9 월 30, 2013 * 탈리아 러너
도파민 뉴런은 가장 연구되고 가장 센세이셔널 한 뉴런입니다. 최근에 그들은 최근에 약간의 정체성 위기를 겪어 왔습니다. 도파민 뉴런이란 무엇입니까? 도파민 연구에서 흥미로운 최근의 비틀기는 도파민 뉴런이 모든 종류의 것이라는 신화를 결정적으로 부인했습니다.
도파민 뉴런 (신경 전달 물질 인 도파민을 방출하는 뉴런으로 정의 됨)이 도파민 뉴런이 아닌 많은 방법이 있습니다. 여기서 세 가지 멋진 방법에 집중하겠습니다.
- 도파민을 방출하는 모든 뉴런이 같은 장소에서 동시에 방출하지는 않습니다. 도파민 뉴런은 신경 회로에 연결되는 방식에 따라 뇌 기능과 행동에있어 서로 다른 역할을합니다.
- 도파민을 방출하는 모든 뉴런이 도파민만을 방출하는 것은 아닙니다. 일부는 신경 회로 기능에 어떻게 영향을 미치는지에 중대한 영향을 미칠 수있는 다른 신경 전달 물질을 방출 할 수 있습니다.
- 도파민을 방출하는 모든 뉴런이 항상 도파민을 방출하는 것은 아닙니다. 일부 뉴런은 도파민 합성 기계를 켜거나 끌 수 있습니다. 이 능력으로 인해 이전 연구에서 도파민 뉴론으로 인식되지 않았을 수도 있습니다.
이 흥미 진진한 새로운 연구 결과를 설명하기 전에 도파민 뉴런에 대한 표준 신경 과학 101 소개를 드리겠습니다. 도파민 뉴런 기능에 대한이 영향력있는 이론은 Wolfram Schultz와 그의 동료 인 1997 Science 지에서 나온 것입니다.예측과 보상의 신경 기질. " 일부 백그라운드 속도로 발사되는 도파민 뉴런은 예기치 못했지만 예상치 못한 보상에 반응하여 더 많이 발동한다는 것을 보여주었습니다. 또한, 보상을 기대하고 그것을 얻지 못하면 도파민 뉴런이 덜 발사됩니다. 이 발견은 Schultz et al. 도파민 뉴런이 "보상 예측 오류"를 인코딩한다고 제안합니다. 즉, 그들은 당신이 예상했던 것보다 좋고, 좋았거나, 나쁜지 여부를 알려줍니다. Schultz et al. "이 뉴런의 반응은 비교적 균질합니다. 서로 다른 뉴런이 같은 방식으로 반응하고 서로 다른 식욕 자극이 비슷한 신경 반응을 유도합니다. 모든 반응은 대다수의 도파민 뉴런에서 발생합니다 (55에서 80 %). "
보상 예측 오차의 컴퓨터로서 도파민 뉴런의 역할은 매혹적이고 가치있는 연구로 남아 있지만, 보상 예측 오차가 도파민 뉴런이하는 ALL이라면, 그 중 400,000-600,000은 무엇을 필요로 하는가? * 여기에 뇌의 도파민 뉴런은 (설치류 뇌의 횡단면에) 위치합니다 :
성체 설치류 뇌에서 도파민 뉴런 세포군 A8-A16의 분포. Björklund, A. & Dunnett, SB 뇌의 도파민 뉴런 시스템 : 업데이트. 신경 과학의 경향 30, 194–202 (2007).
* 인간의 경우. 원숭이에는 160,000-320,000이 있고 설치류에는 20,000-45,000 만 있습니다.
