고령자의 중배지기 진창 처리 (2007)

추상

정상 노화는 해마를 포함하는 중배엽 네트워크의 일부로서 신규 한 자극을 처리하는 데 최근에 관여 된 영역 인 도파민 성 중뇌 (substantia nigra / ventral tegmental area, SN / VTA)에서의 뉴런 손실과 관련이있다. 여기, 우리는 자화 전송 비율 (MTR)을 사용 하여 mesolimbic 시스템의 연령 관련 구조 변성을 수량화 하 고 자극 참신에 mesolimbic hemodynamic 응답 (HRs)와 상관. 55와 77 년 사이의 21 명의 건강한 노인들은 시각 홀수 볼 패러다임을 수행하여 기능성 자기 공명 영상을 사용하여 희소성, 음의 정서적 원자가 및 표적 성과 참신함에서 메 소림 족 HR을 구별 할 수있는 시각적 홀수 볼 패러다임을 수행했습니다. 오른쪽 SN / VTA와 오른쪽 해마의 참신성에 대한 HR은 SN / VTA MTR 및 해마 MTR과 양의 상관 관계를 보였으 나 편도 MTR은 아니었다. 그러나, 음성 감정 원자가에 대한 편도의 HR은 편도 MTR과 상관 관계가 있지만 SN / VTA 또는 해마의 MTR과는 상관이 없다. 결과 mesolimbic 참신 처리의 hippocampal SN / VTA 루프를 지원하는 구조 기능 관계 소설에 대 한 SN / VTA 및 해 마의 hemodynamic 활성화 이러한 구조의 연령 관련 변성에 의해 선택적으로 영향을 보여줍니다.

개요

도파민이 강화 학습뿐만 아니라 해마 의존성 에피소드 기억 형성에서 역할을한다는 수렴 증거가있다 (리스 만과 그레이스 2005). 동물에서 도파민은 해마의 장기 강화를 촉진합니다.오트 마코 바와리스 만 1996; Li et al. 2003; 레몬과 마나한-본 2006) 및 장기 우울증 (레몬과 마나한-본 2006) 지역 CA1에서 해마 의존 학습 향상 (Gasbarri et al. 1996; 바흐 (Bach) 등. 1999; 레몬과 마나한-본 2006). 도파민 작용제 (예 : 암페타민)의 intrahippocampal 적용은 수중 미로 작업에서 공간 기억력을 향상시킵니다.Packard et al. 1994). 선택적 도파민 D1 / D5 수용체 길항제의 뇌 실내 주사는 동물이 초기에 새로운 환경에 재 노출 될 때 탐색 적 행동의 습관화로 이어진다 (레몬과 마나한-본 2006). 인간에서 도파민 시스템의 병리학 적 변화는 기억력 결핍과 관련이 있습니다 (Backman et al. 2000).

에피소드 인코딩에서 도파민 성 중뇌의 역할에 대한 기능적 해부학 적 증거는 최근의 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 연구 결과로부터 나온다. mesolimbic dopaminergic neuromodulation이 시작되는 영역 인 기질 nigra / 복부 테그먼트 영역 (SN / VTA)의 보상 관련 활성화는 개선 된 해마 의존적 장기 기억 형성 및 가능한 통합과 관련이 있습니다.Wittmann et al. 2005; Adcock et al. 2006). 인코딩 관련 중뇌 활성화도 보상과는 독립적으로 발생합니다 (Schott et al. 2006). SN / VTA의이 기능적 반응이 도파민 성 신경 전달과 관련이 있다는 해부학 적 추론은이 영역에서의 인코딩 관련 활성화 프로파일이 도파민 수송 체에서 기능적 가변 수의 탠덤 반복 다형성에 의해 조절된다는 것을 보여주는 최근의 유전자 증거에 의해 강화되었다 (DAT1) 유전자 (Schott et al. 2006).

SN / VTA와 해마의 기능적 관계는 자극의 참신성에 의해 좌우된다고 제안되었다 (리스 만과 그레이스 2005). 동물의 보상 코딩 dopaminergic midbrain 뉴런은 자극없이 자극이 익숙해지면 참신에 적응하고 습관화합니다 (슐츠 1998). 우리는 최근 fMRI를 사용하여 인간 SN / VTA가 자극 참신에 반응하는 반면, 희귀 성 (또는 상황에 따른 이탈), 부정적인 정서적 원자가 또는 친숙한 자극의 목표와 같은 다른 형태의 자극 경감은 덜 효과적입니다Bunzeck 및 Duzel 2006). 이 데이터는 참신 처리 및 인코딩의 기능적인 hippocampal-SN / VTA 루프를 제안하는 최신 모델을지지하는 증거를 제공합니다 (리스 만과 그레이스 2005). 그들은 명백한 보상이 없을 때,이 루프의 활성화는 다른 형태의 자극 경감보다는 자극 참신성에 의해 주도된다는 것을 분명히한다. 보상이없는 경우에도 SN / VTA 활동을 성공적인 인코딩에 연결하는 전술 한 증거와 함께Schott et al. 2006), 이러한 연구 결과 hippocampal SN / VTA 참신 응답 및 성공적인 에피소드 메모리 형성 사이의 연결을 제안합니다.

