위상 도파민 신호 전달의 상실 : 새로운 중독 마커 (2014)

추상

중독에서 도파민은 어떤 역할을합니까? 이 질문은 지난 40 년 동안 중독 연구의 최전방에있었습니다. 이 기간 동안 많은 연구가 정신 자극제와 보상 약물 효과의 보람있는 효과에서 중뇌 변형 및 나이브 로스트리아 도파민 전달을 암시합니다. 동시에, 복부 및 / 또는 등쪽 striatum의 도파민 전송이 psychostimulant 중독에 중요하다고 주장하는 몇 가지 저명한 dopaminergic 중심 중독 이론 ^1-5, 출현했다. 이 이론들은 주로 학습 상을 보상하는 데 중요한 패스트릭 도파민 전달의 역할을 평가하기위한 시간 해상도가없는 병변, 수용체 약리학 및 미세 투석 기술을 사용한 연구에서 유래되었습니다 ⁵정신 자극제 중독의 동물 모델에서 고속 스캔 개발 생체내에서 2 차적인 도파민 방출과 만성 이식 가능한 미세 센서의 후속 발달을 측정하는 전압 전류 법 ⁶ 시간이 지남에 따라 설치류를 행동 할 때 신경 전달 물질 방출의 변동을 확인하는 것은 Willuhn et al. ⁷ 이 질문에 답하십시오.

이전 연구에서 ⁸연구 그룹은 만성 이식 가능한 마이크로 센서 방법을 사용하여 도파민에 기초한 이상 행동 습관 중독 이론의 특정 예측을 테스트했습니다 ⁵, 코카인 자체 투여의 도파민 조절이 시간이 지남에 따라 복부에서 등쪽의 선조로 이동한다고 주장했다. 그들은 코카인을 하루에 1 시간 (제한된 접근 조건)으로자가 투여하도록 훈련 된 쥐의 복부 선조체에서 코카인 주사를위한 레버 - 프레스 직후의 도파민 신호가 1 주 및 2 주보다 3 주에 더 높았다는 것을 발견했다 . 대조적으로, 도파민 신호는 1 주에 등쪽 선조에서 관찰되지 않았지만 2-3 주 동안 나타났다. 이 데이터는 도파민에 기초한 이상 행동 습관 중독 이론을지지합니다.

현재 연구에서, Willuhn et al. ⁷ 코카인 연장 (6 시간 이상)을 한 쥐가 시간 경과에 따라 코카인 섭취량을 증가 시키거나 상승시키는 중독 관련자가 관리 절차를 사용하여이 영향력있는 이론을 더 테스트했습니다. 이 절차는 간헐적 인 제한된 약물 사용에서 사람의 과도한 약물 사용으로의 전환을 모델링 한 것으로 생각됩니다 ⁹. 직선적 인 예측은 확장 된 접근 에스컬레이션 과정에서 상선 도파민 신호가 복부에서 등쪽의 선조로 '더 일찍'전달 될 것이라고 예측할 수 있습니다. 그러나 그들의 연구 결과는이 예측에 반하는 결과를 낳았다.

저자들은 쥐의 복부 선조체 (측부 핵 핵)와 등쪽 선체 (배 외측 영역)에 전압 전류 전극을 이식했다. 그들은 1 주간 단시간 액세스시 정맥 내 코카인에 대해 코 누스 (nose-poke) (operant response)로 그들을 훈련시켰다. 코카인 주입은 1-second tone-light cue와 쌍을 이루었다. 후속 20 주 동안, 쥐에게 코카인에 매일 3 시간 연장했다. 이 6 주 동안 저자는 각 코 - 펑크 반응 직후 phasic dopamine 신호를 측정했습니다. phasic dopamine 신호는 약물 관련 단서에 대한 조절 된 도파민 반응을 반영한다고 생각됩니다 ⁶.

