보상 관련 행동의 도파민 신호 (2013)

코카인 유발 행동 감작

코카인과 같은 정신자극제에 노출되면 후속 투여의 운동 자극제 효과가 점진적이고 지속적으로 강화되며, 이는 감작으로 알려진 현상입니다.Robinson과 Berridge, 1993; Vanderschuren and Kalivas, 2000; Kalivas와 Volkow, 2005; Steketee와 Kalivas, 2011). 행동 감작 과정에는 두 가지 단계가 포함됩니다. 시작과 표현. 개시 단계는 매일 코카인 투여 후 증가된 행동 반응이 세포외 DA 농도의 증가와 연관되는 기간을 의미합니다. 행동 민감성은 코카인 투여를 중단한 후에도 계속 증가하며, 이 절차는 민감화의 발현으로 알려진 오래 지속되는 민감성을 생성합니다.Vanderschuren and Kalivas, 2000; 토마스 (Thomas) 등, 2001; Steketee와 Kalivas, 2011). 발현 단계는 약물 중단 후 지속적인 약물 과민성을 특징으로 하며, 이는 일련의 신경 적응과 관련이 있습니다.Kalivas와 Duffy, 1990; Robinson과 Berridge, 1993). 이 현상은 주로 실험 동물에서 연구되었지만 행동 감작의 기저에 있는 신경 가소성은 인간의 강박적인 약물 갈망에 기여하는 신경 적응을 반영하는 것으로 여겨집니다.Robinson과 Berridge, 1993; Kalivas 외, 1998). VTA에서 측좌핵(NAc) 및 전두엽 피질에 이르는 중변연계 DA 시스템은 글루탐산 회로와 관련하여 이러한 소성 변화의 중요한 매개체라고 제안되었습니다.Robinson과 Berridge, 1993; Kalivas 외, 1998; Vanderschuren and Kalivas, 2000).

코카인, 암페타민, 니코틴 또는 모르핀에 행동적으로 민감한 동물(Kalivas와 Duffy, 1990; 파슨스와 정의, 1993) 약물 노출에 대한 반응으로 NAc에서 향상된 DA 방출을 나타냅니다. 신경 전달 물질 방출의 변화 외에도 수용체에 대한 DA 결합은 행동 감작에서 중요한 역할을 합니다.Steketee와 Kalivas, 2011). 예를 들어 반복적인 코카인 노출로 발생하는 VTA DA 뉴런의 흥분성은 D2 자가수용체 민감도 감소와 관련이 있습니다.화이트와 왕, 1984; Henry 외, 1989). 또한 D2 길항제인 eticlopride의 저용량을 반복적으로 VTA에 주입하면 자가수용체 선택적 반응이 일어나 암페타민에 대한 후속 반응이 강화된다.Tanabe et al., 2004).

많은 연구에서 D1 및 D2 DA 수용체가 코카인에 의해 유발된 운동 활동의 변화에 ​​차등적으로 관여한다는 것을 보여주었습니다. 예를 들어, 약리학적 접근법을 사용한 초기 연구에서 D1 수용체 길항제 SCH 23390으로 전처리된 쥐나 쥐는 급성 코카인 공격에 대해 약화된 운동 반응을 보인 반면 D2 수용체 길항제인 할로페리돌과 라클로프리드는 그러한 효과가 없었습니다.Cabib 등 1991; 우시지마 외, 1995; 험멜과 운터발트, 2002). 이러한 결과는 운동에 대한 코카인의 자극제 효과 조절에서 DA 수용체 하위 유형의 다른 역할을 제안합니다. 그러나 코카인의 반복주사에 의해 유발되는 행동 감작과 관련하여 D1 수용체 길항제 SCH23390 또는 D2 수용체 길항제 설피라이드 YM-09151-2 또는 eticlopride의 전신투여는 유도에 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다. 코카인 민감성(구리바라와 우치하시, 1993년; Mattingly 등, 1994; 스테이크, 1998; White 외, 1998; Vanderschuren and Kalivas, 2000).

SCH23390의 직접 측좌 내 투여가 코카인 유발 운동, 냄새 맡기 및 CPP(조건부 선호도)에 미치는 영향을 쥐에서 조사했으며, 이 연구에서 NAc의 D1 유사 수용체 자극이 코카인 유발에 필요하다는 것을 보여주었습니다. CPP, 그러나 코카인 유발 이동에는 해당되지 않음(Baker et al., 1998; Neisewander et al., 1998). 쥐에 D2/D3 수용체 길항제 설피라이드를 측좌부에 직접 주입한 결과 D2 수용체를 차단하면 급성 코카인 유발 운동이 역전된다는 사실이 입증되었습니다.Neisewander et al., 1995; Baker et al., 1996), 그러나 이러한 연구는 코카인 유발 행동 감작에 대한 영향을 조사하지 않았습니다. 흥미롭게도 D2 수용체 작용제인 quinpirole을 내측 전두엽 피질에 주사하면 코카인 유발 행동 감작의 발현을 차단하고 감쇠시키는 것으로 보고되었다.바이어와 스테이크, 2002).

