의견 : Eric Nestler는 DeltaFosB와 중독에 대한 세부 사항을 많이 설명합니다. (이후 더 많은 것이 발견되었습니다.) 간단히 말해서, DeltaFosB는 만성적 인 남용 약물 소비와 특정 자연 보상에 대응하여 보상 회로에서 상승합니다. 그것의 진화 적 목적은 얻는 것이 좋은 동안 (음식과 섹스) 당신이 그것을 얻도록하는 것입니다 – 즉, 보상 센터를 민감하게 만드는 것입니다. 그러나 자연 보상의 초 정상 버전은 DeltaFosB의 과소비 및 축적과 더 많은 갈망과 더 많은 빙빙을 유발하는 두뇌 변화로 이어질 수 있습니다. 흥미롭게도 십대들은 성인보다 훨씬 더 많은 DeltaFosB를 생산하는데, 이것이 그들이 중독에 더 취약한 이유 중 하나입니다.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 10 월 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255
+ 저자 소속 마운트 시나이 (Mount Sinai) 의과 대학 신경 과학부
뉴욕, 뉴욕 10029, 미국
추상
유전자 발현 조절은 중독 상태를 정의하는 행동 이상의 안정성을 고려할 때 약물 중독의 그럴듯한 메커니즘으로 간주됩니다. 중독 과정에 영향을 미치는 것으로 알려진 많은 전사 인자 중 가장 특징적인 것 중 하나는 ΔFosB로, 이는 사실상 모든 남용 약물에 만성적으로 노출되어 뇌의 보상 영역에서 유도되고 약물 노출에 대한 민감 반응을 매개합니다. ΔFosB는 매우 안정한 단백질이기 때문에 마약 사용이 중단 된 후에도 약물이 유전자 발현의 지속적인 변화를 일으키는 메커니즘을 나타냅니다. ΔFosB가 표적 유전자를 조절하고 그 행동 효과를 생산하는 상세한 분자 기작을 연구하는 연구가 진행 중이다. 우리는 ΔFosB의 유도를 통해 남용의 약물에 의해 규제되고 통찰력을 얻는 유전자를 확인하기 위해 약물 조절 유전자 프로모터에서 히스톤의 번역 후 변형에 대한 염색질 개조 분석의 변화와 함께 DNA 표현 배열을 사용하여 접근하고있다 관련된 상세한 분자 기작에 관한 것이다. 우리의 연구 결과는 약물에 의한 행동 소성에 영향을 미치는 중요한 조절 기작으로 염색질 개질을 수립하고 뇌 기능 증진 경로에서 특정 표적 유전자의 발현을 조절함으로써 ΔFosB가 중독에 어떻게 기여하는지에 대한 근본적으로 새로운 통찰력을 제공 할 것을 약속합니다.
1. 소개
중독의 전사 기작에 대한 연구는 유전자 발현 조절이 중독 약물을 만성적으로 접종하면 중독 상태를 정의하는 행동 이상을 뒷받침하는 뇌의 장기간 변화를 일으키는 중요한 메커니즘 중 하나라는 가설에 근거합니다 (네슬러 2001). 이 가설의 결론은 도파민 성 및 글루타메이트 성 전달 및 중독 된 상태와 관련되어있는 특정 신경 세포 유형의 형태에서의 약물 - 유도 된 변화가 부분적으로 유전자 발현의 변화를 매개로 매개된다는 것이다.
지난 15 년 동안의 연구는 약물 중독에서 유전자 발현의 역할에 대한 증가하는 증거를 제공했습니다. 여러 전사 인자 (표적 유전자의 프로모터 영역에있는 특정 반응 요소에 결합하고 해당 유전자의 발현을 조절하는 단백질)가 관련되어 있기 때문입니다. 마약 행동. 예를 들어 ΔFosB (Fos 계열 단백질), cAMP- 반응 요소 결합 단백질 (CREB), 유도 성 cAMP 조기 리프레 서 (ICER), 활성화 전사 인자 (ATFs), 초기 성장 반응 단백질 (EGRs), 핵 측쇄 1 (NAC1 ), 핵 인자 κB (NFκB) 및 글루코 코르티코이드 수용체 (O'Donovan et al. 1999 년; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). 이 리뷰는 중독 과정에서 독특한 역할을하는 것으로 보이는 ΔFosB에 중점을두고 있으며 중독의 전사 메커니즘을 조사하는 데 사용 된 실험적 접근 방식을 설명합니다.
2. 학대 약물에 의한 측쇄 핵에서 ΔFosB의 유도
ΔFosB는 fosB 유전자 (그림 1), 다른 Fos 가족 전사 인자들과 상 동성을 공유하는데, 여기에는 c-Fos, FosB, Fra1 및 Fra2 (Morgan & Curran 1995 년). 이 Fos family 단백질은 Jun family 단백질 (c-Jun, JunB 또는 JunD)과 헤테로이 량체 화되어 AP-1 사이트 (컨센서스 서열 : TGAC / GTCA)에 결합하는 활성 활성화 단백질 -1 (AP-1) 그들의 전사를 조절하는 특정 유전자의 프로모터. 이러한 Fos family 단백질은 많은 약물 남용 약물의 급성 투여 후에 특정 뇌 영역에서 신속하고 일시적으로 유도됩니다 (그림 2; Graybiel et al. 1990; 영 (Young) 등 1991; Hope et al. 1992). 이러한 반응은 측두 핵과 등쪽의 선조에서 가장 두드러지게 나타나는데, 이는 약물의 보행 및 운동 활동의 중요한 중재자입니다. 그러나이 Fos 계열 단백질은 모두 매우 불안정하여 약물 투여 시간 내에 기본 수준으로 돌아갑니다.
그림 1
ΔFosB의 고유 한 안정성에 대한 생화학 적 기초 : (a) FosB (338 aa, Mr 약. 38 kD) 및 (b) ΔFosB (237aa, Mr 약. 26 kD)는 fosB 유전자에 의해 암호화됩니다. ΔFosB는 대체 스 플라이 싱에 의해 생성되며 FosB에 존재하는 C- 말단 101 아미노산이 없습니다. ΔFosB의 안정성을 설명하는 두 가지 메커니즘이 알려져 있습니다. 첫째, ΔFosB에는 전장 FosB의 C- 말단에 존재하는 두 개의 degron 도메인이 없습니다 (그리고 다른 모든 Fos 계열 단백질에서도 발견됨). 이러한 데 그론 도메인 중 하나는 프로 테아 좀에서 유비퀴틴 화 및 분해를 위해 FosB를 표적으로합니다. 다른 degron 도메인은 유비퀴틴 및 프로 테아 좀 독립적 메커니즘에 의한 FosB 분해를 표적으로합니다. 둘째, ΔFosB는 카제인 키나제 2 (CK2) 및 아마도 N- 말단에서 다른 단백질 키나제 (?)에 의해 인산화되어 단백질을 더욱 안정화시킵니다.
