증가 된 세로토닌과 도파민 트랜스 포터의 정신 신경성 약물 전달에 대한 연구 123I-β- (4-Iodophenyl) -Tropane SPECT (2008)

J 누크 메드 2008년 XNUMX월 비행. 49 아니. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 및 Herman G. Westenberg1

+ 작성자 제휴

1네덜란드 위트레흐트 대학 의료 센터 루돌프 마그누스 신경과학 연구소 정신과; 및 2네덜란드 위트레흐트 위트레흐트 대학 의료 센터 루돌프 마그누스 신경과학 연구소 핵의학과

서신 또는 재인쇄 문의: Nic J. van der Wee, 정신과, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, The Netherlands. 이메일: [이메일 보호]

추상

현재 연구에서는 SPECT 이미징을 사용하여 일반화된 사회 불안 장애가 있는 환자와 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군에서 세로토닌 및 도파민 수송체에 대한 123I-β-(4-iodophenyl)-tropane 결합 가능성을 조사했습니다.

방법: 5명의 향정신성 약물 치료 경험이 없는 사회불안장애 일반형(여성 7명, 남성 12명)과 성별 및 연령이 일치하는 건강한 대조군 XNUMX명을 대상으로 하였다. 관심 볼륨은 MRI 공동 등록 SPECT 스캔에서 구성되었습니다. 바인딩 비율은 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교되었습니다. 바인딩 패턴과 증상 사이의 가능한 상관 관계는 Spearman 순위 상관 계수를 사용하여 평가되었습니다.

결과: 환자의 좌우 시상에서 세로토닌에 대해 상당히 높은 결합 가능성이 발견되었습니다. 환자들은 또한 선조체에서 도파민 수송체에 대한 결합 가능성이 훨씬 더 높았습니다.

결론: 본 연구는 범사회불안장애 환자의 도파민 시스템과 세로토닌 시스템 둘 다의 이상에 대한 직접적인 증거를 제공했습니다.

개요

사회 불안 장애(사회 공포증이라고도 함)는 일반 인구의 많은 부분을 괴롭히는 장애 상태입니다. 그것은 만성적이고 끊임없는 과정을 진행하는 경향이 있으며 종종 알코올 중독과 우울증의 발병으로 이어집니다. 사회 불안 장애의 본질적인 특징은 그러한 평가가 부정적이고 당혹스러울 것이라는 기대와 함께 다른 사람들로부터 평가를 받는 것에 대한 두려움입니다. 사회 불안 장애는 2가지 하위 유형으로 세분됩니다. DSM-IV에 언급된 첫 번째 하위 유형(1) 일반화된 사회 공포증으로서 광범위한 사회적 상황에 대한 두려움을 수반합니다. 이산적 또는 특정 사회 불안 장애라고 하는 두 번째 하위 유형은 일반적으로 1~2가지 수행 상황에 국한되며 대중 연설이 가장 일반적입니다(2). 사회 불안 장애의 임상적 중요성을 고려할 때, 이 상태의 신경생물학은 지금까지 거의 주목을 받지 못했습니다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 모노아민 옥시다제 억제제가 사회 불안 장애에 효과적임을 입증하는 치료 연구는 세로토닌성 및 카테콜아민성 경로가 역할을 한다는 것을 암시합니다., 그러나 이러한 발견은 신경 생물학을 결정하는 데 대략적인 가이드 일뿐입니다. 펜플루라민과 m-클로로페닐피페라진을 사용한 챌린지 테스트는 사회 불안 장애에서 세로토닌(5-하이드록시트립타민 또는 5-HT)의 역할에 대한 다른 정황 증거를 제공했습니다.3,4). 사회적 불안에 도파민 시스템이 관여한다는 것은 뇌척수액의 호모바닐산 수치가 사회 불안 장애가 동반된 공황 장애 환자가 그렇지 않은 환자보다 낮은 경향이 있다는 연구 결과에 의해 제안되었습니다. (5). 더욱이 파킨슨병이 발병한 환자에서 사회불안장애의 유병률이 증가한다(6). 더 최근에는 2개의 신경 영상 연구에서 도파민 시스템이 사회 불안 장애의 신경생물학에서 역할을 할 수 있다는 직접적인 증거를 제공했습니다. 사용 123I-표지된 2-β-카르보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판(123I-β-CIT) 추적자 및 SPECT, Tiihonen et al. 선조체에서 도파민 수송체(DAT)의 밀도가 일반화된 사회 불안 장애가 있는 환자에서 감소한다는 것을 발견했습니다.7). Schneier 등, 사용 123I-iodobenzamide SPECT, 감소된 도파민 D 발견2 이 정신과 적 상태에서 구속력 (8). 신경영상 연구가 잠재적으로 사회 불안 장애에서 세로토닌 시스템의 역할에 대한 직접적인 증거를 제공할 수도 있지만, 우리가 아는 한 그러한 연구는 현재까지 1건만 발표되었습니다.9). 이 연구에서 Lanzenberger 등은 여러 변연계 및 준변연계 영역에서 5-HT 수용체 1A 결합이 사회 불안 장애 환자에서 감소하는 것으로 나타났습니다.