중독성 행동의 맥락에서 D1 수용체가 없는 마우스를 조사했으며, 초기 연구에서는 D1 수용체 돌연변이 마우스가 야생형 한배새끼에 비해 운동 및 고정관념 행동에 대한 코카인의 정신운동 자극제 효과를 나타내지 못하는 것으로 밝혀졌습니다.Xu 등, 1994; Drago 등, 1996). 그러나 D1 수용체 KO는 코카인에 대한 급성 운동 반응을 없애는 것으로 보이지만 모든 용량에서 코카인에 대한 운동 감작을 완전히 예방하지는 못합니다.Karlsson et al., 2008), D1 수용체의 유전적 KO가 모든 조건에서 코카인 감작을 완전히 차단하기에 충분하지 않음을 입증합니다.

일반 운동 활동이 감소한 D2 수용체 KO 생쥐에서 코카인 유발 운동 활동 수준은 WT 생쥐에 비해 낮지 만 코카인 매개 행동 감작 또는 코카인 추구 행동을 유도하는 능력은 비슷했습니다. 약간의 감도 감소(Chausmer et al., 2002; 웰터 (Welter) 등, 2007; Sim 외, 2013). D2 수용체에 대한 shRNA를 가진 렌티바이러스 벡터의 주입에 의한 NAc에서 D2 수용체의 고갈은 기저 운동 활동이나 코카인 유발 행동 감작에 영향을 미치지 않았지만, 코카인 유발 행동 감작 발현의 스트레스 유발 억제를 부여했습니다.Sim 외, 2013). 이러한 발견은 이전 보고서와 함께 NAc의 D2 수용체 차단이 코카인 매개 행동 감작을 예방하지 않으며 NAc의 D2 수용체가 스트레스 및 약물 중독에 의해 유발되는 시냅스 변형의 조절에 뚜렷한 역할을 한다는 것을 강력하게 시사합니다. .

세포 유형별 방식으로 Cre 재조합효소를 발현하는 유전자 조작 마우스를 사용한 최근 연구에서 코카인 중독 행동에서 D1 또는 D2 수용체 발현 MSN의 일부 역할이 밝혀졌습니다. 예를 들어, D32 수용체 발현 세포에서 DARPP-2의 소실은 코카인에 대한 급성 운동 반응을 증가시켰다.베이트업, 2010). Hikida와 동료들은 substance P(D1 발현 MSN의 경우) 또는 enkephalin(D2 발현 MSN의 경우) 프로모터를 사용하여 AAV 벡터를 사용하여 테트라사이클린 억제 전사 인자(tTa)를 발현했습니다.히키다 (Hikida) 등, 2010). 이들 벡터는 파상풍 독소 경쇄(TN)가 테트라시클린 반응 요소에 의해 제어되는 마우스의 NAc에 주입되어 각 MSN 하위 유형에서 시냅스 전달을 선택적으로 폐지합니다. 파상풍 독소로 D1/D2 수용체 발현 MSN의 가역적 불활성화(히키다 (Hikida) 등, 2010)은 보상 학습과 코카인 감작에서 D1 수용체 발현 세포의 우세한 역할을 밝혔지만, D2 수용체 발현 세포의 불활성화로 인한 감작 변화는 없었다. 조작된 GPCR(G_{내가 / O를}결합 된 인간 무스 카린 M₄DREADD 수용체, hM₄D) 달리 약리학적으로 불활성인 리간드에 의해 활성화되는, 퍼거슨 (Ferguson) 등. (2011) 선조체 D2 수용체 발현 뉴런의 활성화가 암페타민 유발 감작의 발달을 촉진한다는 것을 보여주었습니다. 그러나 NAc에서 D2 수용체 발현 세포의 광유전학적 활성화는 코카인에 의해 유발된 행동 감작에 변화를 일으키지 않았다.로보, 2010).

빛 활성화 염화물 펌프, 할로호돕신 eNpHR1(강화 Natronobacterium 할로로돕신 3.0), 코카인에 노출된 동안 코카인에 의해 유도된 운동 감작이 약화되었습니다.찬드라 외, 2013). 또한, D1 수용체 KO 생쥐의 NAc 하위 영역에서 기능적 D1 수용체 신호 전달의 조건부 재구성은 NAc의 코어 영역에서 D1 수용체 발현을 초래했지만 껍질이 아닌 D1 수용체 의존성 코카인 감작을 매개했습니다.고어와 즈바이펠, 2013). 이러한 결과는 DA 메커니즘이 D1 및 D2 수용체에 대한 뚜렷한 역할과 함께 코카인 유발 행동 감작을 비판적으로 중재하지만 D1 및 D2 수용체와 그 하류 신호 전달 경로의 정확한 기여는 아직 결정되지 않았다는 것을 시사합니다.

