카파 - 오피오이드 수용체가 코카인 의존성 (2013)에서 도파민 전달의 잠재적 조절자로서 스트 리엄 (striatum)에서 신호 전달

코카인 중독은 striatum에서 도파민 D2 수용체 결합뿐만 아니라 둔화 된 도파민 방출의 감소로 측정되는 선조체 도파민 시그널링의 감소를 동반한다. 이러한 도파민 전달의 변화는 임상 적으로 관련이 있으며, 코카인을 찾는 행동 및 코카인 의존에 대한 치료 반응과 관련이있는 것으로 나타났습니다. 그러나 코카인 중독에서 hypodopaminergic 상태에 기여하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 여기에서는 코카인 남용자의 D2 수용체 결합 가능성과 도파민 전달의 변화와 코카인 추구 행동의 중요성을 보여주는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 영상 연구를 검토합니다. 동물 연구와 인간 연구를 토대로 카파 수용체 / 다이노 르핀 시스템은 코카인 노출에 따른 도파민 전달 및 상향 조절에 영향을 미치므로 코카인 중독에서보고 된 hypodopaminergic 상태에 기여할 수 있으며 따라서 치료의 적절한 대상이 될 수 있다고 제안한다 개발.

PET 이미징의 원리

양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 인간 두뇌에서 약물 및 알코올 중독과 관련된 신경 화학의 영상을 가능하게합니다. 이 이미징 양식은 특정 수용체에 결합하는 방사성 핵종 표지 된 리간드를 사용하며 중독 연구에서 도파민 수용체를 가장 많이 사용하는 방사성 리간드를 사용합니다. 도파민 타입 2 수용체 (D2라고도 함)의 종류를 표지하는 방사성 추적자는 또한 세포 외 도파민의 변화를 측정하는데 사용될 수있다. 이것은 세포 외 도파민의 변화에 ​​민감한 방사선 추적자로 영상화하고 정신 자극제 (예 : 암페타민 또는 메틸 페니 데이트)를 투여하기 전후에 스캔을 수행함으로써 수행됩니다. 이러한 각성제는 세포 외 도파민 수치를 증가시켜 도파민 수용체가 감소하여 방사성 추적자에 결합 할 수있게합니다 (그림 참조). Figure1.1. 이 기술은 완전히 이해되지 않은 이유로 대부분의 D2 수용체 방사성 추적자에는 사용할 수 있지만 D1 수용체에 결합하는 방사성 추적자에는 사용할 수 없습니다. D2 수용체 (예 : [11C] NNC18 또는 [1C])를 표지하는 방사성 추적자 (Radiotracers)는 반대로 내인성 도파민의 변화를 측정하기 위해 D11 수용체 방사성 추적자 (예 : [112C] raclopride 또는 [11F] fallypride)SCH23390) 할 수 없다 (Abi-Dargham et al., 1999; Chou 등, 1999; Laruelle, 2000; 마르티네즈와 나렌드란, 2010).

 

그림 1

건강한 대조군과 코카인 의존성 대상에서 PET 스캔. 건강한 대조군에서의 상부 패널 (암페타민 투여 전후)의 비교는 암페타민에 따라 줄무늬 체에서 방사성 추적자 ([11C] raclopride) 결합이 감소 함을 보여준다. ...

방사성 리간드 이미징 연구에서 주요 결과 측정은 비특이적 결합에 대한 비의 비율로 정의 된 BPND 라 불리는 방사성 추적자에 대한 수용체 결합이다 (Innis et al. 2007). 자극제 투여로 인한 세포 외 도파민의 변화는 기준선 BPND (자극 전 투여)와 자극제 다음의 BPND를 비교하여 측정됩니다. 이것은 [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]으로 정의 된 BPND 또는 ΔBPND의 퍼센트 변화를 도출하는 데 사용됩니다. 비인간 영장류에 대한 이전의 연구에 따르면 ΔBPND는 미세 투석으로 측정 한 세포 외 도파민의 변화와 선형 적으로 관련이있다 (Breier et al. 1997; Endres 등, 1997; Laruelle et al., 1997). 따라서, ΔBPND는 자극제 - 유도 된 시냅스 전 도파민 방출의 간접적 인 측정을 제공하며, 코카인 의존성에서 발생하는 도파민 신호 전달의 변화를 특성화하는데 사용될 수있다.

