약물 중독 및 중독의 도파민 : 영상 연구 및 치료 시사 결과 (2007)

도파민 (Dopamine, DA)은 약물 남용의 보강 효과와 관련이 있고 중독과 관련된 신경 생물학적 변화를 유발하는 데 중요한 역할을 할 수있는 신경 전달 물질입니다. 이 개념은 모든 학대 약물이 측쇄 핵에서 DA의 세포 외 농도를 증가 시킨다는 사실을 반영합니다. DA 수준의 증가는 보상에 대한 보상과 예측의 코딩, 보상을 얻기위한 동기 유발, 학습 촉진에 중요한 역할을합니다.¹ DA 코드는 보상뿐만 아니라 보상에 추가하여 혐오 성, 새롭고 예기치 않은 자극을 포함하는 돌출 성 (saliency) 코드라고 믿어집니다. DA 효과의 다양성은 그것이 조절하는 특정 뇌 영역 (변연계, 피질 및 선조체)에 의해 번역 될 가능성이 큽니다.

여기에서는 약물의 강화 효과, 마약 중독자의 장기간 뇌 변화 및 중독에 대한 취약성에서 DA의 역할을 조사하기 위해 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용한 영상 연구 결과를 요약합니다. 중독에 관한 대부분의 PET 연구가 DA에 초점을 맞추었지만 다른 신경 전달 물질 (즉, 글루타메이트, γ- 아미노 부티르산, 오피오이드 및 카나비노이드)에서 약물 - 유도 된 적응이 또한 포함되지만 방사성 리간드의 부족은 제한적이라는 것이 명백하다 그들의 수사.

인간 두뇌의 세포 외 DA 농도에 대한 단기 약물 노출의 효과는 내인성 DA와의 경쟁에 민감한 PET 및 D2 DA 수용체 방사성 리간드 (예 : 탄소 11로 라벨링 된 라크로 포 리드 (¹¹기음). 흥분성 약물 인 메틸 페니 데이트 (methylphenidate)와 암페타민 (amphetamine)에 대해 DA에 대한 약물의 영향과 사람의 두뇌에서의 강화 특성 ( "고"및 "행복감"에 대한자가보고에 의해 평가 됨) 간의 관계가 연구되었습니다. 코카인과 같은 메틸 페니 데이트는 DA 전달체를 차단함으로써 DA를 증가시키는 반면, 암페타민은 메탐페타민과 마찬가지로 DA 전달체를 통해 말단으로부터 DA를 방출함으로써 DA를 증가시킨다. 선천적 메틸 페니 데이트 (0.5 mg / kg)와 암페타민 (0.3 mg / kg)은 striatum에서 DA의 세포 외 DA 농도를 증가 시켰으며, 이러한 증가는 높고 행복감의 자기보고의 증가와 관련이있다.² 대조적으로, 경구 투여시 메틸 페니 데이트 (0.75-1 mg / kg)도 DA를 증가 시켰으나 보강제로 인식되지 않았다.³ 정맥 내 투여는 신속한 DA 변화를 유도하기 때문에 경구 투여는 DA를 천천히 증가 시키지만 경구 용 메틸 페니 데이트를 투여하지 않는 것은 느린 약물 동태 학을 반영 할 가능성이 높습니다. 실제로 학대 약물이 뇌에 들어가는 속도는 보강 효과에 영향을 미치는 것으로 인식됩니다.⁴ 이 연관성은 코카인의 약물 동태 학을 평가 한 PET 연구에서도 나타났습니다 ([¹¹C] 코카인) 및 MP ([¹¹C] methylphenidate)를 사용하여 뇌내에 약물을 신속하게 섭취했지만 뇌의 농도는 높지 않은 것으로 나타났다.⁵ 뇌 약동학 적 특성에 대한 약물의 강화 효과의 의존성은 위상 DA 세포 발사 (주파수> 30Hz에서 빠른 버스트 발사)와의 가능한 연관성을 시사하며, 이는 또한 DA 농도의 빠른 변화를 유도하고 그 기능이 돌출 성을 강조하는 것입니다 자극의.⁶ 이것은베이스 라인 정상 상태 DA 레벨을 유지하고 그의 기능이 DA 시스템의 전반적인 응답 성을 설정하는 토닉 DA 셀 발사 (5 Hz 주변의 주파수에서 느린 발화)와는 대조적입니다. 이것은 약물 남용이 phasic DA cell firing에 의해 생성 된 농도를 모방하지만 초과하는 DA 농도의 변화를 유도한다고 추측했습니다.

