인간 행동의 도파민 작용 기초 : 분자 이미징 연구 (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009년 33월;7(1109):32-10.1016. 도이: 2009.05.005/j.neubiorev.2009. Epub 27년 XNUMX월 XNUMX일.

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추상

이 체계적 검토에서는 행동 작업을 수행하는 동안 세포외 DA 수준의 변화를 조사한 인간 분자 이미징 연구에 대해 설명합니다. 실험 방법의 이질성은 메타 분석을 제한하지만 다양한 방법론적 접근 방식의 장점과 한계를 설명합니다. 실험 결과의 해석은 국부적 뇌혈류(rCBF) 변화, 머리 움직임 및 제어 조건 선택에 의해 제한될 수 있습니다. 우리는 비디오 게임 플레이 중 선조체 DA 방출에 대한 원래 연구를 재검토합니다(Koepp 등, 1998) 머리 움직임과 rCBF 변경의 잠재적으로 혼란스러운 영향을 설명합니다. [의 변경 사항11C]raclopride 결합은 선조체 뇌 영역뿐만 아니라 선조체 뇌 영역에서도 검출될 수 있습니다. 그러나 우리는 선조체 변화가 DA 방출 측면에서 명확하게 해석되지 않을 수 있음을 시사하는 증거를 검토합니다. 여러 조사에서 운동 학습 및 실행, 보상 관련 프로세스, 스트레스 및 인지 성능과 같은 작업 구성 요소 동안 선조체 세포외 DA 농도의 증가가 발견되었지만 잠재적으로 편향되는 요인의 존재를 신중하게 고려해야 합니다(가능한 경우 설명해야 함). 미래 연구를 설계하고 해석할 때.

키워드 : 도파민, PET, SPET, 선조체, D2/3 수용체, [11C]raclopride, 인지, 보상, 스트레스, 운동

개요

1998년에 우리는 행동 과제를 수행하는 동안 인간의 도파민(DA) 방출이 증가했다고 보고했습니다.Koepp 등, 1998) 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용합니다. DA D 앞에서2/3 수용체 방사선 추적자 [11C]raclopride, 자원봉사자들이 비디오 게임을 했습니다. 깃발을 수집하고 금전적 보상을 얻기 위해 탱크가 전장 주변을 성공적으로 조종해야 했습니다. 감소 [11C]raclopride 결합, i와 일치휴식 상태와 비교하여 비디오 게임을 하는 동안 피험자의 선조체에서 DA 방출 증가가 관찰되었습니다.. 이 연구는 처음으로 정상적인 인간 행동 중 DA 방출을 시연했으며 학습, 보상 및 감각운동 통합과 같은 프로세스에서 DA의 역할에 대한 비침습적 조사를 위한 단계를 설정했습니다. 여기에서 검토할 것처럼 인간 행동의 도파민 기반을 설명하는 문헌은 현재 빠르게 확장되고 있으며 DA 방출은 특히 여러 운동, 보상 관련 및 인지 기능과 연관되어 있습니다. 이와 동시에 지난 XNUMX년 동안 D를 사용하여 DA 방출을 측정하는 방법론적 접근 방식이 많이 개선되고 발전했습니다.2/3 PET 및 관련 기술인 단일 광자 방출 단층 촬영(SPET)을 사용하는 방사성 추적자.

역사적 관점에서 볼 때, DA 수용체 방사성 추적자를 선택하여 세포외 DA 수준의 변화를 이미지화하는 데 사용될 수 있다는 제안은 1989년에 시작되었습니다. 예 생체 D의 민감도를 보여주는 데이터2/3 내인성 DA 수준의 변화에 ​​대한 수용체 방사성 추적자 (로스 (Ross) 등, 1989a; 로스 (Ross) 등, 1989b; Seeman et al., 1989). 이 민감도도 관찰될 수 있다는 표시 생체내에서 양전자방출단층촬영(PET) 기술을 사용하여 D의 변위가 증가하면 급속히 뒤따릅니다.2/3 추적자(18F)-N-메틸스피로페리돌은 개코원숭이에게 항콜린성 벤즈트로핀을 투여한 후 관찰되었습니다.Dewey 등, 1990). 이 발견은 이후 암페타민에 의해 유도된 DA 방출을 조사하기 위해 동일한 기술을 적용함으로써 확인되었습니다.Dewey 등, 1991). 그 후 인간을 대상으로 한 획기적인 조사가 신속하게 이루어졌습니다. t의 결합 감소를 보여주는 데이터그는 D2/3 수용체 PET 방사성추적자 [11C]raclopride는 암페타민 투여에 대한 반응으로 1992년에 발표되었습니다.Farde 등, 1992) DA 재흡수 억제제인 ​​메틸페니데이트를 투여한 후에도 유사한 결과가 얻어졌습니다. (Volkow et al., 1994).

D의 능력2/3 DA 방출을 지수화하는 수용체 방사성 추적자 생체내에서 일반적으로 '고전적인 점유 모델'로 설명됩니다. 디2/3 수용체 방사성추적자는 수용체 결합을 위해 DA와 경쟁하므로 방사성추적자 결합 잠재력(BP)의 감소는 DA 방출의 증가로 해석됩니다.참조 (라루엘 2000a)). 특정 뇌 관심 영역(ROI)에 존재하는 방사성 추적자의 양은 PET 및 SPET를 사용하여 감지할 수 있습니다. 그런 다음 방사성추적자의 수용체에 대한 특이적 결합은 방사성추적자의 동역학을 주의깊게 모델링하여 추론됩니다. 비도파민성 신경전달물질 시스템을 표적으로 하는 약리학적 화합물의 투여와 함께 사용되는 이러한 기술을 통해 인간 뇌에서 DA 방출의 신경약리학을 조사할 수 있었습니다.Breier 등, 1998; 브로디 (Brody) 등, 2004; Dewey 등, 1993; Vollenweider 등, 1999), 그리고 DA(예: 암페타민)를 방출하는 약리학적 과제를 사용하는 연구는 많은 뇌 장애의 신경화학에 대해 많은 것을 밝혀줍니다.Abi-Dargham 외, 1998; Breier 등, 1997; Laruelle 등, 1996; Laruelle 등, 1999; 피치니 등, 2003; 로사 외., 2002; 싱어 (Singer) 등, 2002; Volkow et al., 1997; Volkow et al., 2007). 그러나 행동학적으로 관련된 비약리학적 자극에 의해 생성된 DA 방출을 연구하는 능력은 인간 행동의 도파민 기반과 질병 메커니즘에서의 역할을 조사하는 측면에서 더 큰 기능적 관련성을 가집니다.

D가 될 가능성2/3 방사성추적자 PET 기술은 비약리학적 개입에 따라 예상되는 DA 방출의 상대적으로 작은 변화를 측정할 수 있을 만큼 민감한 것으로 입증되었으며, 도파민성 신경생리학에 대한 자세한 검토와 이러한 매개변수를 시뮬레이션에 통합한 후 1995년에 처음 제안되었습니다(피셔 (Fischer) 등, 1995; 모리스 (Morris) 등, 1995). 이러한 시뮬레이션의 긍정적인 결과에 힘입어 우리는 비디오 게임 플레이 중 DA 릴리스에 대한 초기 연구를 수행했으며 [11C]라클로프라이드BP(Koepp 등, 1998).

우리의 원래 연구 결과가 출판된 이후(Koepp 등, 1998), 이 분야에서는 다양한 접근법을 사용하는 많은 연구가 있었지만 최선의 방법에 대한 명확한 합의는 없습니다.. 이 논문의 목적은 사람의 DA 방출에 대한 분자 이미징 연구를 체계적으로 검토하고 사용된 방법론적 접근법을 비판적으로 평가하는 것입니다. 또한 특정 방법론적 요인이 결과를 변경할 수 있는 정도를 평가하고 설명하기 위해 원본 데이터를 다시 분석합니다. 우리는 인간의 DA 방출에서 비약리학적으로 유발된 변화에 대한 분자 영상 연구 결과를 검토함으로써 결론을 내리고, 이러한 연구가 인간 행동 측면에서 DA의 역할에 대해 우리에게 말한 내용을 요약합니다.

실험 동물에 대한 연구가 도파민성 신경 생리학에 대한 이해를 크게 높였기 때문에 우리는 D를 사용하여 DA 방출의 비약리학적으로 유발된 변화를 측정하는 것과 관련된 이 시스템의 구성 요소를 설명함으로써 이 리뷰를 시작합니다.2/3 수용체 방사성 추적자 및 PET 방법론. 그런 다음 이전 데이터에 대한 체계적인 검토 및 재평가 결과를 제시합니다.

도파민 시스템의 신경생리학

전기생리학적 기록에 따르면 '기준선'에서는 강장제 또는 '심박조율기' 발사라고 불리는 약 4Hz의 주파수로 중간선 DA 뉴런에서 활동 전위가 발생하는 것으로 나타났습니다.Grace et al., 1984b). 보상, 보상을 예측하는 자극, 새로운 각성 자극 또는 스트레스 자극이 제시되면 DA 뉴런 발사 속도의 짧은 폭발이 발생합니다(앤스트롬과 우드워드., 2005; Carelli 등, 1994; Grace et al., 1984a; Hyland 외, 2002; Schultz 등, 1988; Steinfels et al., 1983). 활동전위 빈도의 이러한 폭발은 세포외 DA 농도의 일시적인 증가와 관련이 있으며, 이는 전류측정법 또는 순환 전압전류법을 사용하여 침습적으로 측정할 수 있습니다.Dugast 등, 1994; Garris et al., 1994; 벤턴 외, 2003; 와이트맨 2006). 대조적으로, 도파민성 뉴런 집단 활동(자발적으로 활성인 DA 뉴런의 비율)의 변화 또는 시냅스전 조절을 통해 발생하는 강장성 DA 방출 수준의 변화는 미세투석을 사용하여 침습적으로 측정할 수 있습니다.Floresco 등, 2003). 방출된 DA는 도파민 수송체(DAT)를 통한 확산 및 재흡수를 통해 세포외 공간에서 제거됩니다.Cragg et al., 2004).

전산 모델은 단계적 DA가 보상 기반 학습과 보상 제공을 극대화할 행동 선택을 위한 '교육 신호'를 제공할 수 있음을 시사합니다. (바이엘 외., 2005; Dayan et al., 2002; Montague et al., 1996; Montague et al., 2004; 슐츠, 1997). 행동과 반응의 활력을 활성화하거나 활력을 주기 위해 강장제 DA 수준의 변화가 제안되었습니다(Niv 2007). PET 방사성추적자 BP의 변화는 아마도 강장제 및 위상성 DA 방출로 인해 발생하는 세포외 DA의 순 변경을 반영하는 것 같습니다. 그레이스, 2008), 또한 DA 재흡수 및 확산.

세포외 도파민 수준과 D2 ​​방사성추적자 결합 사이의 관계

작업 유발 DA 방출에 대한 PET 연구에서 다소 반직관적인 발견은 많은 연구에서 감지된 변화의 규모가 암페타민과 같은 정신자극제 투여 후 관찰된 것과 유사하다는 것입니다. 쥐를 대상으로 한 미세투석 연구에서는 새로운 환경으로의 이동과 같은 비약리학적 자극이 복부 선조체(측좌핵)의 DA 수준을 약 20% 정도 증가시키는 것으로 나타났습니다. (이웃 외., 2001), 암페타민 투여는 세포외 DA 수준을 약 1500%까지 증가시킬 수 있습니다. (예 : (쉬퍼 외, 2006). 이중 미세투석과 PET 연구는 세포외 DA의 변화 크기와11C]라클로프라이드 결합은 적용된 자극에 따라 달라집니다(Breier 등, 1997; 쉬퍼 외, 2006; 츠카다 외, 1999). D2 길항제 방사성추적자 변위는 일반적으로 약 40-50%를 초과하지 않습니다. (Kortekaas 등, 2004; 라루엘 2000a). 기본 수준에서 이 천장 효과는 D의 수가 제한되어 있다는 사실과 관련이 있습니다.2 선조체의 수용체.

체외 D에 대한 연구2 수용체는 전환 불가능한 최고 수준(D2높이) 및 낮음(D2낮음) 작용제 결합에 대한 친화성 상태; 디2높이 상태는 G-단백질 결합으로 인한 기능적 상태로 간주됩니다. (Sibley 외, 1982). 길항제는 두 수용체 상태 모두에서 동일한 친화성을 갖는 반면, 작용제는 D에 대해 더 큰 친화성을 갖습니다.2높이 (1-10 nM) D보다2낮음 상태(0.7-1.5μM) (Freedman et al., 1994; Richfield 등, 1989; Seeman et al., 2003; Sibley 외, 1982; Sokoloff 등, 1990; Sokoloff 등, 1992). 이를 바탕으로 체외에서 데이터 및 생체내에서 기준선 D의 추정치2 DA에 의한 점유 및 높은 친화도 상태의 수용체 비율, D의 천장 효과를 설명하려는 모델이 제안되었습니다.2 PET 데이터(라루엘 2000a; Narendran et al., 2004). 이 모델은 D의 비율이2 DA에 의한 경쟁에 취약한 길항제 방사성추적자 결합은 ~38%입니다.