코카인 중독에서 도파민 수용체의 PET 영상

지금까지 6 가지 연구가 코카인 남용자에서 D2 수용체를 이미징하고 있었고 일치하는 대조군과 비교하여 줄무늬 체에서 결합의 감소를 일관되게 보여 주었다 (Volkow et al., 1990, 1993, 1997; Martinez et al., 2004, 2009a, 2011). 감소는 15-20 % 정도이며, 복부 및 등쪽 선조 모두에서 발생합니다. 중요한 것은, 약물 노출 이전에 선선에서 D2 수용체 수준이 낮은 동물은 코카인 자체 투여가 더 커짐을 나타낸다 (Morgan et al. 2002; Czoty 등, 2004; Nader 등, 2006; Dalley 등, 2007). 인간의 영상 연구는 선조체의 코카인 남용자에서 낮은 선조체 D2 수용체 결합이 궤양 - 전두엽 피질과 표피 회선에서 포도당 대사의 감소와 관련되어 운전과 영향을 처리하고 약물 복용 행동을 계속할 수 있음을 보여줍니다 (Volkow et al., 1993, 1999). 몇몇 저자들은 중독에서 D2 수용체 결합의 변화가인지 조절의 부족이나 충동 증가와 같은 약물 자체 투여에 대한 행동 적 취약성을 반영 할 수 있다고 제안했다 (Everitt et al. 2008; Dalley 등, 2011; 그로망 (Groman)과 젠센트 (Jentsch) 2012).

한 가지 PET 영상 연구는 코카인 남용에서 D1 수용체 결합을 측정했다 (Martinez et al., 2009b). 이 연구는 선천성 선천성 D1 수용체 mRNA의 사후 연구와 일치하는 대조군과 비교하여 코카인 남용자에서 D1 수용체 결합에 차이가 없음을 보여 주었다 (Meador-Woodruff et al. 1993). 그러나 이미징 연구는 또한 코카인 의존성 대상 내에서 복부 선조체에서 낮은 D1 수용체 결합이 코카인 자체 투여에 대한 더 큰 선택과 관련이 있음을 보여 주었다. 따라서,이 발견은 변연 선에서의 낮은 D1 수용체 결합이 코카인의 보강 효과에 더 큰 취약성과 관련이있는 표현형을 나타낼 수있다. 이것은 D1 수용체의 자극이 감소하는 반면 D1 수용체의 차단은 코카인의 강화 효과를 향상시키는 반면 (Haney et al., 1999, 2001). 종합하면,이 연구들은 D1 수용체에서 감소 된 신호가 코카인 복용 행동과 관련이있을 수 있음을 나타낸다.

코카인 학대자에서 PET 영상 도파민 방출

시냅스 전 도파민 방출을 측정하는 영상 연구는 코카인 의존성이 도파민 시스템의 자극성 반응에 대한 반응성 감소와 관련되어 있음을 보여줍니다. 예를 들어, 건강한 사람 지원자에서 정신 자극제를 투여하면 11-15 %의 [20C] raclopride binding (ΔBPND)이 감소합니다 (Volkow et al. 1994; Drevets 등, 2001; Martinez et al., 2003; Munro et al., 2006), 코카인 남용자에서 [11C] raclopride 결합의 감소는 현저하게 둔화된다 (Volkow et al., 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011). 따라서 코카인 의존성은 건강한 대조군에 비해 자극제 투여 후 감소 된 [11C] raclopride 치환과 관련이 있으며, 이것은 시냅스 전 도파민 방출의 감소를 나타낸다. PET 이미징 연구는 또한 코카인 남용이 시냅스 전 도파민 저장의 측정을 제공하는 감소 된 [18F] DOPA 섭취량 및 선조체 소포 모노 아민 전달체 2 결합과 관련이 있음을 보여줍니다 (Wu 외, 1997; Narendran et al., 2012).