약물 농도가 중독 된 경우와 중독 된 경우 모두에서 DA 농도의 시냅스 증가가 발생합니다. 그러나 약물에 노출되었을 때 약물 복용을 계속하는 것은 모든 대상에서 유발되지 않습니다. 중독을 특징 짓는 것은 통제 상실과 약물 중독의 위험이 있기 때문에 단기 약물 유발 DA 수준 증가만으로는이 상태를 설명 할 수 없습니다. 마약 중독은 장기적인 약물 투여가 필요하기 때문에 (유전자, 발달 또는 환경 요인으로 인해) 취약한 사람들에게 중독은 보상 / 현성, 동기 부여 / 운전과 관련된 DA 조절 뇌 회로의 반복 된 섭동과 관련이 있음을 제안합니다 , 억제 제어 / 집행 기능 및 기억 / 조절. 여기서 우리는 이러한 변화의 본질에 대한 이미징 연구 결과를 논의합니다.

많은 방사성 추적자가 DA 신경 전달에 관여하는 표적의 변화를 평가하는데 사용되었다 (표 1). 18-N- 메틸 스피로 페리돌 또는 [¹¹C] raclopride를 사용하여 우리와 다른 사람들은 다양한 마약 중독 (코카인, 헤로인, 알코올 및 메스암페타민)이있는 피험자가 줄곧 연장 된 후에도 지속되는 선조체 (복부 선조체를 포함하여)의 D2 DA 수용체 가용성을 현저하게 감소 시킨다는 것을 보여주었습니다 해독 (Volkow et al²). 우리는 또한 코카인 남용자에서 DA 세포 활동이 감소했다는 증거를 밝혀 냈습니다. 특히, 우리는 정맥 내 메틸 페니 데이트에 의해 유발 된 DA 수준의 선조체 증가가 ([¹¹C] raclopride)은 대조군에서 DA 수준의 증가와 비교할 때 실질적으로 둔화되었다 (50 % 낮음).⁷ 메틸 페니 데이트에 의해 유도 된 DA 농도 증가는 DA 방출에 의존하기 때문에,이 차이는 코카인 남용자의 DA 세포 활성 감소를 반영하는 것으로 추측된다. 알코올 남용자 에게서도 비슷한 결과가보고되었습니다.⁸

이러한 뇌 영상 연구는 중독 된 피험자의 2 이상이 보상에 관련된 DA 회로의 출력 감소를 초래할 것이라고 제안합니다. 즉, D2 DA 수용체가 감소하고 striatum에서 DA 방출이 감소합니다 (측쇄 핵을 포함). 각각은 자연 강화제에 중독 된 피험자의 민감도 감소에 기여합니다. 마약은 자연 보강제보다 DA 규제 보상 회로를 자극하는 데 훨씬 더 강력하기 때문에 마약은 여전히 ​​이러한 다운 레귤레이션 보상 회로를 활성화 할 수 있다고 가정했다. 보상 회로의 감도 감소는 매일의 환경 자극에 대한 관심 감소로 이어질 수 있으며, 마약 복용에서부터 기분이 좋아지기 전까지 이러한 보상 회로가 일시적으로 활성화 될 수있는 수단으로 약물 자극을 찾는 경향이 있습니다. 표준.

