Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
미국 약물 남용 연구소, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [이메일 보호]
JAMA의 정오표. 2009 년 7 월 302 일; 13 (1420) : XNUMX.
추상
문맥:
주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (ADHD) (부주의 및 과잉 행동 충동의 증상으로 특징 지어 짐)는 성인기까지 자주 지속되는 가장 널리 퍼진 아동기 정신 질환이며이 장애에서 보상 동기 결핍의 증거가 증가하고 있습니다.
목적 :
뇌 도파민 보상 경로 (mesoaccumbens)의 주요 구성 요소를 이미징하여 보상 / 동기 결핍의 기초가 될 수있는 생물학적 기초를 평가합니다.
디자인, 설정 및 참가자 :
우리는 양전자 방출 단층 촬영을 사용 하여 Brookhaven 국립 실험실에서 2-3 사이 ADHD 및 53 건강 한 컨트롤과 44 비 의료 성인에서 도파민시 냅 스 마커 (전송자와 D (2001) / D (2009) 수용 체)를 측정.
주요 결과 측정 :
우리 ([11) C] 코카인을 사용 하여 도파민 전송기 (DAT) 및 D (2) / D (3) 수용 체에 대 한 양전자 방출 tomographic radioligands의 특정 바인딩 측정 ((11) C) raclopride, 바인딩 잠재적으로 (분포로 정량화) 부피 비율 -1).
결과 :
두 리간드에 대해 통계적 매개 변수 매핑은 뇌의 왼쪽에있는 도파민 보상 경로의 영역에서 대조군 (P <.005로 설정된 유의성에 대한 임계 값)보다 ADHD에서 특이 적 결합이 더 낮다는 것을 보여주었습니다. 관심 영역 분석은 이러한 결과를 확증했습니다. 대조군에 대한 핵 축적의 DAT에 대한 평균 (평균 차이의 95 % 신뢰 구간 [CI])은 ADHD (0.71 % CI, 0.63-95, P = .0.03) 및 대조군의 중뇌에서 0.13 대 004이었습니다. ADHD 환자의 경우 0.16 대 0.09 (95 % CI, 0.03-0.12; P <또는 = .001); D (2) / D (3) 수용체의 경우, 대조군에 대한 평균 축적은 ADHD를 가진 사람들의 경우 2.85 대 2.68이었습니다 (95 % CI, 0.06-0.30, P = .004); 중뇌에서는 대조군 0.28 대 0.18 ADHD 환자 (95 % CI, 0.02-0.17, P = .01)였습니다. 분석은 또한 왼쪽 꼬리의 차이를 확증했습니다. 대조군의 평균 DAT는 ADHD (0.66 % CI, 0.53-95; P = .0.04)를 가진 사람들의 경우 0.22 대 003이었고, 평균 D (2) / D (3) 대조군은 ADHD (2.80 % CI, 2.47-95; P = .0.10)와 시상 하부 지역에서 D (0.56) / D (005)의 차이를 가진 사람들에 대해 2 대 3이었고, 대조군은 평균 0.12 대 0.05를 가졌습니다. ADHD 환자 (95 % CI, 0.02-0.12; P = .004). 주의력 등급은 전골 (r = 2; 3 % CI, 0.35-95; P = .0.15), 중뇌 (r = 0.52; 001 % CI, 0.35-95; P = .0.14), 꼬리 (r = 0.52; 001 % CI, 0.32-95; P = .0.11) 및 시상 하부 (r = 0.50; CI, 003-0.31; P = .0.10) 영역 및 DAT가있는 중뇌 (r = 0.49; 003 % CI, 0.37-95; P <또는 = .0.16).
결론:
부주의 증상과 관련된 도파민 시냅스 마커의 감소는 ADHD 참가자의 도파민 보상 경로에서 나타났다.
주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (ADHD)는인지, 행동 및 대인 관계 영역에 걸쳐 장애를 유발하는 부주의, 과잉 행동 또는 충동의 증상을 특징으로한다.1 수년 동안 그것은 어린 시절과 청소년기의 장애로 여겨졌지만, 이제는 성인기에서도 발생하는 것으로 인식되고 있습니다. ADHD는 미국 성인 인구의 3 % ~ 5 %에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다.2 그것은 모든 정신 장애 중 가장 널리 퍼진 것 중 하나입니다.
