보상과 혐오의 생물학적 기질 : 중추 신경계 활동 가설 (2009)

A. 약리학 적 증거

약물 남용 (디 키아라와 임페라토, 1988) 및 자연 보상 (피 비거 (Fibiger) 등, 1992; Pfaus, 1999; 켈리, 2004)는 NAc에서 도파민의 세포 외 농도를 높이는 공통적 인 작용을한다. 또한 NAc의 병변은 각성제 및 아편 제제의 보람을 줄여줍니다 (Roberts 등, 1980; 켈시 (Kelsey) 등, 1989). 쥐의 약리학 연구 (예 : Caine 등, 1999)와 원숭이 (예 : Caine 등, 2000)는 D2 유사 수용체 기능이 보상에 중요한 역할을한다고 제안합니다. 그러나 보완 상태에서의 역할에 대한 가장 강력한 증거를 제공 한이 분야에 약물의 직접적인 미세 주입이 포함 된 연구가있었습니다. 예를 들어, 쥐는 도파민 방출 제 암페타민을 직접 NAc (호벨 (Hoebel) 등, 1983),이 지역에서 세포 외 도파민을 강화시키는 보강 효과가 있음을 보여줍니다. 쥐는 도파민 재 흡수 억제제 인 코카인을 NAc에 자체 투여 할 것이지만,이 효과는 암페타민으로보고 된 것과 비교할 때 놀랍지 않게 약하다.Carlezon et al., 1995). 이 관찰은 코카인의 보상 효과가 후각 결절을 포함하는 영역에서 NAc 외부로 중재된다는 추측을 야기했다 (이케 모토, 2003). 그러나 쥐는 도파민 재 흡수 억제제 인 nomifensine을 NAc에 적극적으로 투여 할 것이다 (Carlezon et al., 1995), 코카인의 국소 마취 특성이 약물이 뉴런에 직접 적용되는 연구를 복잡하게 함을 시사한다. 도파민 D2 선택성 길항제 sulpiride의 공동 주입은 nomifensine의 intracranial self-administration를 약화시켜 D2 유사 수용체가이 약물의 intra-NAc microinfusions에 대한 보람있는 효과에 핵심적인 역할을한다는 것을 보여줍니다. 다양한 다른 연구 (검토를 위해 Rompré와 Wise, 1989 참조)의 증거와 함께 고려할 때,이 연구는 NAc의 도파민 작용이 보상과 동기 부여에 필수적이고 충분한 역할을한다는 1980의 이론과 완전히 일치합니다 .

NAc의 도파민 작용이 보상에 충분하다는 논쟁은 거의 없지만, 다른 연구는 그것이 필요하다는 개념에 도전하기 시작했습니다. 예를 들어, 쥐는 직접 모르핀을 NAc에 직접 투여합니다 (Olds, 1982), 약물이 NAc에서 세포 외 도파민을 상승시키는 역할을하는 트리거 구역 (VTA)으로부터 멀리 떨어져있는 (Leone et al., 1991; 존슨과 노스, 1992). μ- 및 δ- 아편 유사 수용체가 NAc MSNs에 직접 위치한다는 것을 고려하면 (Mansour 등, 1995),이 데이터는 도파민에 의해 유발 된 것과 동시에 일어나는 사건 (또는 그 하류에서 일어나는 사건)에 의해 보상이 촉발 될 수 있다고 제안한 최초의 자료입니다. 래트는 도파민 재 흡수 억제제이자 비경쟁 NMDA 길항제 인 복합 약물 인 펜시 클리 딘 (phencyclidine, PCP)을 NAc에 직접 투여한다 (칼레 존과 현자, 1996). 두 가지 증거는이 효과가 도파민에 좌우되지 않는다는 것을 보여준다. 첫째, PCP의 두개 내 (intracranial)자가 투여는 도파민 D2 선택성 길항제 인 풀피리드의 동시 주입에 의해 영향을받지 않는다; 둘째, 쥐는 다른 비경쟁 (MK-801) 또는 경쟁 (CPP) NMDA 길항제를 직접 투여하여 도파민 시스템에 직접 영향을 미치지 않고 NAC에 직접 투여한다칼레 존과 현자, 1996). 이 데이터는 NAc에서 NMDA 수용체의 봉쇄가 보상에 충분하고, 보너스로 도파민에 독립적 일 수 있다는 초기 증거를 제공했습니다. NMDA 수용체의 봉쇄는 AMPA 수용체에 의해 매개되는 기저 성 흥분성 입력에 영향을주지 않으면 서 NAc MSN의 흥분성을 전반적으로 감소시킬 것으로 기대된다 (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). 중요하게도, 래트는 NMDA 길항제를 PFC의 심층 (deep layer)칼레 존과 현자, 1996), NAc에 직접 투영됩니다 ( 켈리, 2004) 그리고 억제 성 ( "STOP!") 동기 회로의 일부로 개념화되었다 (차일드리스, 2006). 함께 연구했을 때,이 연구들은 현재 작업 가설의 공식화에서 두드러진 역할을 한 두 가지 중요한 증거를 제공했다. 첫째, 도파민 의존적 보상은 D2 유사 수용체의 차단에 의해 약화되고, 이는 주로 발현되는 억제 수용체이다 간접적 인 경로의 MSNs에 NAc에서; 둘째, NAc의 전반적인 흥분성을 감소시킬 것으로 예상되는 사건 (예 : G 자극_i흥분성 NMDA 수용체의 감소 된 자극, 감소 된 흥분성 입력)은 보상에 충분하다. 이 해석은 중요한 사건이 NAc에서 MSN의 활성화를 감소시키는 보상 모델을 개발하게했다 (칼레 존과 현자, 1996).

