의견 : D2 (도파민) 수용체의 감소는 ADHD와 관련이 있다고 생각됩니다. 포르노를 포기하는 많은 사람들은 집중력과 집중력이 향상되는 것을 보게됩니다. 중독은 보상 회로와 정면 성에서 도파민 D2 수용체의 감소를 유발하는 것으로 알려져 있습니다.
리차드 제이 존슨, MD,1 마크 S. 골드, MD,2 데이비드 알 존슨, PhD,3 이시 모토 타쿠 지, MD,1 미구엘 에이라나 스파, PhD,1 낸시 알 자니 저, PhD,4 및 Nicole M. Avena, PhD2,5
추상
주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (ADHD)는 미국 어린이의 거의 10 %에 영향을 미치며,이 장애의 유병률은 지난 수십 년 동안 꾸준히 증가하고 있습니다. ADHD의 원인은 알려져 있지 않지만, 최근 연구에 따르면 도파민 D에 의한 도파민 신호 전달의 중단과 관련이있을 수 있습니다2 수용체는 보상 관련 뇌 영역에서 감소합니다. 이와 같은 감소 된 도파민-매개 신호 전달 패턴은 음식 또는 약물 중독과 관련된 다양한 보상 결핍 증후군뿐만 아니라 비만에서도 관찰된다. 유전자 기전이 ADHD의 경우에 기여할 가능성이 있지만, 장애의 현저한 빈도는 병인에 다른 요인이 관련되어 있음을 시사합니다. 이 기사에서는 과도한 설탕 섭취가 ADHD에서 근본적인 역할을 할 수 있다는 가설을 다시 검토합니다. 우리는 전임상 및 임상 데이터를 검토하여 ADHD, 설탕 및 약물 중독 및 비만 간의 중복을 제안합니다. 또한, 우리는 과도한 설탕 섭취의 만성 효과가 ADHD와 관련된 증상에 기여할 수있는 mesolimbic dopamine 신호의 변화를 초래할 수 있다는 가설을 제시한다. 만성 설탕 섭취와 ADHD 사이의 가능한 관계를 조사하기위한 추가 연구를 권장합니다.
개요
질병 통제 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention)는 최근 1 ~ 10 세의 미국 4 아동에서 거의 17에 부모 진단을받은 ADHD (adult-deficit / hyperactivity disorder)를 가지고 있으며, 그 중 절반은 적극적으로 약물 치료를 받고있는 5.4 백만 명의 어린이를 나타냅니다 .1 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애는 특정 기준으로 진단됩니다 (예 : 미국 정신과 학회) 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 제 4 판, 텍스트 개정 [DSM-IV-TR]),2 과잉 행동과 부주의, 집중력 부족, 산만 해짐, 부주의 한 실수 등이 포함됩니다. 다른 기능으로는 충동 성, 정서적 불안정성, fidgeting 및 과도한 대화가 있습니다.3,4 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애는 일반적으로 학습 장애 및 학교 성적 장애와 관련이 있습니다. 또한 사회화에 영향을 줄 수 있고 정신적 증상 (예 : 기분 장애, 행동 장애 및 양극성 증상)이있을 수 있습니다.5 또한 ADHD의 증상은 일반적으로 성인이되어3 성인 인구의 3 % ~ 5 %에 영향을줍니다.6 ADHD가없는 성인에 비해 ADHD가없는 성인은 약물 남용 (각각 16 % 대 4 %) 및 반사회적 행동 (각각 18 % 대 2 %)의 위험이 증가합니다.7 치료는 도파민과 노르 에피네프린, 또는 선택적 노르 에피네프린 재 흡수 억제제 인 아토 세틴의 세포 외 수준을 증가시키는 자극제 (예 : 암페타민 또는 메틸 페니 데이트)를 이용한 행동-변형 프로그램 및 약물 요법으로 구성됩니다.8 이러한 치료 방법은 종종 증상을 개선하지만 증상의 완전한 해결은 드물며 치료는 드 in니다.3,5,9
ADHD의 원인을 확인하는 것은 장애를 예방하고 치료하는 더 나은 방법을 개발하는 데있어 가장 중요합니다. 다수의 연구에 따르면 ADHD는 유전 적 기초를 가질 수 있으며, 이것이 도파민 신경 전달에 관여하는 유전자의 다형성과 관련 될 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다.10 실제로, ADHD가 mesolimbic dopamine 신호 전달의 변경을 포함 할 수 있다는 증거가 증가하고있다 (그림 1). 예를 들어, 다형성 DRD2-TAQ-IA낮은 striatal D를 초래합니다2 수용체는 알코올과 오피오이드 중독의 위험을 증가시킵니다.11 비만,12,13 그리고 ADHD.14-16 그럼에도 불구하고 ADHD에서 유전학의 중요성에 대해서는 논란의 여지가 없지만, 현재까지 확인 된 소수의 유전자 연결은 ADHD 사례의 작은 비율만을 차지할 수 있습니다.10 따라서 개인이 ADHD를 개발하게하거나 유발할 수있는 다른 가능한 요소를 고려하는 것이 중요합니다.