신경 전달 물질 도파민을 연루하는 유전 적 및 환경 적 병인이 ADHD에 대해 제안되었다.3 유전자 연구는 ADHD와 관련된 다형성을 갖는 몇몇 유전자를 확인하였으며, 가장 복제 된 2 도파민 유전자 (예 : DRD4 및 DAT 1 유전자),3 환경 연구에 따르면 뇌의 도파민 시스템에 영향을 미칠 수있는 중요한 비유 전적 위험 요소 (예 : 임신 중 산모 흡연 및 납 수치)가 확인되었습니다.4 뇌 영상 연구의 증거에 따르면 ADHD에서 뇌 도파민 신경 전달이 방해받는 것으로 나타났습니다.5-9 이러한 결함은 부주의의 핵심 증상의 기초가 될 수 있습니다.8 충동 성.9
ADHD 환자는 보상과 동기 부여가있을 수 있다는 인식이 높아졌습니다.10-12 다른 방식으로 sacross 연구를 통해 정의되었지만,이 보상 동기 부여는 일반적으로 보상 및 처벌 조건에 따라 비정상적인 행동 변화가 특징입니다. 예를 들어, 진단되지 않은 어린이와 비교할 때 ADHD를 가진 어린이는 변화하는 보상 조건에 따라 행동을 수정하지 않습니다.13 T그는 중뇌의 복부 Tegmental Area (VTA)에서 핵 Accumbens로 돌출되는 mesoaccumbens 도파민 경로가 보상과 동기 부여에 결정적으로 관여합니다.14 ADHD에서 관찰 된 보상과 동기 부여의 기초가되는 것으로 가정되었습니다.11,15 실제로 최근의 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 연구는 ADHD 참가자의 보상 처리로 감소 된 핵 축적 활성화를 보여 주었다.16,17 그러나, 우리의 지식으로는 ADHD를 가진 개인의 accumbens 지역에서 시냅스 도파민 마커를 직접 측정 한 연구는 없습니다.
이를 바탕으로, 우리는 ADHD에서 mesoaccumbens 도파민 경로 (중뇌에서 도파민 세포로 구성되고 accumbens 로의 투영)의 이상을 가정했다. 이 가설을 테스트하기 위해 도파민 D를 평가했습니다.2/D3 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 이용한 ADHD (절대 약화되지 않은) 및 53 비 -ADHD 대조군 및 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하여 44 성인 참가자에서 이들 뇌 영역에서의 수용체 (도파민 포스트 시냅틱 마커) 및 DAT (도파민 프리 시냅스 마커) 이용 [11C] raclopride 및 [11C] 코카인 (D2/D3 수용체 및 DAT 방사성 리간드 각각).18,19
방법
참가자
PET 영상은 Brookhaven National Laboratory에서 수행되었으며 환자 모집 및 평가는 2001–2009의 Irine 소재 Mount Sinai Medical Center와 Duke University에서 이루어졌습니다. 기관 검토위원회 승인은 모든 참여 기관에서 얻었습니다. 연구에 대해 충분히 설명한 후 모든 참가자로부터 서면 동의서가 제공되었습니다. 참가자는 참가비를 지불했습니다. 우리는 53 약물 치료를하지 않은 ADHD 환자를 연구했습니다 (XIAX는 striatal DAT 및 도파민 방출에 대한 이전 보고서에 설명되어 있습니다)6,8) 및 44 건강 관리. ADHD 참가자는 각 기관의 임상 진료 의뢰에서 ADHD 프로그램으로 모집되었습니다.
이전 약물 노출 또는 동반 질환으로 인한 혼동을 최소화하기 위해 참가자는 약물 남용 (니코틴 제외)의 이전 이력이 있거나 소변 약물 검사 결과 양성, 향정신성 약물 (각성제 포함), 정신과 적 동반 질환 ( ADHD 이외의 축 I 또는 II 진단), 신경 질환, 뇌 기능을 변경할 수있는 의학적 상태 (예 : 심혈관, 내분비, 종양 또는자가 면역 질환) 또는 의식 상실을 동반 한 두부 외상 (> 30 분). 이러한 엄격한 제외 기준은 연구 기간 (2001 년부터 2009 년까지)에 기여했습니다.
