도파민과 보상 : 30 년 동안의 무生소류 가설 (2008)

추상

소개

신경 이완제 작용에 대한 무감각 증후군 (와이즈, 1982)는 처음부터 (고명 et al., 1978), 폭 넓은 가설의 결과, 보상의 도파민 가설 (와이즈, 1978) 또는 보강 (피비 거, 1978). 도파민 가설은 그 자체가 초기 catecholaminergic 이론으로부터의 편차, noradrenergic reward 이론 (스타 인, 1968). 현재의 검토는 배경, 초기 반응, 상호 관련 도파민 가설의 현재 상태 : 보상의 도파민 가설, 보강의 도파민 가설, 신경 이완제 작용의 무 건기 가설을 스케치한다.

가설

동물 행동이 보상과 처벌에 의해 통제된다는 개념은 기록 된 역사보다 분명히 오래되었다 (플라톤은 그의 형에게 그것을 돌렸다). 식별 가능한 두뇌 메카니즘이이 기능을 서브 관념으로한다는 개념은 생물학적 사실에 확고하게 고정되어있다. 올드 스와 밀너 (1954) 그 쥐는 forebrain의 다른 지역이 아닌 일부의 전기 자극을 위해 일할 것입니다. 이것은에 의한 가정에 이르게했다. 올드 (1956) 측면 시상 하부 및 관련 뇌 영역에서 "쾌락 센터"의. 뇌 자극 연구 셈족 야콥 센 (1959) 및 히스 (1963) 인간이 그러한 자극을 위해 일하고 즐겁다는 것을 확인했다.히스, 1972). 올드 (노인과 노인, 1963) 보상 사이트에 대한 쥐 뇌의 대부분을 매핑했으며 그의 제목 문구 인 "쾌락 센터"(Olds, 1956)는 고립 된 센터가 아닌 상호 연결된 회로 요소에 관해 생각하고있는 한 세대의 학생들의 마음을 사로 잡고있었습니다 (Olds, 1956; 1959; 노인과 노인, 1965). 올드 (1956) "기아, 성, 갈증 등 기본적인 욕구에 대한 만족감으로 흥분 할 것"이라고 가정했습니다.

신경 전달 물질이 뇌의 보상 관련 신호를 전달할 수있는 첫 번째 힌트는 약리학 연구에서 비롯된 것입니다. 올드 트래비스 (1960) 및 스타 인 (1962) 진정제 reserpine과 chlorpromazine이 자극제 인 암페타민이 그것을 촉진시키는 동안 뇌내 자기 자극을 극적으로 감소 시킨다는 것을 발견했다. Imipramine은 암페타민의 효과를 강화 시켰습니다 (스타 인, 1962). Reserpine은 뇌 noradrenaline을 고갈시키고, chlorpromazine은 noradrenergic 수용체를 차단하고, amphetamine은 noradrenaline releaser로 알려져 있으며, imipramine은 noradrenergic reuptake를 차단하는 것으로 알려져 있습니다. 크게 이러한 사실과 noradrenergic 세포 및 섬유와 관련하여 보상 사이트의 위치에 따라, 스타 인 (1968) 흥미롭게도, Stein은 노르 아드레날린 성 뉴런보다는 도파민 성 신경을 포함하는 것으로 밝혀진 A10 세포군을이 시스템의 주된 기점으로 확인했다)에 대한 보상 기능은 뇌간에서 유래 한 노르 아드레날린 경로에 의해 매개된다고 제안했다. 그의 가설을 추구하면서 CD 와이즈 앤 스타 인 (1969; 1970) 도파민을 노르 에피네프린으로 전환시키는 효소 인 도파민 -β- 하이드 록실 라제의 억제가 자기 자극을 없애고 암페타민의 속도를 높이는 작용을 제거한다는 것을 발견했다. 심실 내 투여 l- 노르 에피네프린은 자기 자극을 회복하고 도파민의 능력을 회복시켜 촉진시켰다.

보상의 노르 아드레날린 성 이론의 최초 공식화 당시, 도파민은 노르 아드레날린 전구체로 알려져 있었지만 독자적으로는 송신기로 알려져 있지 않았습니다. 그러나 이쯤되면, 칼슨 et al. (1958) 도파민은 그 자체로 신경 전달 물질 일 수 있다고 제안했다. 노르 아드레날린과 도파민이 신경계에서 서로 다른 분포를 갖는다는 발견칼슨, 1959; 칼슨과 힐프, 1962)는이 가정을 확인하는 것으로 보였고, 중뇌의 도파민 함유 세포 영역의 보상 사이트는 크로우 (Crow)와 다른 사람들에 의해 뇌뇌 신경 회로의 두 카테콜아민 전달 인자 (noradrenaline and dopamine)가 마다 서브 서브 보상 기능 (크로우, 1972; 까마귀 et al., 1972; 필립스와 피비 거, 1973; 독일과 보우 덴, 1974).