1 주에, 저자는 강화한 코 - 찌르기 직후 복부 striatum에서 phasic 도파민 신호를 관찰했다; 이 신호는 2 및 3 주 동안 점차 감소했습니다. 이 자료는 코카인에 대한 짧은 접근을 제공 한 쥐에 대한 이전 연구 결과를 확인하고 확장합니다 ⁸. 그러나, 코카인에 대한 짧은 접근 동안 등쪽 striatum에서 신호 phasic 도파민에 대한 이전의 발견과는 달리, 확장 액세스 동안 phasic 도파민 신호는 약 두 번째 주 동안 등장 하 고 완전히 3 주 동안 사라졌습니다 (그림 1). 이러한 데이터는 복부에 있지만 Dorsal striatum이 아닌 phasic dopamine 신호 전달의 소실은 코카인 자체 투여의 증가를 예언한다.

  

그림 1

코카인 자체 투여의 단계적 확대 도중 phasic dopamine 신경 전달에 대한 세 가지 탁월한 중독 이론의 예측과 Willuhn et al. 7의 phasic dopamine 변화에 대한 생체 내 관찰의 비교.

저자들은이 결론을 포스트 - 혹 현재, 확장 된 접근 연구 모두의 데이터 분석 ⁷ 및 이전 단편 연구 ⁸복부에있는 그러나 Dorsal striatum에서의 phasic dopamine 신호 전달의 소실은 매일의 접근 조건과 무관하게 코카인 자체 투여의 증가와 관련되어 있음을 보여주고있다. 즉, 3- 주 기간 동안 안정한 코카인 자체 투여를 유지하는 두 가지 접근 조건으로부터의 래트에서 시간 경과에 따른 위상 도파민 신호의 상실은 없었다. 저자들의 결론에 대한 추가 지원은 도파민의 전구체 인 L-DOPA의 전신성 또는 복부 줄무늬 체 주사가 코카인 자체 투여를 '사전 에스컬레이트 된'수준으로 감소시키는 도발적인 관찰이며, 현저하게 L-DOPA는 또한 복부 striatum에 phasic 도파민 신호. 종합하면, 결과는 코카인의자가 투여가 증가한 것이 뇌 영역에서의 도파민 신호 전달의 상실로 반영되는 손상된 복부 선조체 도파민 기능에 기인 한 것이라고 제안했다. Willuhn의 예기치 않은 결과 et al. ⁷ 중독 이론과 코카인 중독 치료에 영향을 미칠 수 있습니다.

중독 이론에 관해서, 현재 데이터가 중독 이론의 3 가지 영향력있는 클래스에 부합하는 정도를 고려해 보자 : 인센티브 감응 ³, 비정상적인 습관 학습 ⁵ 상대방 프로세스 ¹⁰ (그림 1). 인센티브 감각 이론은 코카인 자체 투여의 확대가 약물 관련 신호에 대한 복부 선조체 도파민 성 반응의 증가와 관련이있을 것으로 예측하며, 이는 Willuhn et al. 데이터. 위에서 언급했듯이 도파민에 기초한 이상 행동 습관 중독 이론 ⁵ 코카인 자체 투여의 확대가 약물 관련 신호에 대한 척수 선의 도파민 성 반응의 증가와 관련이 있다고 예측했는데,이 예측도 확인되지 않았다. 대조적으로 상대 프로세스 이론에 따르면 코카인에 대한 접근성 확대와 마약 섭취 증가는 마약 유도 hypodopaminergic 상태로 인한 phasic dopamine 신호 전달의 감소와 연관되어, docphoric withdrawal로 이어져 코카인으로 하여금 도파민 신호를 정상, 마약 순진한 수준 ^{10, 11}. 그러나 Willuhn의 결과를 토대로이 이론들을 폐기하기에는 너무 이릅니다. et al.: 그들의 연구는 시냅스 전 도파민 전달의 한 측면만을 평가했으며, 모든 평가는 매일의자가 관리 세션으로 제한되었다.

