알콜 의존성 개체에서의 갈망에 대한 모노 아민 안정 화제 (-) - OSU6162의 효과 : 인간 실험실 연구 (2015)

Khemiri, Lotfi et al. 유럽 ​​신경 정신 약리학

로피 케 미리, 피아 스테인 스 랜드, Joar Guterstam, 올로프 벡, 아르비드 칼슨, J오한 프랑크, 니티 아 자야 람-린스 트롬

DOI : http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

기사 개요

  1. 1. 소개
  2. 2. 실험 절차
    1. 2.1. 참가자
    2. 2.2. 연구 설계
    3. 2.3. 알코올 갈망 테스트 세션
    4. 2.4. 임상 조치
    5. 2.5. 충동의 행동 과제
    6. 2.6. 통계 분석
  3. 3. 결과
  4. 3.1. 참가자
  5. 3.2. OSU6162가 큐 유발 갈망의 주관적인 등급을 약화시키지 못했습니다.
  6. 3.3. OSU6162는 프라이밍으로 인한 갈망의 주관적인 등급을 약화 시켰습니다.
  7. 3.4. 알코올 욕구를 약화시키는 OSU6162의 능력은 높은 기준선 임펄스를 가진 개인에 의해 주도되었습니다
  8. 3.5. OSU6162는 치료 중 음주, 갈망 또는 기분에 큰 영향을 미치지 않았습니다.
  9. 3.6. 부작용
  10. 4. 토론
  11. 자금 및 공개
  12. 참여자
  13. 자금 조달 원
  14. 부록 A. 보충 자료
  15. 참고자료

추상

알코올 의존은 보상, 갈망 및 인식을 조절하는 조절 이상 도파민 시스템과 관련이 있습니다. 모노 아민 안정제 (-)-OSU6162 (OSU6162)는 과도 파민 및 저도 파 민성 상태를 모두 상쇄 할 수 있으며 최근에는 장기간 마시는 쥐에서 알코올 매개 행동을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 현재의 II 상 탐색 인간 실험실 연구는 알코올 의존성 개인의 큐 및 프라이밍 유발 갈망에 대한 OSU6162의 효과를 처음으로 우리의 지식으로 조사했습니다.

신호 전달 중지 태스크를 사용하여 기준 임펄스 레벨을 결정한 후 56 개의 알코올 의존성 개인을 OSU14 또는 위약의 6162- 일 치료 기간으로 무작위 화 하였다. 15 일에 참가자들은 i) 활동 – 알코올 특정 단서, ii) 중립 자극 및 iii) 프라이밍 – 알코올 음료 섭취 (0.20 g 에탄올 / kg 체중)에 의해 유발 된 갈망 세션으로 구성된 실험실 알코올 갈망 테스트를 받았습니다. .

알코올 갈망의 주관적인 등급은 알코올 설문지의 단축 된 버전 및 VAS (visual analogue scale)를 사용하여 평가되었다. OSU6162 처리는 큐 유발 알코올 갈망에 유의 한 영향을 미치지 않았지만 프라이밍 유발 갈망을 상당히 약화시켰다. 탐색 분석에 따르면이 효과는 높은 기준선 임펄스를 가진 개인이 주도한 것으로 나타났습니다. 또한, OSU6162는 소비 된 알코올 (VAS)에 대한 주관적인 취향을 크게 둔화 시켰습니다.. 현재 14- 일-치료 기간이 OSU6162가 안전하고 내약성이 우수함을 보여 주었지만,이 탐색 적 인간 실험실 연구는 알코올 소비에 영향을 미치는 OSU6162의 효능을 평가하도록 설계되지 않았습니다. 따라서 알코올 의존성에 대한 새로운 약물로서 OSU6162의 잠재력을 추가로 조사하기 위해서는 더 큰 위약 대조 효능 임상 시험이 필요하다.

키워드 :

알코올, 탐닉, 갈망, 충동, 도파민 안정제, OSU6162

1. 소개

mesolimbic dopamine 시스템은 약물과 알코올 의존성을 개발하고 유지하는데 잘 연구 된 신경 생물학적 시스템입니다. 알코올을 포함한 중독성 약물의 급성 강화 효과는 핵 축적에있는 도파민 분비 증가에 의해 부분적으로 매개됩니다 (Boileau 등, 2003, 디 키아라와 임페라토, 1988, 임페라 토와 디 키아라, 1986), 도파민 D 활성화2 수용체 (Nowak 등, 2000). 알코올 의존 개인에서 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하는 뇌 영상 연구 연구 결과 도파민 D2 수용 체의 가용성 감소는 재발의 후속 위험과 관련 된 만성 알코올 섭취에 의해 유도 된 보상 다운 규제를 반영하도록 제안 (Heinz 등, 2009, Heinz 등, 2005, Volkow et al., 1996). 또한 인간 연구에서 관찰 된 도파민 기능 장애는 알코올 갈망의 심각성과 알코올 관련 단서에 노출 될 때 뇌 선조 부위의 활성화 증가와 관련이 있으며, 특정 단서에 대한주의적인 편견과 재발 위험을 반영합니다 (Heinz 등, 2004). 또한, 최근 알코올 의존성 개인이 전전두엽 피질에서 도파민 수치를 감소 시켰다는 것이 입증되었습니다 (Narendran et al., 2014), 대뇌 피질 도파민 결핍이 알코올 의존성 개인에서 보이는인지 장애 (예 : 임펄스 조절 및주의 감소)에 기여할 수 있음을 시사 (Goldstein과 Volkow, 2011, 스타 브로 (Stavro) 등의 2012). 실제로, 최근의 연구는 알코올 의존성에 대한 그들의 추정 적 관련성을 이해하기 위해 도파민 시스템 및 충동 적 행동의 변화와 관련된 신경 연결의 영향을 조사했다. 결과는 알코올 사용, 증가 된 충동도, 알코올에 대한 높은 주관적 반응 (Leeman et al., 2014) 및 도파민 수치 증가 (Boileau 등, 2003), 충동 성 제안 (Dick et al., 2010) 및 알코올에 대한 주관적인 반응 (Crabbe et al., 2010)는 알코올 의존의 위험 요소입니다.