평신도들 사이의 한 가지 이론은 설탕 소비가 ADHD에서 역할을 할 수 있다는 것이며, 부모는 종종 설탕의 급성 섭취가 자녀에게 과잉 행동을 유발할 수 있고 진정 및 활동이 없을 수 있다고 생각합니다.17 그럼에도 불구하고 1980에서 수행 된 연구는 설탕을 ADHD의 원인으로 배제한 것으로 나타났습니다. 그러나 자당 섭취와 ADHD에 대한 이전의 연구는 디자인에서 탁월했지만 ADHD 증상에 대한 설탕의 급성 영향을 평가했으며 자당의 영향과 비 영양 단 맛의 영향을 비교했습니다. 반면, ADHD는 만성 장애이기 때문에 과도한 설탕 섭취의 만성 영향이 ADHD와 관련된 메커니즘 일 수 있다는 가설을 제시합니다. 우리는 또한 단맛 (설탕 또는 인공 감미료에 의해 제공됨)이 ADHD에 공통적 인 행동을 야기 할 수있는 방식으로 중배 위 도파민 시스템에 영향을 미치기에 충분하다는 가설을 세웁니다.
설탕과 ADHD의 초기 연구
일부 초기 연구는 설탕 첨가량이 증가하면 ADHD에 영향을 줄 수 있다는 개념을지지했습니다. 예를 들어 Prinz et al.18 더 많은 자당을 섭취 한 과잉 활동성 아이들이 더 많은 과잉 행동을 보였다고보고했습니다. 그러나 Wolraich와 다른 연구들이 주도한 우아한 연구는 설탕 (자당) 섭취가 ADHD의 증상과 관련이 없다는 설득력있는 증거를 제공했습니다.17,19-22 예를 들어, 3 주 동안 설탕의 투여는 자당에 민감한 것으로 생각되는 소아에서 ADHD의 징후를 유도하는 아스파탐 또는 사카린의 투여와 다르지 않았다.20 다른 연구에서,“당 감수성”을 가진 아이들은 그들의 자녀들에게 아스파탐 또는 자당을 투여 받았다는 말을들은 부모들의 과잉 행동에 대해 평가되었습니다. 부모는 자당을받은 어린이가 더 나쁜 행동을하는 것으로 평가했습니다. 그러나 실제로 두 그룹 모두 아스파탐을 받았다.22 다른 연구에서, 자당의 투여는 과잉 활동적인 소년에서의 아스파탐의 투여와 유사한 행동을 초래했다.19 설탕의 자극 효과에 민감한 것으로 생각되는 어린이들 (대부분 아스파탐과 같은 다른 단 맛과 비교할 때)에 과잉 행동에 대한 설탕 첨가 효과가 문서화되지 않는 것은 ADHD의 설탕 가설을 크게 신뢰하지 못하고 있습니다. 실제로 15 년 전에 실시 된 임상 시험의 메타 분석은 설탕이 ADHD의 원인이 아니라고 결론지었습니다.21
가설 : 만성 설탕 섭취가 ADHD의 증상을 유발할 수 있음
우리의 기본 가설은 그림 2. 본질적으로, 일부 대상체에서, ADHD의 발달로 이어지는 개시 과정은 과도한 설탕 (또는 감미료) 섭취로, 도파민 방출이 향상됨을 제안한다. 몇 주에서 몇 달에 걸쳐 D가 감소합니다.2 수용체와 D2 수용체 매개 시그널링. 이에 따라 설탕 섭취량이 증가합니다. 그러나 시간이 지남에 따라 설탕에 대한 도파민 반응은 서서히 감소하고 중재 기간은 선조체 도파민 수준의 감소와 관련이 있습니다. 결과적으로 자연 보상에 대한 전두엽 민감도가 감소하여 과식 및 ADHD와 같은 행동이 발생합니다.