전임상 연구는 안와 전두엽 피질 (OFC)과 전두 골 이랑 (CG)을 포함하는 DA 조절 회로를 통해 부분적으로 매개되는 것으로 보이는 동기 부여에서 DA의 중요한 역할을 입증했습니다.⁹ 방사성 추적자 fludeoxyglucose F 18를 사용하는 사람에서의 이미징 연구에서, 우리와 다른 사람들은 다른 종류의 중독자에서 OFC와 CG에서 감소 된 활동을 보였다 (Volkow et al²). 또한, 코카인 및 메탐페타민 중독 환자 모두에서, 우리는 OFC 및 CG에서 감소 된 활성이 줄무늬 체에서 D2 DA 수용체의 이용 가능성 감소와 관련된다는 것을 보여 주었다 (Volkow et al⁷()그림). OFC와 CG는 상황에 따라 보강 선수에게 가치를 부여하기 때문에 가해자에 대한 방해는 대체 보강제의 기능으로 약물의 현출 가치를 변화시키는 능력을 방해하여 행동을 유도하는 주요 동력이됩니다 . 약제가 없을 때 감소 된 OFC 및 CG 활성 패턴과 달리, 중독 된 피험자는 약물 또는 약물 관련 자극이 제시 될 때이 영역에서 증가 된 활성화를 나타내며, 이들 피험자의 약물 또는 약물 강화제의 향상된 현성 값과 일치한다. 또한, OFC와 CG의 강화 된 활성화는 약물에 대한 욕구의 강도와 관련이있다. 이것은 우리가 OFC와 약물 또는 약물 신호에 의해 유발 된 CG의 hypermetabolism이 강박 장애가있는 환자의 강박 행동의 기초가되는 것과 마찬가지로, 강박적인 약물 섭취의 기초가된다고 추측했습니다.¹⁰ OFC-CG 뇌 회로의 혼란의이 이중 효과는 마약 중독자의 행동과 일치하며 마약 중독자가 마약을 복용하지 않는 경쟁적인지 기반 경향을 우회하는 마약 중독자의 행동과 일치합니다. 강박 장애가있는 환자에서와 마찬가지로, 행동을 멈추려는인지 적 시도에도 불구하고 강박은 지속됩니다.

CG와 OFC는 또한 억제 조절과 관련되어 있으며, 이로 인해 우리는 OFC의 DA 변조를 교란시키고 CG는 약물 중독 된 피험자에 의한 약물 섭취를 제어하지 못하는 것으로 가정합니다.¹⁰ 억제 조절은 중독에서 또한 영향을받는 외측 전두 피질에 의존적이다 (Volkow et al²). 배측 외전 두 전두엽 피질의 이상은 약물 자체 관리를 영속시키는인지 적 변화에 중요한 역할을하는 자기 감시 및 행동 조절 장애를 포함한 집행 통제에 관련된 과정에 영향을 줄 것으로 예상된다.¹⁰

조건부 학습, 습관 학습 및 선언적 기억을 포함하여 기억과 학습의 기본이되는 회로 (Vanderschuren and Everitt¹¹), 마약 중독에 관여하도록 제안되었습니다. 메모리 시스템에 대한 약물의 영향은 중립적 인 자극이 강화 된 속성과 동기 부여의 중요성을 획득 할 수있는 방법 즉, 조건부 학습을 통해 제안합니다. 재발에 관한 연구에서 마약 중독자가 마약을 복용 한 장소, 이전 약물 사용이 발생한 사람 및 마약을 투여하는 데 사용 된 도구에 노출되었을 때 마약 중독자가 마약에 대한 강한 욕구를 경험하는 이유를 이해하는 것이 중요했습니다. 약. 조건화 된 단서 (약물과 관련된 자극)가 재발의 주요 원인이기 때문에 이것은 임상 적으로 관련이 있습니다. DA는 보상 예측에 관여하기 때문에 (Schultz⁹), 우리는 DA가 갈망을 유발하는 조절 된 반응의 기초가 될 수 있다고 가정했다. 실험 동물에서의 연구는이 가설을 뒷받침한다 : 중립적 인 자극이 약물과 짝을 지을 때, 그들은 반복적 인 연관성을 가지고, 측위 핵과 등쪽의 선조에서 DA를 증가시키는 능력을 획득하여 조절 된 단서가 될 것이다. 또한, 이러한 신경 화학적 반응은 약물 탐색 행동과 관련되어있다 (Vanderschuren and Everitt¹¹). 인간에서 PET 연구는 [¹¹C] raclopride는 최근 코카인 학대자들에게서 약물 마비 (코카인을 복용하는 피험자들의 장면에 대한 코카인 - 큐 비디오)가 등쪽 선조에서 DA를 실질적으로 증가시키고 코카인 갈망과 관련이 있음을 보여줌으로써이 가설을 확인했다.^12- 13 등쪽 선조가 습관 학습에 연루되기 때문에,이 연관성은 중독의 만성이 진행됨에 따라 습관의 강화를 반영 할 가능성이 높습니다. 이것은 중독에서의 기본적인 신경 생리학 적 파괴가 습관을 유발하는 약물 유발 된 조건화 된 반응 일 수 있음을 암시합니다. 이러한 조절 된 반응은 DA 방출을 조절하는 corticostriatal glutamatergic 경로의 적응을 반영 할 가능성이있다 (Vanderschuren and Everitt¹¹).