도파민 시스템은 이전에 알코올 의존성에 대한 잠재적 치료 목표로 평가되었지만, 전통적인 도파민 길항제 및 작용제에 대한 연구는 낙담했습니다 (스위프트, 2010). 도파민 길항제 (즉, 신경 이완제)의 사용은 과도한 도파민 억제에 의해 야기되는 안트라 도니아 및 피라미드 외 반응을 포함하는 심각한 부작용에 의해 추가로 제한된다. 그러나, 최근 모다 피닐 (도파민 수송 체 조절제) 및 아리피프라졸 (부분 D2- 작용제 (-)-3PPP로부터 개념적으로 개발 된 상업용 화합물) (칼슨과 칼손, 2006) 알코올 의존 개인의 알코올 섭취와 갈망을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (Joos et al., 2013, Martinotti 등, 2009, Martinotti 등, 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, 보로닌 등, 2008). 이러한 결과는 완전한 길항 작용 또는 작용 제가없는 도파민 작용 제가 알코올 의존성을 효과적으로 치료할 수있는 가능성을 가지고 있음을 나타낸다.

모노 아민 안정제 (-)-OSU6162 (OSU6162) (Carlsson 등, 2004, Sonesson et al., 1994)은 (-)-3PPP의 추가 발달로, 일반적인 도파민 성 색조에 따라 도파민 활성을 자극, 억제 또는 영향을 미치지 않는 능력이있다. 이 개념은 OSU6162 주입이 높은 기준치 값 및 증가 된 선조 L- []를 갖는 원숭이에서 선조체 L- [11C] DOPA 유입 속도의 감소와 함께 도파민 성 톤-의존적 효과를 유도 한 붉은 털 원숭이에서의 PET 연구에 기초하여 가정되었다. 11C] 기준치가 낮은 동물의 DOPA 유입 속도 (Tedroff 등, 1998). 그러나 작용 메커니즘은 완전히 이해되지는 않지만 체외에서 연구에 따르면 아리피프라졸과 같은 OSU6162는 D2 수용체에서 부분 작용 제로 작용합니다.카라 등, 2010, Seeman and Guan, 2007), 행동 연구는 화합물의 본질적인 활성을 입증하지 못했습니다 (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). 대신에 OSU6162는 시냅스 전 자동 수용체와 시냅스 후 D에서 길항제 역할을함으로써 기능적으로 반대되는 효과를 낳는 것으로 제안되었습니다2 수용체 (Carlsson 등, 2004, Lahti 등, 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162는 건강한 지원자에게 경증 중증의 부작용으로 임상 적으로 안전한 것으로 보입니다 (Rodríguez 등 2004) 및 뇌졸중 및 뇌 외상 후 헌팅턴병 및 정신적 피로가있는 환자 (요한슨 (Johansson) 등, 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff 등, 1999). 따라서 기존 D6162 길항제와 비교하여 OSU2의 장점은 피라미드 외 반응의 부족 일 수 있습니다.칼슨과 칼손, 2006).

우리는 최근 OSU612가 장기 음주 쥐에서 자발적인 알코올 소비, 알코올 추구, 철수 및 큐 / 프라임 유발 알코올 회복을 약화시키는 것을 보여줌으로써 잠재적 인 새로운 약물로 확인했습니다. (Steensland 외, 2012). 또한, 알코올 의존성과 관련된 뇌 영역에서 도파민 시스템을 표적으로하는 OSU6162의 잠재력은 OSU6162가 선조체의 D2 / D3- 수용체에 우선적으로 결합한다는 것을 보여주는 최근의 인간 PET 연구에 의해 뒷받침됩니다 (Tolboom et al., 2014) and 최근의 미세 투석 연구는이 화합물이 장기간 마시는 쥐에서 hypodopaminergic state에 대항 할 수 있음을 보여줍니다 (Feltmann, et al., Addiction Biology, 2015). 이러한 결과에 기초하여, 본 연구는 II 상 위약-제어 인간 실험실 연구에서 알코올 의존성 개인의 큐 및 프라이밍-유도 갈망에 대한 OSU6162의 효과를 평가 하였다. 충동 성과 알코올 의존성 사이에 상당한 신경 생물학적 중복을 나타내는 연구의 성장에 근거Dick et al., 2010, Lejuez 등, 2010) 및 충동 성이 치료 결과의 중요한 예측 자라는 지식 (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, 보로닌 등, 2008) 우리는 또한 기본 임펄스가 큐 우회 및 OSU6162에 대한 치료 반응을 예측하는지 여부를 조사했습니다.

2. 실험 절차

2.1. 참가자

54 명의 치료를 추구하는 알코올 의존성 개인이 공공 광고를 통해 모집되었습니다. 연구 의사는 참가자의 서면 동의를 얻기 전에 절차에 대한 구두 및 서면 정보를 제공했습니다. 연구를 완료 한 사람과 후속 방문은 1500 Swedish Crowns (약 180 USD)로 보상을 받았습니다. 이 연구는 유럽 임상 시험 데이터베이스 (EudraCT; 2011-003133-34)에 등록 된 스톡홀름의 지역 윤리 심사위원회와 Karolinska Trial Alliance에 의해 모니터링되고 Good Clinical Practice 및 헬싱키 선언.

간단한 전화 인터뷰 후 잠재적 인 참가자를 카롤린스카 대학 병원 (KUH)의 스톡홀름 장애 센터 외래 환자 연구 클리닉에 초청하여 신체 검사, 정신과 평가, 혈액 샘플, 음주 측정기, 소변 검사 및 심전도 (ECG)로 구성된 선별 방문 , Mortara Instrument ELI150c). 간단히 말해서, 20와 55 세 사이의 개인이 포함되어 있으며 알코올 의존에 대한 DSM-IV 기준을 충족하고 45 이상의 음주 일 (HDD; 최소한 5 또는 4 표준 음료를 소비 한 날로 정의 됨) TMXB (Time Line Follow Back)에 의해 확인 된, 포함 된 마지막 12 달력 일부터 포함 된 마지막 90 일 이내, 포함 된 최소 4 일 동안 및 최대 14 일 동안 음료 당 XNUMX g 알코올) 인터뷰 ((소벨과 소벨, 1992) 및 음주 측정기. 간단히 말해서, 배제 기준은 다른 유형의 물질 사용 장애 (니코틴 제외)에 대한 DSM-IV 기준, 정신 분열증에 대한 DSM-IV 기준, 양극성 장애, 주요 우울증 또는 임상 적으로 유의 한 ECG 이상의 이전 심장 질환의 존재였습니다. 완전한 포함 및 제외 기준은 보충 정보 (SI)).