만성 설탕 섭취와 ADHD는 도파민과 D의 변화를 보여줍니다2 약물 중독과 유사한 수용체 신호
코카인 또는 헤로인과 같은 약물에 의한 복부 선조체 (핵핵) 및 등 선조체 (두부 / 부종)에서 도파민의 반복적 인 자극은 중독과 유사한 행동을 유발할 수 있습니다.23,24 D를 통해 신호를 보내더라도1 와 D2 수용체 아형은 중독과 관련이 있으며, 대부분의 인간 연구는 D 분석에 기초합니다2 수용체는 중독의 특징과 상관 관계가 있으며, 라 클로 프라이드 C11 (PET)로 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캔을 사용하여 정량화 할 수 있으므로 ([11D에 선택적으로 결합하는 C] raclopride)2 수용체.25 이러한 연구는 D2 수용체는 코카인 및 헤로인 중독자에서 보상 관련 뇌 영역에서 감소합니다.25,26 감소 된 핵 축적량 D2 약물 노출 전의 수용체는 또한 랫트에서 코카인자가 투여를 예측한다.27 종합적으로, 이들 연구는 도파민의 반복적 인 방출이 선조체 D의 하향 조절을 야기 할 수 있음을 시사한다2 약물 중독의 발달에 개인을 소인시키는 수용체. D를 줄인 개념2 수용체는 중독에 대한 취약성을 증가시킬 수 있습니다. DRD2-TAQ-IA 다형성은 D를 감소시켰다2 수용체 밀도이며 알코올 및 아편 중독에 대한 위험이 증가합니다.11
낮은 striatal D에 의한 메커니즘2 수용체는 중독성 행동을 유도하여 도파민 신호 전달과 피질 조절 메커니즘 사이의 알려진 관계와 관련 될 수있다. 배측 전두엽 피질과 내측 전두엽 피질은 행동과 동기를 조절하는 데 관여하며, 약물 중독이있는 대상체에서 변경됩니다.28 D가 낮은 대상 관찰2 다형성으로 인한 수용체 DRD2-TAQ-IA 전전두엽 신진 대사를 변경하고 부정적인 결과를 초래하는 행동을 피할 수없는 학습 장애를 보여줌2 수용체 밀도 및 피질 제어 행동 메커니즘.12 병적으로 비만인 대상체에 대한 추가 관찰은 또한 낮은 D와 관련이있는 변경된 전두엽 대사를 보여줍니다2 수용체와 중독성 행동은이 중요한 연결을 더지지한다.29
수 크로스는 도파민 방출에 대한 강력한 자극제입니다. 쥐에서 자당 섭취는 핵 축적에 세포 외 도파민을 즉시 증가시킵니다.30,31 도파민의 시냅스 전 재 흡수가 차단되면 수 크로스 섭취와 세포 외 도파민이 향상된다.32 도파민의 증가는 자당의 추가 섭취로 이어질 수있는 행동 반응을 증가시킬 수있다. 예를 들어, 유 전적으로 높은 도파민 수치를 가진 마우스는 자당에 대한 향상된 인센티브 성능을 보여주고, 음식과 물 섭취량을 늘리고, 더 빨리 배우고,주의를 산만하게하고, 목표에보다 효율적으로 진행합니다.33 그들은 자당에 대해 더 큰 "욕망"반응을 보이지만, 자당에 대한 더 나은 취향 (만족) 반응을 보이지는 않습니다.33
도파민의 급성 효과가 성능을 향상시킬 수 있지만, 문제는 반복 된 당 투여로 도파민 자극 반응의 탈감작이 발생하는지 여부입니다. 실험실 쥐에서 중독과 같은 행동에 자당이 미치는 영향에 대한 우리의 많은 지식은 프린스턴 대학 (뉴저지 프린스턴)의 Bart Hoebel 연구소의 연구에서 나왔습니다. 자당에 매일 노출.34 구체적으로, 래트는 대략 12 주 동안 자당 3 h / day를 매일 자당 섭취량을 늘리고 매일 접근 할 때 자당을 폭식시켰다. 이들 랫트에서, 날록손 (오피오이드 길항제)의 투여는 아편 제와 유사한 철수 징후 (예를 들어, 이빨 채찍질, 머리 흔들림 및 앞발 진전) 및 불안의 징후를 초래 하였다.35 자당과 음식이 보류 된 경우 철수의 징후도 관찰됩니다.36 또한, 자당에 폭식이있는 쥐는 남용 약물에 대한 민감도가 높아졌습니다.37,38 따라서, 간헐적으로 반복되는 설탕 노출은 고전적인 약물 중독에서 보이는 것과 유사한 행동을 포함하는 "설탕 중독"을 초래할 수 있습니다.34,39
핵 Accumbens 도파민 방출에 대한 간헐적 설탕 소비의 효과는 맛좋은 음식 섭취에 따라 정상적으로 발생하는 것과 다릅니다. 맛있는 음식은 도파민을 방출하지만,이 효과는 음식의 참신 성과 더 밀접한 관련이 있으며, 도파민의 방출은 음식에 대한 후속 노출로 약화됩니다.40 그러나 쥐가 설탕을 반복적으로 과식하면 (즉, 1 개월 동안 매일), 섭취시 핵 축적 체로부터 도파민을 계속 방출합니다.30 또는 시음41 자당. 그럼에도 불구하고, 자당의 점진적으로 더 높은 섭취에도 불구하고 도파민 반응은 시간이 지남에 따라 유사하게 유지된다는 관찰은 일부 탈감작을 시사한다.