최근에는 디2/3 작용제 방사성 추적자는 D보다 더 민감할 수 있다는 희망으로 개발되었습니다.2/3 같은 장소에서 더 큰 경쟁이 일어나기 때문에 DA의 변동을 탐지하는 길항제 방사성 추적자(커밍 (Cumming) 등, 2002; 황 (Hwang) 등, 2000; Mukherjee 외, 2000; Mukherjee 외, 2004; Shi 등, 2004; 윌슨 (Wilson) 등, 2005; Zijlstra 등, 1993) D의 감도 증가2/3 세포외 DA의 변화에 ​​대한 작용제 방사성 추적자는 아직 사람에게서 확인되지 않았습니다. D의 민감도를 탐구하는 초기 연구2/3 작용제 방사성 추적자 [11C]PHNO는 암페타민에 의해 유발된 DA 변화에 대해 이전에 관찰된 것과 유사하거나 기껏해야 약간 더 큰 민감도를 나타냈습니다.11C] raclopride (윌라이트 외, 2008).

D 사이의 관계2/3 방사성추적자 결합 및 세포외 DA 수준은 또한 작용제 의존성 수용체 내재화를 반영할 수 있습니다.Goggi 외, 2007; 라루엘 2000a; Sun 등, 2003) 및/또는 D2 단량체-이량체 평형(로건 외., 2001a). 아래에서 더 자세히 설명하겠지만, D에 비해 세포외 DA의 변화 동역학은2/3 방사성추적자 동역학은 방사성추적자 결합 잠재력의 변화 정도를 결정하는 데에도 중요할 수 있습니다(모리스 (Morris) 등, 2007; Yoder et al., 2004). 따라서 D의 BP가 변경되는 동안2/3 [와 같은 방사성 추적자11C]raclopride는 세포외 DA 수준과 용량 의존적 관계를 명확하게 보여주며, 이 관계의 성격은 복잡하고 선형성은 적용된 자극 유형에 따라 달라질 수 있습니다.

경쟁은 주로 시냅스 외의 것일 수 있습니다

D 전반에 걸쳐2/3 PET 문헌에서는 대부분의 D2/3 수용체는 시냅스와 D2/3 따라서 방사성 추적자 PET는 시냅스 DA 전송을 측정합니다. 그러나 여러 연구에서 D의 위치가 밝혀졌기 때문에 이러한 해석은 재고되어야 합니다.2/3 수용체 및 DAT는 주로 시냅스 외 (Ciliax 등, 1995; Cragg et al., 2004; 허쉬 (Hersch) 등, 1995; Sesack et al., 1994; 영 외, 1995; 졸리 외., 1998). 이는 DA가 선조체에서 체적 전달을 통해 작용한다는 잘 받아들여지는 견해와 일치합니다(Fuxe 외, 2007; 졸리 외., 1998). 위상 방출 후 DA는 방출 위치에서 수 마이크론을 확산시킬 수 있습니다(고온 (Gonon) 등, 2000; Peters et al., 2000; 벤턴 외, 2003); 시냅스 틈의 너비(약 0.5μm)보다 훨씬 큰 거리(Groves et al., 1994; 피켈 등, 1981). 시냅스 틈 내의 DA 농도는 일시적으로 1.6mM까지 상승할 수 있습니다(Garris et al., 1994), 자연적인 DA 과도 현상 또는 설치류의 전기 자극 펄스에 따라 발생하는 시냅스 외 DA 농도는 ~ 0.2-1 μM 범위입니다 (Garris et al., 1994; 고논 1997; 로빈슨 (Robinson) 등, 2001; 로빈슨 (Robinson) 등, 2002; 벤턴 외, 2003).

DA 선조체 전달의 최근 모델은 D의 활성화를 예측합니다2높이 단일 DA 소포가 방출된 후 수용체는 최대 7μm의 최대 유효 확산 반경에서 발생할 수 있는 반면, 낮은 친화도 수용체에 결합할 수 있는 1μM의 농도는 <2μm의 최대 유효 반경과 관련됩니다. 두 값 모두 시냅스 틈의 크기를 훨씬 초과합니다(Cragg et al., 2004; Rice 등, 2008). 추가 분석에 따르면 D에 대해2높이 하나의 시냅스에서 방출된 DA는 이 반경 내의 20-100 DA 시냅스 근처에 있는 수용체(시냅스 내부 또는 외부)에 영향을 미칠 수 있습니다.Cragg et al., 2004; Rice 등, 2008). 이러한 역학적 분석을 통해 선조체 DA 시냅스의 새로운 모델이 제안되었습니다.Rice 등, 2008), 이는 DA가 시냅스 외 공간으로의 상당한 유출과 시냅스 내 D에 대한 시냅스 외의 우세한 활성화를 설명합니다.2 수용체. 이 모델은 추가 평가가 필요하지만 시냅스 외 수용체가 결합 및 치환에서 우세하지는 않더라도 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.2/3 선조체의 방사성추적자.

경쟁은 해부학적으로 뚜렷한 선조체 구획 내에서 발생할 수 있습니다.

선조체는 일반적으로 XNUMX개의 해부학적 하위 구분으로 나뉩니다. 꼬리핵, 피각 및 복부 선조체. 등쪽 선조체(neostriatum)는 미상핵과 피각의 대부분을 포함하는 반면, 복측 선조체는 측좌핵, 후각결절의 일부, 미상핵과 피각의 가장 복내측 부분으로 구성됩니다. 등쪽 선조체는 주로 흑색질로부터 DA 섬유를 수용하는 반면, 복부 선조체로의 DA 입력의 기원은 주로 복부 피개 영역(VTA)에 있습니다. DA 뉴런은 피질 영역의 글루타메이트성 구심성 신경에 의해 신경지배되며, 이는 세포체와 말단 수준에서 DA 방출을 조절합니다.Cheramy et al., 1986; Karreman et al., 1996; 레비엘 외, 1990; Murase 등, 1993; 테이버 등, 1993; 테이버 등, 1995). 선조체로의 피질 입력은 지형학적으로 조직되어 평행한 피질-선조체-시상-피질 고리를 형성합니다(Alexander et al., 1986). 이러한 루프는 등외측에서 복측 방향 구배를 따라 구성되며, 이는 기능적으로 운동, 인지 및 보상 과정과 관련될 수 있습니다.하버 (Haber) 등, 2000). 일반적으로 말하면, 인간이 아닌 영장류에 대한 해부학적 연구는 운동피질과 전운동피질이 피각으로 돌출되어 있음을 보여줍니다.플래허티 외., 1994), 미상의 머리는 전전두엽 피질로부터 입력을 받습니다(셀레몬 외, 1985) 복부 선조체는 안와 및 내측 전두엽 피질로부터 돌출부를 받습니다(쿠니시오 외, 1994).

이러한 해부학적 세분은 PET 이미지 분석을 위한 '기능적 세분'(감각운동, 연관 및 변연계)으로도 개념화되었습니다(Martinez et al., 2003). 이 모델은 상당한 중복으로 인해 배타적이라기보다는 확률론적 모델로 보아야 합니다(Martinez et al., 2003) 그리고 스캐너 해상도와 부분 볼륨 효과(Drevets 등, 2001; Mawlawi 외, 2001). PET가 선조체의 기능적으로 분리된 영역에서 DA 방출의 변화를 감지할 수 있다는 가장 설득력 있는 증거는 Strafella와 동료들의 반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 연구에서 제공됩니다.Strafella 등, 2001; Strafella 등, 2003; Strafella 등, 2005). 등측면 PFC의 자극은 [11C] 미상핵의 머리에 결합하는 라클로프라이드(Strafella 등, 2001). 운동 피질이 자극되었을 때 반대 패턴이 관찰되었습니다. [ 감소하다11C]raclopride 결합은 피각에서 관찰되었으나 다른 선조체 부위에서는 관찰되지 않았습니다.Strafella 등, 2003; Strafella 등, 2005). 이러한 발견은 영장류의 피질선조체 돌기에 대한 해부학적 연구와 일치합니다.플래허티 외., 1994; 쿠니시오 외, 1994; 셀레몬 외, 1985) PET로 촬영된 증가된 DA 방출의 공간적으로 구별되는 영역이 조사 중인 개별 행동 프로세스와 기능적으로 관련될 수 있음을 제안합니다.

DA 릴리스 이미징의 방법론적 측면

방사성리간드의 선택

현재 D2/3 선조체의 수용체 결합은 일반적으로 PET 방사성 리간드를 사용하여 정량화됩니다.11C]라클로라이드 또는 단일 광자 방출 단층 촬영(SPET) 방사성 리간드 [123나]IBZM과 [123나는] 자존심이 강하다. 이들 D2 길항제 방사성 추적자는 내인성 DA의 증가 또는 감소에 의해 쉽게 대체될 수 있습니다(엔드레스 등, 1998; 라루엘 2000a). 기타D2 스피페론 및 D1 방사성추적자와 같은 길항 방사성추적자는 수용체 내재화와 같은 요인으로 인해 세포외 DA의 변화에 ​​쉽게 취약하지 않습니다.라루엘 2000a), 단량체-이량체 형성(로건 외., 2001b) 또는 추적자 동역학(모리스 (Morris) 등, 2007) 상술 한 바와 같이. 새로 개발된 D로 얻은 최근 이미지2/3 작용제 방사성 추적자 [11C]PHNO는 [에 비해 선조체 및 담창구의 복부 부분에서 더 높은 결합을 나타냅니다.11C] raclopride (윌라이트 외, 2006), 이는 [의 더 높은 친화력에 기인할 수 있습니다.11C]D의 경우 PHNO3 이상2 수용체 (Narendran et al., 2006). 인간 지원자에서는 아직 확인되지 않았지만, [11C] PHNO는 선조체의 복부 측면에서 DA 방출의 변화를 평가하는 데 특별한 이점을 제공할 수 있습니다. DA는 D에 대한 친화력도 더 높기 때문입니다.3 이상2 수용체 아형(Sokoloff 등, 1990). 아래에 자세히 설명되어 있듯이, 선조체 D를 측정하기 위해2 수용체 가용성 및 선조체외 DA 방출 가능성, 다음과 같은 고친화성 길항제 방사성추적자11C]FLB457 및 [18F]fallypride가 필요합니다(알토 외, 2005; Montgomery et al., 2007; Riccardi 등, 2006a; 리카르디 (Riccardi) 등, 2006b; Slifstein 등, 2004).

체계적인 방법과 결과

비약리학적으로 유발된 DA 방출에 대한 모든 PET 및 SPET 연구를 식별하기 위해 Medline 및 PubMed 서지 데이터베이스를 키워드 "도파민", "방출 단층 촬영", "과제", "스트레스", "보상", "운동"을 ​​사용하여 검색했습니다. "인지". 우리는 또한 출판물 내에서 참고 문헌을 직접 검색했습니다. 우리는 대조 조건에 비해 비약리학적 자극을 적용한 후 사람의 세포외 DA 농도 변화를 추론하기 위해 PET 또는 SPET를 사용한 연구를 선택했습니다. 이 검색 전략을 사용하여 우리는 44년부터 1998년 2009월까지 출판된 XNUMX개의 출판물을 식별했습니다. 표 1.

표 1  

인간의 도파민 방출에 대한 비약리학적 연구: 방법론적 측면

실험적 설계

제시된 바와 같이 표 1, 여러 가지 방법론적, 분석적 접근법이 [11C]raclopride 연구는 다양한 실제적, 방법론적 장점과 단점이 있는 행동 문제에 따른 DA 방출에 대한 연구입니다. DA 방출의 변화는 '차단' 또는 '변위' 연구를 사용하여 추론할 수 있습니다. 차단 연구에서 방사성추적자 결합은 DA 활성화('챌린지') 조건 및 제어 조건에서 측정됩니다. 여기서 D의 변화는 다음과 같습니다.2/3 방사성추적자 투여 전에 수용체 점유가 유도됩니다(라루엘 2000a). DA 방출의 크기는 활성화 조건에서 제어를 빼는 방식으로 추론됩니다. 세션은 일반적으로 별도의 날에 수행되며 [11C]raclopride는 일반적으로 볼루스 용량으로 투여됩니다. 이것은 아마도 선조체 DA 방출 조사에 가장 일반적으로 채택되는 접근 방식일 것입니다(참조: 표 1).