다른 약리학 적 증거는이 이론을 뒷받침하며, 칼슘 (Ca2 +)과 이의 메신저 기능을 함축합니다. 활성화 된 NMDA 수용체 게이트는 막 탈분극, 신경 전달 물질 방출, 신호 전달 및 유전자 조절에 영향을 줄 수있는 세포 내 신호 분자 인 Ca2 +를 게이트합니다 (참조 Carlezon과 Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). L-type Ca2 + 길항제 딜 티아 젬을 NAc에 직접 주사하면 코카인의 보급 효과가 증가합니다 (Chartoff et al., 2006). Ca2 + 유입에서 딜 티아 젬 유도 성 변화가 보상에 영향을 미치는 기전은 알려지지 않았다. 한 가지 가능성은 전압 작동 형 L 형 채널을 통한 Ca2 + 유입의 차단이 복부 NAc 내 뉴런의 발사율을 감소 시킨다는 것입니다 (쿠퍼 앤 화이트, 2000). 그러나 이러한 연구에서 테스트 된 용량에서 딜 티아 젬만으로는 보람이 없다는 점에 유의해야합니다. 이것은 NAc 내의 L 형 채널을 통한 Ca2 + 유입의 기준선 수준이 일반적으로 낮고 더 감소시키기 어렵다는 것을 나타낼 수 있습니다. 관련 가능성은 딜 티아 젬의 미세 주사가 NAc 내에서 매개되는 코카인의 혐오적인 행동을 감소시켜 보상을 언 마스킹한다는 것입니다. 예를 들어, NAc 내에서 전사 인자 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)의 활성은 혐오 상태 및 코카인 보상의 감소와 관련된다 (플 리아 카스 (Pliakas) 등, 2001; 네슬러와 칼레 존, 2006). CREB의 활성화는 L-type Ca2 + 채널의 활성화를 통해 일어날 수있는 인산화에 달려있다.Rajadhyaksha 외, 1999). 인산화 된 CREB는 NAc에서 κ- 아편 유사 수용체의 활성화를 통해 혐오 상태에 기여할 수있는 신경 펩티드 인 다이 놀핀 (dynorphin)의 발현을 유도 할 수있다 ( Carlezon et al., 2005). 보람과 혐오 상태를 조절하는 데있어 NAX 내 Ca2 +의 잠재적 인 역할은 우리의 작업에서 공통적 인 주제이며 아래에서 더 자세히 설명 할 것입니다.