탈감작과 일관되게, 쥐의 만성 자당 섭취는 핵 축적 D의 감소와 관련이있다2 대조군 래트와 비교하여 수용체 mRNA 발현.42 D도 감소2 이 지역의 수용체 결합43 보다 제한적인 간헐적 자당 노출 패러다임에서도 발견 된 결과.44 스트리 아탈 D2 40 일 동안 자당을 함유 한 카페테리아 스타일의식이를 섭취하는 쥐에서 수용체가 감소하고,이 쥐는 점차적으로 음식 섭취를 증가시키고 비만을 발생시켰다.45 이 쥐들은 핵 축적의 전기적 자극에 반응하여 더 높은 보상 임계 값을 보였으며, 이는 비슷한 보상을 얻기 위해 더 많은 자당이 많은 음식을 먹어야 할 수도 있음을 시사합니다. 또한,이 쥐들은 식사와 함께 벌 (벌 충격)에 대해 점차 저항력을 가지게되었습니다.45 이 효과는 선조 D를 쓰러 뜨림으로써 증폭되었습니다.2 자당이 풍부한식이에서 쥐의 수용체.45 종합적으로, 이들 연구는 설탕에 반복적으로 노출 될 경우 맛이 좋은 음식에 대한 중배엽 도파민 반응에 영향을 줄 수 있으며2 수용체.
뇌 도파민 신호는 ADHD 환자에서도 변경됩니다. ADHD를 가진 성인은 D를 적게 나타냅니다2성인과 비교했을 때 좌심실 선조체 (보상 행동에 관여), 좌중 뇌, 좌뇌 시상 하부 (기억에 관여)에있는-유사 수용체 및 D의 감소2 수용체는주의 정도와 상관 관계가있다.46 더욱이, ADHD를 갖는 성인의 전전두엽 피질에서 정면 제어 메카니즘의 손실과 일치하여 글루코스 대사가 감소된다.47 마지막으로, ADHD 소아에서 얻은 뇌척수액 샘플에서 도파민 대사 산물도 감소합니다.48 따라서, ADHD는 자당 또는 약물 중독에서 관찰 된 것과 유사한 도파민 생체 서명을 가지며, 둘 다 선조체 D의 하향 조절을 나타낸다2 수용체. 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애는 또한 자연적 보상에 대한 전두엽 감수성의 감소와 더 큰 부주의 증상과 관련이 있습니다.46 만성적으로 자당을 먹인 동물에서는 이것이 나타나지 않았지만, 선조체 D의 유전 적 감소는2 수용체는 변경된 전두엽 행동 메커니즘과 관련12 만성 설탕 섭취가 비슷한 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 도파민 D 사이의 일반적인 연결2 수용체와 전두엽 제어 메커니즘은 Volkow et al.46 도파민 분비의 반복적 인 자극은 시냅스 후 도파민 신호 전달 경로의 탈감작으로 이어질 수 있으며, 이는 정면 피질에 의해 생성 된 억제 신호를 감소시켜 충동적인 행동 및 정서적 조절의 상실 및 ADHD의 증상을 초래한다. 우리의 기여는 주로이 연결이 만성 설탕 섭취 때문일 수 있음을 시사하는 것입니다. 사실이라면 만성 설탕 섭취는 ADHD의 유병률 증가와 관련이 있습니다.