단일 스캔 세션 동안 DA 릴리스를 측정하는 방법도 있습니다. 이 디자인은 단일 방사화학 합성 및 투여에 대한 요구 사항과 세션 효과 회피와 같은 몇 가지 실질적인 이점을 가지고 있습니다. 방사성추적자 투여 후 활성화 패러다임이 시작되므로 이를 '변위' 연구라고 합니다. 여기, [11C]라클로프라이드는 방사성추적자 평형을 유지하기 위해 초기 볼루스 투여 후 지속적인 주입(BI(볼루스 주입) 방법이라고 함)으로 투여할 수 있으며, 이 기간 동안 제어 및 활성화 데이터가 모두 수집됩니다.카슨 외, 1997; Watabe et al., 2000). 우리는 이전에 스트레스로 인한 DA 방출을 조사하기 위해 BI 접근 방식을 채택했습니다(몽고메리 외., 2006a), 고통스러운 자극을 가하는 동안 DA 방출을 조사하는 다른 그룹에서도 사용되었습니다.Scott 등, 2006; 스콧 외., 2007b; Scott 등, 2008) 및 운동 학습(Garraux 등, 2007). 변위 연구는 또한 다음의 단일 볼루스 투여를 사용하여 수행될 수도 있습니다.11C] 라클로라이드. 여기에서 동적 스캔 데이터는 활성화 패러다임 동안 방출된 DA에 의해 유도된 방사성추적자의 세척에 대한 가정된 증가를 측정하는 데 사용됩니다(알퍼트 외., 2003; 파파타 외, 2002). 이 접근법은 보상 수행 중 DA 릴리스 조사에 적용되었습니다(파파타 외, 2002) 및 운동 과제(Badgaiyan 외, 2003; Badgaiyan 외, 2007; Badgaiyan 외, 2008).

이러한 접근법의 상대적 장점과 단점을 더 깊이 논의하기 위해서는 방사성추적자 약동학 모델링의 다양한 접근법에 대한 간략한 설명이 필요합니다. 이러한 모델에 대한 자세한 설명을 보려면 독자는 다음 리뷰를 참조하세요.Slifstein 등, 2001) 및 다음 섹션에 인용된 원본 방법론 논문이 있습니다. 여기서는 행동 패러다임 중 DA 방출 측정에 적용된 방법에 특히 중점을 둡니다(자세한 내용은 표 1) 증가된 DA 방출의 역학, 특히 행동 활성화 패러다임과 관련이 있을 수 있는 머리 움직임의 변화, 혈류 변화와 같은 생리학적 측면에 대한 직접적인 논의입니다.

내인성 전달물질 방출(이 경우 DA)을 검출하기 위한 PET 접근법은 이용 가능한 신경수용체 부위(B)의 농도 변화 추정을 기반으로 합니다.이익), 이는 Michaelis-Menten 방정식에 따라 국소 신경전달물질 농도의 관련 변화에 반응하여 발생합니다. 방사성 리간드의 운동적 거동(예: [11C]raclopride)는 차례로 B에 의존합니다.이익, 추적자 농도에서는 선형입니다. 이를 통해 결합 전위(BP)를 결정할 수 있습니다. BP는 평형 상태에서 뇌의 자유 방사성 리간드 농도에 대한 특이적으로 결합된 방사성 리간드의 비율과 같습니다. 시험관 내에서 경쟁 리간드가 없을 때 BP는 방사성 추적자 결합 부위의 밀도와 같습니다(B최대)를 방사성추적자 친화성(KD()Mintun 외, 1984). 실제로 PET 연구에서 BP는 특이적으로 결합된 추적자와 자유 및 비특이적으로 결합된 구획의 평형 비율로 정의됩니다(이를 BP로 표시함).ND) 또는 혈장의 것과 관련하여 BP로 표시됨PP (Innis 등, 2007). 혈압의 변화ND, (또는 BPPP) 활성화 연구에서 일반적으로 B의 변화를 반영하는 것으로 가정됩니다.이익, K보다는D 방사성 추적자의 경우 혈압 감소ND 증가된 내인성 신경전달물질 방출을 반영하는 것으로 가정됩니다.

BPND 는 평형 개념이지만 동적 PET 연구뿐만 아니라 특정 결합 부위가 없는 적절한 참조 영역이 있는 경우 평형 PET 연구를 통해 추정할 수도 있습니다. 동적 연구의 정량화에는 조직에 방사성 추적자가 전달되는 시간 과정을 설명하는 입력 기능이 필요하지만 동맥 샘플링의 필요성을 피하기 위해 혈장 입력 기능은 가능한 경우 추적자 시간 과정으로 대체될 수 있습니다. 참조 지역 자체. 을 위한 [11C]raclopride, 소뇌를 사용할 수 있습니다(건 (Gunn) 등, 1997; 흄 (Hume) 등, 1992; Lammertsma 등, 1996b; 로간 (Logan) 등, 1996). 우리는 동맥 입력 기능을 사용한 작업 유발 DA 방출에 대한 PET 연구를 알지 못합니다. 방법론적 단순성으로 인해 표 1 참조 영역 접근 방식을 채택했습니다. 두 사람을 위해 [123I]작업 유발 DA 릴리스에 대한 IBZM SPECT 연구(라리쉬 등, 1999; Schommartz 등, 2000), 피질 영역의 참조 ROI가 선호되었습니다.

BI 기술은 일단 평형에 도달하면 BP가 증가하므로 상당한 이점을 제공합니다.ND ROI의 방사성추적자 농도와 기준 영역의 방사성추적자 농도의 비율로 계산할 수 있습니다. (BPND= (씨투자 수익 (ROI) - CREF)/기음REF)). 이 접근법은 동적 볼루스 연구에 적용되는 분석 방법에 비해 상대적으로 간단하다는 장점이 있습니다(카슨 2000), 혈압의 변화ND 오래 지속될 수 있습니다(카슨 2000; 휴스턴 외., 2004), 이는 단일 BI 스캔 접근 방식을 사용하는 경우 제어 및 챌린지 조건이 거의 균형을 이룰 수 없음을 의미합니다. 따라서 챌린지 조건은 일반적으로 방사성 붕괴로 인해 데이터의 통계적 품질이 저하되는 스캔의 두 번째 부분에서 발생합니다(Martinez et al., 2003). 그러나 일부 비약리학적 문제의 경우 균형을 맞추는 것이 가능할 수 있습니다(스콧 외., 2007b), 아마도 DA 농도 변화의 더 작은 규모(예를 들어 암페타민 투여로 인한 변화와 비교하여)는 수용체 내재화와 같은 XNUMX차 과정을 현저하게 초래하지 않아 혈압이 지속적으로 감소할 수 있기 때문입니다.Laruelle, 2000).

방사성추적자를 볼루스 주사로만 투여하는 경우, 특이적 결합에 대한 최대 값이 얻어지면 일시적인 평형이 가정될 수 있습니다(Farde 등, 1989); 이는 이 약의 빠른 볼루스 주사 후 약 20-25분 후에 발생합니다.11C] raclopride (Ito 등, 1998). BI 접근 방식과 달리 방사성 추적자가 조직을 씻어내기 시작하면 평형이 유지되지 않으며 BP는 그래픽 분석과 같은 모델 기반 방법을 사용하여 파생되어야 합니다.로간 (Logan) 등, 1990; 로간 (Logan) 등, 1994; 로간 (Logan) 등, 1996) 또는 구획 동역학 분석(Farde 등, 1989; Lammertsma 등, 1996b) ROI의 시간-활동 곡선을 동맥 또는 참조 영역 추적기 입력 함수(TIF)의 곡선과 연관시킵니다. Logan 플롯이라고도 하는 가역 추적기에 대한 다중 시간 그래픽 분석 방법은 선형 회귀를 통해 DVR(분포량 비율)을 제공합니다. 여기서 DVR = BP입니다.ND+ 1 (로간 (Logan) 등, 1990; 로간 (Logan) 등, 1996). 행동 연구에서 이 방법은 Volkow와 동료가 수행한 작업 유발 DA 방출 조사에 사용되었습니다.Volkow 등, 2002b; Volkow et al., 2004; Volkow et al., 2006; 왕 (Wang) 등, 2000). Logan 방법은 구획 모형을 지정할 필요가 없다는 장점이 있습니다. 선험적인, 그러나 통계적 잡음이 모수 추정치를 편향시킬 수 있다는 점에서 비판을 받았습니다(Slifstein 등, 2000).

도시 된 바와 같이 표 1작업 유발 DA 방출에 대한 대부분의 조사에서는 구획 분석과 소뇌 TIF를 결합한 단순화된 참조 조직 모델(SRTM)을 사용했습니다.건 (Gunn) 등, 1997; Lammertsma 등, 1996a; Lammertsma 등, 1996b). SRTM과 같은 구획 운동 모델은 다양한 생리학적 구획(예: 혈장, 유리 구획, 비특이적 결합 구획, 특이 결합 구획)의 방사성추적자 농도와 이러한 구획 사이의 방사성추적자 이동 속도 상수를 설명하여 방사성추적자 BP를 추정합니다(Mintun 외, 1984). 작업 유발 DA 릴리스 측정과 관련하여 Logan 및 STRM 방법은 DA 수준이 BP가 지속되는 기간 동안 안정된 상태를 달성한다고 가정한다는 점에서 비판을 받았습니다.ND 측정되지만 실제로는 이 기간 동안 다양한 학습 및 적응 과정이 발생할 수 있습니다(알퍼트 외., 2003).

최근의 접근 방식에서는 파파타 외, (2002) 및 알퍼트 외., (2003), 인지 작업에 의해 유발된 DA 릴리스에 동적 모델이 적용되었습니다. 이론적으로 시간적 데이터를 활용하는 이러한 접근법은 인지 작업 중에 방출되는 DA의 일시적인 특성을 설명하기 때문에 세포외 DA의 생리학적 역학에 더 잘 맞춰질 수 있습니다. 파파타 외, (2002) [에 대해 시뮬레이션된 곡선을 만들었습니다.11C]raclopride 변위 및 대뇌 혈류의 변화를 통해 통계적 선형 모델을 구축한 후 복셀 기준으로 획득한 데이터에 대해 테스트했습니다. 그러나 휴식 상태에 사용된 곡선은 별도의 피험자를 대상으로 한 이전 연구에서 얻은 것이며 시뮬레이션된 곡선은 [11C] 작업 중 라클로라이드 변위는 실험 데이터에 정확하게 맞지 않을 수 있습니다(알퍼트 외., 2003). 우리는 이 방법을 채택한 추가 조사에 대해 알지 못합니다.

알퍼트 외., (2003) 대신 모델이 개별 데이터에 맞춰지는 SRTM(LSSRM)의 선형 확장을 사용하여 개별 피험자에서 DA 방출의 변화를 감지할 수 있도록 민감도를 높였습니다. LSSRM 접근 방식은 DA 릴리스의 시간에 따른 변화를 측정하도록 설계되었으며 이후 보상되지 않은 모터, 모터 계획, 모터 시퀀스 학습 및 모터 메모리 작업 중에 DA 릴리스의 변화를 감지하는 데 적용되었습니다(Badgaiyan 외, 2003; Badgaiyan 외, 2007; Badgaiyan 외, 2008). 그러나 단일 볼루스 방사성 추적자 투여의 동적 스캔 데이터를 사용하는 변위 접근법은 작업으로 인한 혈류 변화가 동적 변화를 유발할 수 있다는 점에서 비판을 받아 왔습니다.11C]raclopride 곡선은 DA 방출 증가의 효과와 구별할 수 없습니다(애스턴 외., 2000; Dagher et al., 1998; 라루엘 2000b)에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명하겠습니다.

편향 요인 최소화

뇌혈류의 변화

이러한 방법론을 개발할 때 주요 고려 사항은 작업으로 인한 혈류 변화가 D 추정에 영향을 미칠 수 있다는 것입니다.2/3 방사성추적자 결합 잠재력. 혈관 수축을 통해 국소 뇌 혈류(rCBF)를 감소시키기 위해 과호흡을 사용하는 것은 [11단일 피험자에 대한 C]raclopride 스캔은 방사성 추적자의 뇌로의 분포 부피와 수송 모두에서 명백한 감소를 보여주었습니다(K1()로간 (Logan) 등, 1994) 이는 방사성추적자 전달이 rCBF의 변화에 ​​의해 변경될 수 있음을 시사합니다. SRTM은 유사한 매개변수 R을 반환합니다.1-소뇌에 상대적인 선조체로 방사성추적자의 전달(Lammertsma 등, 1996b). 따라서 Logan 그래픽 분석과 SRTM 방법을 모두 사용하면 rCBF 효과는 이론적으로 신경 전달 물질 방출의 변화와 구별 가능하지만 이러한 측정은 종종 보고되지 않습니다. 이들 R1 또는 K1 인공적인 결과를 생성할 수도 있는 스캐닝 기간 동안 혈류의 일시적인 변화가 추정되지 않는다는 점에서 측정은 제한됩니다(라루엘 2000b).