약물 남용의 신경 생리학에있어 어려운 질문은 일부 개인이 다른 사람들보다 마약에 중독되기 쉽다는 것입니다. 이미징 연구는 DA 회로의 기존 차이점이 약물 남용에 대한 반응성의 변동성을 결정 짓는 하나의 메커니즘이 될 수 있다고 제안합니다. 특히, 비담 입된 대상에서 선조체 D2 DA 수용체의 기준 측정은 정맥 내 메틸 페니 데이트 치료의 강화 효과에 대한 주관적 반응을 예측하는 것으로 나타났습니다. 즐거운 것으로 경험을 묘사하는 개인은 불쾌한 것으로 메틸 페니 데이트를 기술하는 것과 비교하여 D2 DA 수용체의 수준이 상당히 낮았다 (Volkow et al⁷). 이것은 DA 수준과 강화 반응 사이의 관계가 역 U 자형 곡선을 따른다는 것을 의미합니다. 너무 적 으면 보강에 최적이 아니지만 너무 많이 혐오합니다. 따라서, 높은 D2 DA 수용체 수준은 약물 자체 투여로부터 보호 할 수있다. 이것을 지원하는 것은 전임상 연구에 의해 제공되었다. D2 DA 수용체의 위쪽 조절이 측방 핵에서 일어 났으면, 이전에자가 관리 알콜에 대해 훈련받은 동물에서 알코올 섭취량을 급격하게 감소시켰다¹⁴ 알코올 중독의 가족력이 높았음에도 불구하고 알콜 중독자가 아니라면 선천적으로 D2 DA 수용체가 가족력이없는 개인보다 유의하게 높은 것으로 밝혀진 임상 연구 결과.¹⁵ 이들 피험자에서, D2 DA 수용체가 높을수록 OFC 및 CG에서의 대사가 더 높다. 따라서, 우리는 D2 DA 수용체의 높은 수준이 돌출 특이성 및 억제 제어와 관련된 전두엽을 조절함으로써 알콜 중독에 대해 보호 할 수 있다고 가정한다.

이미징 연구는 인간에 대한 약물 남용의 강화 효과에서 DA의 역할을 확증하고 마약 중독에 대한 DA 관여의 전통적인 견해를 확장시켰다. 이 연구 결과는 약물 중독의 치료를위한 전략을 포함하여 선택 약물의 보상 가치를 낮추고 비 약물 보강제의 보상 가치를 높이는 전략 (1)이 약물 행동을 약화시킨 전략 (2)이 동기 부여를 약화시키는 마약 복용을 유도하고 (3) 전두엽 억제 및 집행 통제 강화 (표 2).

일치: Nora D. Volkow, MD, 약물 남용에 관한 국립 연구소, 6001 Executive Blvd, 방 5274-MSC 9581, 베데스다, MD 20892[이메일 보호]).

출판물 접수 : 1 월 17, 2007.

작성자 기여 :연구 개념 및 디자인: Volkow. 데이터 수집: Volkow, Wang, Swanson 및 Telang. 데이터 분석 및 해석: Volkow, Fowler, Wang, Telang. 원고의 초안 작성: Volkow와 Swanson. 중요한 지적 내용을위한 원고의 중요 개정: Volkow, Fowler, Wang, Swanson 및 Telang. 통계 분석: Volkow. 자금 조달: Volkow, Fowler 및 Wang. 행정, 기술 및 물적 지원: Volkow, Fowler, Wang, Telang. 연구 감독: Volkow, Wang 및 Telang.

재무 공시 : 아무도보고되지 않았습니다.

자금 조달 / 지원 : 이 연구는 부분적으로 알코올 남용 및 알코올 중독에 관한 국립 연구소의 교내 프로그램에 의해 뒷받침되었습니다. 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health)에서 DA 06891, DA 09490, DA 06278 및 AA 09481을 지원합니다. 그리고 미국 에너지 부, 생물 환경 연구 국.