만성 설탕 섭취와 ADHD의 보급은 병렬로 증가했습니다
최근 설탕 섭취량과 ADHD가 동시에 증가했습니다. 영국과 미국의 설탕 첨가량은 과당 옥수수 시럽 (HFCS)의 도입과 관련하여 지난 2 년 동안 현저한 가속화와 함께 지난 40 세기 동안 현저하게 증가했습니다.49,50 오늘날, 첨가 당 섭취는 성인의 일일 칼로리 섭취량의 15 ~ 20 %를 차지합니다. 성인의 10 %와 어린이의 25 %에서 첨가 당 섭취는 식단의 25 %를 초과 할 수 있습니다.51-53
ADHD의 유병률은 정의가 수년에 걸쳐 다양 해졌고 대규모 인구 연구가 거의 없기 때문에 평가하기가 어렵습니다. 그러나 소아 정신과 장애에 관한 20th 세기 초반에 실린 연구는 실어증, 난독증 및 자폐증에 중점을 두었습니다.54 운동성 아동 또는 아동의 비정상적인 피로에 대한 보고서는 20th 세기 전반에 걸쳐 상대적으로 제한됩니다.55,56 후기 1960 및 1970에서 시작하여 ADHD 아동에 대한 출판물이 극적으로 증가하는 것을 볼 수 있는데,이 시점에서“최소한 뇌 기능 장애”라고 불 렸습니다.4 최근 1990에 따르면 미국 학교 어린이의 약 2 % ~ 5 %가 과잉 행동 증후군을 앓고 있다고 추정했습니다.47,57,58 보다 최근에 전국 아동 건강 조사는 70 년과 000 년에 실시 된 4 ~ 17 세 아동이있는 2003 만 가구 이상에 대한 무작위, 전국 및 횡단면 조사로 구성되었습니다.이 데이터는 > 2007 년과 20 년 사이에 부모가보고 한 ADHD의 2003 % 증가, 아동의 2007 %에서 7.8 %로 증가 (남아의 경우 9.5 %에서 11.0 %로, 여아의 경우 13.2 %에서 4.4 %로 증가).1 National Health Interview Survey는 또한 연간 1997 %의 비율로 2006와 3 사이의 ADHD가 증가한 것으로보고했습니다.59
ADHD의 유병률 증가는 미국에서 알려진 설탕 소비 증가와 호환됩니다. 우리가 아는 바에 따르면 ADHD와 설탕 섭취의 유병률 사이에 상관 관계가 있는지 여부를 직접 평가 한 연구는 없지만 ADHD와 설탕 소비를 연결하는 보고서는 몇 가지 있습니다. ADHD 어린이의 부모는 설탕 섭취 증가와 관련된 수면 장애를보고합니다.60 또한, 설탕 함량이 높은 "정크 식품"이 풍부한식이를 섭취 한 미취학 아동은 정크 푸드를 덜 먹은 아동에 비해 7 세 연령에 과잉 행동을 보일 가능성이 더 컸습니다.61
만성 설탕 섭취와 ADHD는 모두 비만과 관련이 있습니다
설탕 섭취의 현저한 증가는 비만 및 대사 증후군의 증가와 역학적 및 생리 학적으로 연관되어있다.49,62 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애도 비만과 관련이 있습니다.63,64 1-3 세 ADHD 아동을 대상으로 한 한 연구에서 18 %는 체질량 지수 (BMI)가 29 번째 백분위 수를 초과했으며 이는 정상 인구에서 관찰되는 빈도의 두 배입니다.65 또 다른 연구에 따르면 ADHD를 앓고있는 20 ~ 5 세 남아의 거의 14 %가 BMI가 90 % 이상인 것으로 나타났습니다.65 ADHD를 앓고있는 중국 10 대 (13 ~ 17 세)의 연구에서 비만의 빈도는 마른 빈도보다 1.4 배 높았습니다.66
ADHD를 가진 성인들도 흔히 비만입니다. ADHD 성인의 한 연구에서 과체중 일 가능성은 1.58 (홀수 비율 [OR], 1.58; 95 % 신뢰 구간 [CI], 1.05, 2.38) 였고 비만에 대한 OR은 1.81 (95 % CI, 1.14, 2.64).6 또 다른 연구는 ADHD와 과잉 행동이 젊은 성인의 비만과 고혈압과 관련이 있음을 발견했습니다.67 반대로, 비만 피험자는 ADHD 위험이 증가합니다. 비만으로 입원 한 어린이 중 50 % 이상에서 ADHD가 진단되었습니다.68 또한, 비만 수술을받는 비만 성인의 경우 환자의 27 %에서 ADHD가 발견되었으며, 병적 비만 (BMI> 42kg / m40)에서 빈도가 더 높았습니다 (XNUMX %).2).69
ADHD와 비만 사이의 연관성에 대한 몇 가지 잠재적 설명이 있습니다. 첫째, 우울증이나 폭식과 같은 ADHD와 관련된 특성으로 비만이 발생할 수 있습니다.6,63 ADHD의 존재가 다이어트 프로그램을 통해 또는 비만 수술 후 체중 감량 능력을 방해 할 수 있다는 것이 그 반대 일 수도있다.69 이 기사에서 제안하는 마지막 설명은 설탕 섭취가 ADHD와 비만 위험을 유발할 수 있다는 것입니다. 데이비스63 또한 최근 임신 중 섭취 한 경우 (특히 태아 당 스펙트럼 장애라고 함) ADHD의 발병 기전에서 지방과 당분의식이 섭취를 암시했습니다.