마침내 뇌 자극과 중독성 약물 보상에있어서 노르 에피네프린의 주요 역할을 배제한 증거는 약리학과 해부학이라는 두 가지 근원으로부터 축적되기 시작했다. 약리학 적 문제는 선택적 노르 아드레날린 성 차단제 또는 고갈이 보상 기능 자체를 손상 시키거나 단순히 동물의 능력을 손상시키는 것인가하는 것이었다. 예를 들어, 롤 (1970) 노르 아드레날린 성 합성 억제가 동물을 졸리 게 만들어서 자기 자극을 방해한다고보고했다. 동물들이 다시 잠에 빠질 때까지 잠시 동안 행동을 회복시켰다.롤, 1970). 노르 아드레날린 성 수용체 길항제는 보상에 대한 감수성의 상실보다는 쇠약을 암시하는 방식으로 두개강 내 자기 자극을 분명히 혼란시켰다 (Fouriezos et al., 1978; 프랭클린, 1978). 또한, 노르 아드레날린 성 길항제는 암페타민의 정맥 내 (IV)자가 투여를 방해하지 못했다 (요켈과 현자, 1975; 1976; Risner and Jones, 1976) 또는 코카인 (위트와 현자, 1977; Risner and Jones, 1980). 또한, 등 지느러미의 노르 아드레날린 성 섬유의 병변은 번들이 발생하는 좌골 구 근방의 자극 전극 또는 묶음이 시상하는 외측 시상 하부에서 자기 자극을 방해하지 못했다 (코베트 et al., 1977). 마지막으로, 좌골구의 영역과 거기에서 기인 한 등쪽의 노르 아드레날린 성 다발 섬유의 궤도의주의 깊은 매핑은이 부위의 긍정적 인 보상 사이트가 조직 화학적으로 확인 된 노르 아드레날린 성 요소의 정확한 위치와 일치하지 않는다는 것을 나타냈다.Corbett and Wise, 1979).

반면에, 도파민 수용체에 대한 선택적 길항제가 이용 가능 해짐에 따라, 도파민 수용체 차단은 성능 용량의 손상보다는 보상의 평가 절하를 의미하는 방식으로 자기 자극을 방해한다는 증거가 축적되기 시작했다. 도파민 길항제 - 신경 이완제 -의 효과는 주로 운동 장애였습니다 (피 비거 et al., 1976). 이 분야에 대한 우리의 첫 번째 연구는 신경 차단제에 의해 방해받지 않고 우리의 과제 수행이 향상 되었기 때문에이 해석의 대상이 아닙니다. 우리의 연구에서 쥐는 4 개의 모노 아민 신경 전달 물질 - 노르 에피네프린, 에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 각각을 방출하는 약물 인 암페타민의 IV 주사를 위해 레버를 누르는 훈련을 받았습니다. 우리는 IV 암페타민을자가 투여하기 위해 동물을 훈련 시켰고 아드레날린 수용체 또는 도파민 수용체에 대한 선택적 길항제를 시도했다. 저선량과 중등도의 선택성 도파민 길항제로 치료 한 동물은 정상적인 암페타민 양보다 낮은 용량으로 시험 한 동물과 마찬가지로 반응을 증가 시켰고, 고 용량으로 치료 한 동물은 1 시간에서 2 시간 만에 반응이 증가했지만 이후에는 간헐적으로 반응했다 (동물 암페타민으로 치환 된 식염수로 시험 됨) (요켈과 현자, 1975; 1976). 유사한 효과가 코카인을 위해 레버를 누르는 쥐에서 보였다 (위트와 현자, 1977). 선택적 noradrenergic antagonists에서 매우 다른 효과가 나타났습니다. 이 약물들은 세션의 초기부터 반응이 줄어들었고, 동물들이이 상태에서 약물을 얻고 경험할 때 더 감소하지는 않았다 (요켈과 현자, 1975; 1976; 위트와 현자, 1977). 약물 보상에 대한 응답 증가는 성능 저하로 인한 것이 아닐 수 있습니다. 그 결과는 암페타민과 코카인의 보람있는 효능의 감소를 반영하여 주어진 주입으로 인한 보상 기간이 도파민에 의해 감소되었지만 노르 아드레날린 성 길항제에 의해 감소되지 않았던 것으로 해석되었다.