조건부 장소 선호

CPP 패러다임은 고전적(Pavlovian) 컨디셔닝 모델을 사용하여 일반적으로 사용되는 전임상 행동 테스트입니다. CPP의 훈련 단계 동안 하나의 뚜렷한 컨텍스트가 약물 주입과 짝을 이루는 반면 다른 컨텍스트는 비히클 주입과 짝을 이룹니다.토마스 (Thomas) 등, 2008). 후속 약물 없는 CPP 테스트 중에 동물은 약물과 비히클 페어링 컨텍스트 중에서 선택합니다. 약물 컨텍스트에 대한 선호도 증가는 약물의 Pavlovian 강화 효과를 측정하는 역할을 합니다(토마스 (Thomas) 등, 2008).

이전에 D1 수용체 길항제 SCH23390의 전신 및 측좌 내 투여가 모두 코카인 CPP를 예방한다고 보고되었지만.1995, Cervo and Samanin; Baker et al., 1998), D1 수용체 돌연변이 생쥐는 CPP 패러다임에서 코카인의 보상 효과에 대한 정상적인 반응을 나타내는 것으로 보고되었습니다(Miner et al., 1995; Karasinska 외, 2005). CPP에서 D2 수용체의 역할과 관련하여, D2 유사 길항제는 코카인에 의해 유도된 장소 선호도에 영향을 미치지 못한다는 문헌에 상당한 합의가 있다.스파라키 외, 1982; Shippenberg 및 Heidbreder, 1995; 1995, Cervo and Samanin; 나자리안 외, 2004). 이러한 약리학적 연구와 일관되게 D2 수용체 KO 생쥐는 WT 생쥐와 비슷한 CPP 점수를 보였다.웰터 (Welter) 등, 2007; Sim 외, 2013). 게다가 D2L-/- 쥐는 WT 쥐처럼 코카인에 대한 CPP를 발달시켰다.스미스 (Smith) 등, 2002).

최근에 D2 수용체의 조건부 시냅스전 KO가 중독성 행동에 미치는 영향이 보고되었으며, 이 연구는 D2 자가수용체가 결여된 마우스가 코카인 과민성을 나타내고, 코카인에 대한 장소 선호도가 증가하고, 음식 보상에 대한 동기가 강화됨을 보여주었습니다. 세포외 DA를 추가로 상승시키고 시냅스후 DA 수용체의 자극을 최대화하는 자가수용체에 의한 시냅스전 억제가 없기 때문입니다.Bello et al., 2011).

다른 조사 라인에서 얻은 결과는 D1 발현 MSN이 광유전학에 의해 선택적으로 활성화될 때 NAc에서 DIO-AAV-ChR1-EYFP를 발현하는 D2-Cre 마우스가 대조군(로보, 2010). 대조적으로, DIO-AAV-ChR2-EYFP를 발현하는 D2-Cre 마우스는 대조군에 비해 코카인/청색광 선호도의 상당한 감쇠를 보였다.로보, 2010), 코카인 보상 효과를 길항하는 D1 발현 MSN의 활성화와 함께 코카인의 보상 효과를 향상시키는 D2 발현 MSN의 활성화 역할을 암시합니다. 파상풍 독소로 D1 발현 MSN 억제(히키다 (Hikida) 등, 2010)는 코카인 CPP를 감소시켰고, D2-발현 MSN에서 시냅스 전달을 제거한 후 코카인 CPP에 대한 변경은 관찰되지 않았습니다.히키다 (Hikida) 등, 2010). 따라서 광유전학 및 뉴런의 세포 유형 특이적 불활성화를 사용하는 이러한 데이터는 CPP에서 D1- 및 D2-발현 MSN의 반대 역할을 암시하며, D1 수용체-발현 MSN은 정신자극제에 대한 보상 반응 및 D2 수용체-발현 MSN 감쇠를 모두 촉진하는 데 관여합니다. 이러한 행동(Lobo and Nestler, 2011).