도파민 성 신경 전달은 일시적 기억과 관련된 연령 관련 변화를 겪는다. 인간 부검 데이터에 따르면 도파민 D3의 1 % 연령 관련 감소가 나타납니다 (Seeman et al. 1987; Cortes et al. 1989; Rinne et al. 1990) 및 D2 수용체 (Seeman et al. 1987) 10 년마다. SN에서, 내측 부분에서 10 년마다 6 %의 도파민 성 뉴런의 손실이 있고 외측 복부 부분에서 2 % (Fearnley and Lees 1991). SN에서의 전사 후 플루오로도 파 양전자 방출 단층 촬영 및 사후 뉴런 세포 수의 상관 관계에서, 뉴런 손실은 선조체 도파민 이용률의 감소에 엄격히 비례 하였다 (Snow et al. 1993). 노년층에서는 에피소드 기억력 결핍이 나이보다 D2 수용체 결합에 의해 더 잘 설명됩니다 (Backman et al. 2000).

hippocampal-SN / VTA 모델은 노인에서 참신에 대한 인간 SN / VTA 및 해마의 반응 크기가 SN / VTA 및 해마 내 무결성에 의해 공동으로 결정되어야한다고 예측합니다. 반대로 편도선은 해마 -SN / VTA 참신 처리에 직접 기여하지 않는다는 점을 감안할 때 (리스 만과 그레이스 2005; Bunzeck 및 Duzel 2006), 해마 나 SN / VTA 참신 반응은 편도 내에서 완전성과 상관 관계가 없어야한다. 우리는 SN / VTA의 혈역학 적 반응 (HR)과 청년의 해마를 확실하게 유도하는 것과 동일한 참신 패러다임을 사용하여이 가설을 검정했다 (Bunzeck 및 Duzel 2006) 건강한 노인 그룹. 모든 참가자의 SN / VTA, 해마 및 편도의 구조적 완전성을 자화 전달 영상화 (MTI)를 사용하여 측정 하였다.

조직에서의 자화 이동은 거대 분자에 의해 고정화 된 이동성 물 양성자와 양성자 사이의 양성자 자화의 교환과 관련이있다 (울프와 발라반 1989). MTI를 달성하기 위해, 거대 분자 양성자의 자화는 표준 양성자 밀도-가중 이미징 동안 적절한 공명 조사를 사용하여 부분적으로 포화된다. 이들 부분적으로 포화 된 거대 분자 양성자와 그들의 직접적인 주변에서 이동수의 양성자와의 상호 작용은 이미지에서 관찰 된 물 신호를 약화시킨다. 이 신호 감소는 거대 분자의 농도, 구조 및 / 또는 화학, 및 수분 함량 및 이미지 서열 파라미터와 같은 조직 특성에 의존한다. (자화 전달 [MT]) 및 자화 전달 (noMT)없는 자화 전달이없는 2 연속 측정이 획득되면, 소위 자화 전달율 (MTR)은 복셀 단위로 복셀 단위로 MTR에 따라 계산 될 수 있습니다. = (noMT-MT) / noMT.

알츠하이머 병에서 MTR의 해마 감소가보고되었습니다 (한유, 아사노, 이와 모토 등 2000; Hanyu, Asano, Kogure et al. 2000) 및 Lewy 신체 치매에서Hanyu et al. 2005). 이러한 경우에 해마 MTR 감소의 기초가되는 특정 병리 생리학은 아직 명확하지 않지만, 다발성 경화증 환자에서의 MTR 감소는 몇 가지 단서를 제공합니다. 그들은 MTR의 감소가 다음과 같은 다른 이미징 방식이더라도 관찰 될 수 있다고 제안합니다 T₂- 그리고 T₁-가중 영상, 이상이 없어서 백질을 포함한 정상 조직의 초기 이상을 감지하는 데 특히 민감합니다.Iannucci et al. 2000; Traboulsee et al. 2002; Audoin et al. 2004; 페르난도 등. 2005) 및 피질 (페르난도 등. 2005) 및 진회색 물질 (Audoin et al. 2004). 정상적으로 나타나는 백질의 MTR 감소는 성상 세포 증식, 혈관 주변 염증, 탈수 초화 (Rademacher et al. 1999) 및 축삭 밀도 손실 (van Waesberghe et al. 1999) 및 혈관 모욕 (Fazekas et al. 2005). 정상으로 나타나는 회백질의 MTR 감소는 구 심성 탈수 초성 병변에 이차적 인 시냅스 형태 학적 이상으로 인한 것일 수 있으며,이 가능성은 최근에 시신경염의 고립 된 사건 후 시각 피질 MTR이 감소한다는 발견에 의해 뒷받침되었습니다.Audoin et al. 2006). 흥미롭게도,이 환자들은 해마, 월등 한 이랑, 렌티큘러 핵 및 소뇌에서 MTR을 감소 시켰으며, 이는 MTR이 시냅스 신경 뉴런 변성 및 피질 시냅스 형태 학적 변화에 민감하다는 것을 시사합니다.Audoin et al. 2006).

MTR 감소는 파킨슨 병 (PD) 환자의 SN에서도 관찰되었습니다 (에 커트 (Eckert) 등. 2004; 세피와 쇼크 2005). PD의 SN MTR 감소 이유는 완전히 이해되지 않았다. PD는 SN의 도파민 성, 뉴로 멜라닌-함유 뉴런의 선택적 고갈 (pars compacta)을 특징으로한다. 뉴로 메라 닌은 검은 색을 SN에 부여하는 어두운 불용성 거대 분자이다. 뉴로 멜라닌 거대 분자 스캐 폴딩의 신경 손상 및 분해 (Fasano et al. 2006)로 인해 MTR이 감소 할 수 있습니다. PD의 임상 적 징후가없는 것으로 보이는 건강한 고령자에서 두 메커니즘 모두 MTR의 감소를 초래할 수 있다고 생각할 수있다.

마지막으로, 건강한 노인에서 피질의 MTR은 연령과 음의 상관 관계를 보이며, 연령 관련 감소는 백질보다 감소하며, 이는 MTR이 회백질 구조의 연령 관련 변화에 민감 함을 시사합니다 (Ge et al. 2002; Fazekas et al. 2005; Benedetti et al. 2006). 그러나 노화에 따른 MTR과인지 기능의 관계에 대한 데이터는 드물다 (예 : Deary et al. 2006), 그리고 우리가 아는 한, 중척도 시스템에서 연령 관련 MTR의 변화에 ​​관한 데이터가 없다.

