러 보고서는 자당 섭취 패러다임에서 중독과 유사한 측면을 보여주었습니다 (Avena et al., 2008).
자연적인 보상 행동에서 ΔFosB 작용에 대한 지식을 넓히기 위해 자당 음주 및 성 행동 모델에서 NAc에서 ΔFosB의 유도를 조사했습니다. 또한 NAc에서 ΔFosB의 과다 발현이 어떻게 이러한 자연적 보상에 대한 행동 반응을 수정하는지, 그리고 하나의 자연적 보상에 대한 이전의 노출이 다른 자연적 보상 행동을 향상시킬 수 있는지를 결정했습니다.
재료 및 방법
모든 동물 절차는 텍사스 대학교 남서부 의료 센터의 기관 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었습니다.
성적 행동.
성적으로 경험이 많은 수컷 스프 라그 다 울리 (Charles River) 쥐는 사정 할 때까지 수용 가능한 암컷과 짝짓기, 총 1 세션 동안 2–8 주 동안 일주일에 10–14 번 번식 할 수있게함으로써 생성되었습니다. 성행위는 앞에서 설명한대로 평가되었습니다 (Barrot et al., 2005). 경험이 많은 남성과 동일한 시간 동안 같은 경기장과 침구에 노출시켜 대조군 수컷을 생성했습니다. 이 제어 수컷과 함께 암컷은 경기장에 소개되지 않았습니다. 별도의 실험에서 추가 실험 그룹이 생성되었습니다. 남성은 아직 발정에 들어 가지 않은 호르몬 치료 여성에게 소개되었습니다. 이 남성들은 탈것과 입문을 시도했다. 그러나 여성은 수용 적이 지 않았기 때문에이 그룹에서는 성적 행동이 이루어지지 않았습니다. 마지막 세션 후 18 시간에, 동물을 관류 시키거나 폐지하고, 뇌를 조직 처리를 위해 채취 하였다. 5 번째 세션 후 ∼14 d의 다른 그룹의 동물에 대해, 자당 선호도는하기 기재된 바와 같이 시험되었다. 자세한 내용은 보충 방법 (www.jneurosci.org에서 보충 자료로 제공)을 참조하십시오.
자당 소비.
첫 번째 실험 (그림 1a)에서는 쥐에게 2 d의 물 2 병을 무제한으로 이용할 수 있었고, 자당 농도가 증가 할 때마다 물 1 병과 2 d의 자당이 무제한으로 제공되었습니다 (0.125-50 %). 두 병의 물로 이루어진 6 d 기간 후에 한 병의 물 2 d와 0.125 % 자당 한 병이 뒤따 랐습니다. 두 번째 실험 (그림 1b, c, 2)에서, 래트는 물 한 병에 10 d 당 10 % 자당을 무제한으로 이용할 수있었습니다. 대조군 동물은 2 병의 물만 받았다. 동물을 관류 시키거나 빠르게 탈수시키고, 뇌를 조직 처리를 위해 수집 하였다.
2 병 선택 시험.
전술 한 바와 같이 2 병 선택 패러다임이 수행되었다 (Barrot et al., 2002). 가능한 개인 차이를 조절하기 위해, 동물은 물과 30 % 수 크로스 사이의 2 병 선택 절차를 위해 어두운 단계의 첫 번째 1 분 동안 사전 시험되었다. 바이러스-매개 유전자 전달 후 3 주 (아래 참조) 및 추가적인 행동 시험 전에, 물만 제공된 동물을 물과 30 % 수 크로스 용액 사이에서 1 분 2 병 선택 절차에 대해 시험 하였다.
성적으로 경험이 많고 통제 동물은 성행위 전에 시험 전 절차를 거치지 않았습니다. 14 번째 성 (또는 제어) 행동 세션 5 일 후, 동물에게 어두운 빛주기의 첫 번째 1 분 동안 물과 30 % 자당 용액 사이에서 2 병 선택 시험을 실시했습니다. 성적 행동 후 ΔFosB 수준을 측정하고 자당 선호도에 대한 성적 행동의 영향을 연구하기 위해 별도의 성적으로 경험되고 조절 된 동물 그룹이 사용되었다.