두 명의 임상의가 환자를 인터뷰하여 정신 장애의 진단 및 통계 편람(제 4 판) (DSM-IV) ADHD 행동의 성인 프롬프트에 대한 수정을 사용하여 반 구조화 된 정신과 적 면담으로 확인 된 6의 9 부주의 증상 (6의 9 과잉 행동 또는 충동 증상의 유무에 관계없이)의 존재를 포함하여 진단 기준이 충족되었습니다. 임상 글로벌 노출 심각도 규모20 모든 장애를 평가하는 데 사용되었습니다. 진단을 위해 ADHD 참가자는 4 이상의 중증도 수준을 유지해야합니다. 또한 각 참가자의 기록에서 ADHD의 일부 증상이 7 세 이전에 시작되었다는 증거가 필요했습니다. 지역 신문에 게재 된 광고를 통해 통제를 모집했으며 동일한 배제 기준을 충족했지만 ADHD 진단에 대한 배제 기준은 충족하지 못했습니다. 그들이 일상 활동을 방해하는 부주의 또는 과잉 행동의 증상을 묘사 한 경우 통제는 제외되었습니다. 표 1 참가자의 인구 통계 및 임상 특성을 제공합니다.
표 1
임상 저울
XNUMXD덴탈의 DSM-IV ADHD 증상의 강점과 약점을 사용하여 ADHD 증상 및 정상 행동 (SWAN) 등급 척도를 사용하여 평가하였으며, 증상에 대해 양의 척도 (1-3)와 증상의 반대에 대해서는 음의 척도 (-1 ~- 3)를 기준으로 평균보다 훨씬 낮거나 평균보다 훨씬 높습니다.21 이것은 부주의 및 과잉 행동-충격 증상의 존재와 관련된 정신 병리학의 심각성보다는 집단에서 치수 (즉,주의 및 활동 또는 반사율)로 정의 된 ADHD의 2 도메인에서 전체 기능 범위를 평가할 수있게한다. ADHD 환자. SWANis-3 ~ 3의 점수 범위입니다. SWAN 등급 척도의 심리적 특성은 잘린 증상 심각도 등급 척도보다 우수합니다.22 SWAN에 대한 등급은 46 ADHD 참가자와 38 컨트롤에서 완료되었으며 모든 참가자와 PET 도파민 측정에서 이러한 차원 간의 상관 관계를 평가하는 데 사용되었습니다 (표 1).
또한 Conners Adult ADHD Rating Scale long 버전을 통해 4- 포인트 스케일 (아직 0; 조금 1; 거의 2; 그리고 거의)에서 ADHD 증상의 심각도에 대한 자체 평가를 제공합니다. 3). 8 개의 점수가 제공됩니다 (가능한 점수 범위) : A, 부주의 / 메모리 문제 (0–36); B, 과잉 행동 / 안심 (0-36); C, 충동 성 / 감정적 불안정성 (0-36); D, 자기 개념 문제 (0–18); 이자형, DSM-IV 부주의 증상 (0–27); 에프, DSM-IV 과잉 활성 충동 증상 (0-27); 지, DSM-IV 증상 총계 (0–54); 및 H, ADHD 인덱스 (0-36).23 이 등급 시스템은 임상 및 연구 환경에서 널리 사용되었으며 잘 확립 된 요인 구조, 신뢰성 및 유효성 (표 1).24
PET 스캔
지멘스 HR+ 단층 촬영기를 사용 하였다 (테네시 주 지멘스 / CTIK 녹스빌; 해상도 4.5 × 4.5 × 4.5 mm 전체 폭 절반 최대). 4를 10 mCi에 주입 한 직후 동적 스캔을 시작했습니다.11C] raclopride (폭격 종료시 특정 활동 0.5–1.5 Ci / μM) 및 4를 8 mCi에 주입 한 후 [11C] 코카인 (폭격 종료시> 0.53 Ci / μmol의 비활성) 및 이전에 설명한대로 총 60 분 동안 획득되었습니다.18,19 변하지 않은 농도를 측정하기 위해 동맥혈을 얻었다 [11C] 라 클로 프라이드18 및 [11C] 코카인19 혈장. 넷째는 연구이다.11C] 코카인은 DAT 방사성 리간드로 선택되었는데, 그 특이 적 결합은 DAT에 대해 선택 적이기 때문에 (DAT를 차단하는 약물에 의해 억제되지만 노르 에피네프린 또는 세로토닌 수송 체를 차단하는 약물에 의해 억제되지는 않는다)25; 참가자가 별도의 경우에 테스트 할 때 재현 가능한 조치를 제공합니다19 그 동역학은 생체 내 정량화에 이상적이다.26 또한, 합성은 매우 신뢰할 수 있으며, 이는 본 연구에서 수행 된 것과 같은 복잡한 멀티 트레이서 연구를 수행 할 때 중요합니다.