흥분제에 의한 도파민 방출의 감소 이외에도, PET 이미징은 휴식 상태 (자극제를 투여하지 않은 상태)의 도파민 수치가 코카인 의존성에서 감소 함을 보여줍니다. 이것은 alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT)을 사용하여 내인성 도파민의 급성 고갈 전후에 D2 수용체를 영상화함으로써 수행됩니다. 따라서, AMPT 투여 후 영상화는 [11C] raclopride 결합의 증가를 유발하며, 이는 자극제 투여 후에 나타나는 감소와는 반대이다 (Martinez et al., 2009a). AMPT 투여는 건강한 대조군의 선조체에서 [11.1C] raclopride 결합에서 4.4 ± 11 %의 증가를 가져 왔지만, 코카인 의존적 인 지원자에 대해서는 5.7 ± 5.9 %만이 증가했다 (Martinez et al. 2009a), 이는 코카인 남용에서 기초 도파민 수치가 감소 함을 나타낸다.

종합하면, 코카인 남용에 대한 영상 연구는 감소 된 시냅스 전 도파민 방출로 측정 된 건강한 대조군과 비교하여 선조체 도파민 전달의 감소를 일관되게 보여준다 (Volkow et al., 1997; Malison et al., 1999; Martinez et al., 2007b, 2011) 및 내인성 도파민의 감소 된 기저 수준 (Martinez et al., 2009a). 설치류에서 유사한 발견이 나타났다 (Parsons et al., 1991; 로버트슨 (Robertson) 등, 1991; Rossetti 등, 1992; Weiss 등, 1992; Gerrits 등, 2002) 및 비인간 영장류 (Castner et al., 2000; Kirkland Henry et al., 2009). 따라서, 코카인 의존성은 중독 및 재발에 기여하는 행동과 상호 관련이있는 저 도파민 성 상태와 관련이있다 (Melis et al. 2005). 중요한 것은, 도마 민 신호 전달에 대한 코카인의 급성 효과를 피하기 위해, 그리고이 시점의 임상 적 관련성 때문에, 약 2주의 금욕 이후에 무딘 도파민 방출을 보이는 PET 스캔이 얻어졌다. 이전의 연구에 따르면, 2주의 금욕을 이룰 수있는 코카인 남용자는 그렇지 않은 사람들에 비해 더 나은 치료 반응을 보였다 (Bisaga et al. 2010; Oliveto 등, 2012).

카파 수용체 / 다이노 핀 시그널링

DYN (Dynorphin)은 prodynorphin으로부터 절단 된 펩티드의 종류로, 카파 수용체 (KOR)에 대해 높은 친화도를 갖는 다이 놀핀 A 및 B (및 기타)를 포함한다 (Chen 등, 2007). 현재 오직 하나의 KOR subtype (type 1)이 복제되었고 2 및 3 유형은 가설 화되었지만 아직 완전히 특성화되지 않았다 (Shippenberg et al., 2007). 최근 KOR 선택적 항진제 및 길항제가 개발되어 DYN / KOR 시스템의 신경 화학 및 행동 효과에 대한 조사가 가능해졌습니다. KOR 작용제는 아릴 아세트 아미드 U69593 및 U50488, 그리고 식물에서 발견되는 자연 발생 알칼로이드 인 살 비노 린 (salvinorin A) 샐비어 divinorum (Von Voigtlander and Lewis, 1982; 라티 (Lahti) 등, 1985; 로스 (Roth) 등, 2002). 선택적 KOR 길항제는 nor-binaltorphimine (nor-BNI), 5'-guanidinonaltrindole (GNTI) 및 JDTic (Endoh 등, 1992; 죤스와 Portoghese, 2000; Carroll et al., 2004). KOR의 활성화는 인간과 동물 모두에서 혐오적이며, KOR 작용제는 동물에 의해 스스로 투여되지 않는다 (Mucha and Herz, 1985; 당나라와 콜린스, 1985; 파이퍼 (Pfeiffer) 등, 1986; Bals-Kubik et al., 1993; Walsh 등, 2001; Wadenberg, 2003), 어떤 사람들에게는 그렇게 말할 수 없다.