재료 및 방법

실험 설계 및 작업

나이가 많은 사람들은 수정 된 시각적 홀수 볼 패러다임의 8 블록을 완성했습니다 분체와 뒤셀 (2006). 각 블록에는 80 표준, 10 대상 홀수 볼, 10 중립 홀수 볼, 10 감정 홀수 볼 및 10 신규 홀수 볼이 있었으며 전체 실험에서 홀수 볼 클래스 당 총 80 자극이 산출되었습니다 (Fig. 1A). 범주 별 습관화를 피하고 다양한 범주의 시각 자극에 대한 연구 결과의 일반화를 허용하기 위해 세션의 절반에 남성 얼굴 사진을, 나머지 절반에 야외 장면을 묘사 한 사진을 제시했습니다 (피험자간에 균형을 잡았습니다). 우리는 자극 탐사를 생물학적으로 관련시키기 위해 추상적 이미지 대신이 범주를 선택했다. 목표 자극은 4.5에 대한 실험 세션 전에 제시되었으며, 대상체는 오른쪽 집게 손가락을 사용하여 실험에서 각각의 후속 출현에 대해 간단한 버튼 누름을하도록 요구되었다. 다른 자극 등급과 관련된 운동 반응은 없습니다. 실험 동안, 500 ms의 자극 간 간격 (ISI)을 사용하여 회색 배경 (회색 값 = 127)에서 백색 고정 십자에 이어 2.7 ms에 대해 그림을 제시 하였다. ISI는 -300와 + 300 ms (균일하게 분배 됨) 사이에서 지터되었습니다. 자극 순서는 자극 관련 HR 추정과 관련하여 효율성을 위해 최적화되었습니다.Hinrichs et al. 2000).

 

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그림 1. 

자극, 실험 설계 (A) 및 fMRI 슬라이스 획득 (B). 홀수 볼 패러다임에서는 표준 자극, 대상 홀수 볼, 중립 홀수 볼, 부정적인 감정적 홀수 볼 및 소설 홀수 볼을 사용했습니다. 숫자는 발생 빈도 (%)를 나타냅니다. 실험의 절반에서 우리는 남성 얼굴 사진과 다른 절반의 야외 장면을 제시했습니다. 순서는 주제에 따라 균형을 잡았습니다. 각각의 fMRI 부피에 대해, 24 슬라이스를 SN / VTA, 해마, 편도, 소뇌 부분 및 전전두엽 피질을 덮는 중뇌와 평행하게 획득 하였다 (B).

모든 자극은 분체와 뒤셀 (2006). 두피 머리와 얼굴의 귀는 인위적으로 제거되었으며 야외 장면에는 얼굴이 포함되지 않았습니다. 모든 사진은 그레이 스케일링되었으며 평균 그레이 값 127 및 SD 75로 정규화되었습니다. 화면 중앙에 영상을 투사 한 후 참가자들은 헤드 코일에 장착 된 거울을 통해 약 8 °의 가시각으로 세분화했습니다. 사진은 다른 출처 (중립 얼굴 :“스털링의 심리적 이미지 수집”)에서 찍은 것입니다. http://pics.psych.stir.ac.uk/; 부정적인 감정적 얼굴 : [Ekman과 Friesen 1976]; 부정적인 감정적 장면 : 국제 정서적 사진 시스템 [Lang et al. 2001]). 부정적인 감정적 장면 사진은 (어떤 사람도없이) 부정적인 등급의 자동차 사고를 묘사했습니다. 목표 감지 성능은 적중률 (목표에 대한 올바른 응답)과 잘못된 경보 비율 (비 표적 그림에 대한 응답)을 분석하여 평가되었습니다.

fMRI 방법

에서와 같이 분체와 뒤셀 (2006)fNUM은 3- 채널 헤드 코일을 사용하여 에코 평면 이미징 (EPI)으로 8-Tesla 전신 MRI 시스템 (독일 Erlangen, Siemens Magnetom Trio)에서 수행되었다. 수집 프로토콜 및 데이터 분석은 분체와 뒤셀 (2006). 홀수-짝인 인터리브 방향으로 뇌간과 평행하게 슬라이스를 획득 하였다. 기능 세션에서 24 T₂혈액 산소 수준-의존적 대비를 갖는 부피당 * 가중 이미지 (EPI 시퀀스)를 얻었다 (매트릭스 크기 : 64 × 64; 부피당 24 슬라이스; 시야각 [FoV] : 192 × 192 mm; 공간 해상도 : 3 × 3 × 3 mm; 갭 = 0.3 mm; 시간 에코 [TE] = 30 ms; 시간 반복 [TR] = 1500 ms; 및 플립 각도 = 75 °). 이 부분적인 볼륨은 해마, 편도체 및 뇌간 (diencephalon, mesencephalon, pons 및 medulla oblongata 포함)과 전전두엽 피질 및 소뇌의 일부를 포함했습니다 (Fig. 1B). 각 이전 피험자에 대해 세션 당 4 개의 볼륨을 포함하는 440 개의 스캔 세션에서 기능 데이터를 수집했습니다. 각 기능 세션이 시작될 때 세션 당 XNUMX 개의 추가 볼륨을 획득 한 후 정상 상태 자화를 허용하기 위해 분석에서 폐기했습니다. 각 피험자의 뇌 전체 이미지는 T₁가중 반전 복구-준비된 EPI (IR-EPI) 시퀀스 (행렬 크기 : 64 × 64; 60 슬라이스; FoV : 192 × 192 mm; 공간 해상도 : 3 × 3 × 3 mm; 간격 = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms; TR = 15000 ms).