그림 2
학대 약물에 대한 반응으로 다른 Fos 계열 단백질의 신속하고 일시적인 유도에 비해 ΔFosB의 점진적 축적을 보여주는 계획. (a) 오토 라디오 그램은 급성 자극 (단일 코카인 노출 후 1-2 시간) 대 만성 자극 (코카인 반복 노출 후 1 일)에 의해 측벽 핵에서 Fos 계열 단백질의 차동 유도를 설명합니다. FosB, ΔFosB (33 kD isoform), 및 가능하게는 (F) NF1, Fra2)을 포함하는 Fos 가족 단백질의 여러 파동이 (a)의 급성 투여에 의해 측벽 및 배면 선조체 뉴런에서 유도된다. 학대 약물. 또한 ΔFosB (35-37 kD)의 생화학 적으로 변형 된 이소 형; 그들은 급성 약물 투여에 의해 낮은 수준에서 유도되지만, 안정성으로 인해 장기간 동안 뇌에 지속된다. (ii) 반복 된 (예, 매일 2 회) 약물 투여로, 각각의 급성 자극은 안정한 ΔFosB 이소 형의 낮은 수준을 유도한다. 이것은 각 급성 자극에 의해 유도 된 ΔFosB를 나타내는 겹치는 선들의 하위 세트에 의해 표시됩니다. 그 결과 만성적 인 치료 과정에서 반복적 인 자극을 동반 한 ΔFosB의 총 레벨이 점진적으로 증가합니다. 이것은 그래프의 계단식 라인이 증가함에 따라 나타납니다.
만성 약물 남용 관리 후에 매우 다른 반응이 나타난다.그림 2). ΔFosB의 생화학 적으로 변형 된 아이소 폼 (Mr 35-37 kD)는 반복적 인 약물 노출 후에 동일한 뇌 영역 내에 축적되는 반면, 다른 모든 Fos 계열 구성원은 내성을 보인다 (즉 초기 약물 노출과 비교하여 유도가 감소됨); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). 이러한 ΔFosB의 축적은 사실상 모든 약물 남용 (1 테이블; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), 비록 각기 다른 약제가 핵 내측에서 관찰되는 상대적인 유도 정도가 껍데기와 등쪽의 선조 체에 비해 약간 다르지만Perrotti et al. 2008). 적어도 일부 약물 남용의 경우, ΔFosB의 유도는 이들 두뇌 영역에 위치한 중간 스피닝 뉴런의 다이노 핀 - 함유 서브 세트에 대해 선택적으로 보인다 (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), 확실하게이를 확립하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. ΔFosB의 35-37 kD 이소 형은 JunD와 주로 이합체 화되어 이들 뇌 영역 내에 활성 및 오래 지속되는 AP-1 복합체를 형성한다 (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). 속이 빈 핵에서 ΔFosB의 약물 유도는 코카인을자가 투여하거나 멍에 마약 주사를받는 동물이이 전사 인자의 균등 한 유도를 보이기 때문에 약물 자체의 약리학 적 특성에 대한 반응이며 의도적 인 약물 섭취량과 관련이없는 것으로 보인다 이 뇌 영역 (Perrotti et al. 2008).
표 1
만성 투여 후 측벽 핵에서 ΔFosB를 유도하는 것으로 알려진 약물 남용.
| 아편a |
| 코카인a |
| 암페타민 |
| 필로폰 |
| 니코틴a |
| 에탄올a |
| 펜시 클리 딘 |
| 칸 나비 노이드 |
· ↵조사자가 투여 한 약물 외에자가 투여 약물에 대한보고가 있었다. ΔFosB의 약물 유도는 다음을 제외하고는 쥐와 마우스 모두에서 입증되었다 : 마우스 만, 칸 나비 노이드; 쥐만, 메탐페타민, 펜시 클리 딘.
T그는 35-37 kD ΔFosB isoforms가 비정상적으로 긴 반감기로 인해 만성 약물 노출로 축적됩니다 (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). 대조적으로, ΔFosB의 스 플라이 싱 또는 그의 mRNA의 안정성이 약물 투여에 의해 조절된다는 어떠한 증거도 없다. 그러므로 안정성의 결과로, ΔFosB 단백질은 약물 노출의 중단 후 적어도 몇 주 동안 뉴런에서 지속됩니다. 우리는 이제이 안정성이 다음과 같은 두 가지 요인에 기인 함을 알고 있습니다.그림 1) : (i) 전체 길이의 FosB 및 모든 다른 Fos 계열 단백질의 C- 말단에 존재하는 ΔFosB 내의 2 개의 디 게런 도메인의 부재 및 이들 단백질을 신속한 분해로 표적화시키고 (ⅱ) 그것에서 ΔFosB의 인산화 카제인 키나아제 2 및 아마도 다른 단백질 키나아제에 의한 N- 말단Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TΔFosB 이소 형의 안정성은 비교적 장기간의 약물 제거에도 불구하고 약물 발현의 변화가 지속될 수있는 새로운 분자 기작을 제공한다. 따라서 우리는 ΔFosB가 중독 된 상태를 시작하고 유지하는 데 도움이되는 지속적인 '분자 스위치'로서 기능한다고 제안했다 (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. 학대 약물에 대한 행동 반응 조절에서의 측벽 핵에서 ΔFosB의 역할
마약 중독에서 ΔFosB의 역할에 대한 통찰력은 ΔFosB가 성인 동물의 측두근과 등쪽 선종 내에서 선택적으로 유도 될 수있는 비트 트랜스 제닉 마우스의 연구에서 크게 나타났습니다 (Kelz et al. 1999). 중요하게는, 이들 마우스 약물이 단백질을 유도한다고 여겨지는 dynorphin 함유 중성 가시 뉴런에서 ΔFosB를 선택적으로 과발현합니다. 만성 약물 노출 후 특정 형태의 동물과 유사한 ΔFosB 과발현 마우스의 행동 표현형은 다음과 같이 요약됩니다. 2 테이블. 마우스는 급성 및 만성 투여 후 코카인에 대한 증가 된 운동 촉진 반응을 나타낸다 (Kelz et al. 1999). 또한 코카인과 모르핀의 보충 효과에 대한 민감도가 향상된 것으로 나타났다.Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), ΔFosB를 과발현하지 않는 littermates보다 코카인을 더 낮게 투여한다 (Colby et al. 2003). 뿐만 아니라, 측핵 핵에서의 ΔFosB 과발현은 아편 제 육체 의존의 발달을 과장하고 아편 진통제 내성을 촉진한다 (Zachariou et al. 2006). 대조적으로, ΔFosB- 발현 마우스는 모리스 (Morris) 물 미로에서 평가 된 바와 같은 공간 학습을 포함하여 몇몇 다른 행동 영역에서 정상적이다Kelz et al. 1999).