B. 분자 증거

도파민 D2-like 수용체가 결핍 된 쥐는 코카인의 보상 효과에 대한 감수성을 감소시킨다 (웰터 (Welter) 등, 2007). D2 유사 수용체의 절제는 또한 모르핀의 보상 효과를 감소시킨다 (Maldonado 등, 1997) - 아마도 VTA 메커니즘을 통해 약물이 도파민을 자극하는 능력을 감소시킴으로써 : Leone et al., 1991; 존슨과 노스, 1992) 및 시상 하부 뇌 자극 (엘머 (Elmer) 등, 2005). 이러한 결과에 대한 한 가지 해석은 NAc에서 D2 유사 수용체가 소실되면 도파민이 간접적 경로를 억제하는 능력을 감소시키는 것입니다. 이는 보상의 추정 메커니즘입니다. 이 결과는 인간 중독자가 NAc에서 도파민 D2와 같은 수용체 결합을 감소 시켰다는 증거와 결합하면이 수용체가 보상을 인코딩하는데 필수적인 역할을한다는 것을 시사한다 (Volkow et al., 2007).

분자 생물학의 다른 발전으로 학대 약물에 대한 신경 적응 반응 (neuroadaptative responses)의 감지와 이산적인 뇌 영역의 변화를 모방하여 그 중요성을 검토 할 수있게되었습니다. 그러한 변화 중 하나는 AMPA 형 글루타메이트 수용체의 발현에 있으며, 이는 뇌에서 편재하여 발현되고 수용체 서브 유니트 GluR1-4의 다양한 조합으로 이루어진다홀만 (Hollmann) 등, 1991; Malinow 및 Malenka, 2002). 학대 약물은 NAc에서 GluR 발현을 변경할 수 있습니다. 예를 들어 코카인에 반복적으로 간헐적으로 노출되면 NAc에서 GluR1 발현이 증가합니다 (처칠 (Churchill) 등, 1999). 또한, ΔFosB를 발현하도록 조작 된 마우스의 NAc에서 GluR2 발현이 증가하고, 남용 약물에 대한 민감성이 증가 된 신경 이식 (neuroadaptation)Kelz 등, 1999). 바이러스 벡터가 NAc에서 선택적으로 GluR1를 상승시키는 연구는이 신경 적응이 코카인을 컨디셔닝 테스트에서 혐오감을 유발하는 반면 NAc의 GluR2 상승은 코카인 보상을 증가시키는 경향이 있음을 나타냅니다Kelz 등, 1999). 이 발견 패턴에 대한 잠재적 인 설명은 Ca2 +와 그 연결 활동 및 세포 내 신호 전달에 대한 영향을 포함 할 가능성이 있습니다. 증가 된 GluR1 발현은 Ca1 + 투과성 인 GluR1- 호모 머 (또는 GluR3-GluR2 헤테로 머) AMPAR의 형성을 선호한다 (Hollman et al., 1991; Malinow 및 Malenka, 2002). 반대로 GluR2에는 Ca2 + 유입을 방지하는 모티프가 포함되어 있습니다. 따라서 GluR2의 증가 된 발현은 GluR2- 함유 Ca2 + - 침투성 AMPAR의 형성을 촉진시킬 것이다 (이론적으로 Ca2 + 투과성 AMPAR의 수를 감소시킨다). 따라서 GluR2을 함유 한 AMPARs는이 subunit이 결여 된 것과 기능적으로 구별되는 생리 학적 성질을 가지고 있으며, 특히 Ca2 +와의 상호 작용과 관련하여 (Fig. 1).

Fig. 1

AMPA (글루타메이트) 수용체의 아 단위 구성을 보여주는 개략도. 단순화를 위해, 수용체는 2 서브 유닛으로 묘사된다. GluR2는 수용체를 통해 Ca2 + 플럭스를 차단하는 모티프를 함유하고 있으며 따라서 수용체를 함유하는 이종 리셉터 수용체 ...