청년과 노인 모두에게 T₁-가중 해부 이미지 (3D 손상 그라디언트 에코 ​​시퀀스, 매트릭스 크기 : 256 × 256, 124 슬라이스, FoV : 250 × 250mm, 공간 해상도 0.98 × 0.98 × 1.5mm, TE = 8ms, TR = 24ms, 플립 각도 = 30 °) 및 2 개의 양성자 밀도 가중치 이미지 (스핀 에코 시퀀스, 매트릭스 크기 : 256 × 256, 48 슬라이스, FoV : 250 × 250mm, 공간 해상도 : 0.98 × 0.98 × 3mm, TE = 20ms; 및 TR = 2600 ms) 각 피험자의 전체 뇌에 대해 획득되었습니다. 하나의 양성자 밀도 가중치 이미지를 준비 포화 펄스 (1200Hz 오프-공명, 16ms)로 획득하여 MT 이미지 (Fig. 2A) 및 포화 펄스를 준비하지 않고 하나를 획득하여 noMT 이미지 (Fig. 2B). 그 후 MTR은 각 주제 (Fig. 2C)는 다음 방정식에 따라 계산되었다 : MTR = (noMT-MT) / noMT. SN / VTA 및 적색 핵의 식별을 개선하기 위해 모든 21 이전 대상의 MT 이미지를 SPM99에서 제공하는 표준 Montreal Neurological Institute (MNI) 템플릿으로 공간적으로 정규화하고 대상 전체에 평균을 적용하여 이전의 MT 템플릿을 만듭니다. 과목 그룹 (Fig. 2D). SN / VTA 영역은 MT 이미지의 주변 구조와 밝은 줄무늬로 쉽게 구별 할 수 있지만 인접한 붉은 핵은 어둡게 나타납니다 (Fig. 2A,D). 둘 다 T₁-가중 해부학 이미지 및 양성자 밀도 가중 이미지는 1.5-Tesla 전신 MRI 시스템 (Signa Horizon LX, General Electric, WI, Waukesha)을 사용하여 스캔되었습니다.

 

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그림 2. 

해부 MR 이미지. 각각의 대상에 대해 2 양성자 밀도 이미지를 획득 하였다 : 포화 펄스를 준비하여 MT 이미지를 생성하는 하나의 양성자 밀도 이미지 (A) 및 포화 펄스를 준비하지 않고 두 번째 양성자 밀도 이미지를 생성하여 noMT 이미지 (B). 두 이미지 모두 피사체의 MTR 이미지를 계산하는 데 사용되었습니다 (C) (재료 및 방법 참조), 이는 피험자의 SN / VTA, 해마 및 편도체의 구조적 무결성을 결정하는 데 사용되었습니다. 모든 이전 피험자의 정규화 된 MT 이미지를 평균화하여 그룹의 MT 템플릿 (D), SN / VTA (녹색으로 둘러 쌓여 있음) 및 빨간색 핵 (빨간색으로 둘러싸여 있음) 내에서 활성화를 지역화하는 데 사용되었습니다.

fMRI 데이터는 다음과 같이 전처리되고 통계적으로 분석되었다 분체와 뒤셀 (2006) 일반적인 선형 모델 접근법에 의해 (Friston et al. 1994SPM99 소프트웨어 패키지 (영국 런던 대학교 컬리지 신경 과학학과) 및 MATLAB 6.1 (매사추세츠 Natick 소재 The MathWorks, Inc.)를 사용합니다. 모든 기능적 이미지는 시간에 획득 된 중간 슬라이스를 참조하여 홀수-짝도 슬라이스 강도 차이에 대해 보정되었고, 첫 번째 볼륨으로 다시 정렬하여 모션 아티팩트에 대해 보정되었으며 표준으로 공간적으로 표준화되었습니다. T₁가중치 통계 파라 메트릭 맵 (SPM) 템플릿 (Ashburner와 Friston 1999). 정규화는 피험자의 해부학 적 IR-EPI를 SPM 템플릿으로 왜곡하고 이러한 매개 변수를 기능 이미지에 적용하여 실현되었습니다. 이미지는 2 × 2 × 2mm로 리샘플링되고 등방성 4mm 전폭 절반 최대 가우스 커널로 평활화되었습니다. 시계열 fMRI 데이터는 고역 통과 필터링 (컷오프 120 초)되었으며 각 세션 내에서 복셀 및 스캔을 통해 전역 적으로 확장되었습니다. 각 주제에 대한 통계 모델은 정규 반응 함수와 시간 도함수를 적용하여 계산되었습니다 (Friston et al. 1998). 잔류 이동 관련 아티팩트를 캡처하기 위해 세션 당 6 공변량이 포함되었습니다 (3 강체 변환 및 3 회전은 초기 재정렬에서 결정). 각 대상과 다른 조건에 대해 선형 대비를 사용하여 지역별 조건 효과를 테스트했습니다. 결과 대비 이미지를 2 차 임의 효과 분석에 제출했습니다. 여기, 하나의 샘플 t-테스트는 각 피험자의 볼륨 세트 및 다른 조건에 대해 얻은 이미지에 사용되었습니다. 우리의 선험적 가설을 감안할 때 결과는 P <0.005 (보정되지 않음) 및 k = 3 복셀. SN / VTA 및 적핵 반응의 해부학 적 국소화를 확인하기 위해, 활성화 맵이 MT 템플릿 상에 중첩되었다. SPM99에 의해 제공된 표준 뇌 주형 (MNI)에 SPM 맵을 중첩시킴으로써 표준 뇌졸중 아틀라스를 참조하여 중뇌 이외의 중요한 활성화의 해부학 적 국소화를 평가 하였다.

참신 처리에 대한 mesolimbic 시스템의 구조적 변화의 영향을 테스트하기 위해 해마와 편도체를 개인을 사용하여 관심 영역 (ROI)으로 정의했습니다 T₁가중 이미지 및 SN / VTA ROI는 개별 MT 이미지를 사용하여 정의되었습니다. 이어서, ROI를 개별 MTR 이미지로 옮기고, 각 ROI의 평균 값 (복셀에 걸쳐)을 추출하여 SN / VTA MTR, 해마 MTR 및 편도 MTR을 생성 하였다. 두 번째 수준의 단순 회귀 분석에서 연령, SN / VTA MTR, 해마 MTR 및 편도 MTR은 관심 비교 (예 : 신규 홀수 볼 대 중립 홀수 볼)를 비교하기위한 회귀 분석기로 입력되었습니다.

결과

동작 적으로 모든 대상의 92.1 % (SD = 2.1)가 평균 반응 시간 558 ms (SD = 68)로 감지되었으며 다른 모든 자극 클래스의 2.32 % (SD = 2.1) 만 대상으로 잘못 응답했습니다.