중독의 전사 기작 : ΔFosB의 역할
표 2
dynorphin에서 ΔFosB 유도시의 행동 적 표현형 + 측위 핵과 등쪽 선조의 뉴런a.
| 자극 | PHENOTYPE |
| 코카인 | 급성 투여에 대한 증가 된 운동 반응 |
| 반복 투여에 대한 운동 촉진 감작 증가 | |
| 저용량으로 조건부 환경 설정을 높임 | |
| 저용량으로 코카인 자체 투여 증가 | |
| 점진적 비율 절차에서의 동기 유발 증가 | |
| 모르핀 | 낮은 약물 복용량으로 조건부 선호도가 증가했다. |
| 신체적 의존성 및 철수의 증가 된 발달 | |
| 초기 진통 반응 감소, 내성 강화 | |
| 알코올 | 불안 완화 반응 증가 |
| 바퀴 달리기 | 휠 달리기 증가 |
| 자당 | 점진적 비율 절차에서 자당에 대한 인센티브 증가 |
| 고지방 | 고지 방식의 철회시 불안과 같은 반응이 증가했다. |
| 섹스 | 증가 된 성행위 |
· ↵a 이 표에 기술 된 표현형은 ΔFosB 발현이 dynorphin + 뉴런과 dorsal striatum의 뉴런을 표적으로하는 비트 트랜스 제닉 마우스에서 ΔFosB의 유도 성 과발현시에 확립된다. 해마와 전두엽 피질에서 ΔFosB의 몇 배 낮은 수치가 나타납니다. 많은 경우, 표현형은 바이러스 매개 유전자 전달을 이용하여 측위 핵 자체에서 ΔFosB 발현과 직접적으로 연관되어있다.
바이러스 성 중재 유전자 전달을 이용하여 측벽 핵에 대한 ΔFosB 과발현의 특이적인 표적화는 동등한 데이타를 산출했다 (Zachariou et al. 2006), 이는이 특정 뇌 영역이 비트 트랜스 제닉 생쥐에서 관찰 된 표현형을 설명 할 수 있음을 나타내며, ΔFosB는 등쪽 선조 세포에서도 발현되고 다른 일부 뇌 영역에서는 발현되지 않는다. 그 위에, 이러한 행동 표현형의 대부분을 나타내지 못하는 비트 트랜스 제닉 생쥐의 다른 라인에서의 측위 핵 및 등쪽 선조의 엔케팔린 함유 중간 스피닝 뉴런을 표적으로하는 것은 특히 이러한 현상에서 다이 놀핀 + 측부 뉴런 신경을 의미한다.
ΔFosB의 과발현과 달리, 비트 트랜스 제닉 마우스 또는 바이러스 - 매개 유전자 전달의 사용에 의해 AP-1- 매개 전사의 지배적 인 음성 길항제로서 작용하는 돌연변이 Jun 단백질 (ΔcJun 또는 ΔJunD)의 과발현은 반대편 행동 효과 (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). These 데이터는 dynorphin이 포함 된 중추 신경 세포에서 ΔFosB의 유도가 코카인 및 기타 남용 약물에 대한 동물의 민감성을 증가시키고 약물에 대한 상대적으로 장기간의 민감화 메커니즘을 나타낼 수 있음을 나타냅니다.
ΔFosB의 효과는 약물 감수성 그 자체의 조절을 훨씬 넘어 중독 과정과 관련된보다 복잡한 행동으로 확장 될 수 있습니다. ΔFosB를 과발현하는 쥐는 점진적 비율 자기 투여 검정에서 코카인을자가 투여하기가 더 어려워 ΔFosB가 동물을 코카인의 인센티브 동기 부여 특성에 민감하게하고 약물 제거 후 재발하는 경향을 보일 수 있음을 시사한다 (Colby et al. 2003). ΔFosB- 과발현 마우스는 또한 알콜의 불안 완화 효과 (Picetti et al. 2001), 인간의 알코올 섭취 증가와 연관된 표현형. 함께, 이러한 초기 발견은 약물 남용에 대한 감수성을 높이는 것 외에도 ΔFosB가 마약 추구 행동을 촉진시키는 행동의 질적 변화를 일으키고, 위에서 언급 한 바와 같이 ΔFosB가 중독자에 대한 지속적인 분자 스위치로서 기능한다는 것을지지한다 상태. 현재의 조사에서 중요한 질문은 ΔFosB 수치가 정상화 된 후에도 약물 노출 중 ΔFosB 누적이 연장 된 철회 기간 후에 약물 탐색 행동을 촉진하는지 여부이다 (아래 참조).
4. 자연 보상으로 측벽 핵에서 ΔFosB 유도
측위 핵은 음식, 음료, 성 및 사회적 상호 작용과 같은 자연적 보상에 대한 반응을 조절함으로써 정상적으로 기능한다고 믿어집니다. 결과적으로, 소위 자연적인 중독 (예 : 병적 과식, 도박, 운동 등)에서이 뇌 영역의 가능한 역할에 상당한 관심이 있습니다. 그러한 조건의 동물 모델은 제한적이다. 그럼에도 불구하고 우리와 다른 연구자들은 여러 종류의 자연적인 보상에 대한 높은 수준의 섭취가 측쇄 핵에서 ΔFosB의 안정한 35-37 kD isoforms의 축적을 유도한다는 것을 발견했다. 이것은 높은 수준의 바퀴 달리기 후에 나타났습니다. (Werme et al. 2002) 뿐만 아니라 만성 소비 후 자당, 고지방 음식 또는 성 (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. 언론에서). 어떤 경우에는,이 유도는 중성 가시 뉴런의 dynorphin + subset에 선택적이다 (Werme et al. 2002). 유도 성, 비트 트랜스 제닉 마우스 및 바이러스 - 매개 유전자 전달에 대한 연구에 따르면, 측부 핵에서 ΔFosB의 과발현은 이들 자연 보상에 대한 구동 및 소비를 증가시키는 반면, 우성 Jun 단백질의 과발현은 반대 효능t (2 테이블; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). 이러한 결과는이 뇌 영역의 ΔFosB가 마약 보상뿐만 아니라 자연적 보상에도 동물을 민감하게하며 자연적 중독 상태에 기여할 수 있음을 시사합니다.