이러한 초기 연구는 일반적으로 학대 약물에 반복적으로 노출 될 필요가 있고 아마도 보상과 혐오의 순환 (철회)을 포함하는 조건 조사를 필요로합니다. 좀 더 최근의 연구들은 반복적 인 약물 노출을 통해 얻은 GluR 발현을 모델링하는 GluR 발현의 변화가 보강제 (뇌 자극 보상)의 크기가 정확하게 조절되는 수술 적 과제 인 두개 내 자기 자극 (ICSS)에 어떻게 영향을 주는지를 조사했다와이즈, 1996). NAc 껍질에서 GluR1의 발현이 증가하면 ICSS 역가가 증가하는 반면, 상승 된 GluR2는 ICSS 역치를 감소시킨다Todtenkopf 등, 2006). ICSS에 대한 GluR2의 효과는 학대 약물에 의해 유발 된 것과 질적으로 유사합니다 (와이즈, 1996), 이는 자극의 보람있는 영향의 증가를 반영한다고 제안합니다. 대조적으로, GluR1의 효과는 마약 철수 (Markou 등, 1992) 및 κ- 아편 유사 수용체 작용제 (파이퍼 (Pfeiffer) 등, 1986; 와 덴버 그, 2003; Todtenkopf 등, 2004; Carlezon et al., 2006), 이는 자극의 보람있는 영향 감소를 반영한다고 제안합니다. 이러한 결과는 NAc 껍질에서 GluR1과 GluR2의 발현 증가가 동기 부여 된 행동에 대해 현저하게 다른 결과를 나타냄을 나타냅니다. 더욱이, 그들은 NAc 껍질의 GluR1과 GluR2 발현의 증가가 코카인 부위 컨디셔닝 연구에서 반대의 효과를 갖는다는 이전의 관찰을 확인한다.Kelz 등, 1999), 학대 약물에 의하지 않은 행동에이 효과의 일반화 가능성을 확장 할 수 있습니다. 아마도 가장 중요한 것은 보상 감소 또는 상승 된 혐오감에서 NAX 내에서 Ca2 + 플럭스를 암시하는 증거가 더 많다는 것입니다. Ca2 +는 신경 세포의 탈분극과 유전자 조절 모두에서 역할을하기 때문에 NAc 껍질에서 GluR 발현과 AMPAR 아 단위 구성의 변화는 아마도 생리 학적 및 분자 적 반응을 일으키고 아마도 동기 부여를 바꾸기 위해 상호 작용할 것입니다. 다시, Ca2 + 신호 전달이 혐오 상태에 관여하는 유전자를 유발할 수있는 메커니즘은 아래에서 자세히 설명합니다.

A. 약리학 적 증거

NAc가 혐오 상태에서 역할을한다는 가장 초기의 증거는 오피오이드 수용체 길항제를 포함하는 연구에서 나왔습니다. 아편 제 의존 쥐의 NAc에 광범위한 스펙트럼의 오피오이드 수용체 길항제 (methylnaloxonium)를 미세 주입하면 조건부 혐오를 일으킨다 (Stinus 등, 1990). 아편 제 의존 쥐에서, 침전 된 금단은 NAc에서 즉시 초기 유전자와 전사 인자를 유도 할 수있다 (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), MSN의 활성화를 제안합니다. 내인성 κ-opioid ligand dynorphin의 효과를 모방하는 선택적 κ- 아편 유사 제 작용제는 또한 혐오 상태를 생성한다. κ- 아편 유사 제 작용제를 NAc에 미세 주입하면 조건화 된 혐오를 유발한다 (Bals-Kubik et al., 1993) 및 ICSS 임계 값을 높입니다 (Chen 등, 2008). 억제 성 (G_i- 커플 링 된) κ- 아편 유사 수용체는 NAc에 대한 VTA 도파민 입력 단자에 국한된다 (Svingos 등, 1999), 국소 도파민 방출을 조절한다. 이와 같이, 이들은 μ- 및 δ- 아편 유사 수용체에 종종 결합한다 (Mansour 등, 1995), 자극은 행동 검사에서 이들 다른 수용체에서 작용제의 반대 효과를 일으킨다. 실제로, 도파민의 세포 외 농도는 전신 투여에 의해 NAc에서 감소된다 (디 키아라와 임페라토, 1988; Carlezon et al., 2006) 또는 κ- 아편 유사 작용제의 국소 미세 주입 (Donzati et al., 1992; Spanagel 등, 1992). 중뇌 도파민 시스템의 기능 감소는 설치류의 무질서 상태를 포함한 우울한 상태와 관련되어있다 (와이즈, 1982)와 인간의 불쾌감 (Mizrahi 등, 2007). 따라서 혐오감에 대한 한 가지 경로는 NAc에 대한 도파민 투입량이 감소한 것으로 보이는데, 이는 보상을 위해 중요한 것으로 보이는 억제 성 도파민 D2 유사 수용체의 자극을 감소시킬 것이다 (칼레 존과 현자, 1996).