123I-β-CIT SPECT는 리간드를 한 번 투여한 후 인간 뇌에서 DAT와 5-HT 트랜스포터(5-HTT)를 시각화하는 데 사용할 수 있습니다. ~의 구속력 123선조체 영역의 I-β-CIT는 주로 DAT에 대한 결합을 반영하는 것으로 나타났습니다. 시상, 중뇌 및 뇌교에서의 결합은 주로 5-HTT에 대한 결합을 반영합니다.10,11). DAT 및 5-HTT에 대한 결합은 123DAT 및 5-HTT가 풍부한 뇌 영역에서 I-β-CIT 흡수(10). 현재 연구에서 우리는이 접근법을 사용하여 일반화 된 사회 불안 장애 (DSM-IV 기준에 따름)가 있고 동반 질환이없고 건강한 대조군에서 오른손잡이 향정신성 약물 치료 순진한 환자에서 DAT 및 5-HTT 결합 가능성을 조사했습니다. 나이, 성별 및 손잡이. 우리는 바인딩 패턴을 예상했습니다. 123I-β-CIT는 5-HTT 및 DAT 수준의 이상을 반영합니다.

대상 및 방법

주제

이 연구는 네덜란드 위트레흐트 대학 의료 센터 윤리위원회의 승인을 받았으며 헬싱키 선언의 윤리적 기준에 따라 수행되었습니다. 연구에 대한 완전한 설명이 피험자에게 제공된 후 서면 동의서를 얻었습니다. 환자들은 전문 불안 클리닉에 직접 의사를 추천하거나 광고에 반응했습니다. 건강한 대조군은 전단지 및 신문 광고를 통해 등록하거나 기존 데이터베이스에서 얻었습니다. 정신병, 약물 남용, 재발성 주요 우울증, 양극성 장애, 섭식 장애, 기타 불안 장애, 틱 및 말더듬의 평생 병력이 없는 피험자만 포함되었습니다. 모든 참가자는 중추 신경계 후유증 가능성이 있는 질병의 평생 병력이 없었으며 신체 및 실험실 검사에서 확인된 바와 같이 신체 건강 상태가 양호했습니다. 피험자들은 하루에 커피 6잔 미만과 술 3단위 미만을 섭취하고 하루에 6개비 미만의 담배를 피웠다. Mini International Neuropsychiatric Interview Plus 버전 5.0.0(13). 경험 많은 임상의가 진단을 확인했습니다. 또한 LSAS(Liebowitz Social Anxiety Scale)를 사용하여 진입 시 사회불안 증상의 중증도를 평가하였다.14). Handedness는 Edinburgh Handedness Scale(15).

13개 문항 Hamilton Depression Rating Scale(16). 피험자는 포함 후 2주 이내에 이미징을 받았습니다. 모든 인지 행동 요법은 연구가 시작되기 최소 3개월 전에 종료되었습니다.