정신 운동 자극제 보상에 대한 약리 연구와 병행하여 뇌 자극 보상에 대한 약리학 연구를 수행했습니다. 그러나 여기서는 보상 감소와 같은 도파민 길항제가 레버를 누르는 것보다 감소했습니다. neuroleptics가 뇌 자극에 반응을 줄이고 정신 운동 자극제에 대한 반응을 증가시키는 이유는 흥미 롭다.Lepore와 Franklin, 1992), 그러나 감소한 반응은 도파민 성 장애의 파킨슨 병 부작용을 반영하는 것으로 제안되었다 (피 비거 et al., 1976). 우리의 발견의 시간 흐름은이 설명을 배제하는 것처럼 보였다. 우리는 도파민 안타고니스트 pimozide 또는 butaclamol로 전처리 된 잘 훈련 된 동물에서 반응의 시간 경과를 추적했다. 우리는 동물이 이전의 강화 역사상의 정상적인 보상을 기대했을 때 각 세션의 초기 분 안에 정상적으로 반응했지만, 신경 이완제 투여 량에 따라 반응이 느려지거나 멈춘 것으로 나타났습니다. 보상 (Fouriezos and Wise, 1976; Fouriezos et al., 1978). 노르 아드레날린 성 길항제 페녹시 벤즈 아민으로 전처리 한 동물은 세션 시작 초기부터 우울한 레버 압박을 보였으며, 그들이 얻었고 보람있는 자극을 경험함에 따라 더 느려지지 않았다. 페녹시 벤자민으로 처치 한 동물에서는 성능이 좋지 않았지만, 동물이 약의 영향을받는 동안 보상으로 경험을 얻으면서 악화되지는 않았습니다.

도파민 성이지만 안와 노르 아드레날린 수용체 길항제는 동기 부여 반응을 유지하는 보상의 능력을 손상 시켰으며 이산 시험 활주로 시험에서 시험 된 동물에서 확인되었다. 여기에서 동물들은 출발 상자에서 골 박스까지 2 미터의 골목길을 달렸는데, 골 박스에서 뇌 자극 보상의 10 0.5 초 기차에 대해 매일 15 시험에서 레버를 누를 수있었습니다. 수 일간의 훈련 후에 신경 이완제 전처리 후 동물들을 검사 하였다. neuroleptic 상태에서 10 임상 시험 동안, 동물들은 문이 열렸을 때 즉시 시작 상자를 떠나기를 멈추었고, 목표 박스로 신속하고 직접적으로 달리는 것을 멈추었으며, 자극을 위해 레버를 누르는 것을 멈췄습니다. 중요한 것은, 그러나, 목표 박스 반응에 도달하면 자극을 얻는 완성 반응은 시작 상자를 벗어나 골목길을 달리는 기 계 반응이 악화되기 전에 악화되었다. 동물들은 첫 번째 8 임상 시험을위한 정상적인 대기 시간으로 시작 상자를 떠나 첫 번째 7 임상 시험에서만 정상적으로 실행되었고 신경 차단제 시험 세션의 첫 번째 6 임상 시험에서는 정상 속도로 레버를 눌렀습니다. 따라서 동물들은 반응에 의해 나타나는 동기가 부족하다는 것을 보여주기 전에 보상에 실망의 징조를 보였다.

이러한 자기 자극 결과는 우리의 신경 이완제 투여가 단순히 운동 능력 결핍을 유발할 가능성과는 양립 할 수 없었다. 이 동물들은 세션이 시작될 때 정상적인 능력을 보여 주었고, 목표 박스에서 보상으로 실망스런 징후를 보일 때까지 최고 속도로 골목길을 계속 달렸다. 더욱이, 레버를 누르는 실험에서 신경 차단제로 처리 한 동물은 때로는 열린 상부 시험 실에서 뛰어 내렸고 합판 벽의 가장자리에서 불확실하게 균형을 잡았습니다. 따라서 동물들은 여전히 ​​좋은 운동 능력과 조정력을 가지고있었습니다 (Fouriezos, 1985). 또한, 몇 분 후에 반응을 멈춘 신경 이완제 치료 동물은 고갈 때문에 그렇게하지 않았다. 그들은 보상 예측 적 환경 자극을 제시 할 때 정상적인 반응을 시작했다.Fouriezos and Wise, 1976; 프랭클린과 맥코이, 1979). 또한 뇌 자극 보상에 대해 한 번 학습 된 반응을 소멸시킨 후, 신경 차단제 처리 된 쥐는 정상적인 반응 강도로 동일한 보상에 대해 대체적으로 이전에 학습 된 도구 적 반응을 시작하게됩니다 (두 번째 반응의 점진적인 멸종 : Gallistel et al., 1982). 마지막으로, 중등도의 신경 퇴화 완화제는 성능 요구의 변화처럼 응답 한도를 낮추지 않습니다 (에드먼즈와 갤리스 틀, 1974); 오히려 그들은 정상적인 최대 속도로 반응하도록 자극하기 위해 필요한 자극 (보상)의 양을 단순히 증가시킵니다 (Gallistel and Karras, 1984). 이 약리학 적 발견은 부 담적 결핍이 원인이 무엇이든간에 신경 이완제는 뇌 자극과 정신 운동 촉진제 보상의 효과를 평가 절하한다고 제안했습니다.