2.2. 연구 설계

이 이중 맹검, 위약 대조 연구에서, 참가자들은 6162- 일-치료 기간 동안 OSU14 또는 일치하는 위약 정제 (스웨덴 말뫼, Galenica AB)를 받도록 무작위 배정되었고 다음 일정에 따라 약물을 복용하도록 지시 받았다 : 1-5 : 10 mg × 2; 일 6-10 : 15 mg × 2; 일 11–14 : 30 mg × 2. 본 연구는 알코올 의존 인구에서 OSU6162를 평가 한 최초의 연구 였기 때문에 치료 기간의 길이는 Swedish Medical Products Agency의 권고에 근거한 것입니다. 무작위 화 절차 (참조 SI 자세한 내용은 카롤린스카 시범 동맹에 의해 연구 직원의 참여없이 이루어졌으며 약물은 KUH 약국에 의해 연구 클리닉에 분배되었습니다. 연구는 14- 일-처리 기간 동안 3 회의 후속 방문 및 15 일 (시험일)에 실험실 기반 알코올 갈망 시험 세션으로 구성되었다. 후속 방문에는 ECG, 혈액 및 소변 샘플 수집, 약물 투여, 음주 측정기 테스트 및 음주, 기분 및 이상 반응의보고가 포함되었습니다. 참가자들은 치료 기간 동안 음주를 자제하도록 지시 받았지만, 음주는 배제 할 근거가 아니 었습니다. 그러나 시험 전날과 시험 당일 (TLFB 및 음주 측정기를 통해 확인 된) 알코올 섭취는 주관적인 갈망 경험의 편견을 방지하기 위해 갈망 시험 세션에서 제외되었습니다.

시험 당일 참가자들은 아침에 연구 클리닉에 도착하여 연구 직원이있는 곳에서 최종 투약을 복용했습니다. 니코틴과 카페인은 도착하기 전에 허용되었지만 시험 당일에는 허용되지 않았습니다. 갈망하는 실험 세션을 마친 후 참가자들은 점심과 브리핑을 받고 술을 마실 때까지 연구 클리닉에 머물 렀습니다. 모든 참가자들에게 스톡홀름 의존성 장애 센터 내 치료 추천이 제공되었습니다.

2.3. 알코올 갈망 테스트 세션

인간 실험실 테스트 세션은 (Hammarberg et al., 2009) 및 절차에 자세히 설명되어 있습니다. SI. 간단히 말해서, 시험은 i) 활성 – 알코올 특정 신호, ii) 중립 자극 및 iii) 프라이밍 – 알코올 음료 섭취 (0.20 g 에탄올 / kg 체중).

큐-세션 (활성 큐 및 중립 자극)의 순서는 각 치료 그룹 내에서 참가자들 사이에서 무작위 화되고 카운터-밸런싱되었습니다. 각 세션 동안, 큐 발표 후 5 및 10 분 직전, 직후 및 직후에 알코올 갈망의 주관적인 등급이 수집되었다 (후자의 두 시점의 평균은 "큐-후"측정으로 정의 됨). 간결한 스웨덴어 판 알코올 설문지 (Short-DAQ)를 사용하여 갈망을 평가했습니다 (Love 외, 1998) 8 개 항목 (테이블 S1)는 1 및 7가 각각 "동의하지 않음"및 "완전히 동의 함"을 나타내는 7 점 리 커트 척도에서 단일 항목 Visual Analogue Scale (VAS, 0에서 100까지)을 측정하여 " 지금 술에 대한 갈망이 얼마나됩니까?”.

큐 세션 후, 프라이밍 세션은 음료가 끝나기 전에 각 참가자가 선호하는 알코올 음료를 한 모금 마시는 동안 수행되었습니다. 주류 적 갈망 등급은 알코올 음료를 마친 후 5, 10, 25 및 40 분뿐만 아니라 직전, 직후, 수집되었으며 (후자의 4 개의 시점의 평균은 "포스트 드링크"측정으로 정의) Short로 평가했습니다. 위에서 설명한 -DAQ 및 VAS. 알코올의 첫 모금 직후의 주관적 효과를 포착하기 위해 "갈망", "불안"및 "각성"의 VAS 항목을 수집했습니다. 또한, 최초의 15 참가자 이후 프로토콜에 대한 개정으로“liking”VAS 항목이 포함되었습니다.

2.4. 임상 조치

DSM-IV에 대한 구조적 임상 인터뷰를 사용하여 스크리닝에서 정신 의학적 평가를 수행 하였다 (미국 정신과 학회, 2000). 몽고메리-오스 베르크 우울증자가 평가 척도 (MADRS-S)를 사용하여 치료 중 기분 및 갈망을 평가 하였다 (스벤 보르그와 아스 버그, 2001) 및 PACS (Penn Alcohol Craving Scale) (Flannery et al., 1999). 알코올 소비는 HDD 백분율 (TLFB 자체보고) 및 포스파티딜 에탄올 (S-PEth) 혈청 수준 (포함 된 화학 화학 실험실, KUH)에 포함 및 시험일 사이의 변화로서 정량화되었다. 불법 약품, 예를 들어 암페타민, 코카인, 대마초 (THC) 또는 아편 제의 존재는 소변 계량 봉을 사용하여 매주 추적 관찰 방문에서 평가되었다. 전술 한 실험실에서 양성 샘플의 검증을 수행 하였다. OSU6162 적합성은 혈장 농도로 측정되었습니다 (분석 방법 SI) 두 번째 후속 방문 및 테스트 당일에, 그리고 매 방문마다 알약이 계산됩니다. 심혈관 전문의는 ECG를 2 차 후속 방문 및 시험일에 안전성 측정으로서 기록하고 평가 하였다.