12명의 환자와 XNUMX명의 건강한 대조군이 등록되었습니다. 모든 과목이 연구를 완료했습니다. 환자와 통제군은 성별이 완벽하게 일치했으며 나이와 손 사용에 큰 차이가 없었습니다. 인구 통계 및 임상 특성은 표 1.                                            

표 1 연구 모집단의 인구통계학적 및 임상적 특성

이미지 수집 및 분석

강박 장애 환자에 대한 이전에 보고된 연구에서와 동일한 방법을 사용하여 이미지를 획득하고 분석했습니다.17). 스캐닝 첫날 피험자들은 약 150MBq의 정맥 주사를 받았습니다. 123I-β-CIT(MAP Medical Technologies, 방사성핵종 순도 [125I/123I] 9.5 × 10 이상- 3 보정 시간 및 최소 95%의 방사화학적 순도). 우리는 초고해상도 팬빔 콜리메이터와 약 3000mm의 반치폭을 가진 Prism 12 트리플 헤드 γ-카메라(피커)를 사용했습니다. 주입 5시간 후, 22-HTT와의 결합을 평가하기 위해 첫 번째 스캔을 수행했습니다. 주사 후 24시간에서 XNUMX시간 사이에 DAT와의 결합을 측정하기 위해 두 번째 스캔을 얻었다.18-20). 피험자들은 각 SPECT 스캔 전 6-10시간 동안 커피와 니코틴을 삼가했습니다. 첫 번째 스캔 직후 피험자들은 20mg의 파록세틴을 투여받아 1235-HTT의 I-β-CIT로 DAT에 대한 결합을 보다 정확하게 결정할 수 있습니다.18). 여러 연구에서 파록세틴 및 기타 강력한 10-HT 재흡수 차단제의 적당한 용량(예: 5mg)에서 5-HTT의 점유가 이미 최대치라는 것이 입증되었습니다.10,21,22). 피험자 간 대사의 가능한 차이를 제어하기 위해 더 높은 경구 용량인 20mg을 선택했습니다. 파록세틴 20mg 용량은 모든 피험자가 잘 견뎌냈습니다. 스캔하는 동안 피험자는 눈과 귀를 열고 헤드 홀더에 머리를 고정한 채 누운 자세를 취했습니다. 우리는 환자가 깨어 있고 움직이지 않도록 했습니다. 각 피험자의 관심 부피(VOI)를 정확하게 파악하기 위해 모든 피험자는 주사 3시간 전에 구조적 MRI(4.6차원 고속 필드 에코, 에코 시간/반복 시간, 30/30ms, 플립 각도, 256°, 시야, 256 × 128mm, 매트릭스, 128 × 130 × 2mm, 슬라이스 두께, 2mm)를 촬영했습니다. 123I-β-CIT. MRI 스캔은 몬트리올 표준 뇌의 표준화된 좌표계로 재정향되었습니다(23). VOI는 Montreal Neuroimaging Institute의 Brain Imaging Center의 디스플레이 소프트웨어를 사용하여 대상의 신원과 진단을 알지 못하는 연구원이 재배향된 MRI 스캔에서 수동으로 묘사했습니다.24). 우리 연구의 초점은 사회 불안 장애에서 5-HTT 수준의 추정 이상이었기 때문에 5-HTT의 VOI에는 왼쪽 및 오른쪽 시상과 중뇌/뇌교 영역이 포함된 반면 DAT의 VOI는 왼쪽 및 오른쪽 선조체로 제한되었습니다. 또한, 이 선택은 DAT 결과를 Tiihonen et al.의 이전 연구와 직접 비교할 수 있게 했습니다. (7). 우리는 ROI 선조체가 환자와 대조군 사이에 상당한 차이를 보이는 경우 왼쪽 및 오른쪽 선조체 하위 영역이 묘사되는 탐색적 사후 분석을 계획했습니다. 소뇌는 비특이적 결합을 나타내는 참조 영역으로 사용되었습니다. 123I-β-CIT.