5. 만성 스트레스에 의한 교실 핵에서 ΔFosB의 유도
ΔFosB가 만성적 인 약물 노출과 자연적 보상에 의해 측벽 핵에서 유도된다는 사실을 감안할 때, ΔFosB는 구속 스트레스, 만성 예측할 수없는 스트레스 및 만성 스트레스를 포함한 여러 형태의 만성 스트레스 후에도이 뇌 영역에서 고도로 유도된다는 사실을 관찰하는 것은 흥미 롭다. 사회적 패배 (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). 그러나 약물과 자연적 보상과는 달리이 유도는 중뇌 신경 세포의 dynorphin +와 enkephalin + subset에서 두드러지게 관찰된다는 점에서이 뇌 영역에서 더 광범위하게 나타난다. 조기 증거는이 ΔFosB의 유도가 개인이 스트레스에 적응하는 데 도움이되는 긍정적 인 대처 반응을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 이 가설은 inducible, bitransgenic 마우스 또는 바이러스 매개 유전자 전달의 사용에 의해 측벽 핵에서 ΔFosB의 과발현이 여러 행동 분석 (예 : 사회적 패배, 강제 수영 테스트)에서 항우울제와 유사한 반응을 나타내는 반면, ΔcJun 표현은 우울증과 유사한 효과를 유발합니다 (Vialou et al. 2007). 또한, 표준 항우울제 약물의 만성 투여는 스트레스와 유사한 효과를 발휘하고이 뇌 영역에서 ΔFosB를 유도합니다. 이러한 연구 결과를 검증하기 위해서는 추가 연구가 필요하지만 그러한 역할은 ΔFosB는 뇌의 보상 회로의 민감도를 증가시켜 동물이 스트레스를받을 때 대처할 수 있도록 도와줍니다. 흥미롭게도, 측벽 핵에서 ΔFosB에 대한이 가설적인 역할은 전사 인자가 만성 스트레스에 의해 유도되는 지골 주위 회색에 대해 최근에 나타난 것과 유사하다 (Berton et al. 2007).
6. 측쇄 핵에서 ΔFosB에 대한 표적 유전자
ΔFosB는 전사 인자이기 때문에 아마도 다른 유전자의 발현을 증가 시키거나 억압함으로써 측벽 핵에서이 흥미로운 행동 표현형을 생산할 것이다. 도시 된 바와 같이 그림 1ΔFosB는 FosB 유전자의 절단 된 생성물이며, 이는 전장 FosB에 존재하는 C- 말단 트랜스 액티브 도메인의 대부분을 결여하지만 이량 체화 및 DNA 결합 도메인을 보유한다. ΔFosB는 Jun 계열의 구성원과 결합하고 그 결과 이량 체는 DNA의 AP-1 부위와 결합합니다. 어떤 in vitro 연구에서는 ΔFosB가 그것의 transactivation domain의 많은 부분을 결핍했기 때문에 AP-1 활성의 negative regulator 역할을하는 반면, ΔFosB는 AP-1 site에서 transcription을 활성화 할 수 있음을 보여 주었다.Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991 년; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
ΔFosB 또는 그 dominant negative ΔcJun을 과발현하고 Affymetrix 칩에서 유전자 발현을 분석하는 우리의 유도 성, 비트 트랜스 제닉 마우스를 사용하여, 우리는 생체 내 측벽에서, ΔFosB는 주로 전사 활성제로서 기능하는 반면, 유전자의 더 작은 부분 집합에 대한 억제 자 역할을한다 (McClung & Nestler 2003). 나는흥미롭게도, ΔFosB의 이러한 차별적 인 활성은 ΔFosB 발현의 지속 기간 및 정도의 함수이며, 단기간, 저급 수준은 더 많은 유전자 억제 및 장기간,보다 높은 수준의 더 많은 유전자 활성화를 유도한다. 이는 단기간 및 장기간의 ΔFosB 발현이 행동에 반대 효과를 초래한다는 사실과 일치한다. ΔcJun의 발현과 같은 단기 ΔFosB 발현은 코카인 선호도를 감소 시키지만, ΔFosB 발현을 장기간 투여하면 코카인 선호도를 증가시킨다 (McClung & Nestler 2003). 이 변화에 책임이있는 메커니즘은 현재 조사 중이다. 투기 적으로 남아있는 하나의 새로운 가능성은 ΔFosB가 높은 수준에서 AP-1 전사를 활성화시키는 동종이 량체를 형성 할 수 있다는 것이다 (Jorissen et al. 2007).
ΔFosB의 몇몇 표적 유전자가 후보 유전자 접근법을 사용하여 확립되었다 (3 테이블). 하나의 후보 유전자는 GluR2입니다., 알파 - 아미노 -3- 하이드 록시 -5- 메틸 -4- 이속 사졸 프로피온산 (AMPA) 글루타메이트 수용체 아 단위 (Kelz et al. 1999). 유도 성 비트 트랜스 제닉 마우스에서 ΔFosB 과발현 선택적으로 분석 된 몇 가지 다른 AMPA 글루타메이트 수용체 서브 유닛에 영향을주지 않으면 서, 측벽 핵에서 GluR2 발현을 선택적으로 증가시킨다, ΔcJun 발현은 코카인이 GluR2를 상향 조절하는 능력을 차단한다 (Peakman et al. 2003). ΔFosB (및 가장 가능성이 높은 JunD)를 포함하는 AP-1 복합체는 GluR1 프로모터에 존재하는 컨센서스 AP-2 사이트를 결합시킨다. 또한, 바이러스 매개 유전자 전달을 통한 GluR2 과발현은 연장 된 ΔFosB 과발현과 마찬가지로 코카인의 보상 효과를 증가시킨다 (Kelz et al. 1999). GluR2을 함유 한 AMPA 채널은이 서브 유닛을 함유하지 않는 AMPA 채널에 비해 전체 컨덕턴스가 더 낮기 때문에, 코큐인 및 ΔFosB를 매개로하는 측위 핵내 GluR2의 상향 조절은 적어도 부분적으로 만성 약물 노출 후 이러한 뉴런Kauer & Malenka 2007; 3 테이블).