코카인 자체 관리 및 코카인 추구 행동

코카인 자가 투여는 실험실 동물이 약물 주입을 위해 레버를 누르거나 코를 찌르는 작동 모델입니다. "자가 관리" 행동 패러다임은 중독의 인간 병리학의 동물 행동 모델 역할을 합니다.토마스 (Thomas) 등, 2008). 6-하이드록시 DA(6-OHDA) 또는 NAc의 신경독 카이닉산이 있는 DA 말단의 선택적 병변이 코카인 자가 투여를 상당히 약화시키는 것으로 보고되었으며, 이는 코카인의 강화 효과가 중변연계에 의존한다는 가설을 뒷받침합니다. 다(페티트 외, 1984; 지토 등, 1985; 케인과 콥, 1994). 이러한 결과에 일관되게 생체내에서 미세투석 연구는 두 쥐 모두에서 코카인 자가투여 동안 축적된 시냅스외 DA 수준이 향상됨을 보여줍니다.허드 (Hurd) 등, 1989; 페티트와 저스티스, 1989) 및 원숭이(Czoty 등, 2000). 종합적으로, 이러한 결과는 NAc의 향상된 DA 전송이 코카인 자체 관리 행동에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

DA 수용체 길항제 및 작용제는 코카인 자체 투여를 조절하여 용량 의존적 이상 효과를 나타냅니다. 예를 들어, D1 둘 다에 대한 선택적 길항제(1986년 울버튼; 브리튼 등, 1991; 허브너와 모튼, 1991; Vanover 등, 1991; 케인과 콥, 1994) 및 D2(1986년 울버튼; 브리튼 등, 1991; 허브너와 모튼, 1991; 케인과 콥, 1994) 수용체는 더 낮은 용량의 길항제에 반응하여 코카인 자가 투여를 증가시키지만, 더 높은 용량에 반응하여 자가 투여를 감소시킨다. 이 조절은 미상 핵이 아닌 NAc에 주입될 때 특이적인 것으로 보이며, 이는 코카인 자가 투여 행동에서 NAc DA 수용체의 뚜렷한 역할을 나타냅니다.

나중에 D1 및 D2 수용체가 없는 마우스를 사용하여 코카인 자체 투여에서 이러한 수용체의 관련성을 조사했습니다. 흥미롭게도, D1 수용체 KO 마우스에서 정상적인 코카인 CPP가 관찰되었음에도 불구하고 코카인 자가 투여는 이들 마우스에서 제거되었다.Caine 등, 2007). 그러나 D2 수용체 KO 생쥐에서 저용량에서 중등도의 코카인 자가 투여는 영향을 받지 않았지만 중등도에서 고용량의 코카인 자가 투여는 실제로 증가했습니다.Caine 등, 2002). 최근 Alvarez와 동료들은 NAc에서 D2 발현 MSN에 대한 시냅스 강화가 정맥 코카인 자가 투여 이력이 있는 마우스에서 발생한다고 보고했습니다.Bock 등, 2013). 화학유전학적 접근법을 사용하여 D2-MSN을 억제하면 코카인을 얻고자 하는 동기가 강화되는 반면, D2-MSN의 광유전학적 활성화는 코카인 자가투여를 억제하여 D2-MSN이 NAc 기능에 동원되어 코카인 자가투여를 억제한다는 것을 시사합니다.Bock 등, 2013).

코카인 추구 행동의 회복을 조사한 연구에서 D2 수용체 작용제의 투여가 코카인 추구 행동을 회복시키는 것으로 나타났습니다.Self et al., 1996; De Vries et al., 1999, 2002; Spealman 등, 1999; Khroyan 등, 2000; Fuchs 등, 2002). 이러한 발견과 일치하게, D2 수용체 길항제는 코카인 프라이밍으로 유발된 약물 탐색 행동을 약화시킵니다.Spealman 등, 1999; Khroyan 등, 2000), 코카인 프라이밍 주입 전에 D2 유사 작용제로 전처리하는 동안 행동을 강화했습니다(Self et al., 1996; Fuchs 등, 2002). 그러나 D1 유사 수용체 작용제는 코카인 추구 행동을 회복시키지 못하는 것으로 보인다.Self et al., 1996; De Vries et al., 1999; Spealman 등, 1999; Khroyan 등, 2000). 실제로, 전신적으로 투여된 D1-유사 작용제 및 길항제는 모두 프라이밍 코카인 주사에 의해 유도된 약물 탐색 행동을 약화시킨다.Self et al., 1996; 노먼 등, 1999; Spealman 등, 1999; Khroyan 등, 2000, 2003), 코카인 추구의 프라이밍 유도 복직에 D1 및 D2 수용체의 차별적 관여를 보여줍니다.

