중독에 취약한 도파민의 부침 : 신경 발달 모델 (2014)

추상

물질 사용 장애의 통합 신경 발달 모델

약물 중독은 오늘날 사회에 영향을 미치는 가장 보편적 인 신경 정신병 학 장애입니다. 사회적, 의학적 및 경제적 비용은 엄청 나서 약물 사용은 전세계 사망자의 12 %에 기여합니다 [1] 그리고 미국 정부에 연간 $ 400 billion의 비용이 든다 [2-3].

학대 약물을 사용하는 소수의 사람들 만이 물질 사용 장애 (SUD)를 개발하기 때문에, 신경 생물학의 특징을 파악하려는 시도가있어 왔습니다. 하나의 오랫동안 고려 된 가설은 증가 된 감수성이 중배엽 도파민 시스템에서 기존 섭동을 반영한다는 것이다 [4]. 여전히 논쟁의 여지가 있지만,이 섭동이 상대 프로세스와 보상 부족 모델에서와 같이 도파민 활동의 감소로 궁극적으로 표현되는지 여부는 [5-6], 또는 인센티브 민감화 모델에서와 같이 도파민 활성이 높아진 경우 [7-8]. 현재의 신경 발달 모델은 이러한 각 기능을 통합합니다. 그것은 중배엽 도파민 시스템에서 저 활동 및과 활동 모두에 대한 역할을 인식하고, 위험에 처한 개인에게 각각 어떻게 발음 될지를 설명합니다.

아래에 요약되어 있듯이, 청년, 청년 및 실험 동물의 연구 결과를 종합하면 감정적으로 강렬한 자극에 대한 도파민 반응이 증가하는 청소년은 광범위한 충동 적 보상 추구 행동에 대한 감수성이 증가하고 있음을 알 수 있습니다. 이러한 행동이 처음에는 다양한 비 약물 자극을 목표로 할지도 모르지만 약물 사용의 시작은 약물 관련 단서에 대한 도파민 반응성을 높여 약물 조절 및 민감화를 유도합니다. 이러한 효과는 마약과 마약 대결 신호에 대한 뇌 도파민 반응을 더욱 향상시켜 위험에 처한 사람들이 이러한 자극에 집중하고 약물을 얻도록 촉진합니다. 비 마약 쌍이 된 단서가 동시에 상대적으로 낮은 도파민 반응과 연관되기 때문에, 전반적인 결과는 좁은 행동 레파토리이며 점점 더 자주 마약 복용과 SUD를위한 단계를 설정합니다.

이 모델은 약물 남용의 단일 요인 이론에서 벗어난 것을 나타냅니다 (표 1). hypo 및 hyper dopamine 활성화를 모두 통합하고이를 식별 할 수있는 predisposing 요인과 결합함으로써, 현재의 신경 발달 모델은 중독 과정에 대한보다 포괄적 인 설명을 제공합니다. 또한 더 효과적인 치료 전략 개발에 대한 정보를 제공하는 것이 더 좋습니다.

   

표 1

보상 - 결함 및 인센티브 민감도 비교 모델의 통합 모델에 대한 취약성 비교

약물 사용 전에 충동 적 보상 추구 및 도파민 반응성 증가

최근의 일련의 입양, 쌍발 및 종단 후속 연구는 놀랍도록 일관된 결론을 뒷받침 해왔다. 많은 SUD는 소아기와 청소년기의 위험 스릴 추구, 사회적 사교성, 반대 성향을 특징으로하는 '외부화'궤적의 결과를 반영한다 [9-19]. 이러한 경향을 뒷받침하는 핵심 과정에는 보상 및 처벌 관련 단서에 과도한 민감성 및 과소 감도가 포함되어 있다고 생각된다 [20-22]. 예를 들어 외현 화 특성이 높은 청소년은 위험이 더 클 때도 고 빈도의 보상을 선호하는 위험한 선택을한다 [23-25].