MRI 및 SPECT 스캔의 정확한 공동 등록을 허용하기 위해 기준 마커를 사용했습니다. Fiducial markers는 십자 모양의 발을 가진 원뿔 모양이었고 콧대와 하악 관절 위에 배치되었습니다. 각 마커의 위치는 SPECT 스캔 직전에 마커를 재배치할 수 있도록 피험자의 피부에 4개의 점으로 표시되었습니다. 비타민 A와 57Co는 각각 MRI 및 SPECT 스캔을 위한 조영제로 사용되었습니다. 에너지는 160keV의 피크에서 20%의 창으로 설정되었습니다. 123I-β-CIT 및 120keV 피크에서 15% 창 57Co. 표준 처리 후 뇌 SPECT 이미지를 2mm 크기의 등방성 복셀로 재분할하고 MRI 스캔의 3차원 방향 내에서 공동 등록하기 위해 3차원 볼륨으로 추가 처리했습니다. 동시 등록은 반자동으로 수행되었으며, Register multimodality 소프트웨어 패키지와 Montreal Neurologic Institute의 Brain Imaging Center에서 개발된 추가 소프트웨어를 사용하여 fiducial marker의 위치를 ​​기반으로 했습니다.25). 공동 등록을 수행하는 연구원은 피험자의 정체성과 진단을 알지 못했습니다.

각각의 개별 VOI에 대해 1235-HTT 또는 DAT에 대한 I-β-CIT는 이전에 발표된 방법론에 따라 계산되었습니다. 123I-β-CIT 연구: VOI당 복셀당 평균 방사능 수에서 소뇌의 복셀당 평균 방사능 수를 뺀 값을 소뇌의 복셀당 평균 방사능 수로 나눈 값입니다.

통계 분석

Student를 사용하여 나이를 비교했습니다. t 시험. VOI 등록에 대한 평가자 간 신뢰도는 Bartko와 Carpenter가 발표한 방법에 따라 클래스 내 상관 계수를 계산하여 평가했습니다.26). 에 대한 특이적 결합 비율 123I-β-CIT는 Mann-Whitney를 사용하여 비교되었습니다. U 시험. 5-HTT 결합의 경우, 중뇌/뇌교 영역과 좌우 시상의 비율을 평가했습니다. DAT 바인딩의 경우 선조체의 비율을 평가했습니다. Spearman 순위 상관 계수를 계산하여 특이적 결합 비율과 LSAS 점수 사이의 상관 관계를 평가했습니다. 양측 의미가 전반적으로 보고됩니다. 다중 비교(관심 영역 4개)에 대한 Bonferroni 보정으로 조정된 P 0.0125 미만의 값.

결과

VOI를 결정하기 위한 interrater 및 intrarater 신뢰도 절차에 대한 클래스 내 상관 계수는 각각 0.86과 0.99(평균 ± SD, 0.95 ± 0.05) 및 0.61과 0.98(평균, 0.81 ± 0.14) 사이였습니다. 1명의 환자에서는 5-HTT 섭취량만 계산할 수 있었습니다. 모션 아티팩트로 인해 마지막 SPECT 스캔을 MRI 스캔에 안정적으로 공동 등록할 수 없습니다.

소뇌의 VOI는 104,208 ± 16,211 mm3 환자 및 93,943 ± 11,445 mm3 통제를 위해. 중뇌/뇌교 영역의 VOI는 6,441 ± 1,370mm3 환자 및 6,127 ± 1,455 mm3 통제를 위해. 오른쪽 시상의 VOI는 3,962 ± 855 mm3 환자 및 4,544 ± 1,678 mm3 대조군의 경우 왼쪽 시상의 VOI는 환자의 경우 4,051 ± 914, 4,610 ± 686 mm3 통제를 위해. 오른쪽 꼬리의 VOI는 3,142 ± 519 mm3 환자 및 2,933 ± 608 mm3 대조군의 경우 오른쪽 조가비의 VOI는 2,064 ± 407 mm3 환자 및 1,990 ± 497 mm3 통제를 위해. 왼쪽 미상에 대한 VOI는 2,899 ± 598 mm3 환자 및 3,181 ± 573 mm3 대조군의 경우 왼쪽 조가비의 VOI는 2,022 ± 478mm3 환자 및 2,064 ± 407 mm3 통제를 위해. 환자와 대조군 사이에 묘사된 VOI의 크기에는 큰 차이가 없었습니다.