우리의 약리 연구와 병행하여, 우리는 초기 접근법에 비해 두 가지 장점을 가진 해부학 적지도 연구를 시작했습니다. 첫째, 우리는 움직일 수있는 전극 (와이즈, 1976) 그래서 우리는 각 동물 내에서 여러 개의 자극 부위를 테스트 할 수있었습니다. 각 동물에서 우리는 해부학 적 통제를 받았다. 즉, 자극이 보람있는 loci 위 또는 아래의 비효율적 인 자극 부위. 1 / 8 mm의 전극 이동은 종종 자극이 보람이없는 부위에서 전극 팁을 가져 오는 데 충분했으며 그 반대도 마찬가지였다. 이를 통해 각 동물의 수직 전극 침투 내에서 보상 회로의 지느러미 - 복부 경계를 확인할 수있었습니다. 둘째, 우리는 새로운 조직 화학적 방법 (블룸 (Bloom)과 바텐 버그 (Battenberg), 1976)를 사용하여 전극 추적을 나타낸 동일한 조직 학적 물질에서 카테콜아민 계의 경계를 확인 하였다. 이전의 연구는 각 동물의 단일 전극 부위와 닛솔 염색 조직학적인 부분과 catecholamine system의 위치를 ​​보여주는 선 그림 사이의 비교에 의존했다. 우리의 매핑 연구는 효과적인 자극 영역의 경계가 노르 아드레날린 성 세포 그룹 또는 섬유 뭉치의 경계와 일치하지 않는다는 것을 보여주었습니다 (Corbett and Wise, 1979), 복부 tegmental 영역과 substantia nigra 파 콤팩트 (도파민 영역)의 도파민 세포 그룹의 경계에 해당Corbett and Wise, 1980) 및 옆구리 (와이즈, 1981). 후속 연구가 보람있는 자극이 높은 임계치 카테콜아민 계를 직접적으로 활성화하는지 아니면 오히려 낮은 임계치의 입력 섬유를 활성화하는지에 대한 의문을 제기했다.Gallistel et al., 1981; Bielajew와 Shizgal, 1986; 여군 et al., 1988), 매핑 연구는 보상의 기질로서 노르 에피네프린 시스템보다는 도파민에 집중하는 경향이 있었다.

“anhedonia”라는 용어는 식량 보상 연구와 관련하여 처음 소개되었습니다.고명 et al., 1978). 다시 한번, 잘 훈련 된 동물이 적당한 용량의 도파민 길항제 피 모자 이드로 처음 시험되었을 때, 그들은 음식 보상에 대해 정상적으로 반응하기 시작했다. 사실, 피코 지드 - 전처 동물은 피코 지드가없는 상태에서 음식을 투여했을 때와 마찬가지로 피코 지드 치료를받은 첫날 (0.5 mg / kg) 또는 거의 (1.0 mg / kg)만큼 반응했습니다. 그러나 2 일 동안 재 훈련하고 두 번째로 피 모자 이드를 시험 할 때, 그들은 45-min 세션의 초기 부분에서 정상적으로 반응했지만 정상보다 일찍 응답을 멈추었으며이 두 번째 세션에 대한 총 반응은 마약이없는 날 또는 첫 번째 피모 지드 검사 일에 투여했다. pimozide 하에서 제 3 및 제 4 시간 동안 재 훈련되고 시험 될 때, 동물은 여전히 ​​정상적으로 반응을 나타내지 만 점차적으로 일찍 반응을 멈추게된다. 각 세션의 처음 몇 분 동안 정상적인 반응을 보았을 때 피코 지드의 복용량이 단순히 동물을 쇠약하게하는 것이 아니라는 것이 확인되었습니다. 피마 지드 상태에서 음식을 시음 한 후 반응이 줄어들면 도파민 계통이 차단되었을 때 음식의 보람있는 (반응 지속) 효과가 평가 절하되었다.