이미지 분석 및 통계
그만큼[11C] 라 클로 프리드와11C] 코카인 이미지는 각 픽셀의 총 분포 부피를 계산 한 다음 소뇌의 분포 부피로 나누어 분포 부피비 이미지로 변환되었다. 분포 부피를 얻기 위해 소뇌 반구의 원형 영역을 교합면에서 -2 mm 및 -28 mm에 위치한 36 평면에서 추출했습니다. 그런 다음 소뇌 지역은 역학 스캔에 투영되어 11 가역적 시스템에 대한 그래픽 분석 기술을 사용하여 소뇌의 분포 부피를 계산하기 위해 혈장에서 변화되지 않은 추적자의 농도와 함께 C 대 시간.26 B최대/Kd (분배 량 비율 -1,d 및 B최대 내인성 신경 전달 물질 및 비특이적 결합의 존재하에 효과적인 생체 내 상수가 있는가)2/D3 수용체 및 DAT 가용성.26 비율 B최대/Kd 이러한 방식으로 측정 된 것을 결합 전위, BP라고합니다ND. 또한 혈장에서 조직으로의 이동 상수 (K)를 측정 하였다1) 그래픽 분석 기술을 사용하여 두 방사성 리간드에 대한 선조체와 소뇌에서.26
통계적 파라 메트릭 매핑 27 분포 부피비 이미지의 차이를 평가하는 데 사용되었습니다 ([11C] raclopride 및 [11해부학 적 뇌 영역의 사전 선택없이 ADHD를 가진 대조군과 참가자 사이의 C] 코카인 이미지). 이를 위해 분포량 비율 이미지는 통계적 파라 메트릭 맵핑 99 패키지 (영국 런던에 위치한 웰컴 신뢰 센터)에서 제공 한 Montreal Neurological Institute 템플릿을 사용하여 공간적으로 정규화 한 후 16-mm 등방성 가우스 커널로 부드럽게 처리되었습니다. 독립 샘플 t 그룹 간의 차이를 비교하기 위해 테스트를 수행했습니다. 의의가 설정되었습니다 P<.005 (클러스터 수정> 100 복셀) 및 통계 맵이 MRI 구조 이미지에 오버레이되었습니다.
Talairach Daemon 데이터베이스의 템플릿을 사용하여 독립적으로 도출 된 관심 영역 분석을 통해 통계적 파라 메트릭 매핑으로 감지 된 유의성을 확인했습니다.28 그림 1 이 분석에 사용 된 관심 영역의 위치를 보여줍니다. D의 차이점2/D3 독립적 인 샘플로 수용체 및 DAT 이용 가능성을 평가 하였다 t 테스트 (2 테일).
그림 1
Pearson 곱-모멘트 상관 관계를 사용하여 DAT와 D 사이의 관계를 평가했습니다.2/D3 SWAN 등급 점수의 수용체 및 2 치수 (주의 및 활동 또는 반사율).
결과 측정 값의 유의미한 차이에 대한 정의1 DAT와 D에 대한 통계적 파라 메트릭 매핑 비교2/D3 이미지는 중요했다 P<.005 (클러스터 수정> 100 복셀) 및 지역 결과는 독립적으로 그려진 관심 영역에 의해 확증되어야했습니다.2; 이러한 확고한 조치에 대한 비교는 P<. 053; 상관 관계 분석은 P<.006는 전체적인 유의 수준을 유지하기 위해 선택되었습니다. P<.05는 4 영역 및 2 임상 측정 (주의 및 활동 또는 반사율)에 대한 Bonferroni 보정을 기반으로합니다. 사용 된 통계 패키지는 Statview, 버전 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California)였습니다.
이 연구의 표본 크기 계산은 DAT에 대한 예비 연구 (작은 표본 크기)를 기반으로합니다.6 와 D2/D3 수용체,8 이는 0.65와 0.80 사이의 효과 크기 (평균 차이와 풀링 된 표준 편차 간의 비율)에서 그룹 간 차이의 차이를 나타 냈습니다. 이러한 효과 크기의 경우 독립 샘플을 사용하여 80 % 이상의 검정력을 달성 t .05 (2면)의 유의 수준으로 테스트하려면 그룹당 최소 40 참가자를 모집해야했습니다. ADHD의 53 및 컨트롤 그룹의 44의 최종 샘플 크기는 독립적 인 샘플을 통해 88 %와 97 % 사이의 거듭 제곱으로 추정 평균 차이를 탐지 할 수있었습니다. t .05 (2면)의 유의 수준에서 검정합니다.