환자와 대조군 사이의 참조 영역에서 정규화된 결합에 유의한 차이가 없었습니다. 4시간에 정상화된 소뇌 수는 대조군에서 20.38 ± 3.70, 환자에서 20.90 ± 4.12였고, 22-24시간에 수는 대조군에서 3.75 ± 1.15, 환자에서 3.37 ± 1.02였다.

맨-휘트니 U 테스트 결과 왼쪽 및 오른쪽 시상에서 5-HTT에 대한 평균 결합 비율이 일치하는 건강한 대조군보다 환자에서 유의하게 더 높았습니다.P = 0.001) (Fig. 1). 중뇌/뇌교 영역에서는 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다. 선조체에서 DAT에 대한 평균 결합 비율은 일치된 대조군보다 환자에서 유의하게 더 높았다.P = 0.011) (Fig. 2). 환자 및 대조군의 관심 영역에서 5-HTT 및 DAT에 대한 결합 비율은 다음과 같이 요약됩니다. 표 2. 환자의 LSAS 점수와 DAT 또는 5-HTT 결합 가능성 간에는 유의한 상관관계가 발견되지 않았습니다.

그림 1. 일반화 된 사회 불안 장애 (n = 5) 및 연령 및 성별 일치 대조군 (n = 12)이있는 향정신성 약물 치료 경험이없는 환자의 왼쪽 및 오른쪽 시상에서 12-HTT에 대한 결합 비율 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.001; 양측 Mann-Whitney U 테스트.

 
그림 2. B일반화 된 사회 불안 장애 (n = 12) 및 연령 및 성별 일치 대조군 (n = 12)이있는 향정신성 약물 치료 순진한 환자의 선조체에서 DAT에 대한 지표 비율 123I-β-CIT SPECT. *P = 0.011; 양측 Mann-Whitney U 테스트.
 
표 2  연구 집단에서 DAT 및 5-HTT에 대한 평균 결합 가능성  

 
오른쪽 및 왼쪽 선조체와 왼쪽 및 오른쪽 조가비 및 미상에 대해 탐색적 사후 묘사 및 분석을 수행했습니다. 이 분석은 오른쪽 조가비의 DAT 결합이 일치하는 건강한 대조군보다 환자에서 유의하게 더 높았으며, 다중 비교를 위해 보정되지 않은 유의 수준에서 나타났습니다.P = 0.012).

토론

우리는 훨씬 더 높은 발견 123동반 이환 진단이없는 일반화 된 사회 불안 장애가있는 향정신성 약물 치료 순진한 환자의 왼쪽 및 오른쪽 시상 (5-HTT에 특이 적) 및 선조체 (DAT에 특이 적)의 I-β-CIT 결합 비율, 나이, 성별 및 손잡이에 대해 쌍으로 일치하는 건강한 대조군의 결과. 5-HTT가 풍부한 중뇌/뇌교 영역에서 결합 비율의 이상은 발견되지 않았습니다. 5-HTT 및 DAT 결합 비율과 증상 평가 척도(LSAS) 점수 사이에는 유의한 상관관계가 발견되지 않았습니다.

우리가 아는 한, 이것은 최초의 연구였습니다. 123일반화 된 사회 불안 장애 환자의 5-HTT가 풍부한 영역과 DAT가 풍부한 영역 모두에 대한 I-β-CIT 결합 비율. 시상에서 변경된 5-HTT 결합 가능성에 대한 우리의 발견은 5-HT가 일반화된 사회 불안 장애의 병태생리학에서 역할을 한다는 직접적인 표시를 제공합니다. 수렴 데이터는 일반화 된 사회 불안 장애의 병리 생리학에서 전전두엽 피질, 선조체, 시상 및 편도체를 포함한 뇌 영역의 네트워크와 관련이 있습니다. (27,28).