KOR 시그널링은 복잡하고 작동 제는 다운 스트림 시그널링 (즉, cAMP, IP3 / DAG 및 Ca)을 활성화, 억제 및 / 또는 영향을주지 않는 것으로 나타났다²⁺) (Tejeda et al., 2012). KOR 작용제가 역전 된 것으로 보인다. U- 형태 억제 효과, KOR 억제 성 Gβγ, Gα 모두를 모집하는 능력 때문에_i, Gα_o, Gα_z, 및 Gα₁₆, 및 자극성, Gα_s, G- 단백질 (Law 등, 2000; Tejeda 등, 2012). Nanomolar 리간드 농도는 저해 G 단백질의 모집과 막 흥분성의 감소뿐만 아니라 K의 자극을 통한 송신기 방출을 초래한다⁺- 채널 활동 (Grudt and Williams, 1993) 및 칼슘의 억제²⁺- 채널 및 사전 시냅스 방출 기계 활동 (Gross et al., 1990; Iremonger 및 방, 2009). 대조적으로, sub-nanomolar ligand 농도는 Kα가 Gα와 결합하여 반대 효과를 나타낼 수있다 (Crain and Shen, 1996; Tejeda 등, 2012). KOR 활성은 신호 상호 작용에 의해 D2자가 수용체 - 의존성 도파민 방출의 감소를 조절할 수 있음을 주목해야한다 (Jackisch 등, 1994; Acri 등, 2001; Fuentealba 등, 2006).

선조체의 직접 및 간접 경로에있는 카파 수용체 / 다이 놀핀

중간 가시 뉴런 (MSN)은 투영 부위와 표현하는 단백질에 따라 적어도 두 개의 하위 그룹으로 분류 할 수 있습니다 (Gerfen, 2000; Gerfen 및 Surmeier, 2011). "직접적인"또는 striatonigral 통로는 중간 globus pallidus에 monosynaptically 및 substantia nigra의 도파민 뉴런 세포 기관에 다시 투영 MSNs로 구성되어 있습니다. 직접 경로의 MSN은 도파민 성 D1 수용체, M4 무스 카린 성 아세틸 콜린 수용체, 물질 P 및 다이 놀핀을 발현한다. 간선 striatopallidal 통로는 lateral globus pallidus와 시상 하부 핵을 통해 시냅스 릴레이를 통해 substantia nigra에 도달하는 lateral globus pallidus에 투사하는 MSN으로 구성됩니다. 이 MSN은 도파민 성 D2 수용체, 아데노신 수용체 및 엔케팔린을 발현합니다. 이 두 집단의 MSN의 분리는 등쪽의 선조에서 확립되었지만 몇몇 연구는 NAc에서 MSN의 부분 모집단이 D1 및 D2 수용체를 공동 발현하는 것으로 보인다 (George and O'Dowd, 2007; Valjent et al., 2009). Dopamine은 D1 수용체와 D2 수용체를 통해 cyclic AMP-dependent signaling을 활성화 시키거나 억제 할 수 있습니다. 따라서 도파민은 D1- 및 D2- 발현 MSN에 차별적 인 영향을 미칠 가능성이 있으며, 최근의 데이터는 코카인 투여가 D1- 발현에서 신호 경로를 활성화 시키지만, D2- 발현 MSN에서이를 억제한다는 것을 시사한다 (McClung et al. 2004; Bateup 등, 2010), 중독에서 직접 및 간접 경로 사이의 불균형을 설명 할 수있다 (Lobo et al., 2010; Pascoli 등, 2012).