측쇄 핵에서 ΔFosB에 대한 타당한 타깃의 예a.
| 목표 | 뇌 영역 |
| ↑ GluR2 | 글루타메이트 감수성 감소 |
| ↓ 다이노 핀b | κ-opioid 피드백 루프의 하향 조절 |
| ↑ Cdk5 | 수지상 프로세스의 확장 |
| ^ NFκB | 돌기 프로세스의 확장; 세포 생존 경로의 조절 |
| ↓ c-Fos | 단 수명의 Fos 계열 단백질에서 급작스럽게 유도 된 ΔFosB 로의 만성적 전환 |
· ↵a ΔFosB가 뇌에서 수많은 유전자의 발현을 조절하지만 (예 : McClung & Nestler 2003), 표에는 다음 기준 중 1 개 이상을 충족하는 유전자 만 나열됩니다. (i) ΔFosB에서 발현 증가 (↑) 또는 감소 (↓) 과발현, (ii) AP-1 매개 전사의 우세한 음성 억제제 인 ΔcJun에 의한 상호 또는 등가 조절, (iii) ΔFosB 함유 AP-1 복합체가 유전자의 프로모터 영역에서 AP-XNUMX 부위에 결합하고, ( iv) ΔFosB는 생체 내에서 보이는 것과 같이 시험관 내에서 유전자 프로모터 활성에 유사한 효과를 유발합니다.
· ↵b ΔFosB가 약물 남용 모델 (Zachariou et al. 2006)에서 dynorphin 유전자를 억제한다는 증거에도 불구하고, 다른 환경에서 유전자를 활성화시키는 다른 증거가있다 (Cenci 2002 참조).
표 3
Accumbensa 핵에서 ΔFosB에 대한 타당한 타깃의 예.
측위 핵에서 ΔFosB의 또 다른 후보 표적 유전자는 오피오이드 펩타이드, 다이 놀핀. ΔFosB는이 뇌 영역의 다이노 핀 생성 세포에서 특히 약물 남용에 의해 유도 된 것으로 보입니다. 약물 중독은 다이노 핀 (dynorphin) 발현에 복합적인 영향을 미치며, 사용 된 치료 조건에 따라 증가 또는 감소가 나타납니다. 다이 놀핀 유전자는 ΔFosB를 함유 한 AP-1 복합체에 결합 할 수있는 AP-1 유사 부위를 함유하고있다. 또한, 우리는 ΔFosB의 유도가 교실 핵에서 다이노 핀 유전자 발현을 억제한다는 것을 보여주었습니다 (Zachariou et al. 2006). 다이 올 루핀은 VTA 도파민 뉴런에서 κ- 아편 양 제 수용체를 활성화시키고 도파민 성 전달을 억제함으로써 보상 메커니즘을 하향 조절하는 것으로 생각된다 (Shippenberg & Rea 1997). H따라서, dynorphin 발현의 ΔFosB 억제는이 전사 인자에 의해 매개되는 보상 메커니즘의 향상에 기여할 수 있습니다. 현재 ΔFosB의 행동 표현형에서 dynorphin 유전자 억제의 관련을 뒷받침하는 직접적인 증거가 있습니다. (Zachariou et al. 2006).
최근의 증거에 따르면 ΔFosB는 만성 약물 노출 후 급성 약물 노출 후 ΔFosB의 축적에 이은 몇 가지 단 수명 Fos 계열 단백질의 유도에서 분자 스위치를 만드는 데 도움이되는 c-fos 유전자를 억제한다는 사실이 입증되었습니다- 이전에 인용 된Renthal et al. 언론에서). c-fos 발현의 ΔFosB 억제를 담당하는 메커니즘은 복잡하며 아래에서 다룹니다.
ΔFosB의 표적 유전자를 확인하기 위해 사용 된 다른 접근법은 전술 한 바와 같이 DNA 발현 어레이를 사용하여 측벽 핵에서 ΔFosB (또는 ΔcJun)의 유도 성 과발현시 발생하는 유전자 발현 변화를 측정 하였다. 이 접근법은이 뇌 영역에서 ΔFosB 발현에 의해 상향 또는 하향 조절되는 많은 유전자의 동정을 이끌어 냈다 (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). 티전사 활성제로서 ΔFosB의 작용을 통해 유도되는 것으로 보이는 wo 유전자는 cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5) 및 보조 인자 P35입니다. (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5은 또한 ΔcJun 발현시 차단 된 효과 인 만수코 코카인에 의해 유도되고, ΔFosB는 그의 프로모터에서 AP-5 사이트를 통해 Cdk1 유전자에 결합하고 활성화시킨다Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5은 그 발현이 글루타메이트 수용체 서브 유닛을 포함하는 다수의 시냅스 단백질의 인산화 상태의 변화와 직접 관련되기 때문에 ΔFosB의 중요한 표적이다 (Bibb et al. 2001), 수지상 돌기 밀도의 증가뿐만 아니라 (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), 만성 코카인 투여와 관련된 측쇄 핵 (Robinson & Kolb 2004). 최근에, 측벽 핵에서의 Cdk5 활성의 조절은 코카인의 행동 효과의 변화에 직접적으로 연관되어있다 (Taylor et al. 2007).
마이크로 어레이의 사용으로 확인 된 또 다른 ΔFosB 표적은 NFκB이다. 이 전사 인자는 ΔFosB 과발현과 만성 코카인에 의해 교실 핵에서 유도되며, 이는 ΔcJun 발현에 의해 차단된다Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). 최근 증거에 따르면 NFκB의 유도는 핵 축축 뉴런에서 수지상 가시를 유도하는 코카인의 능력에 기여할 수 있습니다.Russo et al. 2007). 또한, NFκB는 선조체 지역에서의 메탐페타민의 신경 독성 효과 중 일부에 관련되어있다 (Asanuma & Cadet 1998). NFκB가 ΔFosB의 표적 유전자라는 관찰 결과, ΔFosB가 코카인이 유전자 발현에 미치는 영향을 매개하는 기전의 복잡성이 강조된다. 따라서, ΔFosB는 유전자 프로모터상의 AP-1 부위를 통해 직접적으로 ΔFosB에 의해 조절되는 유전자 이외에, NFκB 및 아마도 다른 전사 조절 단백질의 발현 변화를 통해 많은 추가 유전자를 조절할 것으로 기대된다s.