우리 연구실의 결과는 D2 수용체가 없는 경우 코카인 유발 복직에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.Sim 외, 2013). 코카인 관련 자극이나 스트레스 요인에 대한 재노출에 의해 약물 추구 행동의 회복이 촉진될 수도 있다고 제안됩니다.샤함 (Shaham) 등, 2003). 이 가능성을 테스트했을 때 우리 연구실의 결과는 스트레스가 WT 생쥐에서 코카인 유발 복직을 강화하는 반면 스트레스는 D2 수용체 돌연변이 동물에서 코카인 유발 복직을 억제하여 시냅스 조절에서 D2 수용체의 미지의 역할을 제안한다는 것을 발견했습니다. 스트레스와 약물 중독에 의해 유발된 변형(Sim 외, 2013).

음식 보상에서 D2 수용체 발현

증가하는 증거는 DA 수용체와 DA 방출의 변화가 특히 선조체 D2 수용체 기능 및 발현과 관련하여 과식과 비만에 중요한 역할을 한다는 것을 암시합니다.Stice 등, 2011; Salamone and Correa, 2013). 동물 연구에서 먹이를 주면 NAc의 세포외 DA 농도가 증가하는 것으로 나타났습니다.Bassareo와 Di Chiara, 1997), 남용 약물과 유사한 방식으로. 그러나 약물 중독과 관련된 행동에 미치는 영향과 달리 NAc DA 고갈만으로는 섭식 행동을 바꾸지 않습니다.Salamone 등, 1993). NAc에서 D1 및 D2 수용체의 약리학적 차단은 운동 행동, 수유량 및 기간에 영향을 미치는 것으로 보이지만, 음식 섭취량을 줄이지는 않습니다.발도 (Baldo) 등, 2002). 흥미롭게도, 최근 데이터에 따르면 폭식은 일방적인 NAc 껍질 심부 뇌 자극의 급성 투여에 의해 개선되었으며, 이 효과는 부분적으로 D2 수용체의 활성화에 의해 매개된 반면, 등쪽 선조체의 심부 뇌 자극은 이 행동에 영향을 미치지 않았습니다. (Halpern 등, 2013) 마우스에서. 그러나 같은 고지방식이를 먹였을 때 조가비의 D2수용체 밀도가 낮은 쥐가 같은 부위의 D2수용체 밀도가 높은 쥐보다 더 많은 체중 증가를 보였다는 보고가 있다.Huang 등, 2006). 본 연구는 만성, 고지방식이 유도 비만, 비만 저항성 및 저지방 대조군 마우스에서 DAT 및 D2 수용체 밀도를 비교한 결과, D2 수용체 밀도가 만성 고지방식이에서 꼬리 조가비의 주둥이 부분에서 유의하게 낮았다는 것을 발견했습니다. - 비만 저항성 및 저지방 대조군 마우스와 비교하여 지방식이 유발 비만 마우스(Huang 등, 2006). 이 낮은 수준의 D2 수용체는 DA 방출의 변화와 관련이 있을 수 있으며, 고지방, 고당 섭취가 D2 수용체의 하향 조절로 이어진다는 보고도 있습니다.스몰 외., 2003) 및 DA 회전율 감소(Davis et al., 2008).

인간 연구에서 비만인 사람과 마약 중독자 모두 선조체 영역에서 D2 수용체의 발현이 감소하는 경향이 있으며 영상 연구에서는 유사한 뇌 영역이 음식 및 약물 관련 단서에 의해 활성화되는 것으로 나타났습니다.왕 (Wang) 등, 2009). 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 따르면 D2 수용체의 이용 가능성은 비만인 사람의 체질량 지수에 비례하여 감소했습니다.왕 (Wang) 등, 2001) 따라서 비만인의 DA 결핍은 DA 매개 보상 회로의 활성화 감소를 보상하는 수단으로 병적 식사를 영속시킬 수 있음을 시사합니다. Volkow와 동료들은 또한 비만인 성인과 날씬한 성인이 선조체 D2 수용체 결합이 적고 이것이 배외측 전전두엽, 내측 안와전두엽, 전대상회 및 체감각 피질의 대사와 양의 상관관계가 있다고 보고했습니다.Volkow et al., 2008). 이 관찰은 선조체 D2 수용체의 감소가 억제 조절 및 돌출 속성에 참여하는 선조체 전전두엽 경로의 조절을 통해 과식에 기여할 수 있는지, 선조체 D2 수용체와 체감각 피질에서의 대사 사이의 연관성이 있는지에 대한 논의로 이어졌습니다. 공정 기호성)은 DA가 식품의 강화 특성을 조절하는 메커니즘 중 하나의 기초가 될 수 있습니다.Volkow et al., 2008).