웨스턴 블로 팅.
펀치 절개에 의해 수득 된 NAc 절제는 토끼 폴리 클로 날 항 -FosB 항체를 사용하여 전술 한 바와 같이 웨스턴 블 롯팅 (Perrotti et al., 2004)에 의해 분석되었다 [항체 특성 규명에 대해서는 Perrotti et al. (2004)] 및 글리 세르 알데히드 -3- 포스페이트 탈수소 효소 (GAPDH)에 대한 모노클로 날 항체 (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics)는 대조군 단백질로서 작용 하였다. ΔFosB 단백질 수준을 GAPDH로 정규화하고, 실험 및 대조군 샘플을 비교 하였다. 자세한 내용은 보충 방법 (www.jneurosci.org에서 보충 자료로 제공)을 참조하십시오.
면역 조직 화학.
동물을 관류시키고, 뇌 조직을 공개 된 면역 조직 화학 방법 (Perrotti et al., 2005)을 사용하여 처리 하였다. 보상 자극에 대한 마지막 노출은 분석 전에 18-24 h가 발생했기 때문에, 우리는 pan-FosB 항체 (SC-48; Santa Cruz Biotechnology)로 검출 된 모든 FosB- 유사 면역 반응성을 고려하여 ΔFosB를 반영 하였다 (Perrotti et al., 2004). , 2005). 자세한 내용은 보충 방법 (www.jneurosci.org에서 보충 자료로 제공)을 참조하십시오.
바이러스 성 유전자 전이.
수컷 스프 라그 다 울리 (Sprague Dawley) 래트에 대해 수술을 수행 하였다. 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터를 전술 한 바와 같이 NAc 내로 측면 당 1.5 μl의 양으로 주사 하였다 (Barrot et al., 2005). 40 μm 크레 실 바이올렛 염색 된 섹션에서 실험 한 후 올바른 배치가 확인되었습니다. 벡터는 녹색 형광 단백질 (GFP)만을 발현하는 대조군 (AAV-GFP) 또는 AAV 발현 야생형 ΔFosB 및 GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006)를 포함 하였다. NAc 내의 트랜스 진 발현의 시간 경과에 기초하여, 트랜스 진 발현이 최대 일 때 AAV 벡터의 주사 후 동물 3-4 주에 대해 동물을 시험 하였다 (Zachariou et al., 2006). 자세한 내용은 보충 방법 (www.jneurosci.org에서 보충 자료로 제공)을 참조하십시오.
통계 분석.
다중 비교를 위해 표시된 곳에서 수정 된 이중 요인 반복 측정 ANOVA와 Student 's t 검정을 사용하여 유의성을 측정했습니다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현됩니다. 통계적 유의성은 p <0.05로 정의되었습니다.
결과
자당에 만성적으로 노출되면 자당 섭취가 증가하고 감작과 같은 행동
우리는 두 병의 물 선택 2 d 이후 자당의 농도가 2 d마다 대략 두 배가되는 2 병 선택 패러다임을 구현했습니다. 자당 농도는 0.125 %에서 시작하여 50 %로 증가했습니다. 동물은 0.25 % 자당까지 자당 선호도를 나타내지 않았고, 모든 더 높은 농도에서 물보다 자당을 더 많이 마셨다. 0.25 % 농도에서 시작하여, 동물은 최대 자당 부피가 5 및 10 %에 도달 할 때까지 증가하는 부피의 자당을 마셨다. 20 % 이상에서는 총 자당 소비의 꾸준한 수준을 유지하기 위해 자당의 양을 줄이기 시작했습니다 (그림 1a, 삽입). 이 패러다임 후, 동물은 물 두 병만으로 6 d를 소비 한 다음, 0.125 d에 대한 2 % 자당 병 또는 물의 선택을 제시 받았다. 동물은이 농도에서 물보다 더 많은 자당을 마 셨으며, 1 일에이 자당 농도에 처음 노출 된 후 관찰 된 선호도가 결여 된 것과 비교하여 상당한 자당 선호도를 나타냈다.