약물 사용에있어 표출 된 개인차는 실험실 동물에서도 볼 수 있으며 모든 약물자가 관리 행동을 쉽게 개발하는 것은 아니다 [26]. 약물자가 투여를 획득 할 수있는 감수성에 대해 가장 잘 묘사 된 예측 인자 중 하나는 새로운 환경을 탐구하는 경향이 더 크다는 것이다 [26-29]. 약물 자체 관리를하는 동물들 중 일부만이 약물에 대해 더 많은 연구를하고, 그것을 얻기 위해 혐오적인 사건을 견뎌내며, 평균보다 훨씬 더 오래 약물을 추구 할 때 지속되는 것으로서, 강박 적 사용으로 전환 할 것이다 [30-31]. 이러한 "강박적인"약물 사용 쥐는 신호에 조기 반응하는 것과 같은 높은 참신 선호와 충동 성 형태에 의해 구별된다 [32].

마약 사용 행동을 예측하는 행동 특성은 다른 보람적 인 자극 및 도파민 세포 반응성의 개인차와 관련이있는 경향과 함께 변화합니다. 쥐에서는 기준선에서의 높은 도파민 세포 발사와 다양한 도전에 대한 반응으로 더 큰 진기 탐색이 예측된다 [29,33], 더 큰 설탕 먹이기 [29,34], 인센티브 학습 [35], 약물자가 투여의보다 신속한 획득 [4,29,36-38]. 증거는 단순한 상관 관계 이상입니다. 도파민 작용제는 충격 충동의 테스트 동안 조기 반응을 증가시키고 약물 의존 (drug seeking)을 포함하는 다양한 상황 의존적 보상 추구 행동 (behavior-dependent reward-seeking behaviors)박스 1).

인간의 경우 외현 화 행동의 개인차도 도파민 반응성의 차이와 관련이있을 수 있습니다. 젊은 건강한 성인에서, 도파민의 도파민 반응성은 진귀함을 추구하면서 더 커진다 [49-50] 및 기타 충동 관련 형질 [50-52]. fMRI 연구에서 유사한 결과가 나타납니다. 돈 보상에 대한 선조체 반응이 클수록 위험한 행동 경향이 커진다 [53-55]. 화폐 보상 예측에 대한 선조체 반응이 클수록 긍정적 인 정서 반응 점수가 높다 [56]. 에로틱 한 이미지와 쌍을 이루는 신호에 대한 선조체의 반응이 클수록이 신호는 2 개월 후에 선택 될 가능성이 더 높습니다 [57]. 그리고 음식과 성별 이미지에 대한 선조체의 반응이 클수록 6 개월 후 추적 관찰에서 체중 증가와 성행위가 더 커진다 [58].

사람의 위의 연관성은 도파민 전달을 조작하는 것이 동일한 과정의 많은 부분을 변화시키기 때문에 인과 관계 영향을 반영한다고 생각된다 [59-61]. 도파민 전달의 저하는 피질골 세포의 기능적 연결을 방해 함 [62], 피질 별 하향식 규제 및 선조 활성화를위한 보상 관련 단서의 능력 [63-64]. 이러한 신경 생리 학적 효과는 보상에 우선적으로 반응하는 행동 적 경향의 감소와 관련이있다 [65-67], 그리고 알코올을 포함한 보상을 얻기위한 노력을 지속하려는 의지 감소 [68], 담배 [69]와 돈 [70]. 비교 된 도파민 기능은 행동 선택을 유도하는 보상 관련 신호의 능력을 증가시킨다 [65]는 가치가 높은 보상과 가치가 낮은 보상을 구별하는 능력을 감소시킵니다 [71],보다 가깝고 더 먼 원숭이보다 즉각적으로 이용 가능한 작은 보상을 선호함으로써 정의 된 충동의 형태 인 가파른 시간적 할인을 유도한다 [72]. 임상 집단에서 정신 분열병 환자는 과도 도파민 질환으로 간주되어 물질 사용 문제가 매우 높습니다 [73], 파킨슨 병 환자는 물질 남용 률이 감소하는 것으로 나타났습니다 [60]. 실제로, 파킨슨 병 환자의 도파민 작용제 치료는 병적 도박, 과도 성행위 및 약물 남용을 포함한 다양한 충동 조절 문제를 특징으로하는 조절 장애 증후군을 유발할 수있다 [60].