2.5. 충동의 행동 과제

포함 방문 (연구 약물 복용 전)에서 참가자는 신호 정지 작업 (SST)을 수행했습니다. SI 방법 론적 세부 사항에 대하여), 충동도의 척도로 널리 사용되는 전산화 된 신경 심리학 적 시험 (Aron 외, 2003, DeVito 등 2009). 관심의 결과는 정지 신호 반응 시간 (SSRT)-전위 반응을 억제하는 참가자의 능력의 척도였다. 각 참가자는 알코올 의존성 개인에 대한 이전 연구에 따른 SSRT 점수의 중앙값 분할을 기반으로 충동 성이 높거나 낮은 것으로 정의되었습니다 (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. 통계 분석

주요 결과는 실험실 테스트 세션 동안 갈망에 대한 (i) 총 Short-DAQ 및 (ii) VAS 점수입니다. 개체 간 인자로서 처리 (OSU6162 또는 위약)와 혼합 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석 하였다. 개체 내 요인은 큐 유발 세션에 대한 조건 (활성, 중립) 및 시간 (큐 직전 및 큐 직후)과 프라이밍 유발 세션에 대한 시간 (음료 직전 및 직후)이었다. 치료 또는 상태의 중요한 주요 효과 및 상호 작용은 적절한 경우 Student 's unpaired 또는 paired t-tests를 사용하여 추가로 분석되었습니다. 첫 번째 알코올 모금 (프라이밍-세션) 후 VAS 항목의 데이터는 처리 그룹 간의 점수를 비교하여 별도의 Student 's unpaired t-tests로 분석되었습니다.

선험적으로 결정된 탐색 적 분석에서,베이스 라인 임펄스의 잠재적 영향 (즉, SSRT의 중앙 분할에 기초하여 높거나 낮은 임펄스)을 평가하기 위해 별도의 ANOVA를 수행 하였다 (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)) 큐 및 프라이밍으로 유도 된 갈망 시험 세션의 결과에 대해 포함과 시험일 사이의 알코올 소비 (HDD 및 Peth), 갈망 (PACS) 및 기분 (MADRS-S)의 차이는 스튜던트의 짝을 이루지 않은 t- 검정을 사용하여 처리 그룹 사이에서 비교되었다.

이 인간 실험실 연구는 주관적 갈망의 두 가지 상이하지만 매우 의존적 인 측정을 사용하여 알코올 의존 환자에서 OSU6162의 효과를 평가하는 첫 탐색 연구입니다. 따라서 1 유형 오류의 위험은 2 유형 오류보다 문제가 덜한 것으로 간주되었으며 알파 수준은 0.05 (양측, 수정되지 않음)로 설정되었습니다. Shapiro Wilks 정규성 테스트와 함께 안구 검사를 통해 데이터의 정상 성을 평가하고 IBM SPSS 통계 (버전 21.0, SPSS inc., 일리노이 주 시카고)를 사용하여 분석했습니다. 분산의 동등성이 위반 된 경우 (Levenes 검정으로 평가) Welch t- 검정 결과가보고되었습니다. 구 형성 가정이 위반 된 경우 온실-가이저 보정이 적용되었습니다 (Mauchlys 테스트를 사용하여 평가). 결 측값이 대체되지 않았습니다. 달리 언급되지 않으면, 평균값 ± 표준 편차가보고된다.

3. 결과

3.1. 참가자

연구 모집은 9 월 2012에서 시작되었으며 마지막 참가자 방문은 12 월 2013입니다. 두 치료 그룹은 사회 인구 통계 학적 배경, 알코올 소비 패턴, 갈망 및 기분과 관련하여 포함시 균질했습니다.표 1). 무작위 배정 된 56 중에서, 위약 그룹의 한 참가자가 1 일에 심각한 재발 후 탈락했습니다. 따라서 55 참가자는 14 일 치료 기간을 완료하고 알코올 사용, 갈망, 기분 및 부작용에 관한 데이터를 제공했습니다. 다음과 같은 이유로 알코올 갈망 테스트 세션에서 7 명의 참가자가 제외되었습니다.n시험일 동안 학습 절차를 준수하지 않는 = 3 (n= 1) 또는 아편 제에 양성인 소변 샘플 제시 (n= 2) 또는 THC (n= 1). 프라이밍 세션에서, 3 명의 참가자는 알코올의 첫 모금 복용 후 연구 절차를 따르지 않았으며, 따라서 기준 및 첫 모금 시점에 대한 데이터만을 제공 하였다. OSU6162 그룹에서, 분석 된 혈액 샘플은 6162 일 (7 ± 38.9 ng / mL) 및 시험일 (24.7 ± 105.0 ng / mL)에 검출 가능한 OSU73.8 혈장 수준을 가졌다. 위약 그룹의 혈액 샘플에서 어떤 시점에서도 OSU6162가 발견되지 않았습니다.

포함시 표 1P의 특성. 결과에서 OSU6162 또는 위약 치료군간에 유의 한 차이는 없었습니다. 연속 변수는 평균 (표준 편차)으로 표시됩니다. 약어 : MADRS-S- 몽고메리 -Åsberg 우울증자가 평가 척도; PACS- 펜 알코올 갈망 규모.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

의미

남성 / 여성

14 / 1416/12p = 0.60

연령

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

교육 기간

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

결혼 / 파트너

54%54%P = 1.0

정규직

78.6%71.4%P = 0.54

아르바이트

7.1%17.9%P = 0.23

한가한

14.3%7.1%P = 0.39

병가 / 퇴직

0%3.6%P = 0.31

매일 니코틴 사용 (%)

68%64%P = 1.0

알코올 의존에 대한 DSM-IV 기준

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

지난 90 일 동안 과음 (%)

73%68%P = 0.29

지난 90 일 동안의 일일 음료

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S 점수

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS 갈망 점수

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162가 큐 유발 갈망의 주관적인 등급을 약화시키지 못했습니다.