Stice와 동료들은 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 사용하여 개인이 기능 저하 등쪽 선조체, 특히 D1 수용체에서 TaqIA의 A2 대립유전자의 유전적 다형성을 가진 사람들을 보상하기 위해 과식할 수 있음을 보여주었습니다.DRD2/ANKK1) 낮은 선조체 D2 수용체 밀도 및 감쇠된 선조체 DA 신호와 관련된 유전자(Stice et al., 2008a,b). 이러한 관찰은 음식을 섭취하는 동안 둔화된 선조체 활성화를 보이는 개인은 비만의 위험이 있으며, 특히 음식 보상과 관련된 뇌 영역에서 손상된 DA 신호에 대한 유전적 위험이 있는 사람들을 나타냅니다.Stice et al., 2008a, 2011). 그러나 최근 데이터에 따르면 폭식 장애가 있거나 없는 비만 성인은 TaqIA D2 수용체의 뚜렷한 유전적 다형성을 가지고 있습니다.DRD2/ANKK1) 유전자 (Davis et al., 2012); 따라서 이러한 DA 수용체 데이터가 뇌의 DA 신경 전달의 기능적 관점에서 나타내는 것이 아직 명확하지 않더라도 유사한 뇌 DA 시스템이 음식 동기 부여와 약물 중독 모두에서 중단되는 것이 그럴듯합니다.

비만한 사람과 마찬가지로 낮은 D2 수용체 가용성은 인간의 만성 코카인 남용과 관련이 있습니다.Volkow et al., 1993; Martinez et al., 2004). 대조적으로, D2 수용체의 과발현은 쥐의 알코올 자가투여를 감소시킨다.타 노스 (Thanos) 등, 2001). 인간의 경우 알코올 중독 가족의 비알코올 구성원에서 정상보다 높은 D2 수용체 가용성이 보고되었습니다.Volkow et al., 2006; Gorwood 외, 2012), 낮은 수준의 D2 수용체가 중독성 장애의 위험 증가와 관련될 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 따라서 비만 개인과 만성 약물 남용자 모두의 뇌에서 기저 DA 농도가 낮고 음식 또는 약물 섭취와 관련된 주기적인 과장된 DA 방출이 낮은 발현 또는 기능 장애 D2 수용체와 함께 있을 가능성이 있습니다.

뇌의 다른 영역에서 도파민 수용체 발현 수준도 중요할 수 있습니다. 예를 들어, Fetissovet al. (2002) 큰 식사량과 적은 식사 횟수로 구성된 먹이 패턴을 나타내는 비만 Zucker 쥐가 복내측 시상하부(VMH)에서 비교적 낮은 수준의 D2 수용체 발현을 갖는 것을 관찰했습니다. 흥미롭게도, 그들의 연구에서 선택적 D2 수용체 길항제인 설피라이드를 비만 및 마른 쥐의 VMH에 주입했을 때 비만 쥐에서만 과식 반응이 유도되었으며, 이는 이미 낮은 수준의 D2 수용체를 악화시킴으로써 음식 섭취량을 늘릴 수 있습니다. 이 낮은 D2 수용체 발현은 음식을 섭취하는 동안 비만 쥐에서 과도한 DA 방출을 유발할 수 있으며 DA의 포만감 피드백 효과가 감소하여 DA를 갈망하는 뇌 영역으로 DA 방출을 촉진할 수 있습니다.Fetissov 등, 2002).

최근에 수행된 우아한 연구에서 존슨과 케니 (2010), 매우 맛있고 에너지 밀도가 높은 음식으로 구성된 "카페테리아 식단"을 제공받은 동물이 체중이 증가하여 강박적인 식습관을 나타내는 것으로 관찰되었습니다. 과도한 비만과 강박적인 식습관 외에도 카페테리아 다이어트 쥐는 선조체에서 D2 수용체 발현이 감소했습니다. 놀랍게도, 선조체 D2 수용체의 렌티바이러스 매개 녹다운은 중독과 같은 보상 결손의 발달과 맛있는 고지방 음식에 대한 접근이 확장된 쥐에서 강박적인 음식 추구 행동의 시작을 빠르게 가속화했습니다.존슨과 케니, 2010), 다시 일반적인 쾌락 메커니즘이 비만과 약물 중독의 기초가 될 수 있음을 나타냅니다. 그러나 우리 연구실에서는 D2 KO 생쥐가 WT 생쥐에 비해 시상하부 렙틴 신호 전달이 강화된 희박한 표현형을 가지고 있음을 보여주는 다소 예상치 못한 결과를 발견했습니다.Kim et al., 2010). 따라서 우리는 D2 수용체가 음식 동기 행동에서의 역할 외에도 렙틴과 같은 에너지 항상성의 조절자와 관련하여 대사의 항상성 조절에서 역할을 한다는 것을 배제할 수 없습니다. 예를 들어 렙틴 수용체 발현 세포 또는 다른 보상 관련 신경 세포에서 D2 수용체의 유전적으로 조작된 조건부 제한이 있는 동물 모델은 신경 통합 도구와 함께 식품에서 D2 수용체를 통해 DA 시스템의 역할을 잠재적으로 밝힐 수 있습니다. 음식 섭취의 보상 및 항상성 조절.