D1 수용체는 자극 Gα의 활성화를 통해 아데 닐 싸이 라제를 모집한다_s 결과적으로 단백질 키나아제 A (PKA) 의존성 신호 전달 경로의 활성화를 유도하는 아데노신 3 ', 5'- 모노 포스페이트 (cAMP)의 생성을 자극한다. 대조적으로, D2 수용체는 억제 성 Gα를 모집함으로써 아데 닐릴 사이 클라 제 및 cAMP / PKA 경로를 억제한다_i. 따라서, 코카인은 주로 D1 수용체의 활성화를 통해 PKA 신호 전달 경로를 활성화시키고,이 경로의 조작은 코카인에 대한 행동 반응을 변화시킨다 (Girault, 2012). PKA의 하류 표적 중 하나는 전사 인자 CREB이다. 흥미롭게도, 측위 핵에서 CREB의 과발현이 코카인의 보람있는 성질을 감소시키는 반면, 도미넌트 - 음성 형태의 과발현은 코카인의 증진을 향상시킨다 (Carlezon et al. 1998; 월터스와 블렌디, 2001; McClung과 Nestler, 2008) CREB의 활성화가 코카인의 postsynaptic 효과를 방해 할 수 있고 따라서 코카인에 대한 행동 반응을 감소시킬 수 있음을 시사한다. 진핵 핵에서 CREB에 의해 조절되는 하류 유전자들 중 하나는 다이로 핀 (dynorphin)의 전조 유전자 산물 인 preprodynorphin을 암호화한다 (McClung and Nestler, 2008). κ 수용체의 활성화는 코카인 - 유도 된 도파민 방출을 감소시킨다 (검토를 위해, Wee and Koob, 2010; Muschamp and Carlezon, 2013). 따라서, D1 수용체의 자극은 수용체 길항제로 차단 될 수있는 다이 놀핀 (dynorphin) 발현을 증가시킨다 (Liu and Graybiel, 1998). 따라서, D1 / PKA / CREB 경로의 활성화가 다이노 핀 (dynorphin)의 합성 및 방출을 통한 코카인 효과에 중화 될 수 있다고 제안되었다 (Wee and Koob, 2010; Muschamp and Carlezon, 2013), 그림 Figure22.

 

그림 2

다이 놀핀 / 카파 시스템이 코카인 유발 도파민 방출을 방해 할 수있는 모델. 코카인 투여는 도파민 수치를 상승시킵니다. striatonigral 통로에서 중소 가시 뉴런에 의해 표현 D1 수용체에 도파민의 바인딩 (직접 ...

카파 수용체 / 다이 놀핀 및 도파민 신호 전달

DYN / KOR 수용체 시스템은 선조체 도파민 전달 조절에 중요한 역할을하는 것으로 나타났습니다. D1 수용체 - 발현 MSN에서 유래 된 DYN 면역 반응성 축삭 종말은 꼬리 (caudate), 피 텐 (putamen), 및 측부 핵 (nucleus accumbens)에서 발견된다 (Hurd and Herkenham, 1995; Van Bockstaele 등, 1995). KOR은 도파민 뉴런에 대해 시냅스 전 및 시냅스 후에 발현되며, 시냅스 전 KOR은 도파민 축삭 말단상의 DAT에 동반되어이 시스템이 중족 어간 도파민 뉴런을 밀접하게 조절한다는 것을 나타낸다 (Svingos 등, 2001).

많은 동물 연구에 따르면 KOR 작용제를 투여하면 측방 핵과 복부 피 두뇌 영역에서 줄무늬 체와 도파민 신경 세포의 도파민 수준이 감소하는 것으로 나타났습니다 (Di Chiara and Imperato, 1988; Heijna et al., 1990, 1992; Donzanti 등, 1992; Spanagel 등, 1992; Maisonneuve 등, 1994; Xi 등, 1998; Thompson et al., 2000; Margolis et al., 2003; Zhang et al., 2004b). 실제로, KOR 활성화는 자극성 도파민 방출 (코카인)뿐만 아니라 기초 도파민 수준을 감소시킨다 (Spanagel 등, 1990; Maisonneuve 등, 1994; Carlezon et al., 2006; Gehrke 등, 2008). 측 방향 핵으로의 역 투석은 세포 외 도파민을 감소시킨다 (Donzanti et al., 1992; Zhang et al., 2004a). 주목할 만하게,이 효과는 KOR 작동 제를 선조 내로 투여하는 경우에 관찰되는 반면, VTA 로의 투여는 종에 의존하는 것으로 보인다 (Spanagel 등, 1992; Chefer et al., 2005; 포드 (Ford) 등, 2006; Margolis et al., 2006).