DNA 발현 어레이는 ΔFosB에 의해 직접 또는 간접적으로 표적화 될 수있는 많은 추가 유전자의 풍부한 목록을 제공합니다. 이 유전자들 중에는 추가적인 신경 전달 물질 수용체, 전 및 후 시냅스 기능에 관여하는 단백질, 많은 유형의 이온 채널 및 세포 내 신호 전달 단백질뿐만 아니라 신경 세포 뼈대와 세포 성장을 조절하는 단백질들이있다 (McClung & Nestler 2003). ΔFosB를 통해 작용하는 코카인의 진실한 표적으로서 수많은 단백질을 확인하고 각 단백질이 코카인 작용의 복잡한 신경 및 행동 양상을 매개하는데 작용하는 정확한 역할을 확립하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 물론 궁극적으로는 개별 표적 유전자의 분석을 넘어 중독 상태를 중재하기 위해 협조 된 조절이 필요한 유전자 그룹의 조절로 나아가는 것이 중요합니다.
7. 다른 뇌 영역에서 ΔFosB의 유도
지금까지의 논의는 오직 측위 핵에만 초점을 맞추 었습니다. 이것이 중요한 뇌 보상 영역이며 코카인 및 다른 약물 남용의 중독성 행동에 중요하지만, 많은 다른 뇌 영역도 중독 상태의 개발 및 유지 관리에 결정적인 역할을합니다. 중요한 질문은 그렇다면 ΔFosB가 핵 내측을 넘어 다른 뇌 영역에서 작용하여 약물 중독에 영향을 미칠 수 있는지 여부입니다. 나는현재, 각성제 및 아편 제 약물 중독 약물이 중독의 다양한 측면에 연루된 여러 뇌 영역에서 ΔFosB를 유도한다는 증거가 증가하고 있습니다n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
최근의 연구는 네 가지 다른 약물 남용에 걸쳐 이들 다양한 뇌 영역에서 ΔFosB 유도를 체계적으로 비교했습니다 : 코카인; 모르핀; 칸 나비 노이드; 및 에탄올 (4 테이블; Perrotti et al. 2008). 4 가지 약물 모두 전 측부 피질, 편도선, 해마, 전두엽의 층핵 및 전 측부 교합의 후부의 간질 핵에서뿐만 아니라, 교대 핵 및 배면 선조에서도 전사 인자를 변화시킨다. 코카인과 에탄올은 외측 중격에서 ΔFosB를 유도하고, 카나비노이드를 제외한 모든 약물은 마비 된 회색에서 ΔFosB를 유도하고, 코카인은 후부 복부 피 두 영역에서 감마 - 아미노 부티르산 (GABA) 에르그 세포에서 ΔFosB를 유도하는데 독특하다 (Perrotti et. al. 2005, 2008). 또한, 모르핀은 복부 pallidum에서 ΔFosB를 유도하는 것으로 나타났습니다 (McDaid et al. 2006a). 이들 각각의 영역에서, 만성 약물 노출로 축적되고 퇴원하는 동안 비교적 오랜 기간 동안 지속되는 것은 ΔFosB의 35-37 kD 이소 형이다.
표 4
대표적인 약물 남용에 만성적으로 노출 된 후 ΔFosB 유도를 나타내는 뇌 영역의 비교a.
| 코카인 | 모르핀 | 에탄올 | 칸 나비 노이드 | |
| 측쇄 핵 | ||||
| core | + | + | + | + |
| 껍질 | + | + | + | + |
| 등쪽 줄무늬 | + | + | + | + |
| 배 쪽 팔다 담b | nd | + | nd | nd |
| 전두엽 피질c | + | + | + | + |
| 외측 중격 | + | - | + | - |
| 내 중격 | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| 해마 | ||||
| 이가 이랑 | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| 편도의 | ||||
| 측만 쪽 | + | + | + | + |
| 중심적인 | + | + | + | + |
| 내측의 | + | + | + | + |
| 자관경 회색 | + | + | + | - |
| 복부 tegmental 지역 | + | - | - | - |
| 흑질 | - | - | - | - |
· ↵a이 표는 다양한 약물에 의한 ΔFosB 유도의 상대적 수준을 보여주지 않습니다. Perrotti et al. (2008)에 대한 정보.
· ↵b 복부 pallidum의 ΔFosB 유도에 대한 코카인, 에탄올 및 카나비노이드의 영향은 아직 연구되지 않았지만, 그러한 유도는 메탐페타민 (McDaid 등, 2006b)에 대한 반응으로 관찰되었다.
· ↵c ΔFosB 유도는 안면 림프 (내측 전두엽) 및 안와 전두엽 피질을 포함한 전두엽 피질의 여러 하위 영역에서 나타난다.
미래의 연구를위한 주요 목표는 이들 두뇌 영역 각각에 대해 ΔFosB에 의해 매개되는 신경 및 행동 표현형을 묘사하기 위해, 측벽 핵에 대해 전술 한 것과 유사한 연구를 수행하는 것이다. 이것은 엄청난 사업을 의미하지만, ΔFosB가 중독 과정에 미치는 영향을 이해하는 데 중요합니다.