항상성 공급 회로에 연결된 도파민 보상 신호

증가하는 증거는 렙틴, 인슐린 및 그렐린과 같은 음식 섭취의 항상성 조절자가 음식 섭취의 보상 회로를 제어하고 상호 작용하여 음식 섭취의 행동 측면과 음식 자극 행동에 대한 컨디셔닝을 조절한다는 것을 나타냅니다.Abizaid 등, 2006; 풀톤 (Fulton) 등, 2006; Hommel 등, 2006; Baicy 등, 2007; Farooqi 등, 2007; 팔미 터, 2007; Konner et al., 2011; Volkow et al., 2011). 최근 연구 결과에 따르면 에너지 항상성 조절에 관여하는 호르몬도 DA 뉴런에 직접 영향을 미칩니다. 예를 들어, 렙틴과 인슐린은 DA 뉴런을 직접 억제하는 반면 그렐린은 이를 활성화합니다.팔미 터, 2007; 케니, 2011).

Hommel과 동료들은 VTA DA 뉴런이 렙틴 수용체 mRNA를 발현하고, 렙틴 수용체에 관여하는 주요 경로인 세포내 JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) 경로의 활성화로 렙틴에 반응한다는 것을 입증했습니다. 다운스트림 시그널링, DA 뉴런의 발사 속도 감소(Hommel 등, 2006). 이 연구는 VTA에 leptin을 직접 투여하면 음식 섭취가 감소하는 반면 VTA에서 leptin 수용체의 장기 RNAi 매개 녹다운은 음식 섭취, 운동 활동 및 맛이 좋은 음식에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 섭식 행동을 조절하는 VTA 렙틴 수용체의 중요한 역할을 지원하고 VTA DA 뉴런에 대한 말초 대사 신호의 직접적인 작용에 대한 기능적 증거를 제공합니다. 이러한 결과는 VTA의 leptin 신호가 일반적으로 DA 신호를 억제하고 결과적으로 음식 섭취와 운동 활동을 모두 감소시킨다는 생각과 일치합니다. 이것은 VTA에서 leptin 신호 전달에 대한 생리학적 역할을 암시하지만, 저자는 먹이에 대한 바이러스 주입의 효과가 증가된 DA 신호와 직접적으로 관련이 있음을 입증하지는 않았습니다.Hommel 등, 2006).

Fulton과 동료들은 또한 DA 보상 회로에서 leptin의 다양한 작용에 대한 이해를 넓히기 위해 VTA DA 뉴런에서 leptin 작용의 기능적 중요성을 조사했습니다.풀톤 (Fulton) 등, 2006). 이중 표지 면역조직화학법을 사용하여 그들은 말초 렙틴 투여 후 VTA에서 증가된 STAT3 인산화를 관찰했습니다. 이러한 pSTAT3-양성 뉴런은 DA 뉴런과 함께 국소화되고 GABA 뉴런에 대한 마커와 함께 더 적은 정도로 동국화됩니다. NAc의 역행 신경 추적은 pSTAT3와 추적자의 colocalization을 밝혀내어 렙틴 수용체를 발현하는 VTA DA 뉴런의 하위 집합이 NAc로 투사됨을 나타냅니다. 그들이 VTA에서 렙틴 기능을 평가했을 때, ob / ob 마우스는 암페타민에 대한 운동 반응이 감소했고, 반복된 암페타민 주사에 대한 운동 감작이 부족했으며, 두 결함 모두 렙틴 주입으로 역전되었습니다.풀톤 (Fulton) 등, 2006). 이러한 일련의 증거는 DA 보상 시스템에서 렙틴의 작용을 중요하게 제안했습니다. 그러나 렙틴 수용체 발현의 생리학적 수준이 중뇌에서 매우 낮은 것으로 보인다는 점을 감안할 때 정상적인 순환 렙틴 수치는 VTA 내의 렙틴 수용체 신호 전달에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 따라서 여부 생체내에서 leptin이 VTA의 수용체를 통해 DA 뉴런 활동을 억제하는 중요한 효과를 발휘할 수 있는지는 의문입니다.팔미 터, 2007).