이 다이어그램을 보면, 이미 도파민 뉴런 그룹 사이에 약간의 해부학 적 구별이있는 것 같습니다. 이것이 A8-A16로 표시된 이유입니다. 또한 미묘한 기능적 함의가있는 것으로 판명 된 더 미세한 해부학 적 구별이 있습니다. 첫 번째 연구에서는 Lammel et al. 위의 그림에서 VTA 또는 A10와 같은 다른 뇌 영역과의 연결성에 의해 복부 tegmental 영역에서 도파민 뉴런을 구별하는 방법에 대해 설명합니다. Lammel et al. VTA 내에 도파민 뉴런의 적어도 2 개의 분리 가능한 개체군이 있음을 관찰했다. 한 인구는 뒷다리 tegmentum라는 뇌 영역에서 입력 신호를 가져 와서 출력 신호를 중추 신경 (이 LDT- 도파민 -NAc 뉴런이라고 부름)이라는 뇌 영역으로 보냅니다. 다른 집단은 측면 habenula로부터 입력을 얻고 전두엽 피질 (LHb-dopamine-PFC 뉴런이라고 부른다)에 산출물을 보냅니다. 그래서? 이 도파민 뉴런들이 다른 뇌 회로에 연결되어 있다는 사실이 행동에 전혀 문제가되지 않습니까? Lammel et al. 문제가되는 것으로 나타났다. 사용할 때 광 유전학그들은 마우스에서 LDT-dopamine-NAc 뉴런에 대한 입력을 활성화 시켰으며, 동물은 자극을받는 환경과 양의 연관성을 형성한다는 것을 발견했다. 그들은 뇌 자극을받은 상자 부분에 더 많은 시간을 투자하기로 결정했습니다. 대조적으로, Lammel et al. LHb- 도파민 -PFC 뉴런에 대한 입력을 활성화 시켰지만, 정확한 반대가 관찰되었다. 동물들은 자극을받은 상자의 일부를 피했습니다. 다른 연구에서 같은 그룹에 의해 쥐가 자연적으로 좋거나 나쁜 것을 경험할 때이 별개의 회로의 힘은 차별적으로 조절되었습니다. 코카인을 투여 한 마우스는 LDT- 도파민 -NAc 경로의 증가 된 강도를 나타내지 만, LHb- 도파민 -PFC 경로는 변화하지 않았다. 그들의 발에 자극제를 투여 한 마우스는 LDT- 도파민 -NAc 경로에는 변화가 없었지만 LHb- 도파민 -PFC 경로의 강도는 증가했다.
슐츠 (Schultz) 등은 도파민 신경 세포가 동질성이라는 최초의 주장을 폄하했다 (Lammel et al. 그들이 그렇지 않다는 것을 발견했습니다. 이 개정은 1990에서 2010로 변경된 사용 가능한 도구의 민감도 증가로 인해 발생했을 수 있습니다. Lammel et al.은 새로운 창의력과 결합하여보다 새롭고 우수한 도구를 제공했습니다. 슐츠 (Schultz) 등이 접근 할 수 없었던 미묘한 부분을 구별하기 위해. 이러한 미묘함을 드러내면서 Lammel et al. 인구의 55-80 %에서 응답을 보았 기 때문에 전체적인 클래스의 신경을 알아 냈다고 믿는 자만심을 입증하는 데 도움이되었습니다. 특히 기준에 대해 완전히 확신하지 못하거나 그 인구를 정의하는 데 사용되었습니다. (생체 내 신경 기록 동안 도파민 뉴런을 정의하는 문제는 전적으로 다른 문제이다). Schultz 외의 모든 신용 도파민 연구의 불을 밝히기위한 것이었지만, 그것은 종말점보다 더 많은 출발점이었다.
그들이 참여하는 뇌 회로에 의해 뉴런을 그룹화하는 것은 뇌 회로가 어떻게 작동 하는지를 파악하려고한다면 많은 의미를가집니다. 하지만 도파민 뉴런의 도파민 부분을 알아 내려고한다면 어떨까요? 대부분의 도파민 뉴런 연구는 도파민 신경 세포가 발동 할 때 신경 전달 물질 인 도파민 (dopamine)을 방출한다고 가정했습니다.이 작은 분자는 다음과 같습니다.
사실 그것은 우리가 "도파민 뉴런 (dopamine neuron)"을 정의한 방법입니다. 그러나 과학에서 흔히있는 것처럼 상황은 그렇게 간단하지 않은 것으로 나타났습니다. 여기서 논의 할 두 번째 연구에서 과학자들은 도파민 뉴런이 도파민과 함께 글루타메이트와 GABA라고 불리는 다른 신경 전달 물질 분자를 동시에 방출 할 수 있다는 증거를 보였다.