이 연구에서 비교 그룹은 같은 방식으로 훈련되었지만,이 동물들은 실험 그룹이 피모 자이드로 전처리 된 200 일 "테스트"일에 보상을받지 못했습니다. 피모 지드로 처리 한 동물이 첫날 음식 펠릿을 위해 보통 200 번 레버를 누른 것처럼, 보상을받지 않는 동물은 정상적인 음식 보상이 없음에도 불구하고 보통 100 번 레버를 누를 것입니다. 그러나 연속적인 테스트에서 비 보상 그룹의 레버 누르기는 50, 25 및 XNUMX 응답으로 감소하여 피모 자이드 처리 동물에서 볼 수있는 패턴과 유사한 멸종 저항성의 예상 감소를 보여줍니다. 박탈 상태에서 훈련 된 동물을 포만감의 조건에서 여러 번 테스트 할 때 연속적인 테스트에서 유사한 패턴이 나타납니다. 처음 테스트했을 때 동물은 테스트 전이나 테스트 중에 자유롭게 사용할 수있는 음식에 반응하고 먹습니다. 피모 자이드로 처리하거나 보상을받지 않는 동물의 습관 기반 레버 누르기와 마찬가지로, 반복적 인 테스트를 통해 포만감을 느끼는 습관 기반 식사는 점진적으로 감소합니다. 모건 (1974) 포만감에 대한 반응의 점진적인 저하를“포만에 대한 저항”이라고 칭하며, 멸종에 대한 저항과 병행하는 것에주의를 환기시켰다. 신경 이완제 반응, 비 보상 반응, 포만감 반응 등 세 가지 조건 모두에서 행동은 정상적인 강화가 지원되지 않으면 부패하는 반응 습관에 의해 구동됩니다. 우리 실험에서 추가 비교 그룹은 반감기가 길고 지방에 의해 격리되는 약물 인 피모 자이드를 사용한 반복 테스트의 연속적인 쇠약 효과가 없음을 확인했습니다. 이 그룹의 동물은 집 우리에서 피모 자이드를 받았지만 처음 4 일 동안은 테스트되지 않았습니다. 그들은 네 번째 피모 자이드 주사를 맞은 후에야 음식을 위해 레버를 누를 수있었습니다. 이 동물들은 피모 자이드로 처음 치료했을 때 음식을 위해 레버를 누를 기회가 주어진 동물과 마찬가지로 네 번째 피모 자이드 치료 후 음식에 열렬하게 반응했습니다. 따라서 테스트 XNUMX에서 응답하는 것은 과거에 피모 자이드를 가졌을뿐 아니라 맛있는 음식 과거에 피모 자이드 조건 하에서. 피모 자이드 단독이 아니라 피모 자이드에서 음식 경험에 대한 기억에 관한 어떤 것이 피모 자이드 검사를 반복했을 때 점진적으로 조기 반응 중단을 일으켰습니다. 피모 자이드로 전처리 된 동물이 피모 자이드 상태에서 맛보기 전까지 음식에 대해 열렬하게 반응했다는 사실은 우리로 하여금 피모 자이드 상태에서 음식이 그다지 즐겁지 않다고 가정하게했습니다. 피모 자이드 하에서 보상의 평가 절하로 보이는 것의 본질적인 특징은 우리의 뇌 자극 실험과 관련하여 조지 푸리에 조스의 발언에서 앞서 포착되었습니다. "피모 지드는 전압에서 충격을 제거합니다."

현재 상태

anhedonia 가설의 변이 또는 보상이나 증강의 도파민 가설이 계속해서 나타남에도 불구하고 원래 제시된 가설은 동기 이론에서 도파민의 참여 범위를 여전히 포착합니다. 뇌 도파민의 정상적인 수준은 정상적인 동기 부여에 중요하며, 도파민의 위상 상승은 보상과 보상 예측 자극 사이의 관련성에 반응 습관과 우표를 설정하는 보강에 중요한 역할을합니다. 주관적 즐거움은 phasic dopamine 상승을 일으키는 보람있는 사건의 정상 상관 관계이지만 스트레스가 많은 사건은 또한 도파민 상승을 일으킬 수 있습니다. 따라서 즐거움은 도파민 상승이나 보강 자체의 필수 상관 관계가 아닙니다 (Kelleher와 Morse, 1968).

참고자료