본 연구의 결과는 미래 연구에 대한 질문을 제기한다. 한 가지 질문은 코카인 신호에 대한 반응이 시간이 지남에 따라 점진적으로 증가 할 때 금욕기 동안 복부 및 / 또는 등측 선조의 신호 전달이 다시 나타날지 여부입니다. 또 다른 질문은 복부 줄무늬 상 도파민 신호의 소실이 아편 제제 (예 : 헤로인) 자체 투여의 증가를 예측하는지 여부입니다. 복부 줄무늬 도파민이 헤로인 자기 투여에 결정적인 역할을하지 않는다는 증거가 있음 ¹², 우리는 이것이 사실이 아닐 수도 있다고 예측합니다.

마지막으로, Willuhn에 의해 시연 된 L-DOPA의 만성 투여의 도발적인 결과 et al. ⁷ 코카인 중독에 대한 약물 개발에 영향을 미칠 수 있습니다. 코카인 중독에 대한 FDA 승인 의약품은 아직 없습니다. 그러나, 몇몇 임상 연구는 agonist에 근거한 대체 치료 (예, 처방 된 구강 암페타민)가 불법적 인 코카인 사용을 감소 시킨다는 것을 제시했다 ¹³. Willuhn의 데이터 et al. ⁷ 이 작용제에 기초한 치료 양식의 유용성에 대한 추가적인 임상 전의 증거를 제공한다.

그림 1 Willuhn에 의한 phasic dopamine 변화의 in vivo 관측 비교 et al. ⁷ 코카인 자체 투여의 단계적 확대 도중 phasic dopamine neurotransmission에 대한 세 가지 탁월한 중독 이론이 예측되었다. 인센티브 - 감광 (파란색 음영), 비정상 학습 이론 (주황색 음영) 및 상대 프로세스 이론 (빨간색 음영)뿐만 아니라 Willuhn의 위상 도파민 변화에 대한 예측 et al. (VMS, 파란 뇌 영역 및 흔적) 및 배측 선조체 (DLS, 붉은 뇌 영역 및 흔적)에 대한 청색 음영 (대담한 흔적)을 제공합니다. Phasic 도파민 신호는 쥐의 강화 된 코 - 포크 (pose) 반응에 정렬되어 (시간 0), 코카인 주입이 톤 - 라이트 큐와 쌍을 이룬다. 이론 예측과 관련된 모든 흔적은 가설 적이며, 경험적 흔적은 Willuhn et al. Top : 코카인 자체 관리에 1 시간 연장 된 6 주. 중간 : 2 주. 아래 : 3 주. VMS에서 관찰 된 도파민 변화는 상대 프로세스 이론의 예측과 가장 일치합니다. CC, 코퍼스 callosum. 에서 인센티브 - 민감화 이론, 중독성 약물은 상황과 신호에 인센티브를 부여하는 중 중격 도파민 시스템에서 도파민 신경 전달을 증가시킵니다. 도파민 계통에서 오래 지속되는 약물 유도 적응은 약물 및 약물 관련 단서에 과민 반응을 일으킨다 ^2-4. 에 이상 학습 이론, 마약에 반복적으로 노출되면 복부 선조체의 행동을 통해 마약 관련 단서에 대한 파블로 비아와 도구 적 반응을 높입니다. ⁴, 지느러미 줄무늬 ¹⁴ 아니면 둘다 ^{5, 15}. 증가 된 반응성은 결과 평가 절하에 민감하지 않아 불리한 결과에도 불구하고 약물 사용을 계속할 수 있으며 약물 탐색 및 복용에 대한 통제에서 진행성 도파민 의존성 복부 - 배면 선조체 교대가 중재하는 과정 ⁵. 에 상대 프로세스 이론에 따르면, 초기 약물 사용은 주로 약물의 보상 효과에 의해 제어되지만 만성 약물 사용은 중변 연계 도파민 보상 시스템의 기능 저하와 연관되어 코카인이 정상, 약물 순진한 상태로 도파민 기능을 복원하도록 유도하는 불쾌한 금단 상태로 이어집니다. 레벨 ^{10, 11}. 참고 : 우리는 인센티브 - 민감성 이론을위한 지느러미 striatum에서 도파민 신호 예측을 나타냅니다, 왜냐하면 이러한 이론은 복부 striatum 도파민에 관한 구체적인 예측을했기 때문에.

각주

참고자료