약물 사용 개시 후 하이퍼 - 및 하이포 - 도파민 활성

약물 사용이 시작되면 일부 효과가 민감해질 수 있습니다. 즉, 이전에는 효과가 없었던 저용량이 이제는 반응을 일으키고 이전에는 유효량이 더 큰 반응을 이끌어 낼 수 있습니다. 실험실 동물에서 반복적 인 약물 투여 요법은 약물 유발 행동 활성화의 점진적인 증가, 약물 보상을 얻기위한 노력을 유지하려는 더 큰 의지, 약물 유발 도파민 방출을 증가시킬 수있다 [7-8].

감작을 일으킬 가능성이 가장 높은 상태는 인간의 조기 약물 사용 패턴과 유사합니다. 같은 환경 적 자극이있을 때 중등도에서 고 선량까지 여러 번 노출됩니다. 인간 연구에서 이러한 조건을 모의 실험 한 결과, 약물 유발 성 도파민 방출 및보다 큰 에너지 효과를 포함하여 약물 유발 민감성이 입증되었다 [74-76]. 이것은 이러한 조건 하에서도 모든 피험자가 증강 된 반응을 보인 것은 아니라는 점을 지적했습니다. 쥐의 경우, 민감한 환경은 새로운 환경에 높은 반응성을 보이는 동물에서 더 많이 발생합니다 [27,33]. 인간에서 도파민 감작은 높은 참신 추구 점수를 가진 사람들에서 더 컸다 [74].

반복 된 약물 투여는 또한 조건화 된 효과를 초래할 수있다. 즉, 약물과 쌍을 이루는 환경 적 자극은 행동 활성, 도파민 방출 및 보상 추구를 포함하여 약물 자체와 동일한 효과를 이끌어 낼 수있다 [77-81]. 이러한 조건화 된 효과를 생산하기위한 최적 조건은 감작을 유도하기위한 조건과 동일하다. 또한, 개인차도 분명하다 [82]. 마지막으로, 괄목할만한 탐구 쥐들은 코카인 신호와 더 적극적으로 관련되며, 멸종 절차에 따라 약물 유도를위한 큐 유도 복직에 더 민감하다 [83].

인간에서도 약물 사용과 짝을 이룬 단서가 약물과 동일한 효과를 이끌어 낼 수 있습니다.84], 조건부 환경 설정 [85-86], 더 큰 약물 유발 약물 갈망 [87], 도파민 경로 활성화 [88-89]. 큐 유발 도파민의 개인차 [88]와 갈망 반응이 보인다 [21], 어떤 증거는 이것이 특성을 반영 할 수 있음을 시사한다 [21].

큐 - 유발 효과는 중독 위험이있는 대상에서 특히 두드러진 것으로 보입니다. 알코올 사용 장애 위험이 높은 음주자들에서 음주 관련 신호는 뇌파 (EEG) 신호 인 P300 신호를 유발하는데 이는 동기 부여의 중요성을 나타냅니다 [90]. fMRI 연구에서, 높은 외부화 청소년은 복부 선조체의 대조군보다 화폐 보상 통지에 더 큰 반응을 보였다 [54]. 유사하게, 건강한 대조군과 비교하여, 알코올 사용 장애의 가족력이있는 대상자는 중추 측부의 알코올 관련 단서 및 중피 콕 빌리시 회로의 다른 측면에 대해 더 큰 반응을 나타낸다 [91-93]. 사실 무거운 술꾼 (n = 326)의 대규모 연구에서 알코올 사용 문제의 심각성이 클수록 알콜 큐에 의해 유도 된 선조체 활성화가 더 커진다 [94-95]. 마지막으로, 흥미로운 예비 증거는 알코올 사용 장애의 가족력이있는 참가자에게는 맥주의 아교미가 적은 맛이 선조체 도파민 반응을 유발하지만 저 위험 음주자는 그렇지 않음을 시사한다 [96].