사회불안장애에 관여하는 것으로 추정되는 이 네트워크의 대부분의 영역은 세로토닌성 또는 도파민성 뉴런에 의해 밀집되어 있습니다.. 사회적 평가와 관련된 정보의 손상된 선조체-시상 필터링과 선조체-편도체 회로의 과도한 조건성은 사회 불안 장애의 병태생리학에서 중심적인 역할을 할 수 있습니다.29).

더 높은 결합 잠재력에 대한 우리의 발견 123사회 불안 장애 환자의 시상에서 5-HTT에 대한 I-β-CIT는 수송체 근처의 세포외 5-HT 농도가 감소한 결과로 해석될 수 있습니다. 123I-β-CIT는 더 높은 밀도로 결합), 5-HTT의 높은 밀도 또는 이 둘의 조합에서.

사회 불안 장애가 있는 환자의 뇌에서 감소된 세포외 5-HT 수준은 SSRI가 사회 불안 장애에 효과적이라는 사실과 양립할 수 있는 것으로 보입니다.30). 이러한 개념에 따라 건강한 지원자에게 SSRI를 반복적으로 투여하면 사회적 소속이 증가할 수 있다고 보고되었습니다.31). 보다 최근에, Argyropoulos et al. 트립토판 고갈을 통해 뇌에서 5-HT 가용성을 줄이면 성공적으로 치료받은 사회 불안 장애 환자의 도전 관련 불안이 크게 증가한다는 것을 보여주었습니다.32). 감소된 세로토닌성 전달의 가설은 증가된 5-HT 신경 전달이 불안 유발임을 시사하는 다른 보고와 대조적으로 남아 있습니다. Harmeret al. 최근에 트립토판이 고갈된 여성 지원자에게서 두려운 얼굴 표정에 대한 인식 장애가 발생했다고 보고한 반면, 건강한 지원자에게 SSRI citalopram을 급성 투여한 결과 두려운 얼굴 인식이 증가했습니다.33,34). 놀랍게도 SSRI는 종종 반복 투여 시 불안 완화로 전환되는 급성 불안 유발 효과를 나타냅니다. 이러한 역전의 원인이 되는 메커니즘은 알려져 있지 않지만 세로토닌 시스템 또는 다른 원위 신경 네트워크의 적응 변화(감쇠)로 설명될 수 있습니다.

5-HTT 결합 가능성이 높아진 것은 사회 불안 장애가 있는 환자에서 5-HTT 밀도가 증가한 결과일 수도 있습니다., 세로토닌 시스템의 더 높은 항상성 톤을 반영합니다(수반되는 낮은 밀도의 5-HT 수용체와 함께). 이러한 가능성은 사회 불안 장애에서 감소된 5-HT 수용체 1A 수준을 발견한 Lanzenberger 등의 결과와 일치합니다.9). 마지막으로, 높아진 5-HTT 결합 가능성도 유전적으로 결정될 수 있습니다. Arbelleet al. 최근 5학년 아동의 비임상 샘플에서 44-HTT 프로모터 영역 XNUMX개 염기쌍 삽입/삭제와 수줍음 사이의 연관성이 보고되었습니다.35). 연구자들은 샘플에서 긴 5-HTT 프로모터 영역 44-염기쌍 삽입/결실 다형성과 수줍음 사이의 중요한 연관성을 보고했습니다. 더 높은 유전자 전사와 아마도 더 높은 밀도의 5-HTT를 생산하는 것으로 밝혀진 긴 대립유전자에 대해 동형접합체인 아이들은 수줍음 척도에서 훨씬 더 높은 점수를 받았습니다.36). 수줍음이 사회 불안 장애에 대한 내표현형인 한, 높은 5-HTT 밀도는 장애 발생의 위험 요소로 해석될 수 있으며, 이는 차례로 5-HTT 결합 가능성이 높아진 우리의 발견을 설명할 수도 있습니다. 불행히도 사회 불안 장애의 유전학은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 흥미롭게도 van Dyck et al. 5-HTT 다형성과 더 높은 중앙 5-HTT 수준의 직접적인 연관성을 지적하지 않았지만 더 복잡한 관계를 제안했습니다.37).