결과
도파민 D2/D3 수용체
[의 통계적 매개 변수 매핑 분석11C] raclopride 분포 부피 비율 이미지는 D가 낮은 1 클러스터를 나타냅니다.2/D3 왼쪽 반구의 컨트롤보다 ADHD 참가자의 가용성. 이 클러스터에는 도파민 보상 경로의 뇌 영역-배쪽 꼬리, 축적 및 중뇌 영역뿐만 아니라 시상 하부 영역 (그림 2 그리고 eTable 에서 구할 수 http://www.jama.com). 이 발견은 독립적으로 그려진 관심 영역에 의해 확인되었으며, 왼쪽 축적, 중뇌, 꼬리 및 시상 하부 영역에서 ADHD- 제어 차이를 보여 주었다.표 2). ADHD 참가자는 대조군보다 높은 지역이 없었습니다. 대조적으로 K1 [11C] raclopride (혈장에서 조직으로의 방사성 리간드 수송)는 평균 0.11 (95 % 신뢰 구간 [CI], -0.01 대 0.006 평균 차이)를 갖는 두 그룹과의 왼쪽 꼬리에서 또는 왼쪽 축적 영역에서 차이가 없었다. ADHD (0.12 % CI, -0.11 ~ 95)를 가진 사람들에 대한 평균 0.01 대 0.005 평균을 갖는 제어.
그림 2
표 2
도파민 운송업자
[의 통계적 매개 변수 매핑 분석11C] 코카인 분포 부피 비율 이미지는 [11C] raclopride 이미지. 이 군집에는 좌 복부 우두, 누산, 중뇌 및 시상 하부 지역이 포함되었으며,이 지역에서는 평균 DAT 가용성이 대조군보다 ADHD 참가자에서 더 낮았습니다 (그림 2 및 eTable). ADHD 참가자는 대조군보다 높은 지역이 없었습니다. 독립적으로 도출 된 관심 영역은 대조군보다 ADHD를 가진 참가자들 사이에서 왼쪽 아 쿰벤, 중뇌, 및 우두머리에서 DAT 이용 가능성이 상당히 낮음을 확증했지만 왼쪽 시상 하부 영역의 감소는 크게 다르지 않았다 (표 2). K의 평균 (평균 차이에 대한 95 % CI)1 [11C] 코카인은 ADHD (0.49 % CI, -0.48 ~ 95) 또는 ADUM (0.05)과 0.03와 0.49의 차이가있는 왼쪽 accumbens 영역에서 대조군과 0.51 사이의 95와 왼쪽 caudate에서 차이가 없었습니다. % CI, -0.02 ~ 0.07).
ADHD 증상 치수와의 상관 관계
SWAN의 관심 차원은 D와 음의 상관 관계가있었습니다.2/D3 좌측 아 쿰벤 영역에서의 수용체 이용 가능성 (r= 0.35; 95 % CI, 0.15-0.52; P=. 001), 왼쪽 중뇌 (r = 0.35; 95 % CI, 0.14-0.52; P = . 001), 왼쪽 caudate (r = 0.32; 95 % CI, 0.11-0.50; P=. 003), 왼쪽 시상 하부 (r= 0.31; 95 % CI, 0.10-0.49; P=. 003) 및 왼쪽 중뇌의 DAT 가용성 (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; 그림 3). SWAN 스케일은 양의 스케일 (1에서 3로)의 증상을 평가하고 음의 스케일 (-1에서 -3로)의 반대 증상으로 도파민 수치가 낮을수록 부주의 증상이 더 크다는 것을 나타냅니다 . 활동의 차원이나 반사율과의 상관 관계는 유의하지 않았다.
그림 3
방법
T그의 연구는 ADHD에서 mesoaccumbens 도파민 경로의 예측 된 중단에 유리한 증거를 제공한다. PET 이미징으로 D를 낮추십시오2/D3 대조군과 비교하여 ADHD를 갖는 환자에서 수용체 및 DAT 이용 가능성은 보상 및 동기 부여를위한 2 주요 뇌 영역에서 기록되었다 (아큐 벤 및 중뇌).29 또한 ADHD를 가진 성인의 미끼에서 시냅스 도파민 마커의 파괴를 확증하고 시상 하부에도 영향을 줄 수 있다는 예비 증거를 제공합니다.