존재감 vs. 약물 관련 단서와 문맥의 부재는 다른 사건에 대응할 준비가 될 수있다 [76,97-99]. 이전에 약물과 짝을 지어 놓은 곳에서 자연스런 보상이 주어지면 동물은이 자연적인 보상과 함께 활기차게 참여하게됩니다 [82,100]. 보다 전형적으로 마약 단서가 마약을 접종 할 가능성과 관련하여 제시된다면 마약 추구 행위가 촉진된다 [77,81,101]; 약물이 투여되면 도파민의 발현 [101]과 행동 민감성이 가능하다 [102-103]. 반대로, 약물 보상의 부재와 명백히 짝을 이루는 신호는 강력한 억제 효과를 가질 수 있으며, 도파민 방출을 적극적으로 감소시킬 수있다 [104], 행동 활성화 [97,102-103,105-106]뿐만 아니라 마약 복용 및 복직 [107-108].

약물 보상의 부재와 명시 적으로 쌍을 이루는 자극의 효과는 사람에게서 덜 잘 연구됩니다. 그러나 최근의 증거는 억제 과정이 진행될 수 있음을 시사한다. 예를 들어, 비 의존성 흡연자가 담배 신호를 제시 할 때, 갈망 점수는 기준선보다 유의하게 증가했다. 담배의 부재와 명백히 짝을 이루는 단서의 제시는 비교 적으로, 기준선 이하의 갈망을 상당히 감소시켰다 [109]. 이러한 감소 된 효과의 증거는 뇌에서도 볼 수 있습니다. 물질 사용을 시작한 위험도가 높은 대상자는 마약 관련 단서보다 에로티그와 같은 긍정적 인 비 물질 관련 단서에 대한 EEG P300 반응이 더 작음을 보여줍니다 [90]. fMRI 연구는 동일한 결론을 뒷받침한다 : 건강한 대조군과 비교하여, 위험이 높은 대상자는 다양한 낮은 비 약물 자극 (특히, 즉각적인 영향이 적은)에 대한 선조체 대 변연의 작은 반응을 나타낸다 [110-112; cf, 55].

존재감 vs. 약물 관련 단서의 부재는 인간에서 반응하는 도파민 세포의 준비에 영향을 미칠 수있다. 예를 들어, 비 의존성 각성제 약물 사용자가 약물 관련 신호 (코카인 분말을 준비하고 흡입하는 친숙한 미세 환경에 잠겨 있음)가있는 상태에서 코카인을 섭취 한 경우 [113], 자극제 사용 수명이 길수록 마약 유발 선조체 도파민 반응이 더 커집니다. 비교해 보면, 약물 관련 자극이없는 상태에서 시험 한 비 의존성 각성제 사용자의 약물 사용에 대한 더 큰 수명 내역은 약물 유도 성 선조체 도파민 반응이 더 작은 것과 관련이있다 [114] (그림 1). 이러한 결과의 한 해석은 약물 관련 단서가 없어 도파민 세포 반응성을 약화 시킨다는 것입니다 (그림 2).