비만은 ADHD 및 만성 자당 섭취의 것과 유사한 도파민 생체 특징을 갖는다
스트리 아탈 D2 비만 환자의 수용체 이용률은 [11C] 라 클로 프라이드.70 비만 환자는 또한 선조체 D가 적습니다.2 정면 및 체성 감각 피질에서의 감소 된 글루코스 대사와 상관되는 수용체.29 비만 환자는 또한 기능적 자기 공명 영상 (fMRI)에 의해 측정 된 등쪽 선조 반응의 감소 된 도파민 반응 및 / 또는 낮은 D와 일치하는 맛좋은 음식 섭취에 대한 감소를 갖는다2 수용체.71 따라서, 비만인 개인은 과실 보상 보상에 대해 과식 할 수있다. 비만인 개인은 일반적으로 맛좋은 음식 섭취에 대한 도파민 반응이 감소한 반면, 음식 시력에 대한 반응이 강화 될 수 있습니다.71 바인딩11C] raclopride를 D로2 메틸 페니 데이트로 전처리 된 대상체가 식욕을 돋우는 음식을 볼 때 등쪽 선조체의 수용체 감소, 음식에 대한 이러한 표현 된 욕구는 도파민의 급성 방출 및 D의 직업 (자극)과 일치한다2 수용체.72 또한, 음식 자극에 대한 도파민 성 반응의 증가는 비만 환자의 폭식증 행동과 관련이있는 것으로 밝혀졌다.73 따라서, 감소 된 도파민 자극 D2 음식에 대한 수용체-중재 반응은 음식의 시력에 반응하여 더 맛있는 음식 (도파민 반응을 촉진하기 위해)을 필요로하고 도파민 활성화를 높이고 욕구를 키울 수있다 (아마도 전두엽 피질-의존적 통제의 억제에 기인 함) .
식이로 유발 된 비만 동물은 맛좋은 음식에 반응하여 증가하지만 기저 설치류 음식에는 반응하지 않는 기저 도파민 수치가 낮습니다.74 다른 연구에 따르면 비만인 콜레시스토키닌 결핍 오츠카 롱 에반스 도쿠시마 지방 (OLETF) 쥐는 D를 감소 시켰습니다2 핵 어 큐벤 쉘에서 수용체 결합,75 그리고 그 D2 수용체 활성화는 비만 OLETF 랫트에서 수 크로스의 열성에 기여한다.76
만성, 과도한 설탕 섭취가 도파민과 D에서 이상을 유발할 수있는 방법2 수용체 신호?
수 크로스는 여러 메커니즘을 통해 뇌에서 도파민 분비를 활성화시킬 수 있습니다. 한 가지 방법은 혀와 내장에 존재하는 달콤한 수용체 (T1R2 및 T1R3)의 활성화를 포함합니다.77 수 크로스 또는 수크랄로스의 단 맛은 핵 축적에있어서 맛 선호 및 도파민 반응을 유발할 것이다.78 미각 수용체의 중요성은 또한 위 누공이 음식의 흡수를 최소화하는 모기 먹이를 사용함으로써 제안되었습니다. 이러한 상황에서 자당은 여전히 핵 축적에있는 세포 외 도파민을 증가시킬 수 있습니다.31,41,79 그러나, 미각 수용체는 자당을 먹은 쥐에서 도파민 방출을 유도하는 유일한 메커니즘은 아니다. 따라서 기능성 맛 수용체가없는 마우스 (trpm5- / - 단맛 수용체를 통한 신호 전달이 방지되는 녹아웃 마우스는 여전히 도파민 반응 및 수 크로스에 대한 선호도를 나타내지 만 수크랄로스에 대한 도파민 반응은 제거된다.78 마찬가지로, 미각 및 TX 장에서 T1R3가 유 전적으로 결여 된 마우스는 위 주입을 통해 제공 되더라도 자당에 대한 선호를 계속 보여주고있다.80 수크랄로스와 같은 인공 당이 정상 생쥐의 핵 축적에서 도파민을 자극 할 수 있다는 관찰은 왜 수 크로스와 아스파탐을 비교 한 초기 연구에서 ADHD 증상에 차이가 없는지에 대한 한 가지 설명을 제공 할 수 있습니다.
단 수용체가 결여 된 마우스가 자당을 계속 선호하고 증가 된 선조 도파민 반응을 나타내는 관찰은 자당이 대사의 결과로서 중배엽 도파민 신호에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 자당은 장에서 과당과 포도당으로의 수 크라 제에 의해 분해되어 흡수되고 대사됩니다. 따라서, HFCS뿐만 아니라 자당의 효과는 포도당 및 / 또는 과당의 대사 효과와 관련이있을 수 있습니다. Ackroff et al이 주도하는 연구81,82 래트는 이러한 설탕에 경구 투여 된 경우에도 (구두 향이 나는 물질과 투여하여 결합 된) 포도당 (및 그 중합체 [Polycose])과 과당에 대한 맛 선호도를 보여줍니다. 두 포도당 섭취83 과당84 핵 축적에 도파민 수용체 길항제의 주사에 의해 감소 될 수있다. "당 중독"을 평가하는 연구는 포도당을 사용하여 수행되었으며, 그 결과 포도당이 간헐적으로 제공되면 폭식 행동, 날록손에 반응하여 금단 같은 증상 및 D의 하향 조절과 함께 중독과 같은 증후군을 유발할 수 있음을 시사합니다2 수용체.35,43 이 데이터는 포도당과 과당 모두 ADHD 이해와 관련이있을 수있는 도파민 반응을 유도 할 수 있음을 시사합니다.