다른 연구들은 혐오 반응 억제에서 도파민 D2 유사 수용체의 중요한 역할을 확인하는 것으로 보인다. 아편 제 의존성 래트의 NAc에 도파민 D2- 길항제를 미세 주입하면 체세포 아편 제거 (somate opiate withdrawal)의 징후가 촉진된다해리스와 애스턴 - 존스, 1994). 이 연구에서 동기 유발 효과가 측정되지는 않았지만, 아편 제 철회를 촉진시키는 치료는 종종 회백 상태가 신체적 인 철회 증상을 유발하는 것보다 더 강력하게 유발합니다 (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). 그러나 흥미롭게도 도파민 D1 유사 작용제를 NAc에 미세 주입하면 아편 제 의존 쥐에서 신체적 인 탈출 징후가 나타난다. 데이터는 혐오에 대한 또 다른 경로가 NAc에서 아편 양 의존성 신경 유도 유도 된 래트에서 흥분성 도파민 D1- 유사 수용체의 자극을 증가 시킨다는 것을 입증한다. 놀랍지 않게 아마도 아편 제 의존 쥐에서 D1와 같은 수용체 자극의 한 결과는 GluR1의 인산화 (Chartoff et al., 2006), 이는 직접 경로의 MSN에서 AMPA 수용체의 표면 발현을 증가시킬 것이다.

B. 분자 증거

학대 약물 노출 (Turgeon et al., 1997)과 스트레스 (플 리아 카스 (Pliakas) 등, 2001)는 NAc에서 전사 인자 CREB를 활성화시킨다. NAc에서의 바이러스 벡터에 의한 CREB 기능의 상승은 약물의 보상 효과를 감소시킨다 (Carlezon et al., 1998) 및 시상 하부 뇌 자극 (Parsegian et al., 2006), anhedonia와 유사한 효과를 나타낸다. 또한 코카인 혐오증 (불면증의 추정되는 신호)이 적게 발생하고 강제 수영 시험에서 부동 행동을 증가시킵니다 ( "행동 절망"의 추정되는 표시).플 리아 카스 (Pliakas) 등, 2001). 이러한 효과의 대부분은 CREB에 의해 조절되는 dynorphin 기능의 증가에 기인 할 수있다 (Carlezon et al., 1998). 사실, κ- 아편 유사 수용체 선택적 작용제는 NAc에서 상승 된 CREB 기능에 의해 생성되는 것과 질적으로 유사한 효과를 나타내며, 보상 모델에서 무감각 및 불쾌감의 징후를 유발하고, 강제 수영 시험에서 부동성을 증가시킨다 (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; 플 리아 카스 (Pliakas) 등, 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). 대조적으로, κ- 선택적 길항제는 항우울제 - 유사 표현형을 낳고, 이는 NAc에서 CREB 기능이 파괴 된 동물에서와 유사하다 (플 리아 카스 (Pliakas) 등, 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). 이러한 결과는 NAc 내에서 약물 또는 스트레스에 의한 CREB의 활성화가 생물학적으로 중요한 결과를 가져와 우울증의 주요 징후를 유발하는 다이 놀핀 (dynorphin)의 전사를 증가 시킨다는 것을 의미한다. Dynorphin 효과는 mesolimbic 도파민 뉴런에서 신경 전달 물질 방출을 억제하는 작용을하는 κ-opioid 수용체의 자극을 통해 매개 될 가능성이 높기 때문에 위에서 설명한 바와 같이 활성 VTA 뉴런을 감소시킵니다. 이 혐오감의 경로는 NAc에 대한 도파민 투입량이 감소한 것으로 보이는데, 이는 보상을 위해 중요한 것으로 보이는 억제 성 도파민 D2 유사 수용체의 자극을 감소시킨다 (칼레 존과 현자, 1996). 아래에 설명 된 바와 같이, NAc에서 CREB의 발현이 증가하면 MSN의 흥분을 직접적으로 증가 시킨다는 증거도있다Dong 외, 2006) D2 - regluated 억제의 손실뿐만 아니라, 여러 효과가 혐오 반응에 기여할 가능성을 제기.