   

그림 1

약물 신호의 존재 또는 부재는 약물 사용의 평생 역사의 함수로서 약물 - 유도 된 도파민 방출을 차등적으로 조절한다

   

그림 2

중독에서 도파민 활성화 및 행동 효과 모델

함께, 위의 연구 약물 관련 신호의 부재에서 낮은 도파민 전송은 두 과정에서 발생할 수 있습니다 제안합니다. 첫 번째는 마약 단서가있을 때 나타나는 반응과 비교하여 도파민 전달이 낮은 수동적 과정입니다. 두 번째는 활성화 된 과정이며, 조절 된 억제 (박스 2). 더욱이, 이러한 비 약물 신호는 낮은 도파민 활동과 동기 부여의 기간에 안내 할 수있을뿐만 아니라, 매력의 부족은 마약 쌍 신호의 견인과 경쟁 할 수 없습니다. 이러한 효과는 또한 철회시 행동에 영향을 미칠 수 있으며, 실제로 마약 철수시 약물을 찾고 사용하는 감수성이 높아지면 동일한 과정을 잘 반영 할 수 있습니다. 박탈 국가가 음식과 같은 자연 보상 단서의 인센티브 가치를 향상시킬 수있는 것처럼 [116], 마약 철수 중 관찰 된 약물 탐색은 약물 중독의 인센티브를 높이는 것을 반영 할 수 있음을 시사하는 증거가있다 [117-119]. 따라서 철회 중 약물 사용은 부정적인 보강 과정보다 긍정적 인 요소를 반영 할 수 있습니다. 이러한 방식으로 약물과 비 조합 된 단서는 약물 관련 단서와 약물 복용에 대한 관심이 점진적으로 좁아지고 번성하는데 필요한 비 약물 관련 목표를 추구하는 데 관심이 줄어들면서 SUD의 두 가지 중요한 기능을 개발하는 데 중요 할 수 있습니다.

아주 최근의 두 연구는 SUD에 대한 고위험군의 피험자가 특히 이러한 영향을 받기 쉽다고 제안했다.그림 3). 첫째로, 마약 단서 (음료의 시력, 냄새, 맛 및 촉감으로 섭취 된 알코올)로 검사했을 때, 위험도가 낮은 사용자와 비교하여 중독 위험이 높은 충동 물질 사용자에게 특이하게 높은 도파민 반응이 나타났습니다 [120]. 둘째로, 현저한 대조적으로 마약 단서가없는 상태에서 검사했을 때 중독 위험이 높은 충동 물질 사용자에게 예외적으로 낮은 도파민 방출이 관찰되었습니다 (d- 정체되지 않는 gelcaps에서 숨겨지는 암페타민 정제) [114]. 이 두 연구에서 집단 간 차이는 평생 물질 사용을 통제 한 후에도 지속되었습니다. 실제로, 이러한 고위험 사용자의 경우, 마약 관련 단서가없는 경우의 도파민 반응은 개인 약물 사용 내역과 일치하는 위험도가 낮은 대상에서 볼 수있는 것보다 현저히 낮았다 [114]. 이러한 관찰은 이러한 위험도이 높은 인구 집단에서 보상에 대한 반응에 대한 조절 된 통제가 더 빠르고 광범위하게 전개 될 수있는 가능성을 제기합니다. 함께 여기에서 검토 한 결과는 약물 유발 성 민감화, 컨디셔닝 및 이러한 영향에 대한 감수성의 개인차의 조합이 점차적으로 약물 사용이 증가함에 따라 위험에 처한 청소년을 조장하여 SUD의 무대를 마련 할 수 있음을 시사합니다.

   

그림 3

도파민과 높은 외부 화 개인의 물질 사용 장애의 발달

예방 및 치료에 대한 시사점

hyperploidive 또는 hypo-mesolimbic dopamine 활성화에 중점을 둔 중독의 단일 요인 관점과는 달리, 여기에 제안 된 통합 모델은 두 가지 특징을 결합하여 예방 전략을 포함한 새로운 신경 생물학 출발점을 제공합니다 (박스 3). 최근의 연구 결과는 낙관적 인 이유를 제시합니다. 예를 들어, 충동 조절 훈련을받는 외부화 청소년은 2 년 추적 관찰시 약물 사용 문제가 더 적습니다 [129].