이 연구에서 관찰된 선조체에서 더 높은 DAT 결합 가능성은 동일한 추적자를 사용하여 사회 불안 장애에서 감소된 선조체 도파민 결합 가능성을 발견한 Tiihonen et al.에 의해 이전에 보고된 데이터와 차이가 있습니다.7). 두 연구 간의 결과 차이는 쉽게 설명할 수 없습니다. 두 연구 사이의 가장 분명한 차이점은 MRI 스캔 공동 등록을 사용하여 VOI를 보다 정확하게 평가하고 현재 연구에서 동반 질환이 없는 향정신성 약물 치료 경험이 없는 환자를 포함시킨 것입니다. 그러나 두 연구 모두 적은 수의 피험자가 있었으며 항상 위양성 결과의 위험이 있는 한계가 있었습니다. 위에서 논의한 바와 같이, 본 연구의 데이터를 해석할 때 방사성 추적자와 수송체 간의 상호작용이 방사성 추적자의 양, 수송체의 양과 그 친화력, 그리고 경쟁하는 리간드, 즉 내인성 도파민의 양에 의해 결정된다는 점을 고려해야 합니다. 따라서, 현재의 발견은 사회 불안 장애가 있는 환자에서 낮은 수준의 세포외 도파민 또는 높은 DAT 밀도 또는 둘 모두의 조합으로 해석될 수 있습니다.

대체로 사회 불안 장애에서 도파민 시스템을 조사한 이전 연구는 도파민 활동의 감소를 지적하는 것 같습니다. Schneieret al. 더 낮은 것으로 보고됨 123도파민 D에 대한 I-iodobenzamide 결합 가능성2 사회 불안 장애 환자의 수용체. 저자는 이 발견이 낮은 도파민 활동 때문이라고 생각했습니다(8). 그러나 더 낮은 결합 가능성은 Mathew 등이 논의한 것처럼 향상된 도파민 활동 또는 수용체 근처의 (일시적) 높은 수준의 도파민 또는 수용체의 변경된 친화력과도 조화될 수 있습니다. (28). 강화 도파민 활동은 D의 밀도 또는 친화력을 감소시킬 수 있습니다.2 수용체 동시에 DAT의 밀도를 상향 조절하는 반면, 높은 수준의 도파민은 DAT와 경쟁할 수 있습니다. 123수용체 결합을 위한 I-iodobenzamide.

동물 모델의 데이터에 따르면 스트레스를 받는 동안 선조체에서 도파민 활동이 증가하면 D가 감소할 수 있습니다.2 수용체 밀도 (38). 향상된 도파민 활동의 개념에 따라 Barnett et al. 최근 보고된 비정형 항정신병약인 olanzapine은 사회불안장애 환자에서 유익한 효과를 보였다.39). 종합하면, 이러한 결과는 선조체에서 DAT의 증가된 밀도에 대한 우리의 관찰이 아마도 상승된 도파민성 전달에 의해 가장 잘 설명된다는 것을 시사합니다.. 흥미롭게도, 선조체 기능의 탐침으로 암시적 학습 작업을 사용한 최근의 기능적 MRI 연구는 사회 불안 장애가 있는 환자에서 선조체의 작업 관련 활성화가 감소한 것으로 나타났습니다.40). 여러 연구가 계절성 정서 장애에 선조체를 연루시켰지만 특정 선조체 하위 영역의 관련성은 덜 철저하게 조사되었습니다. 우리의 탐색적 사후 분석을 통해 우리는 계절성 정서 장애에서 오른쪽 조가비에서 증가된 DAT 결합을 발견했습니다. 그러나 이러한 증가는 다중 비교를 위해 수정되지 않은 수준에서 유의미했으며, 계절성 정동 장애에 조가비의 관여는 다른 방법론을 사용하는 다른 연구에서 확증되어야 합니다.

분명히, 도파민성 및 세로토닌성 시스템의 이상 가능성에 대해 더 자세히 밝혀야 합니다.. 둘 다 도파민(D를 통해)1 와 D2 수용체) 및 5-HT(5-HT 수용체 2를 통해)는 선조체 및 관련 피질 하부 변연계 회로에서 흥분성(즉, 글루타메이트) 및 억제성(즉, γ-아미노부티르산) 신경 전달 물질의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 상호 작용의 정확한 특성에 대한 데이터는 아직 결정적이지 않습니다.