학대 약물에 반복적으로 노출되면 NAc에서 GluR1 발현이 증가 할 수 있습니다 (처칠 (Churchill) 등, 1999). NAc에서의 상승 된 GluR1의 바이러스 벡터에 의한 상승은 "비정형"약물 감작 (즉, 코카인의 보람이있는 측면보다는 혐오감이 더 커짐)과 같은 컨디셔닝 연구에서 마약 혐오감을 증가시킨다. 이 치료법은 또한 ICSS 역치를 증가시킵니다 (Todtenkopf 등, 2006), anhedonia-like 및 dysphoria-like 효과를 나타냅니다. 흥미롭게도, 이러한 동기 부여 효과는 NAc에서 상승 된 CREB 기능에 의해 유발 된 효과와 사실상 동일합니다. 이러한 유사성은 두 효과가 동일한 더 큰 프로세스의 일부일 가능성을 높입니다. 하나의 가능한 시나리오에서, 약물 노출은 NAc에서 GluR1의 발현 변화를 유발할 수 있으며, 이는 Ca2 + 투과성 AMPA 수용체의 표면 발현의 국소 증가를 유도하여 Ca2 + 유입을 증가시키고 CREB를 활성화시켜 나트륨의 변화를 유도한다 NAc에서 MSN의 기저 및 자극 흥분성에 영향을 미치는 채널 표현 (Carlezon과 Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong 외, 2006). 또는 CREB 기능의 조기 변화가 GluR1 발현의 변화보다 먼저 나타날 수 있습니다. 이러한 관계는 현재 NIDA가 지원하는 여러 실험실에서 집중적으로 연구되고 있습니다.

A. 전기 생리학을 이용한 가설 검증

저해 / 보상 가설에 대한 한 가지주의 사항은 불활 화 또는 병변 연구 에서처럼 NAc 발사의 광범위하고 장기간의 억제가 보람있는 효과를 나타내는 것처럼 보이지 않는다는 것이다. 윤 (Yun) 등, 2004b). 이것은 보상을 인코딩하는 NAc의 억제가 아니라 그 자체가 아니라 전환 정상적인 기초 발화 속도에서 보람있는 자극이있을 때 발생하는 속도를 낮 춥니 다. 장시간 억제는 NAc 발사의 일시적인 저하에서 정상적으로 부호화 된 동적 정보를 저하시킬 수 있습니다.

이 가설의 예측에 대한 전기 생리학 기반 테스트는 두 가지 기본 범주로 분류됩니다. 첫 번째 범주는 동물의 행동 상태를 조작하여 보람있는 자극에 대한 반응성의 지속적인 변화를 일으킨 다음이 변화된 보상 상태의 전기 생리 학적 상관 관계를 테스트합니다. 예를 들어, 정신 자극제에 대한 만성 노출로부터의 초기 철수 상태는 무력증과 자연스런 보상 자극에 대한 반응성의 결여로 특징 지워진다. 저해 / 보상 가설은이 상태에서 NAc 뉴런의 전기 생리 학적 상태를 예측할 수 있습니까? 주요 예측은 NAc 뉴런이 보상 자극 (예 : 자당)에 노출 됨으로써 정상적으로 생성 된 활동 억제의 감소를 보일 것이라는 것입니다. 우리가 아는 한, 아직 조사되지 않았습니다. 내재 흥분성 (예 : 증가 된 Na + 또는 Ca2 + 전류, K + 전류 감소) 또는 시냅스 전달 (예 : 글루탐산 또는 글루타민산의 감소)의 변화에 ​​의해 생성 된 신경 흥분성의 전반적인 증가를 포함 할 수있는 저해 억제의 가능한 메커니즘 GABA 효소 전달의 증가). 반면에, 초기 정신 자극제 철수 동안 NAc MSN 흥분성에 대한 이용 가능한 데이터는이 단계 동안 실제로 감소된다는 것을 제안한다 (Zhang et al., 1998; Hu 등, 2004; Dong 외, 2006; Kourrich et al., 2007). 위에서 언급했듯이, 흥분성이 장기간 저하되면 일시적인 발화 억제에 포함 된 보상 관련 정보가 저하 될 수 있습니다. 아마도 "바닥"효과를 만들어 이러한 억제의 크기를 줄이는 것일 수 있습니다. 이 가능성은 여전히 ​​시험을 거쳐야합니다.