중독증이 발생하면 위에서 설명한 과정 (외형화, 하이퍼 및 하이퍼 도파민 기능의 교대)이 적절한 지 여부는 여전히 추측됩니다. 한편, 마약 관련 단서는 지속적으로 현재 중독이있는 사람들에서 선조체 활성화를 유도하며, 이러한 활성화는 건강한 대조군에서 보이는 것보다 더 크며 마약 유발 도파민 반응의 정도의 개인차는 갈망과 관련이있다 [76]. 이러한 관찰을 바탕으로, 우리는 치료 대상으로 도파민 전달의 증가를 거부하는 것이시기 상조라고 제안합니다.

동시에 현행 SUD를 가진 사람들은 암페타민을 복용했을 때 건강한 대조군과 비교하여 줄기 세포 도파민 방출이 감소한 것으로 일관되게보고되고있다 [61]. 여기서 두 가지 점이 중요합니다. 첫째, 이러한 연구 중 하나를 제외한 모든 연구에서 [130], 암페타민은 약물 관련 단서가 존재하지 않고 투여되었다 (박스 4). 둘째로, 현재의 SUD를 가진 모든 사람들이 마약 대결 신호가없는 상태에서 시험했을 때 암페타민 유도 된 도파민 방출이 감소하는 것은 아닙니다. 이러한 차별적 인 반응은 임상 적으로 유의미한 것으로 보인다 :이 상태에서 정상적인 도파민 반응을 나타내는 피험자의 대략 50 %는 화폐 강화 행동 요법에 더 잘 반응하며, 도파민 반응을 표현할 수있는 환자가 약물 관련 단서의 부재는 새로운 보상 관련 행동을 더 잘 습득 할 수있다 [138-139]. 다른 물질에 의존하는 환자에서 관찰 된 낮은 도파민 방출이 약물 관련 단서의 부재, 광범위한 물질 남용의 신경 독성 효과에 대한 차별적 취약성, 기존 특성, 도파민 D2 시냅스 전 / 후 수용체 수퍼를 반영하는지 여부는 불분명하다 - 감수성, 또는 이러한 요인의 일부 조합. 무심코 Martinez와 동료 [138]은 L-DOPA와 같은 시냅스 전 도파민 기능을 증가시키는 약제로 전처리 한 경우 행동 치료법을 통해 더 나은 이득을 얻는다는 것을 나타내는 바이오 마커를 보여줄 수 있다고 흥미롭게 지적했다 [140].

다른 도파민에 근거한 치료 전략도 개발 중이다. 도파민 D1 및 D2 수용체 리간드는 거의 효능을 나타내지 않았지만 D3 수용체 길항제는 잠재적으로 [141]. 다른 수용체 아형 (D4, D5)은 아직 검사되지 않았습니다. 마약 중독자가 신호가 없을 때 마약과 딥에 반응하여 중독자가 도파민 스파이크를 경험 한 것처럼 보이기 때문에 도파민 조절제는 현재 모델과 일치하는 새로운 치료법을 제공 할 수 있습니다. 제안은 이들 화합물이 모든 도파민 전달을 무효화하고 전반적인 관심을 잃지 않고 약물 탐색을 다시 시작하는 도파민의 증가를 감소시킬 것이라는 것이다 [142].

끝 맺는 말

현재의 모델은 신경 발달 관점과 vs. 약물 관련 단서의 부재는 도파민 반응성을 조절하고, 동기 부여 과정을 지시하며 점차적으로 약물 사용과 SUD를 점차적으로 늘릴 수있는 단계가 될 수 있습니다. 이 통합 된 관점은 조기 개입 예방 전략을지도 할 수있는 가능성을 보여 주며, 새로운 약물 치료 접근법에 대한 유익한 지침은 비 약물 관련 활동에 관심을 유지할 수있는 능력을 키울 수있는 화합물을 개발할 수 있다고 제안합니다. 이러한 목표의 매력을 강화하면 SUD를 가진 사람들이 약물 관련 단서를 벗어나 건강한 생활에 필요한 것들에 더 잘 적응할 수 있습니다.

감사의 글

각주

참고자료