그림 1.
2 병 자당 선택 패러다임은 자당 소비의 증가를 보여줍니다. a, 증가하는 자당 농도는 "역 U 자형"섭취 행동으로 이어지며, 금단 기간 후 재발과 같은 감작과 같은 행동이 나타납니다 [각 농도 0.25 %에서 30 일당 물과 자당 섭취의 상당한 차이와 후속 자당 노출 (t (4.81) = 0.001; p <8; n = 2, 다중 비교를 위해 수정 됨)]. Inset, Intake는 10 일 동안 각 농도에서 섭취 된 총 자당 그램으로 표시되며, 더 높은 농도에서 안정된 섭취를 나타냅니다. b, 1 병 선택 패러다임의 3,27 일에 동물은 42.3 일 동안 증가하는 자당 섭취량을 보여줍니다 (하루 만 섭취량 표시). 0.001- 요인 반복 측정 ANOVA는 일 (F (1,9) = 927.2; p <0.001), 자당 (F (3,27) = 44.8; p <0.001) 및 자당 × 일 (F (10) = 5,70; p <600; n = 0.001 / 그룹). c, 자당에 노출 된 대조군 (물만) 동물에 비해 증가 된 체중 증가. 5,70- 요인 반복 측정 ANOVA는 두 그룹 모두 시간이 지남에 따라 체중이 증가하고 자당과 일 (F (17.1)의 유의 한 상호 작용이 발생하는 중요한 주 효과 (F (0.001) = 10; p <XNUMX)를 보여줍니다. ) = XNUMX; p <XNUMX; n = XNUMX / 그룹), 수 크로스 그룹이 시간이 지남에 따라 더 많은 체중이 증가 함을 시사합니다.
10 % 농도에서 최대 부피 섭취량에 도달 하였기 때문에, 순진한 동물에게 10 d에 대해 1 병의 물과 1 병의 10 % 슈 크로스 중에서 선택하고 2 병의 물만 제공된 대조군과 비교 하였다. 자당 동물은 10 일에 의해 더 높은 수준의 자당 섭취로 만들어졌습니다 (그림 1b). 또한 시간이 지남에 따라 체중의 차이가 증가하는 대조군 동물에 비해 자당 노출이 계속 된 후에도 체중이 훨씬 더 많이 증가했습니다 (그림 1c).
자당 음주가 NAc의 ΔFosB 수준을 증가시킵니다.
본 발명자들은 웨스턴 블 롯팅 (도 10a) 및 면역 조직 화학 (도 2b)을 사용하여 NAc에서 ΔFosB 수준에 대한 2 % 자당 패러다임에서 이들 동물을 분석 하였다. 두 방법 모두 대조군 동물과 비교하여 자당에서이 뇌 영역에서 ΔFosB 단백질의 유도를 나타냈다. 전체 ΔFosB 단백질 서열이 전장 FosB의 서열 내에 포함되기 때문에, FosB- 유사 면역 반응성을 검출하기 위해 사용 된 항체는 두 단백질을 인식한다 (Perrotti et al., 2004, 2005). 그러나, 웨스턴 블 롯팅은 자당 음주에 의해 ΔFosB만이 유의하게 유도 된 것으로 밝혀졌다. 이는 면역 조직 화학에 의해 관찰 된 신호의 차이가 ΔFosB를 나타내는 것을 나타낸다. 도 2b에서 관찰 된 증가는 NAc 코어 및 쉘에서 발견되었지만, 등쪽 선조에서는 나타나지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
그림 2.