과당과 포도당은 효과가 약간 비슷하지만 연구에 따르면 다른 경로를 통해 미각 선호도에 미치는 영향을 중재 할 수 있다고합니다.85 래트에서, 예를 들어, 수성 글루코스는보다 강력한 후성 기전으로 인해 과당보다 바람직하지만, 과당은 더 강한 경구 반응을 유발할 수있다.81,86 과당과 포도당은 또한 신진 대사가 현저히 다릅니다 (그림 3). 포도당과는 달리, 과당은 과당이 프럭 토키나 제에 의한 과당 -1- 포스페이트로의 과인의 초기 인산화가 ATP의 빠른 소비를 초래하므로, 대사 동안 세포 내 인산염 및 아데노신 삼인산 (ATP) 고갈을 쉽게 유도한다.87 대조적으로, 포도당 대사 동안, 과도한 인산화를 방지하는 음성 피드백 시스템이 있기 때문에 ATP 고갈이 발생하지 않습니다. 과당 대사 동안 발생하는 세포 내 포스페이트의 감소는 또한 AMP를 이노신 모노 포스페이트 (IMP)로, 결국 요산으로 전환시키는 아데노신 모노 포스페이트 (AMP) 데 아미나 제의 자극을 초래한다. 요산은 과당 섭취 후 1 시간 내에 정점에 도달하는 혈청 요산의 상승으로 간에서 빠르게 생성됩니다.88 또한 일부 연구에서는 시상 하부에서 과당이 대사 될 수 있음을 시사합니다. 그렇다면이 부위에서 세포 내 요산 생성을 초래해야한다.89,90
래트에서 요산을 급격히 증가 시키면 실질 아그라에서 세포 외 도파민이 증가하는 것으로보고되었다.91 이론적으로 이것은 억제 성 somatodendritic D의 자극으로 인한 도파민 뉴런 발사를 억제해야한다2 도파민 뉴런상의자가 수용체. 그러나, 요산을 급격히 증가 시키면 운동 활동을 자극합니다.92 이 관찰은 말기 장의 도파민도 상승하고 시냅스 후 D를 자극한다는 것을 시사한다1 와 D2 운동 활성화를 일으키는 수용체. 차례로, 지속적인 수용체 활성화는 선조체에서 도파민 수용체의 하향 조절을 초래할 수있다. 요산은 산화 최종 생성물 인 디 하이드 록시 페닐 아세트산으로의 도파민의 대사를 차단함으로써 도파민을 증가시킬 수있다.91,93
ADHD에서 요산의 가능한 역할을 뒷받침하는 추가 증거가 있습니다. 첫째, ADHD 소아는 대조군보다 혈청 요산 수치가 높습니다. 특히, 40 소녀와 50 소년 (3.5 ~ 4.5 세)의 연구에서 혈청 요산 수치는 과잉 행동, 짧은 집중 기간, 충동 및 분노 조절과 관련이 있습니다.94 낮은 수준의 납 중독은 ADHD의 위험 증가와 관련이 있습니다.95 납 중독은 요산 수치를 높이는 또 다른 메커니즘입니다.96,97 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애는 소녀보다 소년에서 훨씬 더 흔하며, 이는 소년이 소녀보다 요산 수치가 높다는 사실과 일치합니다.94
과당은 일부에서는 비만과 대사 증후군을 유발하는 자당과 HFCS의 중요한 성분으로 생각됩니다.98-100 과당은 포도당과 비교하여 렙틴 분비를 자극하지 않는 등 여러 메커니즘을 통해 비만을 유발할 수 있습니다101 및 인슐린 및 렙틴 저항성을 유도함으로써, 후자는 시상 하부로의 렙틴 신호 전달 장애를 초래한다.102 인슐린 및 렙틴은 도파민 신호 전달을 억제하기 때문에, 이들 호르몬에 대한 내성의 유도는 증가 된 도파민 신호 전달을 촉진 할 수있다.23 과당은 또한 간에서 ATP 고갈을 유발할 수 있습니다.103-105 간에서의 ATP 고갈은 기아를 자극하는 것으로 나타났습니다.106-108 과당은 시상 하부의 ATP를 낮추고 AMP 키나제를 활성화하며 아세틸 -CoA 카르 복실 라제 (인산화)를 억제하여 말로 닐 -CoA를 낮추어 POMC (pro-opiomelanocortin)와 기아를 증가시킵니다.89,90 또한, fMRI를 사용한 최근의 연구에 따르면 포도당은 보상 조절 영역에서 대뇌 피질의 활성화를 증가시키는 반면 과당은 반대 효과를 나타냈다.109 따라서, 과당 및 포도당이 도파민 신호 전달을 변경시키는 별개의 메카니즘을 가질 가능성이 남아있다.