큐 유도 갈망 세션에서 (Short-DAQ; Fig. 1), 조건 (F (1,45) = 76.5;p<0.001) 및 시간 (F (2,90) = 21.1;p<0.001) 그러나 치료의 중요한 주 효과는 없습니다 (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). 또한 중요한 시간이있었습니다낮은 별표조건 상호 작용 (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) 그러나 유의미한 치료 없음낮은 별표조건 (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) 또는 시간낮은 별표상태낮은 별표치료 상호 작용 (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). 따라서, 유의 한 치료 효과의 부족에 기초하여, 치료에 관계없이 활성 세션과 중성 세션 사이의 차이를 평가하기 위해 사후 분석이 수행되었다. 중립 자극 (24.0 ± 8.6; t (17.3) =-8.9;)에 비해 능동 큐 (46 ± 8.0)가 나타난 직후에 주관적 갈망의 수준이 상당히 높았습니다.p<0.001)뿐만 아니라 이전과 비교 (18.9 ± 9.2; t (46) =-6.0;p<0.001) 및 활성 큐의 프레젠테이션 후 (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). 중립적 조건에서 측정 된 시점 (이전 : 17.8 ± 8.8, 직후 : 17.3 ± 8.9, 후 : 17.1 ± 8.8) 사이의 주관적 갈망 수준에는 유의 한 차이가 없었다. VAS 갈망 데이터는 단서 갈망에 상당한 영향을 미쳤습니다 (무화과 S1)는 Short-DAQ 결과와 유사합니다 (참조 SI 전체 분석).

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Fig. 1

모노 아민 안정제 OSU6162는 알코올 의존 환자에서 큐 유발 갈망의 주관적인 등급을 약화시키지 않았다. (A) 중립 및 (B) 활성 큐 유도 식 갈망 세션 동안 알코올 설문지 단축 (Short-DAQ)의 단축 버전에 대한 평균 갈망 총점. 중성 또는 활성 큐 세션 동안 OSU6162- 및 위약-처리 된 그룹 사이의 갈망에서 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 큐 포인트 발표 후 5 및 10 분 전, 직후 및 직후에 데이터를 수집 하였다 (후자의 두 시점의 평균은 "큐-후"측정으로 정의 됨). 값은 평균 ± sem으로 표시

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3.3. OSU6162는 프라이밍으로 인한 갈망의 주관적인 등급을 약화 시켰습니다.

프라이밍 유도 된 갈망 세션 동안, 알코올 음료를 끝내는 평균 시간은 치료 그룹 사이에 큰 차이없이 8.6 분 (피험자 사이에 3 내지 18 분)이었다 (t (42) =-0.09;p= 0.927). Short DAQ 데이터를 분석 할 때 시간 (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) 및 치료 (F (1,43) = 4.1;p= 0.050)이지만 중요한 시간이 없음낮은 별표치료 상호 작용 (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). 사후 분석에 따르면 OSU6162로 치료받은 개인은 알코올 음료를 마신 후 즉시 위약에 비해 주관적인 갈망 수준이 현저히 낮았습니다 (평균 음료를 마칠 때까지 9 분이 걸렸습니다).. 그러나, 음료를 마침하기 전 또는 후의 상이한 처리 그룹들 사이에서 유의 한 차이가 발견되지 않았다 (평균 시점 5, 10, 25 및 40 분; Fig. 2에이). VAS 데이터의 경우 (Fig. 2B) 시간 (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) 및 치료에 대한 유의성 경향 (F (1,43) = 3.3;p= 0.075)이지만 중요한 시간이 없음낮은 별표치료 상호 작용 (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

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Fig. 2

모노 아민 안정제 OSU6162는 알코올 의존 환자에서 프라이밍 유도 갈망의 주관적인 등급을 약화시켰다. (A) 프라이밍에 의한 갈망 세션 동안 (A) 알코올 설문지에 대한 욕구 단축 (Short-DAQ) 및 (B) VAS 갈망 품목의 평균 총점과 "갈망"의 (C) VAS 품목 알코올의 첫 모금 후 "좋아요", "불안"및 "각성". OSU6162- 처리 군은 위약-처리 군 (A)에 비해 알코올 음료를 마신 후 즉시 낮은 갈망 (Short-DAQ)으로 등급을 매겼으며, 위약-처리 군에 비해 OSU6162-에서 갈망이 감소하는 경향이있었습니다. 동일한 시점에서 VAS (B). OSU6162 그룹은 알코올 (C)을 처음 마신 후 주관적 취향을 크게 낮추고 갈망을 낮추는 경향을 추가로 평가했습니다. 데이터는 다음 시점에 수집되었다 : 음료 전, 첫 모금 후, 알코올 음료를 마신 직후, 알코올 음료의 소비 후 5, 10, 25 및 40 분 (후반 4 시간의 평균) 포인트는 "포스트 음료"측정으로 정의되었다). 값은 평균 ± sem으로 제시된다; *p상응하는 위약과 비교하여 <0.05.

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주류에서 첫 모금 후 (Fig. 2C), OSU6162 처리 된 개체는 알코올의 주관적인 취향이 현저히 낮다고보고했다 (t (31) =-2.27;p= 0.031) 및 낮은 갈망 경향 (t (46) =-1.88;p위약과 비교하여 = 0.066), 각성 (t (46) =-1.29;p= 0.205) 또는 불안 (t (46) =-0.24;p= 0.814).

3.4. 알코올 욕구를 약화시키는 OSU6162의 능력은 높은 기준선 임펄스를 가진 개인에 의해 주도되었습니다

개인 높은 기준 임펄스, 큐-유도 된 갈망 세션으로부터의 쇼트 -DAQ 데이터의 분석은 치료의 중요한 주요 효과를 밝혀냈다 (F (1,22) = 4.5;p= 0.044)이지만 중요한 치료는 없습니다.낮은 별표조건 상호 작용 (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) 또는 시간낮은 별표상태낮은 별표치료 상호 작용 (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). 사후 분석 결과 높은 충동 성 OSU6162- 처리 된 개체는 위약-치료 된 개체와 비교하여 중립적 신호의 표시 후, 즉 (5 및 10 분 시점의 의미) 직후에 주관적인 갈망을 현저히 낮게 평가했습니다. (Fig. 3A, 왼쪽 패널). 활동적인 큐 세션에서, 활동적인 큐를 제시 한 후에 만 ​​위약 치료 된 개인에 비해 OSU6162-에서 주관적인 갈망이 크게 감소했습니다 (Fig. 3A, 오른쪽 패널). 개인 낮은 그러나, 기준선 충동도, 치료의 유의 한 주요 효과는 없었다 (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) 및 유의미한 치료가 없음낮은 별표조건 (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) 또는 시간낮은 별표상태낮은 별표치료 (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) 상호 작용 (Fig. 3비). VAS 데이터는 Short-DAQ 결과와 유사한 고 충격 및 저 충격 개인의 큐 유발 갈망에 상당한 영향을 미쳤습니다 (자세한 내용은 SI; 무화과 S2).