첫 번째 fMRI- 데이터 분석에서, 중뇌 내 HR은 다양한 관심 조건에 대해 평가되었습니다. 통계적 파라 메트릭 맵은 중뇌 내에서, 자극 신규성 (신규 홀수 볼 대 중립 홀수 볼)이 오른쪽 SN / VTA에서 현저한 반응을 이끌어 냈다는 것을 보여준다 (Fig. 3A-C, Supplementary Table S1A), 희소성 자체 (중립 홀수 볼 대 표준)와 부정적인 감정적 원자가 (음성 감정 홀수 볼 대 중립 홀수 볼)는 그렇지 않았습니다. 통계 임계 값에서 P = 0.005 (수정되지 않은) 목표 (대상 홀수 볼 대 중립 홀수 볼)는 양측 SN / VTA 및 양측 적핵을 포함한 전체 중뇌에 걸친 강력한 활성화와 관련이 있습니다. 그러나 임계 값에서 P = 0.05 (수정 됨), 왼쪽 붉은 핵만 (Fig. 3H) 활성화 (보충 테이블 S1D)가 공개되었습니다.

 

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그림 3. 

FMRI 활성화 패턴. 참신 처리 (신규 홀수 볼 대 중립 홀수 볼)는 SN / VTA에서의 활성화와 관련이있었습니다 (A-C), 해마 및 해마 상 피질 (D, E). 부정적인 감정적 원자가 (음성 감정적 홀드 볼과 중립적 홀수 볼)는 오른쪽 편도 (F) 및 희귀 성 (중립 홀수 볼 대 표준)은 해마 (G). 부정적인 감정가와 희귀는 SN / VTA를 활성화시키지 않았다. 목표 (타겟 홀드 볼 대 중립 홀드 볼)는 왼쪽 붉은 핵을 활성화시켰다 (H). 활성화 맵은 MT 템플릿에 (A, B, C및 H) (재료 및 방법 참조) 및 T₁가중 표준 MNI 뇌D, E, F및 G). 활성화 맵은 P =에서 제외하고 0.005 (수정되지 않음)H)에서 활성화가 임계 값으로 설정되었습니다 P = 0.05 (수정 됨).

스캔 된 볼륨의 나머지 부분에서, 자극 신규성은 해마에서 강한 양측 반응과 관련이 있었다 (Fig. 3D,E) 및 해마 상 피질 피질 (Fig. 3D 및 보충 테이블 S1A). 부정적인 정서적 원자가 (음성 정서적 괴짜 대 중립 괴짜)는 오른쪽 편도에서 활성화를 유도했습니다.Fig. 3F, 및 보충 표 S1B), 희귀 성 (중립 홀수 볼 대 표준)은 왼쪽 해마를 활성화시켰다 (Fig. 3G) 및 양측 파라 히포 캠프 피질 (보충 표 S1C) 및 표적 성은 해마를 포함하여 스캔 된 부분 부피의 많은 영역에서의 활성화와 관련이있다. 그러나보다 보수적 인 임계 값 (P = 0.05, 수정), 목표에 대한 활성화 패턴은 오른쪽 소뇌, 왼쪽 시상, 양측 하방 전두엽 피질, 양측 기저핵, 양측 뇌척수액, 우측 응고 이랑 및 좌후 중이 랑 (Supplementary Table S1D)으로 제한되었습니다. 마지막으로, 참신함, 희귀 성 및 표 적성이지만 부정적인 정서적 원자가는 전전두엽 피질 내의 여러 영역을 활성화시켰다 (보충 표 S1).

MTR 분석

SN / VTA MTR, 해마 MTR, 편도체 MTR 및 연령 변수를 사용한 노인 그룹 내에서보고 된 모든 상관 관계는 양측 Pearson의 상관 관계입니다. SN / VTA MTR과 해마 사이에 양의 상관 관계가 있음 MTR (r = 0.542, P = 0.011)이지만 다른 변수 사이에는 상관이 없습니다 (표 1). 구조적 변화에 대한 노화의 영향을 추가로 평가하기 위해 SN / VTA MTR 및 해마 MTR을 독립적 인 샘플을 사용하여 24 명의 젊은 성인과 21 명의 노인간에 비교했습니다. T-테스트. 노인에서 SN / VTA MTR이 크게 감소했습니다 (양측 자유도 [df] = 43, P = 0.008, T 트렌드 만 있었지만 (두 꼬리, df = 2.8, P = 0.17, T 해마 MTR 감소 (1.4)Fig. 4).

 

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그림 4. 

청년과 노인의 MTR 비교. SN / VTA MTR이 청년 인구에서 유의하게 높았지만 (양쪽 비교, P = 0.008, T = 2.8) (별표로 표시), 해마 MTR은 두 모집단에서 유의하게 다르지 않았지만 젊은 성인의 표본에서 더 높았습니다 (양측 비교, P = 0.17, T = 1.4). 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타냅니다.

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표 1 

SN / VTA MTR, 해마 MTR, 편도 MTR 및 연령 사이의 상관에 대한 계수 (피어슨 상관)

MTR로 표현 된 신규성 처리와 구조적 무결성과 신규성 처리 및 연령 사이의 관계를 평가하기 위해, 회귀 분석기 SN /를 사용하여 신규 대비 ( '신규 홀수 볼 대 중립 홀수 볼')에 대한 단순 회귀 분석을 수행했습니다. VTA MTR, 해마 MTR, 편도 MTR 및 연령. SPM은 SN / VTA MTR이 SN / VTA의 참신 HR과 양의 상관 관계가 있음을 밝혔다 (Fig. 5A)와 오른쪽 해마 (보충 표 S2A), 해마 MTR은 오른쪽 해마의 참신 HR과 긍정적 인 상관 관계가있었습니다.Fig. 5F 보충 테이블 S2B), 나이는 오른쪽 해마 (보충 테이블 S2C)의 참신 HR과 음의 상관 관계가 있었다. 해마 또는 SN / VTA (보충 표 S2D)에서 편도 MTR과 신규 HR 사이에는 상관 관계가 없었다.