KOR 활성화는 전기적으로 유발 된 [³H] 도파민 방출 (Heijna et al., 1992; Yokoo et al., 1992), 이는 또한이 수용체의 활성화가 선조체 도파민 전달을 감소 시킨다는 것을 보여준다. 보다 최근에, Chefer et al. (2005)은 KOR의 결실이 기저 도파민 방출의 증가와 관련되어 있음을 보여 주었다. 대안으로, KOR 길항제는 선조체에서 도파민의 방출을 자극한다 (Maisonneuve 등, 1994; 너 외 여러분, 1999; Beardsley 등, 2005). 마지막으로, 반복 된 KOR 작용제 투여는 선조체 D2 수용체 밀도를 감소시킨다 (Izenwasser 등, 1998). 이러한 발견은 DYN / KOR 시그널링이 선조체에서 도파민 방출 및 도파민 수용체 신호 전달에 대한 억제 조절을 가짐을 보여 주었다 (Bruijnzeel, 2009; Wee 및 Koob, 2010) 과도한 KOR 활성화가 도파민 전달을 측정하는 데 사용 된 양식과는 별개로 선조체 도파민 전달을 유의하게 감소 시킨다는 것을 입증한다.

주목할 만하게, 화상 진찰 연구는 코카인 의존 이외에, 남용의 다른 물질에 중독은 또한 PET로 측정 된 무디게하는 시냅스 전 도파민 방출을 가져온다는 것을 보여준다. 이 발견은 알코올, 메탐페타민, 아편 제 및 담배 의존성에 대한 연구에서도보고 된 바있다 (Martinez et al., 2007a, 2012; Busto et al., 2009; Wang 등, 2012). 일부 연구에서는 DYN / KOR 시스템이 이러한 질환에도 역할을한다는 것을 보여 주었지만 (검토를 위해 Wee and Koob, 2010; Koob, 2013), KOR과 DYN에 대한 약물 노출의 효과는 덜 명확하고 메스 암페타민과 아편 제 의존성에서 더 낮아질 수있다 (Drakenberg et al., 2006; Frankel et al., 2007). 이러한 질환에서 DYN / KOR 시스템과 도파민 신호 전달 사이의 상호 작용을 명확히하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

코카인 행정부와 다이노 핀

많은 동물 연구에 따르면 코카인을 반복 투여하면 DYN, 프로 다이노르핀 (prodynorphin) mRNA 및 프리드 로디 놀핀 (preprodynorphin) mRNA가 증가하는 것으로 나타났습니다. 초기 연구에서 펩티드 수치를 측정 한 결과, 코카인의 만성 투여가 40-100 %에 의한 선조체 다이 올핀 수치를 증가 시킨다는 것을 보여 주었다 (Sivam, 1989; Smiley et al., 1990). 펩타이드 수준 대신 prodynorphin과 preprodynorphin mRNA를 측정하는 연구가이 결과를 반복했다. Daunais et al. (문헌 [Daunais et al., 1993, 1995; Daunais와 McGinty, 1995, 1996)는 코카인 자체 투여가 꼬리 / 피마 넨에서 프리 로디 놀핀 mRNA를 100 % 이상 증가 시킨다는 것을 보여 주었다. 쥐와 마우스의 caudate / putamen에서 preprodynorphin mRNA level 50-100 %를 증가시키는 것으로 코카인 투여가 다른 그룹에 의한 연구에서도 유사한 결과가보고되었다 (Yuferov 등, 2001; Zhou 등, 2002; Jenab 등, 2003; Schlussman 등, 2003, 2005; Zhang et al., 2013). Spangler et al. (1993, 1996) 코카인은 caudate / putamen에서 prodynorphin mRNA를 40 %만큼 증가 시켰으며, 이러한 수치는 며칠 동안 상승한 것으로 나타났다. 전반적으로, 설치류에 대한 위의 연구는 코카인 투여가 DYN, prodynorphin 및 preprodynorphin mRNA를 40에서 100 % 정도의 수준으로 증가 시킨다는 사실을 일관되게보고합니다. 이전의 연구에 따르면 DYN 펩티드와 prodynorphin / preprodynorphin mRNA의 수준은 상호 관련이 있으며, 이는 mRNA의 증가가 펩타이드 자체의 증가를 밀접하게 반영한다는 것을 보여줍니다 (Li et al. 1988; 시팜, 1996).