자당 소비와 성행위는 NAc에서 ΔFosB 발현을 증가시킵니다. a, 10 병 선택 패러다임에서 11 % 자당의 만성 소비와 성적 행동은 서양 얼룩에 의해 NAc에서 ΔFosB 발현을 증가시킵니다 (자당, t (2.685) = 0.021; * p = 5; n = 8– 12; 성적 행동, t (2.351) = 0.037; * p = 6; n = 8–10). 후각 통제 남성은 통제 무성 남성과 크게 다르지 않습니다 (t (0.69) = 0.50; p> 4; n = 8-10). NS, 중요하지 않음. b, 수 크로스 경험 동물의 뇌 섹션은 면역 조직 화학에 의해 NAc의 대조군 동물과 비교하여 증가 된 ΔFosB 면역 반응성을 나타낸다. 그림 (10x)은 각 치료 그룹에서 XNUMX 마리 쥐의 여러 뇌 섹션을 나타냅니다. AC, 전방 교합. c, 성적 경험이 풍부한 동물의 뇌 절편은 면역 조직 화학에 의해 NAc의 대조군 대응 물에 비해 증가 된 ΔFosB 면역 반응성을 보여줍니다. 그림 (XNUMXx)은 각 치료 그룹에서 XNUMX-XNUMX 마리 쥐의 여러 뇌 섹션을 나타냅니다.
성적 행동은 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시킵니다.
우리는 다음 NAc에서 ΔFosB의 유도에 만성 성적 행동의 효과 조사. 14–8 주 동안 10 세션을 사정 할 때까지 성적으로 경험이 많은 수컷 쥐에게 수용 여성과 무제한 접근이 허용되었습니다. 중요하게는, 대조 동물은 가정-케이지 통제가 아니라, 시험일에 유사한 처리 및 오픈 필드 경기장 및 침구 노출에 대해 동일한 시간 동안 교미가 발생했지만 수용 여성에게 노출되지 않은 채 침구에 의해 생성되었다. 후각 및 취급 효과. 웨스턴 블 롯팅을 사용하여, 본 발명자들은 성적 경험이 전장 FosB의 검출 가능한 수준이 관찰되지 않은 대조군 (도 2a)과 비교하여 ΔFosB의 수준이 상당히 증가 함을 발견 하였다. 이들 데이터와 일치하여, 면역 조직 화학은 NAc의 코어 및 쉘 모두에서 ΔFosB 염색의 증가를 나타내었지만 (도 2c), 등쪽 선조는 나타나지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
성적으로 경험이있는 동물에서 관찰 된 ΔFosB의 증가가 사회적 상호 작용 또는 다른 비-연합 관련 자극에 기인하지 않도록하기 위해, 본 발명자들은 비-염성 남성을 생성 하였는데, 이는 호르몬-처리 된 여성에 노출되었지만 교미는 허용되지 않았다. 이 수컷은 별개의 후각-아레나 대조군 동물과 비교하여 ΔFosB 수준에 차이가 없었으며 (그림 2a), ΔFosB 유도는 사회적 또는 비 조화 단서가 아닌 성적 행동에 반응하여 발생 함을 시사합니다.
NAc에서 ΔFosB의 과발현은 자당 섭취를 증가시킨다
몇 주에 걸쳐 ΔFosB의 안정적인 발현을 가능하게하는 바이러스 매개 과발현 시스템을 사용하여 (Zachariou et al., 2006) (그림 3a), 우리는 ΔFosB, 특히 NAc를 표적으로하는 높은 수준의 ΔFosB가 자당 음주에 미치는 영향을 조사했습니다. 행동 (그림 3b). 우리는 먼저 자당 섭취 사전 테스트 (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / 그룹; p> 0.80)로 수술 전 기준 자당 행동에 차이가 없다는 것을 보험에 들었습니다. 수술 10 주 후, ΔFosB 발현이 ~ 3 일 동안 안정되었을 때, 동물에게 수술 후 수 크로스 테스트를 실시했습니다. AAV-ΔFosB 그룹은 AAV-GFP 대조군보다 훨씬 더 많은 자당을 마셨다 (그림 0.92b). 두 그룹간에 물 섭취량에는 차이가 없었으며 (AAV-GFP, 0.019 ± 0.95 ml; AAV-ΔFosB, 0.007 ± 15 ml; n = 0.15 / 그룹; p> XNUMX) ΔFosB의 효과가 있음을 시사합니다. 자당에만 해당됩니다.