 

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그림 5. 

참신 관련 HR과 MTR의 상관 관계. SN / VTA의 참신 HR (A)는 SN / VTA MTR (과)B) 및 해마 MTR (C)이지만 나이가 아님 (D) 또는 편도 MTR (E). 해마에서 (F), 참신 HR은 SN / VTA MTR과 양의 상관 관계를 보였다 (G), 해마 MTR (H) 및 연령에 부정적 (I)이지만 편도 MTR (J). 활성화 맵이 그룹 MT 템플리트에 겹쳐졌습니다 (A) 아니면 그 T₁가중 표준 MNI 뇌 (F)에서 P = 0.005 (수정되지 않음). 별표는 *에서 유의 한 상관 관계를 나타냅니다.P = 0.05 또는 **P = 0.01—ns는 "유의하지 않음"으로 축약됩니다 (P > 0.05).

SN / VTA에서 피크 복셀에 대한 면밀한 조사Fig. 5A()x, y, z 참신 HR과 SN / VTA MTR과 해마의 최고 복셀 (PV)과의 상관 관계를 나타내는 0, -14, -12)Fig. 5F참신 HR과 해마 MTR 사이의 상관 관계를 나타내는) (10, -2, 24)를 수행 하였다. SN / VTA의 참신 HR은 SN / VTA MTR (Fig. 5B)뿐만 아니라 해마 MTR (Fig. 5C), 연령과 상관 관계가 없음 (Fig. 5D) 또는 편도 MTR (Fig. 5E). 오른쪽 해마의 참신 HRFig. 5F) 해마 MTR (Fig. 5H) 및 SN / VTA MTR (Fig. 5G), 나이와 음의 상관 관계를 보여 주면서 (Fig. 5I), 편도 MTR (Fig. 5J). 또한, 해마 HR과 SN / VTA HR은 참신함과 양의 상관 관계가 있었다 (r = 0.375, P = 0.047, 단발), 편도 HR과 참신의 상관 관계, SN / VTA HR 또는 해마 HR과 참신의 상관 관계 (둘 다) P > 0.39). 연령을 제어 변수로 사용하는 후속 부분 상관에서 SN / VTA의 신규성 HR과 SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), SN / VTA 및 해마 MTR의 참신 HR (r = 0.48, P = 0.03), 해마 및 SN / VTA MTR의 참신 HR (r = 0.43, P = 0.055), 해마 및 해마 MTR의 참신 HR (r = 0.63, P = 0.003)는 유의하거나 유의 한 수준으로 유지되었습니다 (해마 및 SN / VTA MTR의 참신 HR).

SN / VTA MTR과 hippocampal MTR의 구조-기능 관계는 SN / VTA MTR이나 hippocampal MTR이 전체적으로 회색 또는 노인의 백 질량 (모든 P 값> 0.3). 개별 전역 회색 및 백색 물질 볼륨은 주제의 T₁표준 SPM 뇌 분할 알고리즘을 사용한 가중치 이미지 (Ashburner와 Friston 2000).

부정적인 감정적 홀수 볼에 대한 편도에서의 HR의 특성을 분석하기 위해 단순 회귀 분석은 "부정적 감정 홀수 볼 대 중립 홀수 볼"대비와 회귀 분석으로 수행 된 다른 MTR 및 연령을 사용하여 분석합니다. 이러한 SPM 분석 중 어느 것도 0.005의 유의 수준 (수정되지 않음)에서 유의 한 상관 관계를 나타내지 않았습니다. 그러나 부정적인 편도 성 원자가에 대한 오른쪽 편도 내 피크 복셀의 HR에 대한 면밀한 조사x, y, z = 28, 0, -22; 보충 표 S1B 참조) 오른쪽 편도 MTR은 단측 유의 수준에서 두 변수 사이의 상관 관계를 보여주었습니다 (r = 0.376, P = 0.046, 단발). 대조적으로, 정서적 원자가에 대한이 피크 복셀의 HR은 SN / VTA MTR, 해마 MTR 또는 연령 (모두 P > 0.34).

건강한 젊은 성인의 최근 관찰과 달리Bunzeck 및 Duzel 2006), 표적 검출 및 관련 운동 반응은 적색 핵뿐만 아니라 SN / VTA에도 눈에 띄는 양자 HR과 관련이 있으며, SN / VTA 복셀은 참신성에 대한 최대 반응을 보였다. 그러나 참신 성과 달리, 이들 복셀의 목표 HR은 SN / VTA MTR과 상관 관계가 없었습니다.P ≥ 0.5) 그러나 표적에 대한 피험자의 반응 시간과 부정적인 상관 관계가있었습니다 (r = -0.42, P = 0.056). 또한 SN / VTA의 참신 HR은 반응 시간과 관련이 없었습니다 (r = 0.16, P = 0.5), SN / VTA HR과 목표 및 연령 사이에는 상관 관계가 없었습니다 (P ≥ 0.5).