보상 인코딩 (위 참조)에서 NAc와 복부 pallidum 사이의 명백한 연결을 고려할 때, 우리는 동물의 보상 상태의 지속적인 조절에 의해 생성 된 모든 흥분성 변화가 striatopallidal / D2 뉴런에서 특히 분명 할 수 있음을 예측할 것입니다. 이러한 뉴런의 상세한 생리 학적 특성을 연구하는 것은 과거에는 어려웠지만, 최근 뉴런에서 GFP를 발현하는 BAC 트랜스 제닉 마우스 라인이 개발되었다 (Gong 등, 2003; 로보 (Lobo) 등, 2006)에서 시각화 할 수있었습니다. 체외에서 슬라이스 준비, D2 세포의 생리적 특성에 대한 가능성을 크게 촉진.

두 번째 범주의 전기 생리학 기반 테스트는 유전 공학 (아래 참조)을 사용하여 NAc 뉴런에서 흥분성 또는 흥분성 조절을위한 세포 기계의 주요 구성 요소의 기능적 발현을 변경하는 것입니다. 이론적으로 이것은 NAc 뉴런에서 각각 보상 또는 혐오와 관련된 억제 또는 흥분의 조절을 가능하게 할 수 있습니다. 이를 염두에두고 아마도 가장 유용한 표적 분자는 기저 발화 속도를 유지하는 것보다는 신경 흥분성의 활동 의존적 조절에 참여하는 분자 일 것입니다. 이러한 목표는보다 일반적인 목표 (예 : Na + 채널 하위 단위)보다 자극 반응을 조절할 수있는 더 나은 기회를 제공하여 억제 / 보상 가설의 평가를 가능하게합니다. 예를 들어 활동 뉴런의 발사 빈도는 AHP (Spike After-Hyperpolarization)를 생성하는 다양한 이온 컨덕턴스로 제어 할 수 있습니다. AHP를 생성하는 채널을 목표로하는 유전 적 (또는 심지어 약물 학적으로조차도) 조작으로 NAc 뉴런을 표적으로함으로써, 이러한 뉴런에서의 혐오 관련 흥분 반응의 크기를 줄여이 생리적 변화가 행동 감소와 관련되는지 여부를 테스트 할 수 있습니다 혐오 지수.

B. 행동 약리학을 이용한 가설 검정

가장 확실한 약리학 적 시험 중 하나는 쥐가 도파민 D2 유사 작용제를 NAC에 직접 투여 하는지를 결정할 것입니다. 흥미롭게도 이전의 연구 결과에 따르면 쥐가 D1 유사 작용제와 D2 유사 작용제의 조합을 NAc에 자체 투여하지만 적어도 시험 된 용량에서는 약물 구성 성분만을 자체 투여하지 않는다Ikemoto 등, 1997). 표면 상에이 발견이 우리의 작업 가설을 무효화시키는 것처럼 보일 수 있지만, 전기 생리 학적 증거에 따르면, NAc 뉴런에 대한 D1 및 D2 수용체의 공동 활성화는 일부 조건 하에서, 어느 하나 또는 둘 모두에 반응하여 보이지 않는 막 흥분성의 감소를 야기 할 수있다 단독 작용 제 (오도넬과 그레이스, 1996). 또한, GABA 작용제의 NAA 내 미세 주입의 행동 효과를 연구하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 역사적으로,이 연구는 중독성이있는 것으로 알려진 벤조디아제핀 (benzodiazepines)의 불충분 한 용해도에 의해 방해 받았다.그리피스와 아톰, 1980) NAc에서 도파민 기능을 감소시키는 경향이 있음에도 불구하고 (나무, 1982; Finlay et al., 1992: Murai 등, 1994) 그리고 뇌 마이크로 주사 절차를 보상 모델과 함께 사용하는 상대적으로 적은 수의 연구원이있다. 우리의 가설을 테스트하는 또 다른 방법은 D2 수용체를 함유 한 MSN의 다운 스트림 뇌 영역에서의 조작 효과를 연구하는 것입니다. 다시 말하지만, 초기 증거에 따르면 보상은 복부 팔리 덤의 활성화에 의해 암호화되며, 이는 간접 경로의 MSN을 억제 한 것으로 추정됩니다Tindell 등, 2006).