그림 3.
NAc에서 ΔFosB의 과발현은 자연적인 보상 행동의 양상을 조절한다. a, AAV-ΔFosB 주사 후 면역 조직 화학에 의해 검출 된, 양자 바이러스-매개 유전자 전달에 의한 NAc 표적 부위의 묘사 및 ΔFosB 발현의 예. b, NAc에서 AAV-ΔFosB의 주입은 AAV-GFP- 주입 된 대조군과 비교하여 수 크로스 섭취를 증가시킨다 (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / 그룹). 마찬가지로, 성적으로 순진한 대조군과 비교하여 10주의 성 행동은 자당 섭취량을 증가시킵니다 (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7–9). c, ΔFosB 과발현은 GFP 대조군 (t (30) = 2.145; * p = 0.04; n = 15–17)과 비교하여 성적으로 순진한 동물에서 사정에 도달하는 데 필요한 내성 수를 감소시키고 사정 후 간격이 감소하는 경향이 있습니다 ( t (30) = 1.916; #p = 0.065; n = 15–17).
NAc에서 ΔFosB의 과발현은 성 행동에 영향을 미침
다음으로, NAc에서의 ΔFosB 과발현이 순진하고 경험이있는 동물의 성적 행동을 조절하는지 여부를 조사 하였다. 우리는 AAV-ΔFosB-와 -GFP- 처리 경험이있는 동물들 사이에서 성적 행동의 매개 변수에서 차이를 발견하지 못했지만 (보충 자료로 www.jneurosci.org에서 이용 가능한 보충 표 S1 참조), 순진한 동물에서 ΔFosB의 과다 발현은 첫 성적 행동 경험을 위해 사정에 도달하는 데 필요한 입문 수를 크게 줄였습니다. (그림 3c). 또한 첫 성 경험 후 ΔFosB 그룹에 대한 사정 후 간격이 감소하는 경향이있었습니다 (그림 3c). 대조적으로, 순진하거나 경험이 많은 동물에서 산, 내입 또는 사정에 대한 대기 시간에 차이가 관찰되지 않았다 (보충 자료로서 www.jneurosci.org에서 이용 가능한 보충 표 S1 참조). 유사하게, 각 그룹의 마운트 수의 변동성이 높을 수 있지만, 도입 비율 [입문 수 / (입문 수 + 마운트 수)]에 대해서는 차이가 관찰되지 않았습니다.
성적 경험은 자당 섭취를 증가시킵니다.
자당 음주와 성적 경험 후 NAc에서 ΔFosB 수준의 증가가 발견되었고 ΔFosB 과발현이 두 보상에 대한 행동 반응에 영향을 미치기 때문에, 보상 중 하나에 대한 이전 노출이 다른 보상에 대한 행동 반응에 크게 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것이 흥미로웠다 . 성 경험 이전에, 순진한 동물을 무작위로 배정 또는 성 조건에 할당 하였다. 그런 다음 동물을 8–10 주에 걸쳐 앞에서 설명한 바와 같이 성적 경험이나 통제 조건에 노출시켰다. 마지막 성 세션 후 5 일에, 동물에게 물 한 병과 자당 한 개 사이에 30 분 2 병 선택 패러다임이 적용되었다. 우리는 성적으로 경험이 많은 동물들이 대조군보다 훨씬 더 많은 자당을 마셨다는 것을 발견했습니다 (그림 3b). 수분 섭취 (대조군, 1.21 ± 0.142 ml; 성 경험자, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7–9; p = 0.79)에서는 성 경험이있는 동물과 대조군 동물의 차이가 관찰되지 않았으며, 그 효과는 자당에만 해당됨을 시사합니다.