토론

hippocampal-SN / VTA 모델은 노인에서 참신에 대한 인간 SN / VTA 및 해마의 반응 크기가 SN / VTA 및 해마 내 무결성에 의해 공동으로 결정되어야한다고 예측합니다. 대조적으로, 편도는 해마 -SN / VTA 진기한 처리에 직접 기여하지 않기 때문에, 해마 또는 SN / VTA 진기한 반응은 편도 내의 무결성에 의해 영향을받지 않아야한다. 이것은 정확히 우리가 관찰 한 패턴입니다. SN / VTA, 편도, 해마의 MTR을 고려할 때, 우리는 참신 처리를 위해 SN / VTA와 해마 사이의 선택적 구조 기능 관계를 관찰했습니다. SN / VTA와 해마의 참신한 반응은 서로 관련이 있었고 각각의 MTR과 관련이 있었다.Fig. 5B,H). 더 중요하게는, 해마 진기한 반응은 SN / VTA의 MTR과 상관 관계가 있었다.Fig. 5G), SN / VTA의 참신 반응은 해마의 MTR과 상관 관계가 있었다 (Fig. 5C). 이 영역간 구조-함수 관계는 편도의 MTR이 SN / VTA의 참신한 반응과 상관 관계가 없기 때문에 MTR 변화의 지역적 비특이적 영향을 반영하지 않을 가능성이있다.Fig. 5E) 또는 해마 (Fig. 5J). 그러나, SN / VTA 및 해마의 MTR 변화와 상관 관계가없는 경우, 편도에서의 MTR과 HR의 편도에서의 부정적인 정서적 원자가와의 약한 상관 관계가 있었다. 참신 처리를 위해 SN / VTA와 해마 내에서 선택적 구조-기능 관계의 이러한 발견은 참신 처리에서 해마 -SN / VTA 루프에 대한 강력한 지원을 제공합니다 (리스 만과 그레이스 2005).

노인의 SN / VTA MTR은 젊은 대조군보다 현저히 낮았습니다 (Fig. 4), 우리의 연구 결과는 지역간 상관 관계를 넘어서서 기억의 연령 관련 변화를 이해하는 것과 관련이 있음을 시사합니다. 그러나, 노인에서 이러한 SN / VTA MTR 감소는 본 연구에서 연령과 MTR 사이의 상관 관계로 해석되지 않았다. 이에 대한 한 가지 그럴듯한 설명은 나이가 많은 대상체의 표본에서 상대적으로 좁은 연령대입니다. 예를 들어, 해마 양은 나이가 적은 샘플에서 나이와 상관 관계를 나타내지 않는 것으로 알려져 있습니다.Szentkuti et al. 2004; Schiltz et al. 2006)이지만 20에서 80에 이르는 샘플과의 상관 관계를 보여줍니다 (Raz와 Rodrigue 2006). 20에서 시작하여 80 후반에 이르는 연령대에서 노인의 현저한 감소를 발견하면 나이와 SN / VTA MTR 사이의 상관 관계로 해석 될 수 있습니다.

우리의 발견은 SN / VTA와 해마의 구조적 및 기능적 변화가 인과 관계가 있는지에 대한 의문을 제기합니다. 해부학 적 데이터는 그러한 가능성을 선호합니다. 먼저, SN / VTA는 해마에 직접 프로젝트합니다 (리스 만과 그레이스 2005). 둘째, 해마가 SN / VTA에 직접 투영되지는 않지만 SN / VTA에 대한 참신 신호의 주된 원인 일 수 있습니다 (리스 만과 그레이스 2005). 이것은 신규 검출에 연루된 다른 내측 측두 영역 때문이다 (브라운과 Aggleton 2001) (주위 피질과 같은)은 복부 선조체 (Friedman et al. 2002) 따라서 SN / VTA에 효과적인 신규성 신호를 제공한다고 믿지 않습니다 (리스 만과 그레이스 2005).

건강한 청년과 마찬가지로Bunzeck 및 Duzel 2006), SN / VTA는 희귀 성 또는 부정적인 정서적 원자가보다는 자극 신규성에 더 반응 적이었다. 그러나 건강한 젊은 성인의 이전 연구 결과와 달리Bunzeck 및 Duzel 2006), SN / VTA는 노인의 표적 및 관련 운동 반응에 의해 현저하게 활성화되었다. 목표에 대한 HR은 반응 시간과 음의 상관 관계가 있었으며, SN / VTA 구조와 관련된 처리 자원을 대상에 대한 행동 반응을 만드는 데 할당하면 경미한 운동 문제에 대한 보상 메커니즘이 반영 될 수 있음을 시사합니다. 그러나 통계적 임계치가 높을수록 건강한 젊은 성인과 마찬가지로 중뇌 내외부에서 동일한 질적 패턴을 관찰 할 수 있습니다 (Bunzeck 및 Duzel 2006). 특히, 중뇌 내에서, 표적 반응은 적색 핵에 국한되었다 (Fig. 3H). 따라서, 건강한 노인에서 표적 반응에 SN / VTA를 할당하는 것은 특히 반응 시간이 느리지 만 표적에 대한 중뇌의 반응에서 질적 변화가 아닌 노인에서의 양적 변화를 반영하는 것으로 보인다. 최근 SN 뉴런 밀도에 대한 사후 분석에서 PD가없는 건강한 노인은 SN에서 뉴런 손실을 보였으며,이 손실은 bradykinesia 및 걸음 걸이 불균형과 같은 경미한 파킨슨 증상과 관련이있었습니다.로스 등. 2004). 반응 시간이 느리면 약한 브라 키니 시아가 반영 될 수 있으며, 이는 보상 시도에서 SN / VTA 로의 증가 된 구동과 관련이 있습니다. 중요하게도, 명백한 운동 반응이없는 상태에서 목표의 "정신 카운트"또는 "정신 등록"이 필요한 작업이 젊은 대상에 다른 중뇌 HR을 유발하는지 여부를 결정해야한다는 점에 유의해야합니다. 그리고 노인들.

고령자의 해마와 편도는 건강한 청년에서 관찰 된 반응 특성을 유지하는 것으로 보입니다 (이상하고 Dolan 2001; 야마구치 등 2004; Crottaz-Herbette et al. 2005). 청년과 마찬가지로 (Bunzeck 및 Duzel 2006), 해마는 참신에 반응했기 때문에 SN / VTA보다 덜 선택적이었다 (Fig. 3D,E) 및 희귀 성 (Fig. 3G). 반면 편도선은 부정적인 정서적 원자가에 유의하게 반응 한 유일한 지역이었습니다 (Fig. 3F). 노인의 이전 연구에 따르면 친숙한 중립 얼굴과 비교할 때 참신한 두려운 얼굴은 건강한 노인의 편도선의 강력한 활성화와 관련이 있습니다.Wright et al. 2006). 현재의 데이터는 건강한 노인에서 친숙한 중립 자극 (얼굴 및 장면)과 비교할 때 익숙한 두려운 자극 (얼굴 및 장면)에 대한 편도의 강력한 활성화가 있음을 보여줌으로써이 발견을 확장시킨다.