원본에서 [11C]raclopride 비디오 게임 플레이에 대한 PET 연구, R 감소1 BP의 감소가 관찰된 것 외에도 활성화 조건 동안 관찰되었습니다(Koepp 등, 1998). R의 이러한 변경 사항1 혈압 변화와 상관관계가 없었습니다.ND 그리고 R의 감소가 관찰되었다는 결론을 내렸습니다.1 게임을 하는 동안 선조체에 비해 소뇌의 rCBF가 상대적으로 더 많이 증가했기 때문일 수 있습니다. 이는 작업 중 뇌혈류를 H를 사용하여 측정했을 때 확인되었습니다.2-150 애완 동물 (Koepp 등, 2000).

그림 1A 휴식 및 작업 기간 동안 등쪽 및 복부 선조체와 소뇌에서 측정된 rCBF 값을 보여줍니다. 작업 기간 동안 rCBF의 가장 큰 증가(평균 29%)는 소뇌에서 발생했습니다. 작업 기간 동안 선조체 영역에서 rCBF의 더 작은 증가가 발생했습니다(등쪽 선조체 16%, 복부 선조체 10%, 미상 9%). 등쪽 및 선조체 ROI의 rCBF 값을 소뇌에서 얻은 값으로 나누면 R과 동일한 측정값이 제공됩니다.1 (CBF(ROI/CB)). 도시 된 바와 같이 그림 1B, CBF(ROI/CB) 기준 조건에 비해 작업 중 등쪽 선조체에서 ~10%, 복부 선조체에서 ~15% 감소했습니다. 따라서 이 수치는 R의 변화와 일치합니다.1 원본에서 감지된 [11C]raclopride PET 조사, 여기서 R1 등쪽 선조체에서는 평균 13%, 복부 선조체에서는 14% 감소했습니다(Koepp 등, 1998). 따라서 문제는 흐름의 이러한 변화가 선조체 추정치의 명백한 감소에 어느 정도까지 기여할 수 있는지였습니다.11C] raclopride BPND.

그림 1  

비디오 게임 수행 중 국소 뇌혈류

수행된 시뮬레이션 Dagher 등, (1998) 단일 동적 스캔 변위 접근법의 경우 다음과 같은 결과가 나타났습니다. k2 (유출속도상수)가 K보다 증가1, 방사성 추적자 결합의 결과적인 변화는 DA 방출 증가로 인한 변화와 구별할 수 없으며 잠재적으로 위양성 결과를 초래할 수 있습니다. 그러나 모세혈관 혈장과 조직 사이의 용질의 수동 수송을 사용하는 Renkin-Crone 모델의 가정 하에서 용질에 대한 혈류량 또는 투과성 표면 생성물(PS 생성물)의 변화가 두 K 모두에 영향을 미칠 수 있음을 보여줄 수 있습니다.1 및 k2 마찬가지로 추정 혈압의 명백한 변화는 다음과 같습니다.ND 정상 상태에서는 그럴 가능성이 없습니다. 변위 방법의 검증을 위해 수행된 시뮬레이션은 K1 및 k2 동일하게 증가하더라도 방사성추적자 결합에 대한 유의미한 영향은 감지되지 않습니다(Pappatet al. 2002년; Alpertet al. 2003년). 그러나 혈액 내 방사성 추적자 농도가 최소인 세척 기간 동안 rCBF의 증가는 유입이 아닌 유출에 주로 영향을 미치며, 작업 시작 시 선조체 또는 기준 영역에서 rCBF의 증가가 발생할 가능성이 높습니다. 세척 기간은 BP의 편향된 추정으로 이어질 수 있습니다.ND.

비디오 게임 예로 돌아가서, Koepp et al. (2000) 각 지역의 CBF 평균값은 휴식 및 활성화 기간 동안 상대적으로 일정했기 때문에 SRTM을 사용하면 추정된 BP에 편향이 발생할 가능성이 낮다고 결론지었습니다. 이 결론은 흐름의 실제 변동과 휴식 및 활성화 조건 중 변화를 고려한 비디오 게임 실험의 시뮬레이션에 의해 뒷받침됩니다. 그림 1A. 간단히 말해서, 볼루스에 대한 동맥 혈장 상위 입력 기능은 [11C]raclopride 스캔은 다음 연구에서 수행되었습니다. Lammertsmaet al. (1996) 속도 상수(K)의 평균값과 함께1, k2) 보고된 바와 같이 혈장 입력 기능을 갖춘 단일 조직 구획 모델에 대한 소뇌의 적합성을 설명합니다. Fardeet al. (1989). 동등한 평균 PS 제품은 휴식 및 활성화 조건 하에서 혈류에 대한 평균값으로부터 소뇌에 대해 계산되었습니다. 표 1A, Renkin-Crone 모델에 따르면;

PS = −F.log(1 − K1/F), 여기서 F는 적혈구 용적율을 0.4로 가정한 혈장 유량입니다.

[에 대한 총 배포량은 다음과 같이 가정되었습니다.11소뇌의 C]raclopride는 휴식과 작업 조건 사이에 변화가 없었습니다. PS 제품의 값과 등쪽 및 복부 선조체에 대한 등가 속도 상수는 휴식 조건 하의 평균 혈류량에서 파생되었습니다.그림 1A), R 추정치와 함께1 에 의해보고 된 소뇌에 대한 혈압 Koepp et al. (1998) 휴식 상태에서. 그런 다음 기준선 및 테스트 조건 하에서 소뇌에 대한 개별 시간 활동 곡선(TAC)을 구성하고 스캐닝 기간 동안 혈류의 개별 변동을 고려하여 기준선 조건 하에서 선조체 영역에 대해 구성하는 것이 가능했습니다. 또한 스캔하는 동안 혈류의 작은 변동이 가져올 수 있는 영향을 과장하기 위해 PS 제품이 흐름에 비례하여 다양하다고 가정했습니다. 선조체 TAC는 다음과 같이 보고된 대로 BP의 감소를 가정하여 테스트 조건에서 시뮬레이션되었습니다. Koepp 등, 1998 또는 BP에 변화가 없습니다. BP 추정치는 다음과 같이 STRM을 사용하여 추정되었습니다. Koepp 등, (1998) 이는 혈류의 변동으로 인한 편향을 고려하지 않습니다. 이러한 시뮬레이션은 위의 가정 하에서 흐름의 변동으로 인한 교란 효과가 없음을 보여주었습니다. 평균 겉보기 혈압ND 복부 선조체의 경우 혈류 변화만으로 기준선 값 2.231에서 2.238로 변경되었을 것입니다. 반면에 작업으로 인해 실제 혈압이 변경된 경우 1.918이 됩니다.ND. 등쪽 선조체에 해당하는 값은 2.407, 2.412 및 2.213이었습니다.

현재의 경우 혈압의 명백한 변화에 대한 혈류 효과ND 따라서 스캔 시작 전에 작업이 시작되고 각 스캔 내에서 혈류가 상대적으로 일정하기 때문에 불가능했습니다. 그러나 단일 스캔 중 혈류의 변화로 인해 혈압이 과소평가될 수 있습니다.ND 단일 볼루스 주입 후 세척 기간 내에 작업이 시작되었고 우리는 DA 방출의 변화를 정량화하기 위한 변위 접근 방식에서 이 중요한 우려 요소를 고려합니다. rCBF의 국소적 또는 전체적인 변화에 가장 적게 영향을 받는 방법은 볼루스 주입(BI) 접근법입니다. 일단 장기적인 평형이 확립되면 혈장 내 방사성 추적자의 일정한 수준은 특정 결합 값에 대한 혈류의 교란 효과를 방지합니다.카슨 외, 1993; 카슨 외, 1997; 카슨 2000; 엔드레스 등, 1997; 엔드레스 등, 1998). 따라서 우리는 스캔 기간 동안 rCBF의 동시 변화의 영향이 우려되는 경우 BI 방사성 추적자 관리를 사용 가능한 방법론의 최적 선택으로 간주합니다.

머리 움직임

머리 움직임은 지원자가 언어적 또는 운동적 반응을 해야 하는 행동 연구에서 특히 문제가 될 수 있습니다.몽고메리 외., 2006a). 스캔 중 움직임이 있으면 유효 스캐너 해상도가 현저하게 저하될 수 있습니다(그린 외, 1994) 혈압이 부정확하게 측정될 수 있습니다. 수정되지 않은 머리 움직임이 모든 분석 방법을 사용하여 얻은 혈압 측정에 영향을 미치더라도 이는 변위 연구에서 특히 중요할 수 있습니다. 왜냐하면 머리 움직임이 활성화 작업 시작 시 지속적으로 발생하여 혈압의 잘못된 긍정적인 변화로 이어질 수 있다고 생각할 수 있기 때문입니다.Dagher et al., 1998). 복셀별 분석 방법(아래 참조)은 [11C]raclopride는 인접한 선조체 외 영역에 비해 선조체 영역에서 훨씬 더 높습니다(Zald 등, 2004).

열가소성 안면 마스크와 같은 구속 장치를 사용하여 스캔하는 동안 머리 움직임을 줄일 수 있습니다. Ouchi 외, (2002) 모터 작업 중 및 de la Fuente-Fernandez et al., (2001; 2002) 위약 효과를 조사하는 중입니다. 그러나 열가소성 안면 마스크는 지원자에게 불편할 수 있으며 이전 비교 연구에 따르면 머리 움직임이 상당히 줄어들 수 있지만 제거되지는 않습니다.그린 외, 1994; Ruttimann 외, 1995). 대안적이거나 보완적인 접근 방식은 머리 움직임의 효과를 교정하는 것입니다. 사후, 프레임별(FBF) 재정렬을 사용합니다. 일반적인 FBF 재정렬 기술은 높은 신호 대 잡음비를 기반으로 선택된 초기 또는 이후 프레임에 모든 프레임을 정렬합니다(Mawlawi 외, 2001; 우즈 (Woods) 등, 1992; 우즈 (Woods) 등, 1993). FBF 재정렬 기술은 이후 프레임에서 획득한 데이터의 통계적 품질이 좋지 않고 프레임 내에서 머리 움직임을 수정할 수 없다는 점(최대 10분 길이)으로 인해 제한됩니다.몽고메리 등, 2006b). 또한 이러한 방법은 방사성추적자 분포가 초기 및 후기 프레임에서 유사하다고 가정합니다. 이는 볼루스 방사성추적자 투여 이후에는 발생하지 않으며 위양성 결과를 초래할 수 있습니다(Dagher et al., 1998). 잘못된 정렬을 생성하는 방사성 추적기 재분배의 영향을 줄이기 위해 감쇠되지 않은 보정 이미지를 대신 사용할 수 있습니다. 이러한 이미지에는 재정렬 프로그램이 작동할 수 있는 더 많은 정보를 제공하는 더 높은 두피 신호가 있습니다(몽고메리 외., 2006a). 또한 웨이블릿을 사용한 노이즈 제거를 적용하면 신호 대 노이즈 비율이 좋지 않아 발생하는 오류를 줄일 수 있습니다(Mawlawi 외, 2001; 투르크하이머 등, 1999). 최근의 [11Dagher와 동료들이 발표한 작업 유발 DA 방출에 대한 C]raclopride 볼루스 연구(Hakyemez 등, 2008; 솔리만 외, 2008; Zald 등, 2004) 새로운 재정렬 프로세스를 사용합니다(페루초 외, 2004). 여기에서는 개별 MRI 이미지의 자동 분할에 따라 뇌 영역에 이전 데이터를 기반으로 일반적인 시간-활동 곡선이 할당됩니다. 실험 스캔 중에 획득된 프레임은 재정렬 알고리즘을 사용하여 대상 볼륨에 자동으로 재정렬됩니다. 목록 모드 데이터를 다시 분류하는 동안 모션 추적 소프트웨어 사용 및 움직임 수정과 같은 새로운 방법이 개발 중이며 뛰어난 테스트-재테스트 신뢰성을 보여줍니다.몽고메리 등, 2006b). 이 접근 방식은 현재까지 작업 관련 DA 릴리스에 대한 한 가지 연구에서만 사용되었습니다(사와모토 외, 2008) 데이터의 신뢰성이 향상되면 DA 릴리스의 작은 변화를 감지하는 능력이 향상되므로 이러한 맥락에서 특별한 가치가 있을 수 있습니다.

적절한 머리 움직임 교정의 중요성을 설명하기 위해 원래의 [11C]raclopride 볼루스 비디오 게임 데이터(Koepp 등, 1998). 원래 분석에서는 정형외과용 칼라와 머리 지지대를 사용하여 머리 움직임을 최소화했지만 교정되지 않았습니다. 또한 선조체 ROI는 이미지 최대값의 40%라는 고정 임계값을 사용하여 임계값으로 정의되었습니다. 이로 인해 아티팩트가 생성될 수도 있습니다. 휴식 상태와 비교하여 활성화 시 지역적 볼륨(머리 움직임으로 인해)의 체계적인 증가가 발생하는 경우 측정된 활동이 감소하여 위양성 결과가 발생할 수 있습니다. 이러한 접근법에 의해 도입된 편향을 설명하기 위해 우리는 원래 데이터를 해부학적으로 정의된 ROI 및 FBF 재정렬을 통한 재분석을 통해 얻은 데이터와 비교했습니다.