실제로, 도파민 뉴런의 상이한 서브 세트는 주로 글루타메이트 또는 GABA를 주로 방출한다. 연구 방법 Hnasko et al. 및 Stuber et al. VTA에서 도파민 뉴런이 글루타메이트를 동시에 방출한다는 것을 입증했다. 첫째, 그들은 많은 VTA 도파민 뉴런이 뉴런으로부터 방출을 위해 글루타메이트를 포장하는 단백질 인 VGLUT2라고 불리는 글루타메이트 운반자를 발현한다는 것을 알아 냈다. VGLUT2의 존재는 도파민 뉴런이 도파민 이외에 글루타메이트를 포장하고 있다는 것을 의미합니까? 이 질문을보기 위해, 과학자들은 도란 뉴런 자극 (도파민 뉴런이 위의 Lammel et al.의 토론을 참조)에서 도란 뉴런의 자극에 대한 반응 인 원자핵의 뉴런의 반응을 관찰했다. 사실 그들은 도파민 반응보다는 글루탐산 작용과 일치 할 수있는 유형의 VTA 도파민 뉴런의 자극에 대한 교접 핵 뉴런의 빠른 흥분성 반응을 관찰했다. 이러한 반응은 글루타메이트 수용체의 길항제에 의해 차단되었지만 도파민 수용체의 길항제에 의해서는 차단되지 않았다. 또한, 도파민 뉴런에서 VGLUT2이 결핍되도록 유전자 조작 된 마우스에서, 그러한 반응은 보이지 않았다.
그러나 글루타메이트의 공동 방출은 모든 도파민 뉴런에서 일어나는 것은 아닙니다. Lammel et al.의 연구 에서처럼 연결성이 중요합니다. Stuber et al. (Dynal striatum)에 결과물을 보내는 흑색질 (substantia nigra, A9)이라는 인접 지역의 도파민 뉴런이 글루타메이트 방출의 증거를 보이지 않았 음을 관찰했다. 그 부정적인 결과는 여전히 논란이되고 있습니다. 다른 그룹, Tritsch et al.는 흑질 도파민 뉴런에 의한 글루타메이트 방출의 몇몇 증거를 관찰했다. 또한, 그들은이 substantia nigra dopamine neurons가 또 다른 신경 전달 물질 인 GABA를 동시에 방출한다는 것을 증명했다. 그러나 이상하게도 substantia nigra dopamine neuron은 정상적인 GABA transporter 인 VGAT를 발현하지 않습니다. 대신, Tritsch et al. 도파민 운반체 인 VMAT가 도파민과 함께 시냅스 방출을 위해 포장하여 GABA를 공동 수송 할 수 있음을 발견했다. Tritsch 등의 연구 결과는 흑질 도파민 뉴런을 넘어 일반화 될 수있다. GABA가있는 한 VMAT을 표현하는 모든 것이 GABA를 패키지로 만들 수 있습니다. Tritsch et al.의 연구에서 생기는 핵심 질문 중 하나는 흑색질에서 GABA가 합성되는 곳과시기입니다. 그럼에도 불구하고, 거기에 있습니다.
대부분의 경우 도파민 뉴런에서 글루타메이트와 GABA 동시 방출의 함의가 남아 있습니다. 유일하게보고 된 행동 효과는 Hnasko et al. 종이. 그들은 도파민 뉴런에서 VGLUT2이 결핍 된 마우스가 정상 마우스보다 코카인에 대한 반응이 적다는 것을 보여줍니다. 그게 지금이야. 그 밖의 것이 없다면, 우리는 송신기 공동 방출 현상에 대해 얼마나 더 배워야 하는지를 보여줍니다.