보통 D보다 낮은2/D3 accumbens 및 midbrain 지역에서 수용 체 및 DAT 가용성 ADHD에서 도파민 보상 통로의 장애 가설을 지원합니다.30 보상 민감도의 측정이 측정되지 않았기 때문에, 우리는 도파민 보상 경로의 손상이 ADHD의 보상에 대한 비정상 반응의 임상 적 증거의 기초가 될 수 있다고 유추 할 수있다. ADHD의 보상 결손은 만족을 지연시키지 못하고 부분 강화 일정에 대한 대응 장애가 있으며 지연된 큰 보상보다 작은 즉각적인 보상을 선호합니다.31 ADHD 증후군의 이러한 중요한 임상 적 특징에 따라, 최근 fMRI 연구는 대조군과 비교하여 ADHD를 가진 성인 참가자에서 즉각적인 및 지연된 보상 모두에 대해 복부 선조체 (핵 핵이 위치하는)의 활성화가 감소 된 것으로보고 하였다.17
우리의 연구에서 D2/D3 Accumbens의 수용체 측정은주의 차원과 관련이 있으며, 이는 ADHD의 부주의 증상에서 도파민 보상 경로를 의미합니다. 이것은 ADHD를 가진 개인의 주의력 결핍이 지루하고 반복적이며 흥미롭지 않은 과제 (즉, 본질적으로 보람이없는 과제 또는 과제)에서 가장 분명한 이유에 대한 설명을 제공 할 수 있습니다.32 마지막으로, 도파민 D의 수가 적기 때문에2/D3 핵 축적에있는 수용체는 약물 남용의 더 큰 위험과 관련이 있습니다.33 향후 연구는 정상 D보다 낮은 지 결정해야한다2/D3 ADHD의 Accumbens 지역에서의 수용체 이용 가능성은이 집단에서 물질 남용에 대한 높은 취약성을 기초로한다.34
더 낮은 D2/D3 뇌에서 대부분의 도파민 뉴런을 포함하는 중뇌에서의 수용체 및 DAT 이용 가능성은 중뇌 이상을 기록하는 ADHD를 갖는 어린이 및 청소년의 사전 영상 연구로부터의 결과와 일치한다.5,35 이것은 ADHD를 가진 성인에서보고 된 감소 된 도파민 방출의 기초가 될 수 있습니다8 중뇌에서 도파민 뉴런의 발사는 선조에서 도파민의 방출을 담당하기 때문입니다. 또한, 중뇌의 도파민 마커와주의 차원 (DAT 및 D) 사이의 음의 상관 관계2 수용체)는 도파민 세포로부터의 손상된 신호 전달이 ADHD에서 부주의 증상의 심각성에 기여할 수 있음을 시사한다.
정상 D보다 낮음2/D3 caudate에서 ADHD의 수용체 및 DAT 이용 가능성 또한 입증되었다. 이전의 영상 연구에서 더 적은 미량을보고했습니다36-40 활성화시 통신 기능41,42 ADHD 참가자는 컨트롤과 비교했습니다. 대조적으로, striatum (caudate 포함)에서 DAT 결과는 ADHD vs 대조군 참가자의 연구에서 일치하지 않았으며, 일부 연구에서는43 다른 사람들은6 다른 사람은 차이가 없습니다.44 불일치에 대한 이유는 다른 곳에서 설명되었습니다.6 방사선 추적자의 차이, 사용 된 방법 (방사선 추적; PET 대 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영), 환자 특성의 차이 (사전 약물 이력, 동반 질환 및 참가자 연령 포함) 및 6에서 53까지 다양한 샘플 크기를 반영 할 수 있습니다. (이 논문에서). 이 발견은 ADHD를 가진 청소년에서보고 된 것과는 다르며2/D3 청년보다 왼쪽 선조체 (caudate 포함)에서의 수용체 이용률은 이들 수용체의 결핍 된 도파민 점유를 반영하는 것으로 해석되었다.7 ADHD를 가진이 청소년들에서, 선조체 D의 가장 큰 증가2/D3 출생시 뇌 혈류 측정이 가장 낮은 환자에서 수용체 이용률이 관찰되었으며, 이는 도파민 뇌 기능에 대한 신생아 조난의 부작용을 반영하는 것으로 해석되었다.9