해부학적으로 정의된 선조체 및 소뇌 ROI를 얻기 위해 우리는 다음과 같은 기준을 사용했습니다. Mawlawi 외, (2001) 몬트리올 신경학 연구소(MNI) 공간에 위치한 자기 공명 스캔을 통해 등쪽 및 복부 선조체를 정의합니다. 안 [11C]raclopride 템플릿은 MNI 공간(Meyer 등, 1999) 건강한 대조군에서 얻은 8회 스캔의 평균 이미지를 사용합니다. 그런 다음 이 템플릿을 개별 PET 공간으로 공간적으로 변환하고 결과 변환 매개변수를 사용하여 선조체 ROI를 개별 공간으로 변환했습니다. 그런 다음 재정의된 ROI 분석과 FBF 재정렬을 사용한 머리 움직임 보정을 결합했습니다. 비감쇠 보정 동적 이미지는 레벨 2, 주문 64 Battle Lemarie 웨이블릿(배틀 1987; 투르크하이머 등, 1999). 프레임은 상호 정보 알고리즘을 사용하여 높은 신호 대 잡음 비율을 갖는 단일 프레임으로 재정렬되었습니다(Studholme 등, 1996) 변환 매개 변수는 해당 감쇠 보정 동적 이미지에 적용되었습니다. 이 절차는 FBF 보정 동적 이미지를 생성하기 위해 모든 프레임에 적용되었습니다.

표 2 원래 분석에서 얻은 지역 BP 값을 제시합니다(Koepp 등, 1998) 및 후속 FBF 재조정을 통해 ROI 재정의 후에 얻은 것입니다. 원래 연구에서 반복 측정 ANOVA는 비디오 게임 플레이의 중요한 효과를 나타냈습니다(F(1)= 7.72; p <0.01), 특히 복부 선조체에서 두드러졌습니다(참조: 표 2). ROI 재정의에 따라 ANOVA는 비디오 게임 플레이의 추세 수준 효과만 보여주었습니다(F(1) = 3.64; p=0.10) 및 지역의 유의미한 효과(F(3)= 90.98; p<0.01). 이전 결과와 공통적으로, 그러나 더 작은 크기의 사후 t-테스트는 비디오 게임 조건 동안 오른쪽 복부 선조체의 혈압이 크게 감소한 것으로 나타났습니다(t(7)= 4.94; p=0.01; 평균 -7.3%), 이 효과는 왼쪽 복부 선조체에서만 추세 수준의 유의성에 도달했지만(t(7)= 2.10; p=0.07; 평균 -4.7%). 우리의 원본 데이터에서는 모든 영역의 BP가 작업 성과와 상관관계가 있지만(Koepp 등, 1998), ROI를 재정의했을 때 성과와 BP 변화 사이에는 상관 관계가 없었습니다. ROI 정의 및 FBF 재조정에 따라 ANOVA는 상태에 대한 중요한 전반적인 효과를 보여주었습니다(F(1) = 7.44; p=0.03) 및 지역(F(3) = 22.23; p=0.01). 그러나 변화의 규모는 훨씬 작았습니다(참조: 표 2) 및 t-테스트는 개별 등쪽 또는 복부 선조체 영역에서 어떠한 중요한 변화도 나타내지 않았습니다.

표 2  

[11C]재분석을 통해 얻은 라클로프라이드 결합 전위 값

스캔 중 ROI 크기 또는 ROI 크기와 성능 사이의 상관 관계의 중요한 변화를 관찰하지 못했지만 재분석에서 비임계값 ROI를 사용할 때 관찰된 감소된 실험 효과는 머리 움직임이 우리가 발표한 결과를 편향시켰을 수 있음을 시사합니다. 이 결론은 FBF 재분석을 적용했을 때 감지된 변화 크기의 중요성이 더욱 감소했다는 관찰에 의해 더욱 강화되었습니다. 따라서 우리는 [를 사용하여 작업 유발 DA 릴리스 분석을 위한 적절한 머리 움직임 교정 방법의 중요성을 과장할 수 없습니다.11C]라클로라이드 PET. 머리 움직임 교정은 약리학적 문제가 행동 활성화(예: 암페타민)와 연관될 수 있는 경우 약리학적으로 유발된 DA 방출 연구에서 특히 중요합니다.

감지 감도 극대화

DA 릴리스의 작업으로 인한 증가는 본질적으로 상대적으로 작고 일시적일 수 있으므로 DA 릴리스의 변화를 감지하기 위해 이러한 방법론의 민감도를 최대화하는 것이 특히 중요합니다. 이중 조건 BI 스캔은 혈류 변화의 영향을 최소화하는 데 있어 쌍을 이루는 볼루스 스캔에 비해 이점을 제공할 수 있으므로 이러한 접근법의 민감도는 구체적으로 비교되었습니다: 암페타민 투여 후(카슨 외, 1997) 또는 니코틴(마렌코 외, 2004) 영장류에 대한 볼루스 및 BI 접근법은 세포외 DA 수준의 변경을 감지하는 데 거의 동등한 힘을 갖습니다.

도파민 동역학 및 타이밍

더 중요한 요소는 방사성 추적기 시간-활동 곡선과 비교하여 DA 방출 곡선의 모양과 타이밍일 수 있습니다. [18F]-N-메틸스피로페리돌의 일시 투여 후 그래픽 분석에서는 흡수율의 변화가 큰 DA 피크와 느린 DA 제거에서 최대인 것으로 나타났습니다.로간 (Logan) 등, 1991). 이중 조건, 단일 스캔 BI 접근 방식에 대해서도 유사한 결과가 얻어졌습니다. 암페타민 챌린지에 따른 특정 결합의 변화는 DA 펄스의 높이(nM) 및 DA 제거율(최소)과 상관관계가 있습니다.- 1), 특이적 결합의 변화가 DA 펄스(μM·min)의 적분과 상관관계가 있을 때 가장 긴밀한 상관관계가 얻어집니다(엔드레스 등, 1997). 모든 생리학적 자극 하에서 얻은 DA 곡선이 이 기술을 사용하여 상당한 방사성 추적자 변위를 생성하기에 충분한지 여부는 현재 불분명합니다.

수행된 시뮬레이션 모리스와 동료들(1995) 쌍을 이루는 볼루스 접근법의 경우 활성화 작업이 장기간에 걸쳐 수행되고 방사성추적자 투여 시 또는 투여 전에 시작될 때 BP 변화가 최대화될 수 있음을 시사합니다. 비슷한 결과가 다음과 같이 얻어졌습니다. Logan 외, (1991), 방사성 추적자 주입과 동시에 작업이 시작될 때 [18F]-N-메틸스피로페리돌 흡수율의 가장 큰 변화가 발생했으며, 이러한 발견은 [11C]raclopride 시뮬레이션 엔드레스 등(1998). 요더 등(2004) BP의 변화는 [11C] 볼루스 투여 후 라클로프라이드 농도, 'EWA(Effective Weighted Availability)'라고 불리는 상호작용. 여기서 DA 반응이 시작되기 직전에 발생하면 혈압의 더 큰 변화가 감지되었습니다.11C]라클로프라이드 투여(Yoder et al., 2004). 더욱이, BP의 변화 크기는 DA 방출의 크기(곡선 아래 영역)뿐만 아니라 DA 시간적 동역학(즉, DA 방출 곡선의 기울기)의 차이도 반영했으며, 무딘 곡선은 BP의 더 큰 변화를 생성했습니다. 주어진 DA 릴리스 양(Yoder et al., 2004). 따라서 쌍을 이루는 볼루스 접근법을 사용하는 경우 방사성 추적자 투여 직전에 작업을 시작하고 상당한 스캔 기간 동안 계속하는 것이 좋습니다.

도파민 방출의 약리학적 강화

DA 방출의 작업 유발 변화 감지를 증가시키는 흥미로운 전략은 메틸페니데이트(MP)와 같은 DA 재흡수 억제제를 사용하는 것인데, 이는 어느 정도 성공적으로 사용되었습니다.Volkow 등, 2002b; Volkow et al., 2004). MP는 방출된 DA가 도파민 수송체를 통해 시냅스전 말단으로 재흡수되는 것을 억제하므로 방출된 DA가 축적되어 [11C] raclopride 결합 (Volkow 등, 2002a). 그러나 명확한 추가 효과를 관찰하려면 XNUMX가지 조건 조합(위약 또는 MP와 대조 또는 활성화) 간의 작지만 중요한 차이가 필요합니다. 즉, 이 접근 방식을 검증하기가 어려웠습니다. 이상적으로는 재흡수 억제에 대한 용량-반응 연구가 필요합니다. 또한 구강 MP의 다양한 흡수로 인해 이러한 측정에 약간의 소음이 발생합니다. DA 재흡수 억제제는 국소 혈류 또는 다른 신경전달물질 시스템에 대한 작용을 통해 DA 방출에 추가 영향을 미칠 수도 있으므로 주의가 필요합니다. 그럼에도 불구하고, DA 재흡수 억제는 이론적으로 영상 작업으로 인한 DA 방출을 위한 유용한 '약리학적 향상 방법'이 될 수 있습니다.

복셀 기반 분석

제어 조건과 활성화 조건 간의 BP 차이는 매개변수 분석을 사용하여 결정할 수도 있습니다. 표준 복셀별 분석은 SPM(통계 매개변수 매핑) 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있습니다(Friston 등, 1995); (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). 추가적인 접근 방식은 복셀별 통계 방법입니다. Aston 외., (2000), 현재 쌍을 이루는 볼루스 스캔을 사용하여 얻은 데이터에 사용할 수 있습니다. 일반적인 SPM 접근 방식과 다른 방법은 Aston 외., (2000)는 동적 데이터의 노이즈로부터 각 복셀의 BP 측정값의 표준 편차를 추정하기 위해 운동 모델의 최소 제곱법 잔차를 사용합니다. 그런 다음 이러한 표준 편차를 사용하여 각 복셀에서 t 통계를 추정하고 동적 데이터의 시간 프레임 수에 비례하여 자유도(df)가 크게 증가합니다. 시뮬레이션 결과에 따르면 혈압 변화를 감지하는 통계적 민감도가 크게 향상되었습니다. 실제로 시뮬레이션된 데이터의 실험 조건에 따라 단일 피험자에게서 변화가 감지될 수 있습니다(애스턴 외., 2000). 선조체의 신경 해부학에 대해 현재 알려진 내용을 고려할 때(위 참조) 복셀 기반 접근법이 ROI 기반 분석과 함께 제시되는 것이 신중한 것처럼 보입니다.

선조체 DA 방출 측정

D의 표현이지만2/3 수용체는 선조체에서 가장 높으며, 등쪽 중뇌의 도파민 돌기는 광범위한 원심성을 보여주며 추가로 변연계, 시상 및 피질 영역에서 종료됩니다. 이 영역 내에서 작용하는 DA는 실험 동물 연구를 통해 작업 기억과 관련된 활성 표현의 안정화를 포함한 다양한 기능에 중요한 것으로 알려져 있습니다.사와구치 외, 1991), 일화 기억 형성 (후지시로 외, 2005; 우메가키 외, 2001) 및 정서적 기반 학습(발디 외., 2007; 드 올리베이라 외, 2006; Pezze 등, 2004; Rosenkranz 등, 2002). 인간에게는 선택적 제제를 사용한 DA 조작이 유사한 기능에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 몇 가지 증거가 있습니다(Cervenka 등, 2008; 깁스 외, 2007; Mehta 등, 2005; Roesch-Ely 외., 2005), 아마도 선조체 및 선조체 DA 신경전달의 변화에 ​​의해 매개되는 것으로 추정됩니다. 따라서 선조체 외부의 피질 및 변연계 영역에서 생체 내 DA 방출을 안정적으로 측정하는 능력은 DA 신경전달에 의해 조절되는 더 넓은 범위의 기능에 대한 연구뿐만 아니라 선조체와 선조체 DA 시스템 사이의 잠재적인 상호작용에 대한 조사를 가능하게 할 것입니다.파이콕 외, 1980; Roberts 등, 1994).