이전의 많은 연구들은 ERP (event-related potentials)를 사용하여 신규성 처리의 연령 관련 변화를 조사했다. 자율 학습을하는 동안 새로운 시각 이미지에 자발적으로주의를 기울일 수있게되면, 고성능 노인은 참신 관련 P300 반응이 감소하는 징후가 보이지 않습니다 (Daffner et al. 2006). 실제로, P300 진폭을 향상시켜 노인의 새로운 자극에보다 노력을 기울일 수 있습니다.Daffner et al. 2006). 이 개념은 측면 전두엽 피질이 참신 P300의 생성에 참여한다는 것을 제안하는 병변 연구와 호환됩니다.솔 타니와 나이트 2000) 건강한 노인은 종종 보상 적 보상 메커니즘을 나타낼 수있는 에피소드 인코딩과 같은인지 적 과제에서 반구 적 측면 화가 적다는 것을 종종 나타냅니다.돌 코스 (Dolcos) 등. 2002). 우리의 데이터는 손상이없는 SN / VTA 및 해마를 가진 노인에서 감소 된 mesolimbic 참신 반응을 보여주기 때문에 참신 처리에 대한 ERP 연구와 같은 설명과 호환됩니다. 노년층은 소설 자극에 대한보다 효과적인 전두엽 배향에 의해 감소 ​​된 mesolimbic 참신 반응을 보상 할 수있다. 만약 고령 성인의 P300 참신 반응이 그러한 노력을 기울이는 방향과 관련이 있다면, SN / VTA와 해마에서 MTR이 감소함에 따라이 과목에서 참신 P300가 진폭을 증가시켜야한다고 예측할 수 있습니다. 중요하게도, 이것은 정상 노화 동안 전전두엽 피질의 완전성이 중배엽 기능의 감소를 보상 할 수 있다고 가정한다. 그러나, 전전두엽 피질의 손실과 중배엽 기능 및 / 또는 무결성 사이에 상관 관계가있는 경우에는 그렇지 않을 수 있습니다.

건강한 노인의 참신 처리에서 잘 복제 된 이상은 반복에 의해 참신 P300의 습관이 감소한 것입니다 (Friedman et al. 1998; Daffner et al. 2006; Weisz and Czigler 2006). 우리의 데이터는 SN / VTA와 해마의 구조적 변화와 관련하여 중간 고민 성 참 신성 반응 자체가 감소한다는 것을 보여 주지만, 본 연구에서 새로운 홀수 볼이 반복되지 않았기 때문에 습관화를 연구하지는 않았다. 따라서 우리의 데이터는 SN / VTA 및 해마에서 더 낮은 MTR로 감소 될뿐만 아니라 이들 지역의 참신한 반응이 감소 된 습관화를 보일 가능성에 관해 중립적이다.

측두엽 외에도 광범위한 전기 생리 학적 기록, 환자 연구 (Baudena et al. 1995; Daffner et al. 2000) 및 이미징 연구 (Opitz et al. 1999; Clark et al. 2000) 전전두엽 및 안와 전두엽 피질의 역할을 강조했다 (Rule et al. 2002참신 처리에서 ()야마구치 등 2004). 우리의 제한된 이미징 볼륨 내에서 참 신성, 희귀 성 및 표적성에 대한 HR은 해부학 적으로 다르지만, 참 신성 처리에서 전두 피질의 역할은 본 논문의 범위를 벗어난다. 참신 처리 동안 전전두엽과 안와 전두엽 피질과 중배 골 구조 사이의 기능적 관계를 평가하기 위해서는 충분한 양의 획득이 필요하다.

요약하면, 여기 중배엽 시스템 내에서 관찰 된 연령 관련 구조적 및 기능적 변화의 패턴은 참 신성 처리의 해마 -SN / VTA 루프를 지원한다. 이제이 루프의 구조적 및 기능적 변화가 노인의 에피소드 메모리 성능에 어떻게 영향을 미치는지 결정해야합니다. 또한, 이러한 발견은 SN / VTA MTR이 낮고 신규성에 대한 mesolimbic 반응이 감소 된 노인이 도파민 성 대체로부터 혜택을받을 수 있음을 암시한다. 도파민 전구체 레보도파 (L-DOPA)는 대부분 도파민 성 뉴런에 의해 흡수되고 전환 된 후 시냅스 틈새로 단계적으로 방출 될 수있는 반면, 도파민 작용제는 시냅스 후 도파민 수용체의보다 강장 적 활성화를 발휘할 것이다. 따라서, L-DOPA는 신규성에 반응하여 위상 도파민 방출을 향상시키는 특히 흥미로운 약물이다. 건강한 청년의 반복을 통해 새로운 어휘 학습을 향상시키는 것으로 이미 나타났습니다.Knecht et al. 2004; Breitenstein et al. 2006) 및 단어의 메모리 처리 (Newman et al. 1984건강한 노인 대상의 운동 기억 형성뿐만 아니라Floel et al. 2005, 2006). SN / VTA에서 MTR이 낮은 노인의 L-DOPA 및 도파민 작용제의 이점을 평가하기 위해 약리학 적 연구가 필요합니다.

보충 자료

보충 자료는 다음에서 찾을 수 있습니다. http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

감사의

이 연구는 Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe“Kognitive Kontrolle,”TP1)와 BMBFT (CAI)의 지원금으로 지원되었습니다. fMRI 설계에 도움을 준 Michael Scholz와 데이터 수집에 도움을 준 Ulrike Malecki 및 Ana Blanco에게 감사드립니다. 이해 상충: 선언되지 않음.

참고자료

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   . 보상 동기 부여 학습 : mesolimbic activation이 기억 형성보다 우선합니다. 신경 2006, 50 : 507 - 517.

   CrossRefMEDLINE과학의 웹Google 학술 검색
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