C. 유전 공학을 이용한 가설 검증

특정 두뇌 영역에 유도 성 또는 조건 적 돌연변이의 방향을 가능하게하는 유전 공학 기술의 개발은 우리 가설을 검증하는 중요한 도구가 될 것입니다. GluRA (GluR1에 대한 다른 명명법)의 구성 적 결실을 갖는 쥐는 약물 남용에 대한 민감도의 많은 변화를 나타낸다 (Vekovischeva 등, 2001; Dong 외, 2004; Mead 등, 2005, 2007) 중 일부는 우리의 작업 가설과 일치하고 일부는 그렇지 않습니다. 개발 초기 GluR1의 손실은 약물 남용을 포함한 다양한 유형의 자극에 대한 반응을 크게 바꿀 수 있습니다. 또한,이 GluR1 돌연변이 마우스는 뇌 전체에 단백질이 부족한 반면, 여기서 검토 한 연구는 NAc 내에서 발생하는 메커니즘에 초점을 맞추고 있습니다. 이 점은 다른 뇌 영역에서 GluR1의 손실이 약물 남용 관련 행동에 대해 극적이고 때로는 매우 다른 영향을 줄 것으로 예상되므로 특히 중요합니다. 단지 하나의 예로서, 우리는 VTA에서 GluR1 기능의 조절이 NAbc에서 GluR1의 조절과 비교하여 약물 반응에 반대 효과를 나타냄을 보였다 (Carlezon et al., 1997; Kelz 등, 1999). GluR1 결핍 마우스의 결과는 NAc와 VTA의 조합 된 결과와 일치하지 않습니다 : 구성 성 GluR1 돌연변이 마우스는 모르핀의 자극제 효과에 더 민감합니다 (NAc에서 GluR1의 손실로 설명 할 수있는 효과) , 그러나 그들은 모르핀 (VTA에서 GluR1의 손실로 설명 될 수있는 효과)에 대한 반응성의 점진적인 증가를 보이지는 않으며, 과민성을 촉진하고 추가적인 뇌 영역을 포함하는 조건 하에서 시험이 실시됩니다. 따라서, 구조적 녹아웃 마우스로부터의 데이터에 공간적 및 시간적 해석을 할당하는 것에주의를 기울여야한다 : 문헌은 연구중인 뇌 영역에 따라 행동에 대해 극히 상이한 (때때로 반대의) 효과를 갖는 단백질의 예가 풍부 해지고있다 Carlezon et al., 2005).

NAc MSNs의 흥분성을 감소시키는 CREB-a 조작의 우성 음성 형태의 유도 성 발현을 갖는 쥐의 예비 연구는 κ- 아편 유사 작용제의 혐오 효과에 둔감하면서 코카인의 보람 효과에 과민 반응을 나타낸다 (DiNieri 등, 2006). 이러한 결과가 우리의 작업 가설과 일치하지만, 추가 연구 (예 : 전기 생리학)는 이러한 영향의 생리 학적 기초를 특성화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 NAc MSN의 흥분성을 조절하는 유전자의 발현을 공간적 및 일시적으로 조절할 수있는 능력이 증가하면 작업 가설을 점차적으로 정교하게 테스트 할 수있게 될 것이다.

국립 약물 남용 연구소 (NIDA)가 DA012736 (WAC)과 DA019666 (MJT) 및 McKnight-Land Grant 교수 (MJT)에게 기금을 지원합니다. 우리는 MJ Kaufman, B. deB에게 감사드립니다. Fredrick 및 SS Negus가 원숭이의 두뇌 영상 연구에서 미공개 데이터를 인용 할 수 있도록 허용했습니다.