우리는 최근 전두엽 피질, 즉 orbitofrontal cortex의 subregion에서 ΔFosB의 작용을 특성화하기 위해 바이러스 성 매개 유전자 전달을 사용하여 이러한 측면에서 중요한 단계를 밟았습니다. 이 지역은 중독에 강하게 연루되어 있으며 특히 중독 상태를 특징 짓는 충동과 강박에 기여합니다 (Kalivas & Volkow 2005). 흥미롭게도, 자체 투여 및 요크 코카인이 전술 한 바와 같이 ΔFosB의 수준을 유사하게 유도하는 중격 핵과는 달리, 우리는 코카인 자체 투여가 안와 전두엽 피질에서 ΔFosB의 유도를 몇 배 더 크게 유도한다는 것을 관찰했다. 이는이 반응이 약물 투여의 의지 적 측면과 관련이 있음을 시사한다 (Winstanley et al. 2007). 우리는 orbitofrontal cortex 내의 ΔFosB가인지에서 약물에 의한 변화에 기여하는지 여부를 결정하기 위해주의 및 의사 결정 (예 : 5 가지 선택 연속 반응 시간 및 지연 할인 테스트)에 대한 설치류 테스트를 사용했습니다. 우리는 만성 코카인 치료가 급성 코카인으로 인한인지 장애에 대한 내성을 일으킨다는 것을 발견했습니다. 이 영역 내에서 ΔFosB의 바이러스 성 매개 과발현은 만성 코카인의 효과를 모방하는 반면, 지배적 인 음성 길항제 인 ΔJunD의 과발현은 이러한 행동 적응을 방해한다. DNA 표현 microarray 분석은 metabotrophic 글루 탐 산염 수용체 mGluR5 및 GABA의 전사에있는 코카인 및 ΔFosB 매개 된 증가를 포함하여이 행동 변화의 밑에 몇몇 잠재적 인 분자 기계 장치를, 확인했습니다A 수용체뿐만 아니라 물질 P (Winstanley et al. 2007). 이들 및 다른 많은 추정적 인 ΔFosB 표적의 영향은 추가 조사가 필요합니다.
이러한 결과는 ΔFosB가 코카인의인지 - 파괴 효과에 대한 내성을 중재하는 데 도움이된다는 것을 나타냅니다. 코카인의 해로운 영향에 대한 내성을 경험 한 사용자는 코카인 의존성이 높아지지만, 직장이나 학교에서 약물을 더 파괴적이라고 생각하는 사람들은 중독성이 낮을 수 있습니다 (Shaffer & Eber 2002). 따라서 코카인에 경험이있는 개인의 급성 코카인으로 인한인지 장애에 대한 내성은 중독의 유지를 촉진 할 수 있습니다. 이런 식으로, orbitofrontal cortex의 ΔFosB 유도는 ΔFosB가 중독을 촉진하는 중추 신경계에서의 작용과 유사하게 중독 된 상태를 촉진 할 수 있으며, 이는 약물의 보상 및 인센티브 동기 부여 효과를 향상시킴으로써 중독을 촉진합니다.
8. ΔFosB 작용의 후성 메커니즘
최근까지 뇌의 전사 조절에 대한 모든 연구는 정상 상태 mRNA 수준의 측정에 의존해 왔습니다. 예를 들어, ΔFosB 표적 유전자에 대한 검색은 앞서 언급 한 바와 같이 ΔFosB 또는 ΔcJun 과발현시 mRNA의 상향 또는 하향 조절을 확인하는 것을 포함합니다. 이 수준의 분석은 ΔFosB에 대한 추정 대상을 식별하는 데 매우 유용했습니다. 그러나 관련된 기본 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하는 데 본질적으로 제한되어 있습니다. 오히려 모든 메커니즘 연구는 겔 이동 분석에서 유전자의 프로모터 서열에 대한 ΔFosB 결합 또는 세포 배양에서 유전자의 프로모터 활성에 대한 ΔFosB 조절과 같은 시험관 내 측정에 의존해 왔습니다. 이것은 전사 조절 메커니즘이 세포 유형에서 세포 유형에 따라 극적인 변화를 보여 주므로 남용 약물 또는 ΔFosB가 생체 내에서 뇌에서 특정 유전자를 어떻게 조절하는지 사실상 완전히 알 수 없기 때문에 만족스럽지 않습니다.
후성 기전에 대한 연구를 통해 처음으로 봉투를 한 단계 더 밀고 행동 동물의 두뇌에서 전사 조절을 직접 검사 할 수있었습니다 (Tsankova et al. 2007). 역사적으로, 후성 유전학이라는 용어는 DNA 서열의 변화없이 세포 형질이 유전 될 수있는 메커니즘을 설명한다. 우리는이 용어를 "변화된 활동 상태를 등록, 신호 또는 영속시키기 위해 염색체 지역의 구조적 적응"을 포괄하기 위해 더 광범위하게 사용한다 (버드 2007). 따라서 우리는 이제 유전자의 활성이 유전자 주변에있는 히스톤의 공유 변형 (예 : 아세틸 화, 메틸화)과 다양한 유형의 공동 활성화 제 또는 전사의 코어 프레 서의 동원에 의해 제어된다는 것을 알고 있습니다. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays는 염색질 생물학에 대한 이러한 증가하는 지식을 활용하여 남용 약물로 치료받은 동물의 특정 뇌 영역에서 유전자의 활성화 상태를 결정하는 것을 가능하게합니다.
염색질 조절 연구가 코카인 및 ΔFosB의 작용에 대한 상세한 분자 기전을 이해하는 데 어떻게 도움이되는지에 대한 예는 그림 3. 위에서 언급했듯이, ΔFosB는 관련된 표적 유전자에 따라 전사 활성화 인자 또는 억제 인자로서 기능 할 수있다. 이러한 작용에 대한 통찰력을 얻기 위해 우리는 ΔFosB, cdk5에 대한 ΔFosB 및 c-fos에 의해 유도 된 두 개의 대표적인 유전자 표적의 염색체 상태를 측쇄 핵에서 억제 된 상태로 분석했다. 크로마 틴 면역 침전 연구는 코카인이 cdk5 유전자에 결합하여 cdk5 유전자에 결합한 다음 히스톤 아세틸 트랜스퍼 라제 (HAT, 근처의 히스톤을 아세틸 화)와 SWI-SNF 인자를 모집한다. 두 가지 행동 모두 유전자 전사를 촉진한다 (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). 만성 코카인은 히스톤 탈 아세틸 화 효소의 인산화 및 억제를 통해 히스톤 아세틸 화를 추가로 촉진시킨다 (HDAC, 통상 탈 아세틸 화 및 억제 유전자; Renthal et al. 2007). 대조적으로, 코카인은 c-fos 유전자를 억제한다 : ΔFosB가이 유전자에 결합 할 때, HDAC 및 가능하게는 히스톤 메틸 전이 효소 (HMT; 근처의 히스톤을 메틸화 시킴)를 모집하여 c-fos 전사를 억제한다그림 3; Renthal et al. 언론에서). 핵심 질문은 ΔFosB가 그 유전자의 프로모터에 결합 할 때 유전자를 활성화하거나 억제하는지 여부를 결정하는 것입니다.