지금까지 우리는 도파민 뉴런이 서로 다른 뇌 회로에 연결되면 서로 다른 신호를 보낼 수 있으며, 도파민 이외의 화학 물질을 사용하여 뇌 회로에서 지정된 역할을 할 수 있다는 것을 알았습니다. 여기서 조사 할 세 번째 연구에서는 그림에 정말로 차가운 복잡성의 또 다른 계층을 추가 할 것입니다. 도파민 뉴런은 뇌 회로에 참여하는 방식을 변경할 수 있습니다. 도파민을 전혀 방출하지 않는다. 이 경우, 덜시스 (Dulcis) 시상 하부에있는 지금까지 이야기 해 왔던 것과 약간 다른 도파민 뉴런 그룹을 보았다. 연구팀은 쥐의 도파민 뉴런 수가 쥐가 겪는 "일광"의 길이에 따라 변동하는 것으로 보였다. 그것이 일광이 아니기 때문에 일광을 따옴표에 넣었습니다. 통제 된 실험실 환경에서 조명이 켜져 있는지 여부입니다. 대부분의 실험 동물은 하루 12 시간의 빛을 보지만 Dulcis et al. 또한 하루 5 시간이나 19까지 시도했습니다. 장기간을 경험 한 쥐는 시상 하부에서 더 적은 도파민 뉴런을 가지고 있었고, 짧은 날을 경험 한 쥐들은 더 많은 것을 보였다. 추가 조사에서, 그들은 다른 빛 조건에서 도파민 뉴런의 수의 변화가 죽어서 태어난 뉴런 때문이 아니라고 결정했다. 같은 뉴런은 모든 조건에서 실제로 존재했지만, 도파민을 켜거나 끄고있었습니다. 가벼운 노출로 인해 이러한 변화가 발생하는 이유는 무엇이며 정확한 행동 결과는 무엇인지 아직 분명하지 않습니다. 결과적으로 오랜 시간이 걸리던 도파민 신경 세포는 우울하고 불안한 행동을 보였습니다 (쥐는 야행성이며 어두운 것을 선호합니다). 시상 하부의 도파민 뉴런이 독소로 사망 한 쥐도 마찬가지였다. 그러나 쥐가 하루에 12 시간의 빛을 얻은 후 도파민 뉴런을 독소로 죽인 다음 쥐에게 하루에 5 시간의 빛을 투여하면 이전의 비 도파민 성 뉴런이 도파민을 방출하고 우울증이 덜 해지도록 모집되었다 행동이 관찰되었다. 정말 멋진! 그리고 중요하게도이 연구는 이전에 도파민 뉴런으로 확인하지 않은 뉴런이 올바른 조건에서 변형 될 수 있음을 입증합니다. 우리의 두뇌의 일부 측면은 안정적으로 만들어 지지만 많은 사람들이 항상 변화하여 우리가 내면화하고 우리의 경험에 적응할 수있게합니다.
이 모든 연구가 끝나면 우리는 무엇을 배웠는가? 나에게 큰 그림 테이크 아웃은 뇌를 이해한다는 것은 복잡성을 인식한다는 것을 의미한다. 좀 더 구체적으로 말하자면 분자와 세포를 회로와 행동으로 연결 시켜서 연구의 양식을 망라하는 생물체의 정의를 제공하는 것을 의미합니다. 더 이상 하나의 신경 전달 물질만으로 그룹화 뉴런을 방출 할 수 없습니다. 그 그룹화는 때로는 여전히 관련성이있을 수 있지만 위의 연구에서 보았 듯이 항상 그런 것은 아닙니다. 공식적으로 도파민 뉴런으로 알려진 그룹을 다시 정의하는 것에 대해 생각하면서, 우리는 뒷얘기가 제공하는 관점으로 이전 문헌의 수십 년을 다시 살펴볼 필요가 있습니다. 구형 도파민 뉴런 연구의 데이터가 잘못되었다는 것은 아니지만 결론은 우리가 생각한 바가 아닐 수도 있습니다. 어느 것이 좋은 것일 수 있습니다. 정확히 도파민 뉴런이 인코딩하는 것에 대한 많은 수수한 주장은 실제로 서로 다른 맥락에서 많은 다른 것들을한다는 것을 이해함으로써 해결 될 수 있습니다. 놀라지 마라. 혼란 스러울 지 모르지만, 이것은 성숙한 과학의 매우 일반적인 과정이다. 공정이 정상 일뿐만 아니라 절대적으로 중요합니다. 과학자들은 중요한 개념적 발전을 반영하기 위해 끊임없이 정의를 질문하고 개정해야합니다.