설치류에서 발견 된이 연구 결과는 붉은 털 원숭이와 인간에 대한 연구에서 재현되었습니다. Fagergren et al. (2003)는 코카인을자가 투여 한 히말코 원숭이에 대한 연구를 실시하여 prodynorphin mRNA 수준이 배측 국면 꼬리말 (83 %), 중심 꼬리 (34 %) 및 등쪽 피타 맨 (194 %)에서 증가한다는 것을 보여 주었다. 인간에서는 허드와 헤 켄햄 (1993)은 코카인 남용이 피험자와 비교하여 코카인 남용 피험자에 대한 사후 연구에서 피라미드와 꼬리 사안에서 프리드 로디 놀핀 mRNA의 증가와 관련이 있다고 처음보고했다. 보다 최근에, Frankel et al. (2008)는 코카인 남용자와 대조군의 사후 연구에서 DYN 펩타이드 수치를 측정하였고 꼬리 끌림에서 DYN의 유의 한 증가를 보였고 대조군과 비교하여 피 텐의 유의 한 증가 경향을보고했다. 복부 pallidum에서 매우 큰 증가가 보였지만 시상, 정면, 측두엽, 정수리 및 후두 피질에서 차이가 없었다. 종합하면, 코카인 노출은 설치류, 비인간 영장류 및 인간의 카파 수용체에서 선조체 DYN 신호 전달을 증가시킨다. DYN이 도파민 신호 전달에 미치는 영향을 고려할 때, 코카인 노출에 의한 DYN 수준의 지속적인 증가는 코카인 남용자에게 설명 된 시토 도파민 성 상태에 관여 할 가능성이있다.

인체 및 동물 연구에서의 이러한 연구 결과는 KOR 신호 전달을 목표로하는 치료가 코카인 추구 행동을 조절할 것이라고 제안합니다. 그러나, 코카인 자체 투여에 대한 KOR 작용제 또는 길항제 투여의 효과를 조사한 동물 연구는 혼합되어있다 (검토를 위해, Wee and Koob, 2010; Butelman et al., 2012). 부분적으로이 효과는 KOR / DYN의 변화가 느리게 발병하기 때문에 사용 된 보강 일정, 투여 약물 용량 및 효과시기에 달려 있습니다 (Wee et al. 2009; 놀 (Knoll) 등, 2011). 더욱이, DYN / KOR 시스템은 코카인 노출로 인한 혐오 효과를 중재하는데 더 중요한 역할을하는 것으로 보인다.