그림 3
ΔFosB 작용의 후성 메커니즘. 이 그림은 ΔFosB가 활성화하는 유전자 (예 : cdk5) 대 represses (예 : c-fos)에 결합 할 때 매우 다른 결과를 보여줍니다. (a) cdk5 프로모터에서, ΔFosB는 유전자 활성화를 촉진시키는 HAT 및 SWI-SNF 인자를 모집한다. HDAC의 배제에 대한 증거도 있습니다 (텍스트 참조). (b) 대조적으로, c-fos 프로모터에서, ΔFosB는 HDAC1뿐만 아니라 아마도 유전자 발현을 억제하는 HMT를 모집한다. A, P 및 M은 히스톤 아세틸 화, 인산화 및 메틸화를 각각 나타낸다.
마약 중독의 후성 메커니즘에 대한 초기 연구는 학대 약물이 측쇄 핵과 다른 뇌 영역에서 유전자 발현을 조절하는 분자 기작에 관한 근본적으로 새로운 정보를 공개하기로 약속했기 때문에 흥미 롭다. DNA 발현 어레이를 소위 ChIP on chip 분석법 (염색질 구조 또는 전사 인자 결합의 변화가 게놈 분석으로 분석 될 수있는)과 결합하면 훨씬 더 높은 수준의 신뢰와 완전성으로 약물 및 ΔFosB 표적 유전자의 확인이 가능합니다. 또한, 후성 기전은 중독 상태의 중심 인 매우 오래 사는 현상을 중재하기에 특히 매력적인 후보이다. 이러한 방식으로, 약물 및 ΔFosB에 의해 유도 된 히스톤 변형 및 관련된 후성 유전체 변화의 변화는 약물 노출이 중단 된 후에도 오래 지속될 수 있고 심지어 ΔFosB가 정상 수준으로 저하 된 후에도 잠재적 인 기전을 제공합니다.
9. 결론
자연적인 보상, 스트레스 또는 남용 약물에 만성적으로 노출되어 핵 축적에서 ΔFosB의 유도 패턴은이 뇌 영역에서 단백질의 정상적인 기능에 관한 흥미로운 가설을 제기합니다. 에 묘사 된대로 그림 2, 정상적인 조건 하에서 핵 accumbens에 상당한 수준의 ΔFosB가 있습니다. 이것은 ΔFosB가 기준선에서 뇌 전체의 다른 곳에서 사실상 감지 할 수 없기 때문에 선조체 영역에 고유합니다. 우리는 핵 accumbens의 ΔFosB 수준이 단백질의 시간적 특성을 고려할 때 상대적으로 오랜 시간 동안 통합 된 긍정적이고 부정적인 감정적 자극에 대한 개인의 노출에 대한 판독 값을 나타낸다고 가정합니다. 보상 대 혐오 자극에 의한 ΔFosB 유도의 세포 특이성의 부분적인 차이는 제대로 이해되지 않았으며 이러한 구별의 기능적 결과를 설명하기 위해 추가 작업이 필요합니다. 우리는 더 높은 수준의 정서적 자극이 뉴런을 축적하는 핵에서 더 많은 ΔFosB를 유도함에 따라 뉴런의 기능이 변경되어 보상하는 자극에 더 민감하게된다는 가설을 세웁니다. 이런 식으로, ΔFosB의 유도는 축핵의 구 심성 프로젝트를 통해 보상 관련 (즉, 정서적) 기억을 촉진 할 것입니다. 정상적인 상황에서 보상 또는 혐오 자극에 의한 중간 수준의 ΔFosB 유도는 환경 문제에 대한 동물의 조정을 강화함으로써 적응할 수 있습니다. 그러나, 병리학 적 조건 (예 : 약물 남용에 대한 만성 노출)에서 보이는 ΔFosB의 과도한 유도는 핵 축적 회로의 과도한 민감화를 유발하고 궁극적으로 약물 중독과 관련된 병리 적 행동 (예 : 강박 약물 탐색 및 복용)에 기여합니다. 다른 뇌 영역에서의 ΔFosB 유도는 아마도 안와 전두 피질에서 ΔFosB 작용의 최근 발견에서 제안 된 바와 같이 중독 상태의 뚜렷한 측면에 기여할 것입니다.
이 가설이 옳다면, 핵 축적 또는 아마도 다른 뇌 영역의 ΔFosB 수준이 개인의 보상 회로의 활성화 상태와 개인의 정도를 평가하는 바이오 마커로 사용될 수있는 흥미로운 가능성을 제기합니다. 중독이 진행되는 동안과 장기간의 금단 또는 치료 동안 점차적으로 약 해지는 '중독'입니다. 중독 상태의 마커로 ΔFosB를 사용하는 것은 동물 모델에서 입증되었습니다. 사춘기 동물은 노화 된 동물에 비해 ΔFosB의 유도가 훨씬 크고 중독에 대한 더 큰 취약성과 일치합니다 (Ehrlich et al. 2002). 또한, GABA로 니코틴의 보상 효과를 약화시킨다.B 수용체 양성 알로 스테 릭 조절제는 측쇄 핵에서 ΔFosB의 니코틴 유도 차단과 관련된다 (Mombereau et al. 2007). 고도의 추측이지만, ΔFosB에 대한 높은 친 화성을 갖는 작은 분자의 PET 리간드가 중독성 장애를 진단하고 치료 중 진행 상황을 모니터하는 데 도움이 될 수 있다고 생각됩니다.
마지막으로, ΔFosB 자체 또는 조절하는 수많은 유전자 (DNA 발현 어레이 또는 칩 온칩 분석을 통해 확인 됨)는 약물 중독에 대한 근본적으로 새로운 치료법 개발을위한 잠재적 표적을 나타냅니다. 우리는 중독에 대한 잠재적 인 치료제를 위해 전통적인 약물 표적 (예 : 신경 전달 물질 수용체 및 수송 체)을 넘어서는 것이 필수적이라고 믿습니다. 오늘날의 첨단 기술이 가능한 게놈 전체의 전사지도는 중독성 장애를 더 잘 치료하고 궁극적으로 치료하려는 우리의 노력에서 그러한 새로운 표적의 유망한 출처를 제공합니다.
감사의
폭로. 저자는이 리뷰를 준비 할 때 어떠한 이해 관계도 없다고보고합니다.
각주
· 토론 회의 문제 '중독의 신경 생물학 : 새로운 전망'에 대한 17 명의 기여.
· © 2008 왕립 학회
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