토론
이 연구는 성별과 자당과 관련된 자연적인 보상 행동에서 ΔFosB의 역할을 설명하는 데있어 문헌의 이전 격차를 메 웁니다. 우리는 먼저 자연적인 보상에 만성적으로 노출 된 후 중요한 뇌 보상 영역 인 NAc에 ΔFosB가 축적되는지 여부를 결정하기 시작했습니다. 이 연구의 중요한 특징은 약물 자체 투여 패러다임과 유사하게 동물에게 행동에 대한 선택권을 부여하는 것이 었습니다. 이는 ΔFosB 레벨에 대한 영향이 보상의 자발적인 소비와 관련이 있도록하기위한 것입니다. 자당 모델 (그림 1)은 다른 자당 섭취 모델과 비교했을 때 중독과 유사한 행동의 측면을 보여줍니다 : 보상과 통제, 역 U 자형 선량-반응 곡선, 탈퇴 후 민감 반응, 과도한 섭취와 같은 선택. 이 모델은 또한 매일 간헐적 설탕 모델과 같은 다른 모델에서는 볼 수없는 증가 된 체중 증가를 유발합니다 (Avena et al., 2008).
우리의 데이터는 처음으로 자연적인 보상 인 수 크로스와 섹스의 두 가지 주요 유형이 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가 시킨다는 것을 입증합니다. 이러한 증가는 웨스턴 블 롯팅 및 면역 조직 화학에 의해 관찰되었다; 두 방법을 모두 사용하면 관찰 된 단백질 생성물이 실제로는 ΔFosB이며 fosB 유전자의 또 다른 생성물 인 전장 FosB가 아님을 보장한다. 자당 및성에 의한 ΔFosB의 선택적 유도는 사실상 모든 유형의 남용 약물의 만성 투여 후 NAc에서의 ΔFosB의 선택적 유도와 유사하다 (소개 참조). 그러나, 자연 보상에 대한 반응으로 여기에서 관찰 된 NAc에서의 ΔFosB 유도 정도는 약물 보상에 대한 것보다 작다는 관찰이 주목된다 : 자당 음주 및 성행위는 대조적으로 ΔFosB 수준에서 40-60 % 증가 많은 남용 약물에서 볼 수있는 몇 배의 유도 (Perrotti et al., 2008).
이 연구의 두 번째 목표는 자연 보상 관련 행동에 대한 NAc의 ΔFosB 유도의 기능적 결과를 조사하는 것이었다. 약물 보상에 대한 ΔFosB의 영향에 대한 우리의 이전 연구의 대부분은 ΔFosB 발현이 NAc 및 등쪽 선조를 목표로하는 유도 성 트랜스 제닉 마우스를 사용 하였다. 이러한 ΔFosB- 과발현 마우스는 코카인 및 아편 제에 대한 향상된 행동 반응뿐만 아니라 식품에 대한 증가 된 휠 러닝 및 도구 반응을 나타낸다 (도입 참조). 이 연구에서 우리는 더 최근에 개발 된 바이러스 성 유전자 전송 시스템을 사용 하여 수컷 쥐의 대상 된 뇌 영역에서 안정적으로 ΔFosB을 overexpress합니다 (Zachariou et al., 2006). 우리는 ΔFosB 과발현이 대조군 동물과 비교할 때 자당 섭취를 증가 시켰으며, 두 그룹 사이의 수분 섭취에 차이가 없음을 발견했다.