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Fig. 3

모노 아민 안정 화제 OSU6162는 높은 기준선 임펄스를 갖는 알코올 의존성 개인에서의 큐-유도 갈망을 약화시켰다. 큐 유발 갈망 세션 동안 (A) 높고 (B) 낮은 충동 알코올 의존 개인에서 알코올 설문지의 단축 버전 (Short-DAQ)에 대한 평균 갈망 총점. (A) OSU6162는 즉시 위약과 비교 한 고 충격 알코올 의존성 개인의 갈망을 현저하게 줄였으며, 중성 큐 표시 후 및 알코올 큐 표시 후. (B) 저 임펄스 알코올 의존 개인에서 OSU6162와 위약 그룹간에 갈망의 차이는 발견되지 않았습니다. 큐 포인트 발표 후 5 및 10 분 전, 직후 및 직후에 데이터를 수집 하였다 (후자의 두 시점의 평균은 "큐-후"측정으로 정의 됨). 값은 평균 ± sem으로 제시된다; *p상응하는 위약과 비교하여 <0.05.

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프라이밍에 의한 갈망 세션에서 다음과 같은 개인의 Short-DAQ 데이터 분석 높은 기준선 충동은 치료 (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) 및 시간 (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004)이지만 중요한 시간이 없음낮은 별표치료 상호 작용 (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). 사후 분석에 따르면 OSU6162 그룹은 모든 측정 시점에서 위약 그룹보다 주관적인 갈망이 훨씬 낮았습니다 (Fig. 4A, 왼쪽 패널). 대조적으로 낮은 기준 임펄스 (Fig. 4B, 왼쪽 패널), 시간 (F (2,42) = 4.3;p= 0.021)이지만 치료의 주요 효과는 (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) 또는 시간낮은 별표치료 상호 작용 (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). VAS 데이터는 Short-DAQ 결과와 유사하게 충동이 심한 개인의 프라이밍 유발 갈망에 상당한 영향을 미쳤습니다.Fig. 4A 및 B, 중간 패널; 만나다 SI 전체 통계 분석).

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Fig. 4

알코올 의존성 개인의 프라이밍 유발 갈망을 약화시키는 모노 아민 안정제 OSU6162의 능력은 높은 기준선 임펄스를 갖는 개인에 의해 주도되었다. 프라이밍에 의한 갈망 세션 동안 (A) 높음 및 (B) 낮은 충동 알코올 의존성 개인에서 알코올 설문지에 대한 단축 버전 (short-DAQ) 및 VAS 갈망 항목에 대한 평균 갈망 총점. (A) OSU6162는 알코올을 처음 마신 후의 갈망을 포함하여 프라이밍 유발 갈망 세션 동안 위약에 비해 고 충격 알코올 의존성 개인의 갈망을 현저히 줄였습니다 (오른쪽 패널). (B) 저 충격 알코올 의존성 개인에서 OSU6162- 및 위약-처리 된 그룹 사이의 시점에서 갈망에서 유의 한 차이가 발견되지 않았다. 데이터는 다음 시점에 수집되었다 : 음료 전, 첫 모금 후, 알코올 음료를 마신 직후, 알코올 음료의 소비 후 5, 10, 25 및 40 분 (후반 4 시간의 평균) -포인트는 "포스트 음료"측정으로 정의 됨) 값은 평균 ± sem; *p<0.05 및 **p상응하는 위약과 비교하여 <0.01.

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알코올을 처음 마신 후, 높은 수준이지만 낮지 않은 기준선 임펄스를 가진 OSU6162- 처리 된 개체는 위약과 비교하여 VAS 갈망 품목에서 유의하게 낮은 등급을 받았습니다 (High : t (22) = 2.9, Fig. 4A, 오른쪽 패널; 낮음 : t (22) = − 0.45, Fig. 4B, 오른쪽 패널). 충동 성 또는 저 충격성 개인 모두에서 알코올을 처음 마신 후에 평가 된 다른 VAS 항목 중 치료군 간에는 유의 한 차이가 없었습니다 (Fig. 4A와 B, 오른쪽 패널).

3.5. OSU6162는 치료 중 음주, 갈망 또는 기분에 큰 영향을 미치지 않았습니다.

14 일일 치료 기간 동안, OSU6162 그룹은 음주를 73에서 19 퍼센트 HDD로 크게 줄였습니다 (t (27) = 9.9;p<0.001) 혈청 PEth 수준이 0.83에서 0.60으로 현저히 감소한 것과 유사합니다 (t (27) = 2.7;p= 0.012). 위약 그룹은 음주를 68에서 10 % HDD로 크게 줄였습니다 (t (26) = 15.9;p<0.001) 및 혈청 PEth 수준에서 0.69 내지 0.54 (t (26) = 2.5;p= 0.020). 그러나 HDD 비율의 변화 (OSU6162 : -54.6 ± 0.29; 위약 : -57.6 ± 0.19; t (46.4) =-0.45);p= 0.658), 혈청 PEth 수준 (OSU6162 : -0.23 ± 0.45; 위약 : -0.15 ± 0.31; t (48.4) =-0.77;p= 0.447), PACS 점수 (OSU6162 : -4.9; 위약 : -4.2; t (53) =-0.541;p= 0.591) 또는 MADRS-S 점수 (OSU6162 : -3.6; 위약 : -2.9; t (53) =-0.641;p치료 기간 동안 = 0.524). 마지막으로, 참가자들이 고 충격 및 저 충격 개인으로 나뉘어 진 치료 기간 동안 음주, 갈망 또는 기분 결과에 유의 한 치료 효과는 없었습니다 (참조 SI 통계적 세부 사항).