T본 명세서에서 정상적인 도파민 D보다 낮은 예비 적 발견2/D3 ADHD 참가자의 시상 하부 영역에서의 수용체 이용 가능성은 복제 될 경우, 시상 하부 병리를 암시하는 징후 및 증상을 갖는 ADHD의 높은 병적 상태에 대한 신경 생물학적 기초를 가상적으로 제공 할 수 있기 때문에 흥미 롭다.45 수면 장애와 같은46 과체중 또는 비만47 스트레스에 대한 비정상적인 반응.48 여러 시상 하부 핵 발현 도파민 D2 수용체,49 그러나 PET 스캔의 제한된 공간 해상도는 그룹 간의 차이가 발생한 위치를 지역화 할 수 없습니다.. ADHD에서 시상 하부의 역할과 관련된 것은 멜라노 코르 틴 -4- 수용체에서의 돌연변이의 연관성이다 (MC4R) 유전자, ADHD와 함께 비만을 초래하는 여러 시상 하부 핵에서 발현 됨.50
ADHD 부주의 증상과 mesoaccumbens 도파민 경로의 연관성에 대한 우리의 연구 결과는 임상 적 관련성을 가질 수 있습니다. 이 경로는 강화 동기와 자극 보상 협회를 배우는 데 중요한 역할을합니다.51 ADHD에 대한 개입은 학교의 성실성을 높이기 위해 개입을 사용하고 성과를 향상시키기위한 작업을 지원합니다. 동기 부여 중재 및 응급 상황 관리는 ADHD 환자의 성과를 향상시키는 것으로 나타났습니다.52 또한 자극제 약물은 선조체에서 약물-유도 도파민 증가에 비례하여인지 적 과제 (동기 부여, 관심)의 돌출 성을 증가시키는 것으로 나타났다.53
제한 사항
[11라 클로 프리드 측정은 세포 외 도파민의 영향을 받는다 (세포 외 도파민이 높을수록 [11C] raclopride를 D로2/D3 수용체), 따라서 낮은 결합 전위는 낮은 D를 반영 할 수있다2/D3 수용체 수준 또는 증가 된 도파민 방출.54 그러나 우리는 이전에 ADHD 참가자의 하위 그룹에서 도파민 방출이 대조군보다 낮았다 고보고했기 때문에 후자가 아닐 것이다.8 또한 [11C] 코카인의 DAT 결합은 내인성 도파민과의 경쟁에 의해 최소한의 영향을받습니다.55 DAT 가용성은 도파민 말단의 밀도뿐만 아니라 시냅스 도파민 톤도 반영합니다. DAT는 시냅스 도파민이 높을 때는 상향 조절하고 도파민이 낮을 때는 하향 조절하기 때문입니다.56 따라서, 낮은 DAT 이용 가능성은 더 적은 도파민 말단 또는 도파민 말단 당 감소 된 DAT 발현을 반영 할 수있다.
[의 상대적으로 낮은 친화력11C] raclopride 및 [11C] 코카인의 목표는 D가 높은 지역을 측정하는 데 더 적합합니다.2/D3 수용체 또는 DAT 밀도 (즉, 꼬리, Putamen 및 Accumbens)는 시상 하부 및 중뇌와 같은 낮은 수준의 영역에 덜 민감합니다. 그러나 이러한 제한에도 불구하고, ADHD 참가자와 컨트롤 사이의 후자 지역에 큰 차이가 나타났습니다.
또 다른 연구 한계는 보상 감도 측정이 수행되지 않았다는 것입니다. 따라서, 우리는 accumbens 지역에서 도파민 마커의 감소가 ADHD 환자에서보고 된 보상 부족의 기초가 될 수 있다고 유추 할 수 있습니다.
형태 학적 MRI 이미지는 얻어지지 않았으며, 따라서 ADHD에서 선조체의 체적 차이가보고 되었기 때문에 이러한 발견을 설명 할 수있는 ADHD 환자의 선조체에서의 체적 차이를 확인할 수 없는지의 여부가 밝혀졌다.36-40 그러나 K의 척도에는 집단의 차이가 없었다1 체적 변화에 의해서도 영향을받을 수있는 선조체 (혈장에서 조직으로의 방사성 추적자 이동)는 이러한 결과가 감소 된 DAT 및 D의 가용성을 반영 함을 나타낸다2/D3 수용체는 부분 부피 효과에 이차적으로 감소하기보다는 오히려.
반사성 또는 임펄스 성 및 PET 도파민 측정 값과의 상관 관계는 유의하지 않았으며, 이는 점수가 낮았으며, 따라서 이러한 상관 관계를 관찰하기위한 감도가 부족함을 반영 할 수 있었다. 대안 적으로 그것은 충동에 정면 영역의 관여를 반영 할 수있다.57 현재 PET 방사성 리간드로는 측정 할 수 없었습니다. 디2/D3 정면 영역에서의 수용체 및 DAT 수준은 매우 낮다.