우리는 또한 ΔFosB가 성적 행동에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다. 우리 NAc에서 ΔFosB overexpression 성 순진한 동물에 사정에 필요한 소개의 수를 감소 시연했다. 이것은 마운트, 내입 또는 사정 지연의 변경을 포함하여 순진한 성적 행동의 다른 차이점과 일치하지 않았습니다. 또한, ΔFosB 과발현은 성적으로 경험이있는 동물의 성 행동에 영향을 미치지 않았다. 이 뇌 보상 영역이 성적 행동을 조절한다는 증거가 증가함에 따라 NAc에서의 성적 행동에 영향을 미치는 조작 능력은 놀라운 일이 아니다 (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). ΔFosB- 유도 된 도입 횟수 감소는 성행위의 향상을 반영 할 수 있는데, NAc에서 ΔFosB 과발현을 갖는 나이브 동물은 경험있는 동물과 더 유사하게 행동한다는 점이다. 예를 들어, 반복적 인 성 경험 테스트에서 동물은 사정에 도달하기 위해 더 적은 수의 입원이 필요합니다 (Lumley and Hull, 1999). 또한, ΔFosB 과발현에 의한 사정 후 간격의 감소 경향은 또한보다 성적으로 자극되고 경험이 많은 수컷에서 관찰 된 행동을 반영한다 (Kippin and van der Kooy, 2003). 함께, 이러한 발견은 순진한 동물에서의 ΔFosB 과발현은 순진한 동물을보다 경험이 많거나 성적으로 자극 된 동물과 유사하게함으로써 성적 행동을 촉진 할 수 있음을 시사한다. 반면에, 우리는 경험있는 성적 행동에 대한 ΔFosB 과발현의 유의 한 영향을 관찰하지 못했습니다. 성적 행동에 대한보다 복잡한 행동 연구 (예 : 조건부 선호)는 ΔFosB의 가능한 영향을 더 잘 구별 할 수 있습니다.
마지막으로, 한 자연 보상에 대한 이전 노출이 다른 보상에 대한 행동 반응에 어떻게 영향을 미치는지 조사했습니다. 구체적으로, 우리는 이전의 성적 경험이 자당 섭취에 미치는 영향을 결정했습니다. 대조군과 성적으로 경험 한 동물 모두 자당에 대한 강한 선호도를 보였지만 성적으로 경험 한 동물은 물 소비량의 변화없이 훨씬 더 많은 자당을 마셨다. 이는 보상 민감도의 분자 적 기반 (예 : ΔFosB)이 부분적으로 공유 된 경우 예상되는 것처럼 한 보상에 대한 이전 노출이 다른 보상 자극의 보상 가치를 높일 수 있다는 점에서 흥미로운 발견입니다. 이 연구와 유사하게, 이전에 성행위에 노출 된 암컷 햄스터는 코카인의 행동 효과에 대한 민감도가 향상되었습니다 (Bradley and Meisel, 2001). 이러한 발견은 현재 보상의인지 된 가치가 과거 보상 노출을 기반으로 구축된다는 점에서 뇌의 보상 회로 내에서 가소성 개념을 뒷받침합니다.
요약하면, 여기에 제시된 작업은 약물 남용 외에도 자연 보상이 NAc에서 ΔFosB 수준을 유도한다는 증거를 제공합니다. 마찬가지로,이 뇌 영역에서 ΔFosB의 과발현은 약물 보상에 대해 이전에 관찰 된 바와 같이 자연 보상에 대한 동물의 행동 반응을 조절합니다. 이러한 결과는 ΔFosB가 보상 메커니즘의 규제에서보다 일반적인 역할을하며 여러 유형의 약물 및 자연 보상에서 관찰되는 교차 민감화를 중재하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다. 또한, 우리의 결과는 NAc에서 ΔFosB 유도가 약물 중독의 주요 측면뿐만 아니라 자연 보상의 강박 적 소비와 관련된 소위 자연 중독의 측면을 중재 할 가능성을 높입니다.
각주
•이 연구는 국립 정신 건강 연구소 (National Institute of Mental Health)와 국립 약물 남용 연구소 (National Institute of Drug Abuse)와 정신 분열증 및 우울증에 관한 국립 연구 연합 (National Alliance for Research)의 보조금으로 지원되었습니다.
• 해당 주소는 위 주소의 Carlos A. Bolanos에게 문의하십시오. [이메일 보호]
• 저작권 © 2008 신경 과학 학회 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
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