현재까지 우리는 선조체 외의 중요한 변화를 보고한 세 가지 연구를 알고 있습니다.11C] 비약리학적 자극에 따른 라클로프라이드 BP(Garraux 등, 2007; 카시넨 외, 2004; 사와모토 외, 2008). 여기서 중요한 질문은 [를 사용하여 선조체 외부에서 DA 방출을 정확하게 정량화할 수 있는지 여부입니다.11C]raclopride(또는 기타 방사성 추적자 - 나중에 논의됨). 이 질문은 먼저 측정 여부를 묻는 것으로 부분적으로 해결될 수 있습니다.11C] 선조체 외부의 raclopride는 D의 표현과 같이 유효합니다.2/3 선조체 외 영역의 수용체는 선조체 영역보다 XNUMX~XNUMX도 더 낮습니다(캠프 등, 1989; Hall 외, 1994). [의 초기 연구11볼루스 투여 후 뇌의 C]라클로프라이드 분포는 [11C] 피질 영역의 라클로라이드(Farde 등, 1987) 그리고 그 [11피질 영역의 C]raclopride 특이적 결합은 소뇌와 백질에서 얻은 값보다 약간 더 높았습니다.Farde 등, 1988). 더욱이, 예 생체 [를 사용하여 얻은 자동 방사선 촬영 데이터3인간 사후 뇌 조직의 H]raclopride는 전두엽 및 측두엽 피질에서 채취한 조직의 특이적 결합이 선조체의 결합(꼬리 Bmax ~0.7pmol/g)에 비해 매우 낮다는 것을 보여줍니다(Bmax <14.7pmol/g). 편도체, 대상체, 해마 또는 소뇌의 조직에서는 특이적인 결합이 검출되지 않습니다(Hall 외, 1988).

최근에는 이 문제가 해결되었습니다. Hirvonenet al. (2003) 세 가지 분석을 사용하여 [11C]raclopride 스캔은 0.86명의 개인에게서 수집되었습니다. 첫째, 선조체, 시상 및 측두엽 피질에서 테스트-재테스트 신뢰성을 정량화했습니다. 피각을 비교자로 사용하여 시상은 클래스 내 상관 계수(0.95)를 기반으로 좋은 신뢰도를 보인 반면 측두엽 피질은 훨씬 더 나은 신뢰도(16.87)를 나타냈습니다. 그러나 이러한 계산은 더 큰 변동 계수로 표시되는 바와 같이 이러한 선조체 외 영역의 더 높은 개체 간 변동성에 의해 영향을 받았을 것입니다. 더 많은 것은 보고된 피험자 내 차이의 범위입니다. 그 범위는 피각의 26.03%에서 시상의 42.83%, 측두엽 피질의 XNUMX%로 증가합니다. 이러한 현저한 변동성은 약리학적 제제(DA 방출을 유도하거나 D를 점유하는 약물) 투여 후 혈압 차이를 감지하는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.2/3 수용체) 또는 행동 작업의 수행. 저자는 시상에 대해 "정량화를 위한 신호 대 잡음이 너무 낮아질 수 있으며... 측정된 D의 인공적인 과소평가로 이어질 수 있습니다"라고 결론지었습니다.2 수용체 점유”(Hirvonen et al., 2003). 우리는 이것이 BP 값이 더 낮은 피질 영역에도 적용된다고 추론합니다. 이는 비선택적 DA 수용체 길항제인 할로페리돌에 대한 수용체 점유도 측정된 두 명의 피험자로부터 얻은 데이터에 예시되어 있습니다. 0.5mg의 할로페리돌 용량은 피각과 시상에서 유사한 점유 값을 제공하는 반면, 더 높은 용량(1.5mg)은 역설적으로 소음 기여 분석의 예측과 일치하여 시상에서 현저히 낮은 점유와 관련이 있습니다.Hirvonen et al., 2003). 우리는 최근 DA D를 실시했습니다.2/3 [를 이용한 수용체 점유 연구11C]라클로프라이드 및 설피리드 400mg 투여; 선조체 D2/3 설피리드 투여 후 점유율은 매우 중요하지만, 설피리드가 뇌로 잘 흡수되지 않기 때문에 매우 가변적입니다.Mehta 등, 2008). Hirvonen과 동료들이 예측했듯이(Hirvonen et al., 2003), 우리는 D를 탐지할 수 있었습니다2/3 시상에서는 점유가 있었지만 전두엽 피질에서는 그렇지 않았습니다. 실제로 일부 피험자들은 이 영역에서 부정적인 점유를 보였습니다(프레토리우스 외, 2004)에 설명된 대로 그림 2.

그림 2  

2mg 설피리드 투여 후 다양한 뇌 영역에서 D3/400 수용체 점유

그러나 더 나은 접근 방식은 [11C]D를 더 잘 추정할 수 있는 방사성 추적자를 사용하여 측정된 BP가 있는 raclopride BP2/3 선조체외 영역의 수용체 밀도 - 예를 들어 [11C]FLB457 및 [18F]폴리프라이드(피코몰) 친화력 D가 매우 높습니다.2/3 수용체 길항제 (Ito 등, 2008; Mukherjee 외, 1999; 올슨 외, 1999). Itoet al. (2008) 두 가지 모두를 사용하여 동일한 지원자에게서 얻은 측정된 지역적 결합 잠재력11C] raclopride 및 [11C]FLB457. 이러한 데이터를 사용하면 상관 분석을 사용하여 선조체 외 영역의 혈압 추정치를 직접 비교할 수 있습니다. 우리는 원고에 보고된 데이터를 사용하여 이 분석을 수행했으며 두 추적자 모두의 지역 값 사이에 강력한 긍정적인 관계가 있음이 분명합니다. 그러나 이 상관관계는 두 방사성추적자에 대해 얻은 큰 선조체 신호에 크게 영향을 받습니다. 중요한 것은 [11C]FLB457 및 [11C]raclopride BP(rs=0.032; p=0.92) 선조체 영역이 분석에서 제거될 때(참조 그림 3). 이 데이터는 [11C] 선조체 영역의 raclopride는 DA D의 정량화가 좋지 않습니다.2 이러한 영역에서의 결합을 정량화하기 위해 특별히 고안된 추적자의 신호와 비교할 때 수용체 가용성. 상관 계수는 10에 가까웠고 이 연구에 참여한 지원자 수는 전형적인 PET 수용체 연구(n=XNUMX)였지만 이 발견을 더 큰 집단에서 확인하고 다음을 포함한 개별 뇌 영역에 걸쳐 테스트하는 것이 중요합니다. 시상 및 피질 영역.

그림 3  

동일한 2명의 지원자에게서 두 개의 서로 다른 도파민 D11 방사성 추적자([11C]-raclopride 및 [457C]-FLB10)를 사용하여 측정된 선조체 결합 전위의 산점도 이토 외, (2008)

선조체 D 측정의 타당성을 둘러싼 이러한 우려에도 불구하고2/3 [를 가진 수용체11C]raclopride와 함께 이 영역의 신호 변화를 계산하는 것은 여전히 ​​가능하며 일부 저자는 이러한 계산을 인지 작업을 통한 선조체 외 DA 방출 연구에 적용했으며 현재까지 몇 가지 긍정적인 결과를 얻었습니다.Garraux 등, 2007; 사와모토 외, 2008). 계획 작업 중 선조체 DA 방출에 대한 최근 연구 결과에 대한 전뇌 복셀별 분석(라핀 외, 2009) 또한 [의 변경 사항을 보여줍니다.11C]선조체외 영역의 raclopride BP(참조 그림 4A). 통계적으로 중요한 변화는 여러 영역, 특히 전대상피질(anterior cingulate cortex)에서 볼 수 있습니다. 그림은 또한 [11C]raclopride BP는 흑색질(왼쪽) 및 뇌하수체 영역에서 계획하는 동안 가능합니다. 한 가지 우려 사항은 혈압 값이 제대로 정량화되지 않을 수 있으며 실제로 한 피험자의 전대상 피질에서 음수 혈압 값이 있다는 것입니다. 이 이상값을 제거한 후에도 여전히 중요한 변경 사항이 존재했습니다.

그림 4  

런던 타워 계획 작업 중 선조체외 [11C]-raclopride BP의 변화

위에서 논의한 바와 같이 낮은 BP 값의 정확한 추정에 관한 의구심에 비추어 이러한 명백한 효과를 내인성 DA 수준의 변화에 ​​​​자신있게 귀속시키는 것은 어렵습니다. 이는 실제 DA 출시와 [11C] 선조체 영역에서의 라클로프라이드 결합. 그럼에도 불구하고, BP 곡선을 면밀히 조사해 보십시오(그림에 표시된 대로). 그림 4B) 계획 및 휴식 중 전방 대상 피질의 경우 선조체 BP 값의 차이가 관찰되지 않은 추적자 흡수 중에 획득된 초기 프레임을 포함하여 전체 실험에 ​​걸쳐 신호의 분리를 보여줍니다. 다시 말하지만, 이러한 요인으로 인해 이후 변경 사항을 DA 릴리스에 적용하기가 어렵습니다. 하지만 이전에 발표된 연구 결과는 어떻습니까? 여기서도 동일한 이유와 추가적인 통계적 우려로 인해 주의해야 한다고 생각합니다. 우리는 전체 뇌 용적에 걸쳐 다중 비교 수정 후에도 살아남는 변화를 주목했지만, 두 가지 모두 사와모토 외, (2008) 및 Garraux 등, (2007) 필요한 다중 비교 수정을 제한하기 위해 ROI 분석(각각 전방 대상 및 꼬리 전두엽 피질 내 영역)을 활용했습니다. 물론 이는 관심 영역이 보고된 분석과 독립적으로 정의된다는 전제 하에 허용되는 접근 방식입니다. 이것이 사실인지 여부는 두 연구 모두에서 불분명합니다. 실제로 Garraux et al. (2008)은 '피크를 중심으로 한 반경 5mm 구형 체적'(14438페이지)을 사용하여 다중 비교 보정이 수행되었음을 명시적으로 기술합니다.

[로 측정된 선조체 DA 방출 측정에 관한 흥미로운 경고11C]raclopride는 복부 피개 및 흑색질일 수 있습니다. 이 지역 내 D2/3 수용체는 비록 돌출된 모든 도파민 뉴런에 존재하지는 않지만 고도로 발현됩니다.Lammel et al., 2008). 그러나 일반적인 해상도에 비해 중뇌 도파민 핵의 크기는 이 영역에서 DA 방출의 감지를 손상시킬 수 있습니다. 예를 들어 복부피개부분의 크기(~60mm)3)은 복셀 크기가 약 4×4×4mm인 경우 단일 복셀과 크기가 동일합니다. 따라서 흑색질은 보이는 중뇌 신호에 더 많은 기여를 할 수 있지만, 이 영역의 고품질 위치화와 부분적인 용적 보정 없이는 이 영역의 모든 결과를 주의 깊게 처리해야 합니다. 따라서 계획 작업에 대한 복셀별 분석에 대해 다음과 같은 점에 주목하는 것이 흥미롭습니다. 그림 4A (부분적 용적 보정 없이 수행), 흑색질 영역에서 상당한 혈압 변화가 관찰되었습니다. 우리는 또한 양측의 동일한 영역에서 선조체에서 볼 수 있는 것과 동일한 정도로 400mg의 설피리드를 사용하여 측정 가능한 수용체 점유를 보여주었습니다.Mehta 등, 2008).

결론적으로, 일부 선조체 외 영역에서 측정 가능한 신호가 [11C]raclopride 스캔과 혈압 변화는 약물 투여 또는 작업 수행과 관련된 동일한 영역에서 계산될 수 있습니다. 그러나, Hirvonenet al. (2003) 수용체 점유 분석 및 재분석 Itoet al. (2008) 여기에 제시된 피질 신호 변화의 정확한 정량화의 타당성에 대해 강력하게 의문을 제기합니다.11C] 라클로프라이드 BP.

최근 데이터에 따르면 선조체외 [11C]FLB457 및 [18F]폴리프라이드 결합은 또한 인간의 내인성 DA와의 경쟁에 민감할 수 있습니다(알토 외, 2005; 크리스티안 외, 2006; 크로플리 외, 2008; Ko 등, 2009; Montgomery et al., 2007; Narendran et al., 2009; Riccardi 등, 2006a; 리카르디 (Riccardi) 등, 2006b; Slifstein 등, 2004), 이러한 방사성 추적자 중 최근 데이터에 따르면 [11C]FLB457은 [보다 더 민감할 수 있습니다.18F] fallypride는 더 높은 신호 대 잡음비로 인해 대뇌 피질의 DA 방출 증가를 감지합니다 (Narendran et al., 2009), 그리고 [18세포외 DA 수준의 감소를 측정하는 F]폴리프라이드는 제한적일 수 있습니다(크로플리 외, 2008). 추가 확인이 필요하지만 이러한 방사성 추적자는 대뇌 피질의 DA 방출과 인지 기능 사이의 관계를 조사할 수 있는 중요한 기회를 제공할 수 있습니다. 현재까지 우리는 선조체 외 DA 방출의 작업 유발 증가를 측정하기 위해 이 접근법을 채택한 세 가지 연구를 알고 있습니다.알토 외, 2005; 크리스티안 외, 2006; Ko 등, 2009). [18F]fallypride 및 LSSRM 모델 알퍼트 외., (2003), 크리스티안 외, (2006) [에서 상당한 증가가 감지되었습니다.18F]피험자가 공간적 주의 작업을 수행할 때 시상에서의 폴리프라이드 변위는 이러한 변위의 증가가 작업 성능과 높은 상관관계가 있습니다. [를 사용하여11C]FLB457, Aalto et al., (2006)은 언어 작업 기억과 지속적인 주의 집중 작업 동안 복부 전두엽 피질의 결합 감소를 관찰했습니다. 또한, 복측 전두엽 피질과 좌측 내측 측두엽 구조에서는 [11C]FLB457 BP는 지속적인 주의 집중 작업 동안보다 언어 작업 기억 작업 동안 더 낮았습니다(알토 외, 2005). 다시 [11C]FLB457, 고 외, (2009) 최근 동물 연구 결과에 따르면 대조 작업과 비교하여 인지 유연성에 대한 카드 분류 테스트 중에 오른쪽 등쪽 전두엽 피질에서 DA 방출이 증가했다고 보고했는데, 이는 인간의 인지 유연성에서 전두엽 피질 DA의 역할을 나타냅니다. Floresco et al., 2006). 이러한 결과는 선택 추적자를 사용하여 선조체 및 선조체 뇌 영역에서 행동 성능을 DA 방출과 연관시키는 것이 가능할 수 있음을 시사하여 인간 인지에서 전두엽 도파민 기능의 역할을 추가로 탐구할 수 있음을 시사합니다.