카파 수용체 / 다이노 핀 및 스트레스 - 유도 코카인 - 추구 행동

동물 연구는 KOR 활성화와 스트레스 유도 코카인 찾기 행동 사이의 관계를 조사했습니다. DYN은 선조체, 편도체 및 해마의 물리적 스트레스에 반응하여 방출된다 (Shirayama et al., 2004; Land et al., 2008), KOR의 봉쇄는 코카인 추구 행동에 대한 스트레스의 영향을 감소시킨다. McLaughlin et al. (2003)는 수영 스트레스와 사회적 패배 스트레스가 생쥐의 코카인에 대한 조건부 선호도 (CPP)를 유의하게 향상 시킨다는 것을 보여 주었다. 이 효과는 KOR 길항제 투여에 의해 차단되었고 prodynorphin knock-out mice에서는 나타나지 않았다 (McLaughlin et al. 2003, 2006). 또한, 코카인 조절 전의 KOR 작용제의 투여는 후속하는 코카인 유발 CPP의 강화에있어서 스트레스만큼 효과적 이었음이 나타났다 (McLaughlin et al. 2006). Beardsley et al. (2005)는 통제 할 수없는 발걸음을 쫓아 설치류에서 코카인을 누르는 레버가 회복되고이 효과가 KOR 길항제 인 JDTic의 투여에 의해 차단된다는 것을 보여주었습니다. 이 같은 라인을 따라, Redila와 Chavkin (2008) 간헐적 인 발 충격, 강제 수영 및 KOR 작용제 투여가 모두 마우스에서 코카인 CPP를 회복 시킨다는 것을 보여 주었다. 이 효과는 KOR 길항제 또는 -BNI를 사용한 전처리로 차단되었으며, KOR 또는 프로 다이노르핀이 결핍 된 마우스에서는 발생하지 않았다. Carey et al. (2007)는 또한 KOR 길항제를 사용한 전처리가 스트레스에 의한 코카인 CPP 복직을 막음을 보여 주었다.

이 연구는 KOR의 신호가 스트레스를받은 코카인 추구 행동에 중요한 역할을한다는 것을 보여줍니다. 최근의 연구에 따르면 DYN 신호 및 부 신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)가 함께 작용하여 코카인의 음성 강화 효과를 증가시키는 것으로 나타났습니다 (Koob et al. 2004). Land et al. (2008)는 활성화 된 형태의 KOR에 대해 인산화 선택적 항체를 사용하였고, 물리적 스트레스와 CRF 투여 모두가 DOR에 의존하는 KOR의 활성을 유발한다는 것을 보여 주었다. Valdez et al. (2007)는 원숭이에서 코카인 탐색 작용이 KOR 작용제의 투여에 의해 회복되고이 효과가 CRF 길항제 투여에 의해 차단된다는 것을 보여 주었다. KOR 작용제는 설치류 및 인간에서 HPA 축을 자극한다 (Ur 등, 1997; Laorden et al., 2000), KOR 활성화가 CRF 방출을 유도한다는 것이 이전에보고되었다 (Nikolarakis et al., 1986; 송 (Song)과 타케 모리 (Takemori) 1992) 및 그 반대 (Land et al., 2008).

인간 코카인 남용자에 대한 연구는 스트레스가 약물 남용 및 재발의 위험을 증가 시킨다는 것을 보여 주었다 (De La Garza et al. 2009). 시상 하부 뇌하수체 부신 축의 약리학 적 또는 심리적 활성화는 증가 된 코카인 사용의 가능성 이외에 갈망을 증가시키는 것으로 나타났다 (Elman et al., 2003; Shoptaw 등, 2004; 엘만 (Elman)과 루카스 (Lukas) 2005). Sinha와 동료들은 스트레스 이미지가 코카인에 대한 불안과 갈망을 증가 시킨다는 것을 보여주었습니다 (Sinha et al. 1999, 2006; 폭스 (Fox) 등, 2006). 중요하게이 그룹은 또한 스트레스에 의해 유발 된 코카인 갈망이 입원 치료로 인한 퇴원 후 코카인 의존성 피험자에서 재발하는 데 더 짧은 시간과 관련되어 있음을 보여 주었다 (Sinha et al. 2006). 현재까지 중독에서의 이미징 연구는 스트레스에 의한 코카인 추구 행동의 복직에 초점을 맞추지 않았으며 향후 연구는 도파민과 KOR 신호 및 스트레스의 역할에 초점을 맞추어야합니다.

따라서 DYN / KOR 신호는 약물 중단과 스트레스 유발 약물 복용과 관련된 부정적인 영향을 중재함으로써 약물 탐색 행동을 회복시키는 데 결정적인 역할을하는 것으로 보인다 (Koob and Le Moal, 2008; Muschamp and Carlezon, 2013).

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