3.6. 부작용

OSU6162 치료는 일반적으로 위약 그룹에 비해 심각한 부작용에 대한보고없이 부작용보고 빈도 (예 : 두통, 위장 증상, 피로 및 현기증)에 유의 한 차이가없는 내약성을 보였습니다 (테이블 S2). 시험일과 비교 한 스크리닝시 ECG의 비교는 OSU6162 그룹이 위약 그룹 (OSU6162 : -7.6; 위약 : -0.15; t (52) =-2.6; p= 0.013). 처리 그룹들 사이에서 QTc 변화에서 유의 한 차이가 발견되지 않았다 (OSU6162 : -1.8 ms; 위약 : -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. 토론

현재의 인간 실험실 연구는, 우리의 지식에 따르면, 알코올 의존성 개인에서 갈망과 같은 임상 적으로 관련된 알코올 사용 결과에 대한 모노 아민 안정제 OSU6162의 효과에 대한 첫 번째 평가입니다. 주요 결과는 OSU6162가 위약과 비교하여 소비 된 알코올의 주관적인 '동요'와 프라이밍 유발 갈망을 크게 약화 시켰으며, 이는 높은 수준의 기준선 임펄스를 가진 개인에 의해 유발 된 효과입니다. 이전 결과와 함께 OSU6162가 장기간 마시는 쥐에서 알코올 매개 행동을 약화시키는 것으로 나타났습니다 (Steensland 외, 2012)에 따르면, 본 결과는 도파민 시스템의 약리학 적 안정화가 알코올 의존성에서 보상에 의한 행동의 일부를 조절하는데 유용 할 수 있고 OSU6162가 알코올 의존성을위한 새로운 약물로서의 가능성을 가질 수 있음을 나타낸다.

OSU6162는 큐 유발 알코올 갈망에 큰 영향을 미치지 않았지만, 의존성 개인의 프라이밍 유발 갈망은 크게 둔화되었습니다.. 큐 유발 갈망에 대한 치료 효과의 부족은 알코올에 대한 주관적인 큐 갈망 반응이 다른 남용 약물보다 덜 강건한 방법 론적 도전에 의해 설명 될 수 있습니다.Lingford-Hughes et al., 2006). Short-DAQ에 의해 평가 된 주관적 프라이밍-유도 된 갈망의 현저한 감소는 참가자가 알코올 음료를 마친 직후에 위약과 비교하여 OSU6162 처리 후에 실제로 관찰되었다. 그러나 VAS를 사용하여 갈망을 평가할 때 유의미한 영향은 없었습니다 (트랜드 임에도 불구하고). 알코올을 좋아할뿐만 아니라 OSU6162가 프라이밍에 의한 갈망을 둔화시키는 결과는 알코올이 소비 될 때이 물질의 도파민 안정화 특성이 명백하다는 것을 나타냅니다.

설치류에서 알코올 매개 행동을 약화시키는 OSU6162의 능력을 뒷받침하는 메커니즘 (Steensland 외, 2012) 및 현재 연구에 제시된 알코올 의존 개인은 현재 완전히 이해되지 않은 상태입니다. OSU6162가 비정형적인 방식으로 일반적인 정서적 둔기를 유발했을 수 있습니다. 그러나 OSU6162가 불안이나 각성에 별다른 영향을 미치지 않았기 때문에 이것은 가능하지 않습니다. 우리의 이전의 미세 투석 연구는 OSU6162가 알코올-순수한 쥐의 핵 축적에서 알코올-유도 도파민 출력을 둔화시키는 것으로 나타났습니다.Steensland 외, 2012), OSU6162가 알코올의 보람있는 특성을 약화시킬 수 있음을 나타냅니다. 이 제안은 OSU6162가 소비 된 알코 호의“적합”을 약화 시켰다는 현재의 발견에 의해 뒷받침됩니다엘. 그러나 장기 마시는 쥐에 대한 최근의 미세 투석 연구 (펠트 만 (Feltmann) 등)는 OSU6162가 알코올 의존성과 관련된 선조체에서 저-도파민 성 상태에 대응할 수 있음을 나타냅니다 (Narendran et al., 2014, 투 팔라 (Tupala) 등, 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). 알코올-나이브에서 알코올-도전에 반응하여 도파민 출력에 대한 OSU6162 처리의 다른 효과Steensland 외, 2012) 확립 된 저-도파민 성 상태를 갖는 장기간 마시는 쥐 대 (펠트 만 (Feltmann) 등), OSU6162의 일반적인 톤에 따라 도파민을 자극하거나 약화시키는 기능을 강조합니다. OSU6162의 도파민 활성을 안정화시키는 능력은 Rhesus 원숭이의 PET 연구에 의해 더욱 뒷받침됩니다 (Tedroff 등, 1998). 비록 OSU6162의 안정화 능력은 여전히 ​​인간에게 보여지고 있지만, OSU6162- 유도 도파민 결핍의 정규화는 OSU6162가 도파민 결핍으로 인해 의존성 개체에서 갈망하는 프라이밍 유발 알코올을 둔화시키는 것을 보여주는 현재의 결과를 설명 할 수 있다고 추측하고있다 갈망을 일으키고 재발에 기여하도록 제안되었습니다.Koob, 2013).