마지막으로, 본 연구의 결과에 기초하여 발견된 도파민성 및 세로토닌성 이상이 사회불안장애의 원인인지 부수현상인지를 해부하는 것은 불가능하다. 우리 연구에서 우리는 임상 등급 척도의 점수와 세로토닌 및 도파민 시스템의 이상 사이에 유의미한 상관관계가 없음을 발견했습니다.. 일반적으로 정신과의 신경영상 연구는 종종 이질적인 증상과 신경영상 측정 사이에 상관관계가 없거나 약한 상관관계를 찾는 경향이 있습니다. 이전 123사회 불안 장애에 대한 I-β-CIT 연구에서도 결합 비율과 증상 사이의 상관 관계를 찾지 못했습니다.7). 본 연구와 이전 연구에서 상관관계가 없는 것은 사용된 임상 척도의 정신측정학적 특성과 DSM-IV에서 정의한 사회불안장애의 이질성 때문일 수 있지만, 사회불안장애의 현상이 발견된 이상과 직접적인 관련이 없다는 사실을 가리키는 것으로 해석될 수도 있다. 또한 환자와 대조군의 결합 패턴이 겹치는 부분에 주목하는 것도 중요합니다. 이는 발견된 이상이 아마도 취약성이나 성격 특성과 더 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 또 다른 설명은 발견된 이상이 사회적 불안 장애(즉, "흉터" 가설)를 앓는 결과라는 것입니다.

우리 연구에는 몇 가지 장점이 있습니다. 환자와 대조군을 쌍으로 일치시켰다. 환자들은 향정신성 약물 치료를 받지 않았으며 축 I에 동반이환 진단이 없었고 대부분은 이전에 심리 치료를 받지 않았습니다. 또한 SPECT 데이터는 공동 등록된 MRI 스캔을 사용하여 분석되어 VOI를 보다 정확하게 결정할 수 있습니다. 본 연구에는 몇 가지 잠재적인 한계가 있었다. 샘플 크기는 상대적으로 작았고 제한된 수의 VOI를 사용했습니다.

우리는 리간드 투여 후 5시간 만에 4-HTT에 대한 결합을 시각화했습니다. 그러나 시각화를 위한 이 시점은 Willeit et al. 계절성 정서 장애(20). 그 연구에서, 5-HTT는 주사 후 4시간에 시각화되었습니다. 123I-β-CIT 및 유사 평형 상태에 도달한 24시간에도. 차이는 주입 후 24시간에 SPECT 획득에서만 발견되었습니다. 우리는 Kuikka 등이 설명한 방법을 따랐습니다. paroxetine 20 mg을 사용하여 1235-HTT의 I-β-CIT(18). 파록세틴의 투여는 잠재적으로 (사회적) 불안의 증상을 증가시킬 수 있지만, 그러한 증가(약함)는 단지 1명의 환자에 의해서만 보고되었습니다.

마지막으로 SPECT는 사용하기 쉽고 저렴하며 PET보다 안전 지수가 높지만 반정량적 기법을 사용하고 해부학적 해상도가 낮습니다.

결론

우리의 데이터는 사회불안장애의 병리생리학에서 도파민 시스템과 세로토닌 시스템 모두의 관여에 대한 직접적인 증거를 제공합니다.. 이러한 발견은 일반화된 사회 불안 장애에서 세로토닌성 및 도파민성 수송체 및 수용체 결합 능력 모두에 대한 약물 요법 및 심리 요법의 효과를 조사하는 연구에서 복제되고 추가로 탐구될 필요가 있습니다.

감사의

연구에 대한 그녀의 도움과 아이디어에 대해 핵의학과의 임상 연구 조교인 Alice van Dongen에게 감사드립니다.

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  • 출판을 위해 접수 7 월 24, 2007.
  • 출판을 위해 수락 됨 1 월 16, 2008.