렙틴이 실제로 보상 반응을 제어할 수 있음을 보여주는 인간 연구도 있습니다. Farooqi와 동료들은 선천성 leptin 결핍 환자가 DA mesolimbic 표적의 활성화를 보였다고 보고했습니다.Farooqi 등, 2007). 렙틴 결핍 상태에서 좋아하는 음식의 이미지는 피험자가 방금 음식을 먹었을 때에도 더 큰 원하는 반응을 불러일으켰고, 렙틴 치료 후에는 좋아하는 음식 이미지는 공복 상태에서만 이러한 반응을 일으켰습니다. 대조군의 반응과 함께. Leptin은 NAc-caudate의 활성화와 mesolimbic 활성화를 감소시킨다.Farooqi 등, 2007). 따라서, 이 연구는 leptin이 DA 시스템에 작용하여 음식에 대한 보상 반응을 감소시켰음을 시사합니다.Farooqi 등, 2007; Volkow et al., 2011). Baicy 등이 수행한 또 다른 fMRI 연구는 선천성 렙틴 결핍증 환자를 대상으로 수행되었으며 음식 관련 자극을 보는 동안 렙틴 대체가 배고픔과 관련된 뇌 영역(섬, 정수리 및 측두 피질)의 신경 활성화를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 억제 및 포만감과 관련된 영역(전두엽 피질; Baicy 등, 2007). 따라서 렙틴은 억제 조절을 통해 배고픔과 포만감에 관여하는 신경회로에 작용하는 것으로 보인다.

위와 췌장에서 생성되는 또 다른 펩타이드 호르몬인 그렐린은 식욕과 음식 섭취를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다.Abizaid 등, 2006). 그렐린 수용체 성장 호르몬 분비촉진제 1 수용체(GHSR)는 시상하부 중심과 VTA에 존재합니다. Abizaid와 동료들은 생쥐와 쥐에서 그렐린이 VTA의 뉴런에 결합하여 GHSR 의존 방식으로 DA 신경 활동, 시냅스 형성 및 NAc의 DA 회전율을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 또한, 그들은 그렐린의 직접적인 VTA 투여가 또한 섭식 행동을 유발하는 반면 선택적 GHSR 길항제의 VTA 내 전달은 순환하는 그렐린의 식욕 유발 효과를 차단하고 단식 후 반동 섭식을 둔화시켜 DA 보상 회로가 음식에 대한 동기에 영향을 미치는 그렐린(Abizaid 등, 2006).

포도당 대사 조절에 관여하는 주요 호르몬 중 하나인 인슐린은 섭식을 억제하며 뇌의 DA 시스템도 조절하는 것으로 나타났습니다. 인슐린 수용체는 선조체 및 중뇌와 같이 DA 뉴런이 풍부한 뇌 영역에서 발현됩니다.Zahniser 등, 1984; Figlewicz et al., 2003), 인슐린과 DA 시스템 간의 기능적 상호 작용을 제안합니다. 실제로 인슐린이 DA 뉴런에 작용하고 VTA에 인슐린을 주입하면 쥐의 음식 섭취가 감소하는 것으로 나타났습니다.Figlewicz et al., 2008; Bruijnzeel 등, 2011). 마우스의 중뇌 DA 뉴런에서 인슐린 수용체의 선택적인 제거에 대한 최근 연구는 이러한 조작이 체중 증가, 체지방 증가 및 과식증을 초래한다는 것을 보여주었습니다.Konner et al., 2011). 인슐린이 도파민성 VTA/SN 뉴런의 50%에서 발화 빈도를 급격히 자극하는 동안, 이 반응은 DA 뉴런에서 선택적으로 삭제된 인슐린 수용체를 가진 쥐에서는 사라졌습니다. 흥미롭게도, 이 마우스에서 VTA의 D2 수용체 발현은 대조군 마우스에 비해 감소했습니다. 게다가, 이 쥐들은 음식 제한 조건에서 코카인에 대해 변화된 반응을 보였다.Konner et al., 2011). 또 다른 최근 보고서는 인슐린이 VTA DA 뉴런에 대한 마우스 흥분성 시냅스의 장기 억제(LTD)를 유도할 수 있음을 나타냅니다.Labouèbe 외, 2013). 또한, 내인성 인슐린 수치를 높이는 가당 고지방 식사 후에는 인슐린 유발 LTD가 차단됩니다. 마지막으로 VTA의 인슐린은 생쥐의 음식 예상 행동을 감소시키고 쥐의 음식에 대한 CPP를 감소시킵니다. 이 연구는 인슐린이 어떻게 보상 회로를 조절할 수 있는지에 대한 흥미로운 문제를 제기하고 VTA DA 뉴런에서 새로운 유형의 인슐린 유도 시냅스 가소성을 제안합니다.Labouèbe 외, 2013).

본 연구는 한국연구재단(미래창조과학부, 미래창조과학부, 미래창조과학부, 제2011-0015678호, 제2012-0005303호)의 지원으로 수행되었습니다. 대한민국 보건복지부 한국보건기술연구개발사업(A111776)

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