정의가 혼란 스러울 수 있습니다. 그들은 또한 지루할 수도 있고, 너무 자주 사람들을 과학에서 멀어지게 만들 것이라고 걱정합니다. 제가 처음 생물학을 공부할 때, 끝없는 정의처럼 보이는 것을 기억하기 위해 플래시 카드를 만드는 데 몇 시간을 보냈습니다. 나는 이것을 생물 학자 클럽에 지루하고 필요한 시작으로 간주했다. 기본적으로, 그것은 일종의 일이지만, 나는 일하는 과학자들과 고등 문제를 논의 할 수 있도록 어휘를 배워야한다고 스스로에게 말했다. 내가 나의 경력에서 더 발전해 나감에 따라 감사하게 된 것은 흑백, 옳고 그른 것 같은 뉘앙스가있는 것들이 얼마나 미묘하고 역사가 풍부한가하는 것이다. 도파민 뉴런의 정의와 같은 과학적 정의는 단지 공통 언어를 제공하는 것이 아닙니다. 그들은 우리 수사의 본질을 구조화합니다. 우리는 실험을 진행하기 위해이 구조가 필요하지만 그렇게 할 때 이러한 정의가 우리를 제한 할 수있는 방법을 알고 있어야합니다. 정의 된 그룹을 서로 비교합니다. 우리는 그룹 평균에 대해 이야기합니다. 따라서 우리 그룹에 어떤 것들이 포함되어 있는지는 우리의 데이터가 어떻게 보이고 우리가 의미하는 바를 결정하는 데 극적으로 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 우리는 항상 범주화에 내재 한 편견을 알고 있어야합니다. 결국 정의는 너무 지루하지 않습니다! 이러한주의 사항에 대한 토론은 학생들에게 실제 과학자처럼 생각하는 법을 가르치면서 입문 과정 자료를 상당히 자극 할 수 있습니다.
신경 세포 유형을 정의하는 특별한 문제는 실제로 적시에 밝혀졌습니다. 몇 주 전에, 첫 번째 중간보고 브레인 이니셔티브 워킹 그룹에서 나왔다. (Astra Bryant 's 게시 주제에 관해서). 여기에는 FY 2014에 대한 9 가지 중요 우선 순위 연구 영역이 요약되어 있으며, 첫 번째는 "셀 유형의 인구 조사를 생성합니다."이 보고서는 내가 여기서 논의한 문제점을 인식합니다.
경험, 연결성 및 신경 조절기를 비롯한 다양한 요소가 초기 유사 뉴런의 분자, 전기적 및 구조적 특성을 다양화할 수 있기 때문에의 연결 유형이 무엇인지에 대한 합의가 아직 없습니다. 경우에 따라 하위 유형을 서로 구분하는 경계가 명확하지 않을 수도 있습니다. 그럼에도 불구하고 유형은 불변의 속성과 일반적으로 고유 한 속성에 의해 잠정적으로 정의 될 수 있으며이 분류는 인구 조사를위한 좋은 시작점을 제공 할 수 있다는 일반적인 합의가 있습니다. 따라서 센서스는 잘 설명 된 큰 종류의 뉴런 (예 : 피질의 흥분성 피라미드 뉴런)으로 시작한 다음이 분류 내에서 더 세분화 된 범주로 진행해야합니다. 이 인구 조사는 처음에는 불완전 할 것이며 반복을 통해 개선 될 것이라는 지식으로 취해진 것입니다.
"도파민 뉴런은 무엇인가?"라는 질문에 대한 답은 아직 나오지는 않지만 질문에 대한 높은 인식과 그것을 따라야하는 자금은 중요한 첫 단계입니다. 건배.
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