이들 후자의 연구는 자당이 비만 및 ADHD와 관련 될 수있는 방법의 핵심 요소로서 과당을 암시하지만, 포도당에 간헐적으로 노출 됨으로써 유발 될 수있는 폭식 행동 및 도파민 신호는 또한 중요한 기여 역할을 할 수있다. 분명히, 이러한 2 당의 역할을 결정하고 ADHD와 관련된 행동과 관련이있을 수 있으므로 더 많은 연구가 필요합니다.
결론
우리는 설탕이 도파민을 급격히 증가시켜 시간이 지남에 따라 D의 수가 감소한다고 가정합니다.2 수용체 및 세포 외 도파민 자체의 감소에 의해이 도파민 신호 전달 축의 탈감작을 초래한다. 이러한 영향은 설탕의 급성 영향 때문이 아니라 만성적으로 증가하고 간헐적 인 설탕 섭취로 수 주에서 수 개월에 걸쳐 발생합니다 (그림 2). 이것이 사실이라면, ADHD를 가진 어린이는 도파민 결핍 상태를 교정하기 위해 다른 어린이보다 더 많은 설탕을 섭취 할 수 있으며, 과도한 설탕 섭취로 인해 "당 중독"을 유발하고 비만의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 이 아이들은 설탕 섭취가 증가한 것을 반영하여 요산 수치가 약간 더 높아질 것입니다. 간병인은 설탕의 급성 영향이 ADHD의 원인이라고 생각할 수 있습니다. 그러나, 자당 섭취가 도파민 반응을 유발할 수있는 인공 감미료와 비교되는 경우, 수일 내지 수 주에 걸친 설탕의 투여는 ADHD의 더 큰 증상을 유발하지 않을 것이다. 따라서, 자당과 ADHD 사이의 잠재적 인과 관계는 이전 연구에서 빠졌을 수 있습니다.
ADHD가 도파민 결핍 상태를 나타낸다는 관찰은 암페타민 및 메틸 페니 데이트와 같은 핵 축적에서 도파민 수준을 증가시키는 치료가 증상을 적어도 급격하게 개선시키는 이유를 설명 할 수 있습니다.3 그러나 D에 대한 증가하는 증거에 근거2 ADHD를 기본으로하는 기전으로서 수용체 탈감작 / 하향 조절은 이들 약물이 중독을 유발할 가능성이 높아질 것으로 예상 할 수있다. 실제로,이 문제는 세포 외 도파민을 증가시키고 기면증 치료에 사용되는 모다 피닐과 함께 제기되었다.110 도파민 수용체 작용제는 또한 파킨슨 병 환자에서 도박 및 중독성 행동을 유발하는 것으로보고되었다.111 ADHD에서 도파민 수용체 작용제의 역할을 평가하는 추가 연구가 필요하다.
가설을 테스트하기 위해 특정 실험 및 임상 연구를 권장합니다.표 1). ADHD가 첨가 당 섭취의 현저한 증가의 결과라고 판단되면, 특히 ADHD 발병에 가장 취약한 유아 (7 세 미만)의 경우 설탕 섭취를 줄이기위한 공중 보건 조치가 필요합니다. ADHD는 학교 성적 저하, 반사회적 행동 및 약물 중독과 관련 될 수 있으므로 그러한 접근 방식의 중요성은 멀지 않을 수 있습니다.
감사의
저자들은 NIH (National Institutes of Health), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 및 NMA (National Eating Disorders Foundation)로부터 지원을 받았습니다. 필자는 인물을 준비하는 데 도움을 준 Miaoyuan Wang에게 감사한다.
각주
이해 상충의 진술
Richard J. Johnson, MD 및 Takuji Ishimoto, MD는 설탕 갈망을 치료하는 메커니즘으로서 프 럭토 키나아제 억제에 대한 특허 출원을 보유하고 있습니다. Richard J. Johnson은 설탕 수정 (Rodale 및 Simon 및 Schuster, 2008 및 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD 및 Nicole M. Avena, PhD는 이해 상충을 공개하지 않습니다.
참고자료
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