비약리학적 패러다임 중 도파민 방출

선조체 DA 방출로 돌아가서, 우리는 이제 비약리학적 자극에 따른 DA 방출에 대한 발표된 연구에서 보고된 결과를 검토합니다. 게시된 연구는 위에 설명된 방법론적 요소와 관련하여 신중하게 고려해야 하지만 D의 상당한 감소2/3 방사성추적자 결합은 다음에 요약된 바와 같이 많은 연구에서 발견되었습니다. 표 3. DA 방출에 대한 연구는 다음 문헌에서 인용된 네 가지 주요 영역에 집중되었습니다. 표 3 조직적: 운동 수행 및 순차 학습; 보상 관련 프로세스; 심리적 및 통증 스트레스; 인지적 과제와 상태. 이 표를 빠르게 살펴보면 알 수 있듯이, 이러한 여러 양식에 대해 다양한 패러다임과 방사성 추적자 방법론을 사용하여 DA 방출 증가가 보고되었으며, 이는 종종 다양한 연구 센터에서 수행된 연구에서 이루어졌습니다. 많은 행동 작업에는 DA 방출에 개별적으로 기여할 수 있는 이러한 구성 요소 프로세스 중 하나 이상이 포함됩니다. 예를 들어, 인지 성능을 평가하도록 설계된 행동 작업 중에 운동 반응이 필요한 경우가 많습니다. 혈압 변화와 관심 있는 특정 행동 측정 사이의 상관 관계를 탐색할 수 있지만 최근 몇 년 동안 특정 조사 대상이 아닌 측정(예: 운동 출력)을 포함하는 제어 스캔을 포함하는 보다 세련된 접근 방식이 증가하는 경향이 나타났습니다. 테스트 조건과 일치합니다.

표 3  

인간의 선조체 도파민 방출에 대한 행동 연구 결과

모터 성능 및 순차적 모터 학습

여러 연구에 따르면 D2/3 등쪽 선조체의 방사성 추적자 BP는 피험자가 스캔 중에 반복적인 사지 움직임을 수행할 때 감소합니다. 패러다임에는 손으로 쓰는 작업, 발 확장/굴곡 및 간단한 손가락 움직임(Badgaiyan 외, 2003; 괴렌트 외, 2003; 라핀 외, 2008; 라핀 외, 2009; 라리쉬 등, 1999; 오우치 외, 2002; Schommartz 등, 2000). 이러한 혈압 감소는 다음과 같이 보고되었습니다.123I]IBZM SPET(라리쉬 등, 1999; Schommartz 등, 2000), 쌍을 이루는 볼루스 [11C]라클로라이드 PET(괴렌트 외, 2003; 라핀 외, 2009; 오우치 외, 2002) 또는[11C]라클로프라이드 볼루스 변위(Badgaiyan 외, 2003) 방법론. 부정적인 결과를 보고한 유일한 연구 [11C] 운동 작업 완료 후 라클로라이드(런닝머신 달리기) (왕 (Wang) 등, 2000), 이는 상당한 효과가 관찰되기 위해서는 방사성추적자가 있는 상태에서 지속적인 DA 방출에 대한 요구 사항이 있을 수 있음을 시사합니다. 긍정적인 연구 Schommartz 등, (2000) 비휴식 제어 조건을 사용하는 작업 유발 DA 릴리스에 대한 첫 번째 연구였습니다. [123I]필기 작업의 IBZM 바인딩은 읽기 작업의 바인딩과 비교되었으며, 이는 동등한 인지 부하를 포함하지만 운동 요구 사항은 없는 것으로 생각되었습니다. 자세히 설명된 대로 표 3, 이 접근법은 이후 여러 연구에서 채택되었습니다.

일부 증거는 DA 방출이 운동 학습을 중재할 수도 있음을 시사합니다. 선조체의 광범위한 감소 [11C]raclopride 결합은 단일 볼루스와 지속적인 주입 패러다임을 사용하는 손가락 서열 학습 작업 중에 최근 보고되었습니다.Garraux 등, 2007), 비록 제어 조건이 모터 출력과 일치하지 않았기 때문에 모터 학습과 관련된 DA 릴리스는 모터 성능과 관련된 것과 분리될 수 없었습니다. 특히 운동 학습과 관련될 수 있는 DA의 변화를 조사하기 위해 운동 제어 조건을 사용하는 것이 Badgaiyan과 동료의 두 가지 연구에서 사용되었습니다.Badgaiyan 외, 2007; Badgaiyan 외, 2008). 여기서는 모터 제어 조건과 관련하여 복잡한 모터 시퀀스에 대한 암시적 학습과 명시적 학습이 모두 증가했습니다.11C] 미상 및 피각의 라클로라이드 변위(Badgaiyan 외, 2007; Badgaiyan 외, 2008). 그러나 이러한 연구에서는 [11C]raclopride 단일 볼루스 치환 패러다임, 혈류 변화의 교란 효과를 배제할 수 없습니다(위 참조). 우리는 최근 쌍을 이루는 볼루스를 사용하여 피험자 내에서 모터 시퀀스 학습과 모터 시퀀스 실행 중 DA 릴리스를 비교했습니다.11C]라클로라이드 스캔(라핀 외, 2009), [에서는 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다.11C]raclopride 시퀀스 학습과 실행 사이, 두 조건 모두 크게 감소했지만 [11C] 휴식 기준치와 비교하여 감각 운동 및 연관 선조체의 raclopride 결합. 따라서 이 결과는 선조체 세분화의 DA 방출 측면에서 운동 및 인지 작업 구성 요소가 분리될 수 있는 정도에 대해 의문을 제기합니다.

보상 관련 프로세스

11C-raclopride PET 연구는 인간 보상의 여러 측면에서 선조체 DA의 역할을 조사했습니다. 보상소비와 관련하여, 스몰 외., 2003 는 [에서 감소하는 것으로 나타났습니다.11C]raclopride BP는 스캔 직전에 '좋아하는 식사'를 섭취한 후 등쪽 꼬리뼈와 등쪽 피각에서 발생합니다.스몰 외., 2003). 이 연구에서, 섭식으로 인한 감소는 [11이전에 음식이 부족한 피험자에서 관찰된 C]raclopride BP는 쾌적함, 배고픔 및 포만감에 대한 주관적 평가와 상관관계가 있었습니다.

실험 동물에 대한 연구에 따르면 보상과 선조체 DA 수준 사이의 관계가 복잡하다는 것이 밝혀졌습니다. 미세투석 연구에서는 음식과 같은 천연 강화제에 대한 레버 누르기가 선조체 DA 방출을 증가시키는 것으로 나타났습니다. (예 : Hernandez 등, 1988), 추가 연구에서는 D 증가와 관련된 보상 자체의 존재보다는 조작적 반응(레버 누르기)에 대한 요구 사항이 있음을 나타냅니다.A (Salamone 등, 1994; Sokolowski 외, 1998). 이는 DA 방출에 대한 인간 연구에 반영됩니다. 감소된 선조체 11C-raclopride BP는 활성 동안 관찰됩니다(Zald 등, 2004) 그러나 수동적인(Hakyemez et al., 2007) 보상 작업은 아닙니다. [에서 감소11C]raclopride BP는 복측 및 등측 선조체에서도 최근 파킨슨병 환자가 적극적인 반응을 요구하는 도박 작업 중에 검출되었습니다.Steeves 등, 2009). 흥미롭게도 복부 선조체의 변화는 [11C]raclopride 혈압은 대조 환자에 비해 병리학적 도박 장애가 있는 환자에서 더 높았으나 기준선 D2/3 수용체 가용성은 더 낮았습니다. (Steeves 등, 2009). 이는 낮은 D2/3 수용체 가용성이 중독에 대한 취약성을 중재할 수 있으며(Dalley et al., 2007), 중독의 측면이 민감한 DA 방출을 통해 중재될 수 있음을 시사하는 동물 연구와 일치합니다(Robinson and Berridge, 2000; Volkow et al., 2006).

동물의 경우 파블로프 조건화 동안 신호가 보상과 짝을 이루게 되면 DA 뉴런 발사 속도의 증가는 보상 자체보다 보상 예측 신호에 더 맞춰지게 됩니다. (슐츠 1998), 큐 프리젠테이션에서 선조체 DA 방출의 증가가 발생합니다(Kiyatkin 외, 1996; Phillips et al., 2003). 최근 지연된 금전적 인센티브 작업을 사용하여 큐에 의해 유발된 DA 릴리스가 조사되었습니다(Schott 등, 2008). 중립 제어 조건(조건 간의 감각 운동 및 인지 차이를 최소화하도록 설계됨)과 비교하여 [11C]raclopride BP는 왼쪽 복부 선조체(측좌핵)에서 관찰되었습니다. Volkow 등., (Volkow 등, 2002b; Volkow et al., 2006) 음식이 부족하거나 코카인 중독 자원 봉사자의 신호 유발 DA 방출을 조사했습니다. 음식이 부족한 피험자의 경우 음식과 관련된 신호는 크게 변하지 않았습니다.11C]선조체의 라클로프라이드 BP(메틸페니데이트와 결합된 경우 제외) (Volkow 등, 2002b). 그러나 코카인에 중독된 지원자의 경우, 크랙 코카인의 구매, 준비 및 흡연 시뮬레이션 비디오를 통해 전달된 약물 관련 단서가 등쪽 선조체의 상당한 감소를 가져왔습니다.11C] 라클로프라이드 BP. T이러한 변화는 갈망에 대한 자기 보고와 관련이 있으며 강박적인 약물 복용의 습관적인 측면과 관련이 있을 수 있습니다. (Volkow et al., 2006). 함께, 이러한 결과는 보상 기대 및 강화 학습이 복부 선조체의 DA 반응과 관련될 수 있지만 중독의 습관적 행동과 연결된 DA 과정은 더 많은 등쪽 선조체 영역에 의해 매개된다는 가설과 일치합니다 (포리 노 (Porrino) 등, 2004).

임상 장애에서 약물 위약이 보상 예측 단서로 작용할 수 있다는 일부 증거가 있는데, 위약 투여는 보상으로 기능하는 통증 완화와 같은 임상적 이점을 기대할 수 있다는 점입니다.드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2004). 파킨슨병 환자에게 아포모르핀 대신 식염수를 투여한 후 선조체를 통한 위약 유발 DA 방출이 관찰되었습니다.드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2001; 드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2002) 및 가짜 rTMS 동안(Strafella 등, 2006). 아포모르핀 연구에서 [11C]raclopride의 등쪽 선조체 결합은 위약 투여 후 보고된 임상적 이점의 양과 상관관계가 있었습니다.드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2001; 드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2002; 드 라 푸엔테-페르난데스 외, 2004) 유사하지만 유의미하지 않은 경향이 rTMS 이후에 관찰되었습니다(Strafella 등, 2006). ROI 분석이 아닌 복셀 방식으로만 관찰되었지만, 금식한 남성에게 포도당에 대한 위약을 투여한 후 복부 선조체에서 유사한 결과가 최근 제안되었습니다.Haltia 등, 2008). 서로 다른 그룹에 의해 수행된 이 연구에서는 둘 다 쌍을 이루는 볼루스 스캔을 활용했습니다. 위약 투여에 반응하여 선조체의 세포외 DA 증가는 BI 방법론을 사용한 진통 연구에서도 관찰되었습니다. [11C]raclopride BP는 통증이 예상되는 동안 위약 조건에서 모두 감소했습니다.스캇 외., 2007a), 그리고 고통스러운 자극이 전달되는 동안(Scott 등, 2008). 여기서 복부 선조체의 DA 방출은 특히 위약 반응과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.스캇 외., 2007a; Scott 등, 2008). 감소 [11C]raclopride BP는 정신자극제 대신 위약 정제를 투여할 때 복측 선조체에서 특히 뚜렷하게 나타날 수 있습니다. 이전에 투여한 암페타민 정제와 동일한 위약 정제를 이전에 암페타민 투여와 병행한 환경 환경에서 투여했을 때 [11C]raclopride 결합이 복부 선조체에서 검출되었습니다(23%)(Boileau 등, 2007).