현재의 연구에서 우리는 프라이밍에 의한 알코올 갈망을 둔화시키는 OSU6162의 능력이 높은 기준 수준의 충동도를 가진 개인에서만 발견되었다는 것을 발견했습니다. 충동 성과 알코올 의존성 간의 신경 생물학적 중복이 제안되었습니다 (Dick et al., 2010, Lejuez 등, 2010) 및 장기 알코올 사용과 잠재적으로 관련된 대뇌 피질 도파민 결핍은 알코올 의존성 개인의 충동 조절 장애에 기여합니다.Goldstein과 Volkow, 2011, 스타 브로 (Stavro) 등의 2012). 또한, 충동 성 특성 및 손상된 반응 억제 둘 다 더 높은 큐-유도 알코올 갈망을 예측한다는 발견 (Papachristou et al., 2013)는 위약 치료 된 높은 충동 참가자가 낮은 충동보다는 기본 주관적 갈망의 등급이 꾸준히 높다는 것을 보여주는 본 연구에 의해 뒷받침된다. 따라서, 충동 적 행동을 조절하는 데있어서 도파민의 역할과 OSU6162의 고유 한 약리학 적 프로파일은 일반적인 도파민 성 톤에 기초하여 도파민 활성을 조절한다 (Carlsson 등, 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff 등, 1998), 고 충격 알코올 의존성 개인에서의 갈망에 대한 OSU6162의 더 유리한 효과는 개인에 대한이 특정 그룹에서 잠재적 인 저 혈관 통증 상태의 기능에 의해 설명 될 수있다. 이 가설은 OSU6162로 치료 된 충동적인 참가자가 기준선에서, 즉 프라이밍 세션이 시작되기 전의 위약 치료에 비해 주관적 갈망의 등급이 상당히 낮다는 결과에 의해 더욱 뒷받침됩니다. 본 결과는 또한 도파민 수준이 낮은 알코올 의존성 개인이 임펄스 조절에서 더 큰 장애를 경험할 가능성이 높으며 따라서 OSU6162와 같은 도파민 작용제로부터 혜택을받을 가능성이 더 크다는 것을 제안한다. 비록 OSU6162가 충동성에 영향을 줄 수있는 능력 그것 자체로 이전 연구에 따르면 모다 피닐은 건강 자원 봉사자의 정지 신호 반응 시간 작업을 포함하여 신경 심리학 적 작업 성능을 향상시키는 것으로 나타났습니다.Turner et al., 2003) 및 반응 억제 (Schmaal et al., 2013) 및 재발 시간 연장 (Joos et al., 2013)베이스 라인 충동도 (SSRT)는 높지만 낮지 않은 알코올 의존 개인. 종합적으로, 이들 결과는 충동 성 행동과 관련하여 도파민 시스템을 표적화 할 때의 잠재적 인 이점을 강조 할뿐만 아니라 충동 성이 알코올 의존성에서 임상 적으로 중요한 표현형을 나타내며,이 환자 집단에서 도파민 작용제를 평가할 때 고려해야한다는 것을 나타낸다.

14- 일-치료 기간에 대한 본 탐색 적 인간 실험실 연구는 알코올 소비에 대한 OSU6162의 영향을 탐지하도록 설계되지 않았지만, OSU6162 및 위약 치료 둘다는 음주 일에 50 % 이상의 감소를 유도 하였다. OSU6162와 위약 그룹 사이에 상당한 차이가 없다는 것은 연구에 참여한다는 사실에 기인합니다. 그것 자체로 알코올 사용에 유리한 영향을 미칩니다 (Weiss 등, 2008) 효능을 확실하게 확립하고 잠재적 약물의 약물 내성 부재를 확인하기 위해서는 최소 3-6 개월의 치료 기간이 필요합니다 (유럽 ​​의약품 청, 2010). 실제로 정신적 피로가있는 환자에서 최근 발견 된 사실은 OSU6162의 치료 효과가 치료 초기 몇 주 동안 천천히 적정되며 몇 주 치료 후까지 최대 효과에 도달하지 않음을 나타냅니다 (공저 저자 칼 칼 박사의 미공개 결과). 그럼에도 불구하고 다른 환자 집단에 대한 이전 연구와 일치하여 (요한슨 (Johansson) 등, 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff 등, 1999) OSU6162 치료는 일반적으로 내약성이 좋으며 참을 수없는 부작용으로 인해 참가자 중 누구도 연구에서 탈락하지 않았습니다. 따라서, 알코올 갈망에 대한 안전성 및 효과에 대한 현재의 유리한 발견은 음주 결과에 대한 OSU6162의 효과를 평가하기위한 더 큰 위약-제어 효능 임상 시험에 대한 지원을 제공한다.

요약하면, 알코올 의존성 개인에 대한이 초기의 II 상 인간 실험실 연구는 제어 된 실험실 환경에서 모노 아민 안정제 OSU6162가 안전하고 잘 견디며 프라이밍 유발 알코올 갈망과 좋아함을 약화 시킨다는 것을 보여줍니다. OSU6162의 영향은 알코올 수준의 개인에서 도파민 작용제를 평가할 때 표현형 기준의 충동도의 중요성을 강조하면서 높은 기준선 수준의 충동도를 가진 개인에 의해 주도되었습니다. 알코올 의존성에 대한 새로운 약물로서 OSU6162의 잠재력을 추가로 조사하기 위해서는 더 큰 위약-제어 효능 임상 시험이 필요하다.

자금 및 공개

Carlsson 박사는 A. Carlsson Research AB의 소유자이며 (-)-OSU6162에 대한 사용 특허를 공동 발명했습니다. Carlsson 박사는 다른 생 의학적 재정적 이익이나 이해의 상충을 선언하지 않습니다. 저자 Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck 및 Jayaram-Lindström은 생 의학적 재정적 이익이나 이해의 상충을 선언하지 않습니다.

참여자

로피 케 미리1피아 스테인 스 랜드1Joar Guterstam1Olof Beck2Arvid Carlsson3요한 프랑크1*, 니티 아 자야 람-린스 트롬1

1스웨덴 스톡홀름의 카롤린스카 인스티튜트 정신과, 임상 신경 과학과

2 스웨덴 스톡홀름의 Karolinska University Hospital 임상 약리학과 의학부

3 Sahlgrenska Academy, 예테보리 대학교, 예테보리, 스웨덴

* 교신 저자:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck 박사

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

교신 저자:

요한 프랑크

카롤린스카 인스 티 투트

임상 신경 과학과

정신과

KS, Solna, R5 : 01

SE-17176 스톡홀름

스웨덴

이메일: [이메일 보호]

팩스 : + 46-8-12349602

자금 조달 원

이 연구는 Karolinska Institutet의 연구 기금, 스웨덴 알코올 소매 독점 연구소 (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12), 스웨덴 뇌 재단 (FO2011-0106, FO2012-0083 및 FO2013)의 재정 지원을 받았습니다. -0042).

감사의

이 연구는 Karolinska Institutet의 연구 기금, 스웨덴 알코올 소매 독점 연구소 (FO2012-0053), Torsten Söderberg Foundation (M203 / 12), 스웨덴 뇌 재단 (FO2011-0106, FO2012-0083 및 FO2013)의 재정 지원을 받았습니다. -0042)를 PS에 모두 적용합니다. Anders Hammarberg 박사는 인간 실험실 디자인, 연구 간호사 Margareta Gard-Hedander 및 Else-Britt Hillner, 심리학자 Angela Stünkel 및 학부생 Maria Östman에게 데이터 수집 및 연구 약물 치료에 탁월한 도움을 주신 것에 대해 깊이 감사드립니다.

부록 A. 보충 자료

보충 자료

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