이 연구에서 중요한 결과는 좌반구로 제한되어 있지만, 낮은 통계 능력은 오른쪽 뇌 영역에서 ADHD 정상 차이의 부족에 기여했을 수 있습니다. 더욱이, 사전의 연대성 가설이 결여되어 있고, 우리의 지식으로는, 보상에 대한 연대성을 뒷받침 할 확실한 증거가 문헌에 존재하지 않기 때문에,이 연대 효과는 예비적이고 복제가 필요한 것으로 해석되어야한다.
이 연구는 처음에 ADHD에 시상 하부 도파민의 관여를 평가하도록 설계되지 않았다. 따라서이 발견은 예비 적이며 복제가 필요합니다. 또한, ADHD에서 시상 하부 병리를 평가하기 위해 고안된 미래의 연구 및 잠재적 임상 적 중요성은 현재 연구의 경우와 같이 수면 병리를 평가하고 비만 참가자를 배제해서는 안됩니다.
결론적으로, 이러한 발견은 주의력 측정과 관련된 ADHD 참가자의 도파민 보상 경로 중뇌 및 아 쿰벤 영역에서 도파민 시냅스 마커의 감소를 보여준다. 또한 ADHD에 시상 하부 관여에 대한 예비 증거를 제공합니다 (정상 D보다 낮음).2/D3 수용체 이용 가능성).
감사의
자금 조달 / 지원 : 이 연구는 Brookhaven National Laboratory (BNL)에서 수행되었으며 부분적으로 국립 보건원 (NaH), 국립 보건 보건원 (NIH)의 교내 연구 프로그램으로부터 MH66961-02의 보조금에 의해 지원되었다. 에너지.
스폰서의 역할 : 자금 지원 기관은 연구의 설계 및 수행에 참여하지 않았습니다. 데이터의 수집, 관리, 분석 및 해석; 원고의 준비, 검토 또는 승인.
각주
작성자 기여 : Dr. Volkow는 연구의 모든 데이터에 대한 전체 액세스 권한을 가지며 데이터의 무결성과 데이터 분석의 정확성을 책임집니다.
연구 개념 및 디자인 :Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
데이터 수집 : Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
데이터 분석 및 해석 : Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
원고 작성 : 볼 코우, 왕, 파울러.
중요한 지적 내용을위한 원고의 중요한 개정 : Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
통계 분석: 주, ,, 스완슨.
얻은 자금 : Volkow, Wang, Newcorn.
행정, 기술 또는 물질적 지원 : Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
연구 감독 : 왕, 콜린스, 위갈, 파울러.
재정 공개 : Kollins 박사는 Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA로부터 연구 지원, 컨설팅 비용 또는 둘 다를 받고 있다고보고했습니다. Dr Newcorn은 Eli Lilly와 Ortho-McNeil Janssen의 연구 지원을 받았으며 Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen, Shire의 컨설턴트, 고문 또는 둘 다의 역할을 수행한다고 발표했습니다. Ortho-McNeil Janssen을 위해. Swanson 박사는 Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen 및 McNeil의 지원을 받고 있다고보고했습니다. Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil 및 Eli Lilly의 자문위원회에있었습니다. Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen 및 McNeil의 연수소에있었습니다. Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil 및 Eli Lilly와 상담했습니다. Wigal 박사는 Eli Lilly, McNeil, Novartis 및 Shire의 지원을 받고 있다고보고했습니다. 다른 재무 공시는보고되지 않았습니다.
추가 정보 : XNUMXD덴탈의 eTable 에서 확인할 수있다 http://www.jama.com.
추가 기부금 : 다음 BNL 직원들에게 감사합니다. PET 운영을위한 Donald Warner; 사이클로트론 운영을위한 David Schlyer와 Michael Schueller; 간호를위한 Pauline Carter, Millard Jayne 및 Barbara Hubbard; 혈장 분석을위한 Payton King; 및 방사성 추적자 준비를위한 Lisa Muench, Youwen Xu 및 Colleen Shea; 프로토콜 조정을위한 Karen Appelskog-Torres. 또한 듀크 직원 인 Joseph English와 Allan Chrisman에게 참가자 모집 및 평가에 감사드립니다. 편집 지원을위한 NIH 직원 Linda Thomas. 우리는 또한 이러한 연구에 자원 한 사람들에게 감사합니다. 인정 된 저자 나 개인은 급여 이외의 기여에 대해 보상을받지 못했습니다.
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