소설 속에서 [11C] Pappata 등의 라클로라이드 변위 방법, (2002,) 중요한 [11복부 선조체의 C]raclopride 변위는 예상치 못한 금전적 이득 조건에서 발생했습니다(파파타 외, 2002). 적절한 감각운동 조절 조건과 확립된 [11C]raclopride 모델링 기술을 통해 예측할 수 없는 금전적 보상이 내측 왼쪽 미상핵의 DA 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다(Zald 등, 2004). 위에서 언급한 바와 같이, 동물에서 반응하는 작동체에 대한 미세투석 연구에 따르면(Salamone 등, 1994), DA의 이러한 증가는 수동적 보상 작업 중에 DA의 증가가 보이지 않았기 때문에 피험자가 행동 반응을 해야 하는 요구 사항에 따라 달라지는 것으로 보입니다(Hakyemez 등, 2008). 흥미롭게도, 능동적 보상 작업과 수동적 보상 작업 모두에서 [11C]raclopride 결합이 피각에서 검출되었는데, 이는 아마도 예상 보상의 보류로 인해 DA 방출이 감소했음을 나타냅니다.Hakyemez 등, 2008; Zald 등, 2004). 마찬가지로, 피험자가 스캐너에 있는 동안 알코올 예측 신호가 제시되었지만 스캔이 끝날 때까지 알코올을 제공하지 않은 경우 [11C]raclopride 결합은 오른쪽 복부 선조체에서 관찰되었습니다(Yoder et al., 2009). [11C]라클로프라이드 결합은 공복 상태에서 포도당에 대한 위약을 투여받은 남성의 등쪽 선조체에서도 관찰되었습니다.Haltia 등, 2008). 현재로서는 불분명하지만 이러한 결과는 예상되는 보상이 생략되었을 때 동물에서 관찰된 DA 신경 세포 발화의 감소('부정적 예측 오류')와 관련이 있을 수 있습니다(슐츠, 1997; 슐츠, 1998) 및 잠재적으로 반대되는 효과 사이의 변경된 균형(그레이스, 1991) 단계적 DA 방출 및 [에 대한 강장제(인구) 도파민 활성 수준11C] raclopride 결합 (Hakyemez 등, 2008). 선조체의 변화를 조사하는 실험 동물에 대한 흥미롭고 실질적인 작업이 이루어졌습니다.11C]raclopride 결합은 강장성 및 위상성 DA 뉴런 발사와 관련이 있으며 깨어 있는 동물의 다양한 보상 패러다임에서 (Patel et al., 2008), 이러한 효과를 명확하게 해석하려면 먼저 필요합니다.

보상 및 강화에서 DA 방출에 관한 동물 문헌은 복잡한 그림을 제시하며 보상 및 강화 학습에서 선조체의 다양한 부분에서 DA의 정확한 역할은 여전히 ​​논쟁 중입니다.및살라몬 2007). 승이러한 PET 연구는 여러 보상 패러다임에 걸쳐 인간 선조체의 DA 방출에 대한 강력한 증거를 제공하지만 이러한 반응의 방향, 크기 및 지역 선택성은 보상/강화 우발성 및 예측 가능성, 조절 및 습관 형성과 같은 요인에 따라 달라질 수 있습니다. 동물문학의 경우.

심리적 및 통증 스트레스

동물에서는 만성 억제, 발 또는 꼬리 충격과 같은 스트레스 요인에 노출된 후 피질 및 선조체 DA 방출이 증가합니다.애버크롬비 등, 1989; 임페라토 외, 1991; Sorg 등, 1991). 스트레스는 정신분열증 및 우울증과 같은 장애의 발병에 중요한 요인으로 여겨지며, 이러한 연관성은 DA 시스템의 분자 변화에 의해 매개될 수 있습니다.Butzlaff 등, 1998; Howes 등, 2004; 톰슨 (Thompson) 등, 2004; Walker et al., 1997). [를 사용하여 스트레스에 대한 선조체 DA 반응11C]raclopride PET는 산술 작업을 심리적 스트레스 요인으로 사용하여 조사되었습니다.몽고메리 외., 2006a; Pruessner et al., 2004; 솔리만 외, 2008), 통증 스트레스(Scott 등, 2006; 스콧 외., 2007b). 동일한 그룹의 두 가지 연구에 사용된 실험 설계(Pruessner et al., 2004; 솔리만 외, 2008) 정기적으로 부정적인 구두 피드백을 제공하는 연구 조사관 앞에서 수행되는 산술 작업을 사용했습니다. 이러한 디자인은 특히 심리사회적 스트레스를 유발하는 것으로 생각됩니다. 스트레스 상태에서 [11C]raclopride 결합은 명백했고 이는 복부 선조체에서 특히 두드러졌습니다. 흥미롭게도 [11C]raclopride 결합은 취약한 개인(낮은 산모 관리를 보고하거나 음성 정신분열증 척도에서 높은 점수를 받은 개인)에서만 명백했습니다. 다른 산술 작업에서 일치하는 제어 조건을 기준으로 하고 이중 조건 BI를 사용하는 경우 [11C]raclopride 투여에서는 스트레스로 인한 DA 방출을 감지할 수 없었습니다.몽고메리 외., 2006a). 이러한 차이는 해당 작업이 심리사회적 스트레스를 그다지 많이 부하하지 않았기 때문일 수도 있고, 이들 자원 봉사자 중 극히 일부만이 산모 보살핌이 낮다고 보고한 사실과 관련될 수도 있습니다. 이와 유사하게, Bolus 연구는 Volkow 등, (2004), 스트레스 취약성을 기준으로 선택되지 않은 개인을 대상으로 수행한 결과에는 [11C]raclopride는 메틸페니데이트가 있는 경우를 제외하고 산술 작업 중 결합합니다. 따라서 피험자의 취약성과 작업이 심리사회적 스트레스(산술 작업의 인지적 어려움 외에도)에 부담을 주는 정도는 DA 릴리스를 유도하는 데 중요할 수 있습니다.

고통스러운 자극을 스트레스 요인으로 사용하면 큰 DA 반응이 발생할 수 있습니다. BI 방법론을 사용하면 [11C]raclopride BP는 교근에 고장성 식염수를 투여했을 때 선조체를 통해 발생했습니다.Scott 등, 2006; 스콧 외., 2007b). 흥미롭게도 등쪽 선조체 영역의 변화는 특히 통증 등급과 관련이 있는 반면, 복부 선조체 영역의 변화는 부정적인 정서 상태 및 공포 등급과 상관관계가 있었습니다.Scott 등, 2006). 이러한 데이터는 인간 두뇌의 선조체 DA 방출이 혐오에 대한 반응으로 발생할 수 있음을 나타냅니다.Scott 등, 2006; 스콧 외., 2007b)뿐만 아니라 보람있는 (Hakyemez 등, 2008; 스몰 외., 2003; Volkow et al., 2006; Zald 등, 2004) 자극.

인지 작업 및 상태

기능적 MRI 및 rCBF 연구는 공간 계획, 공간 작업 기억 및 세트 이동을 포함한 여러 인지 작업을 수행하는 동안 선조체 활성화를 보여줍니다.Dagher et al., 1999; Mehta 등, 2003; Monchi et al., 2001; Monchi 등, 2006b; Owen et al., 1996; 오웬 2004; Rogers et al., 2000). 이 분야에서 수행된 작업은 적었지만 인지 기능의 일부 측면에 대한 도파민성 기여는 PET를 사용하여 조사되었습니다. 특히, [11C]raclopride BP는 교대 근무를 계획할 때 관찰되었습니다(Monchi 등, 2006a) 및 공간 계획 중 (라핀 외, 2009) 및 공간 작업 기억 작업(사와모토 외, 2008). [11C]raclopride BP는 다음 연구에서 비휴식 대조 조건과 비교하여 검출되었습니다. Monchi 등, 2006a 및 사와모토 외, 2008; 공간계획 조사에 있어서 라핀 외, (2009) 작업의 인지적 구성 요소는 운동 구성 요소와 명확하게 분리될 수 없습니다. 흥미롭게도 이 모든 연구의 결과는 선조체 해부학의 예측과 일치하는 꼬리뼈에서 효과가 가장 클 수 있음을 시사합니다.Alexander et al., 1986; 하버 (Haber) 등, 2000) 및 기능적 세분화 모델 (Martinez et al., 2003) 이는 꼬리표(연관 선조체)의 DA가 특히 인지 기능을 조절할 수 있음을 시사합니다.

마지막으로, 일부 증거는 [11C]raclopride BP 값은 행동 결과가 필요하지 않은 경우 개인의 내부 인지 상태에 따라 달라질 수도 있습니다. 요가-니드라 중재는 복부 선조체의 혈압 감소와 관련이 있습니다.Kjaer 등, 2002) 그리고 소규모 연구에서는 실험 절차(알코올 주입 여부)에 대한 자원자의 불확실성도 기준 혈압을 변경한다고 제안했습니다(Yoder et al., 2008). 추가적인 확인이 필요하지만, 이 후자의 연구는 취약한 개인의 심리적 스트레스에 대한 연구와 함께 (Pruessner et al., 2004; 솔리만 외, 2008)는 DA 방출에 대한 PET 조사 중에 신중하게 제어된 실험 조건의 중요성을 설명할 수 있습니다.

결론

이러한 연구는 실험 동물에서 수행된 연구에서 DA의 중심 역할이 기인한 여러 행동을 수행하는 동안 인간 선조체에서 DA 방출의 증가가 관찰될 수 있음을 보여줍니다. 이러한 발견에 대한 추가 신빙성은 다음의 관찰을 통해 제공됩니다.11C]raclopride BP 또는 변위는 다양한 방법론을 사용하여 운동, 보상 관련 및 인지 작업 중에 반복적으로 보고되었습니다. 그럼에도 불구하고, 이미징 작업으로 인한 DA 방출은 작업 조건 중 머리 움직임의 증가 또는 rCBF의 변화를 포함하여 여러 소스에서 발생할 수 있는 실험적 편견의 상당한 잠재력과도 관련이 있습니다. 잠재적 편향에 대한 다양한 방법론적 접근법의 상대적 민감도는 이러한 유형의 연구를 수행할 때 실제 고려 사항과 균형을 이루므로 최적의 실험 설계는 조사 중인 가설에 따라 달라질 수 있습니다..

BP의 지역적 변화와 작업 수행의 개별 요소 사이의 일부 연관성은 상관 분석 또는 차감 방법을 사용하여 달성되었지만 이러한 프로세스가 지역 및 기능에서 분리될 수 있는 정도를 결정하려면 신중하게 설계된 제어 조건을 사용하는 추가 작업이 필요합니다. 수준. D의 분포2/3 이용 가능한 D의 수용체와 특성2/3 방사성추적자는 현재 세포외 DA 수준의 작업으로 인한 변화를 확실하게 감지하는 것이 주로 선조체로 제한되어 있음을 나타냅니다. 선조체 외 지역에서 일부 고무적인 결과가 고친화도 D를 사용하여 보고되었지만2/3 길항제 방사성추적자(알토 외, 2005; 크리스티안 외, 2006), DA의 선조체 변형에 대한 이러한 방사성 추적자의 민감도에 대한 추가 확인이 필요합니다.

현재까지 인간 행동의 도파민 기반에 대한 대부분의 조사는 건강한 지원자를 대상으로 수행되었습니다. 미래 연구의 중요한 과제는 관련 작업을 수행하는 동안 정신 및 신경 장애의 행동 및 인지 증상과 비정상적인 DA 방출 사이의 연관성을 결정하는 것입니다. 감지된 혈압의 변화는 합리적으로 작기 때문에 그룹 간 비교가 어렵고 DA 재흡수 억제와 같은 향상 방법론을 사용하는 것이 이 설정에서 특히 유용할 수 있습니다. 비정상적인 DA 방출과 정신 분열증, 파킨슨 병 및 중독과 같은 장애의 증상 및 진행 사이의 연관성에 대한 이해가 높아지면 임상 및 치료 중재 전략에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

감사의 글

저자는 이 원고에 귀중한 의견을 주신 Alain Dagher 교수(캐나다 몬트리올 소재 McGill 대학교 몬트리올 신경학 연구소)와 Stephanie Cragg 박사(영국 옥스퍼드 대학교)에게 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.

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