PLoS One. 2013; 8 (6) : e66469.
온라인 2013 Jun 20 게시. doi : 10.1371 / journal.pone.0066469
모리시오 란젤-고메즈,1,* 클레이튼 히키,1 테레 세 반 아 멜스 보트,2 피에르 내기,3 및 Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, 편집자
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추상
많은 연구에도 불구하고, 도파민이 신규성 검출에 직접 관여하거나 후속인지 반응을 조정하는 역할을하는지는 확실하지 않다. 이러한 모호성은 부분적으로 참신이 조작되고 도파민 활성이 관찰되는 실험 설계에 의존하는 데 기인한다. 여기 우리는 대체 접근 방식을 채택 : 우리는 apomorphine (D1 / D2 agonist)를 사용 하여 도파민 활동을 조작 하 고 참신 처리의 신경 인덱스의 변화를 측정합니다. 별도의 약물 및 위약 세션에서 참가자는 von Restorff 작업을 완료했습니다. 아포 모르핀은 신규성 검출의 초기 측면을 색인화하는 것으로 생각되는 ERP (Event-Related Potential) 구성 요소 인 신규성 N2를 가속화하고 강화하여, 신규 한 폰트 단어를 더 잘 리콜하게 하였다. 아포 모르핀은 또한 신규성 -P3a의 진폭을 감소시켰다. D1 / D2 수용체 활성화의 증가는 따라서 신규 자극에 대한 신경 민감성을 강화 시켜서이 내용이 더 잘 인코딩되도록하는 것으로 보인다.
개요
소설 자극에 정확하고 신속하게 반응하는 능력은 인식,주의, 학습 및 기억의 기초가되는 일련의 신경 메커니즘에 의존합니다. [1]. 자극 신규성은 많은 연구를 받았지만, 신규 검출이 어떻게 발생하고 어떤 구조가 관여하며 어떤 신경 전달 물질 시스템이 개입하는지는 확실하지 않다.
ERP (Event-Related Potential) 마커는 신규 처리의 신경 조절 메커니즘을 이해하는 데 이상적입니다. 소설 자극은 일반적으로 두 가지 ERP 구성 요소를 연속적으로 유도합니다 : 앞쪽 참신 N2 (Pritchard의 N2b 및 동료) [2] 새로운 자극에주의를 할당하는 것과 관련된 N2) 및 P3의 분할 [3], [4]. N2는 일반적으로 새로운 자극의 자동 감지 및 인식과 관련된 처리를 반영하는 것으로 보입니다. [5], [6]새로운 자극의 단일 반복 후에 성분이 크게 감소 [7]. N2a, N2b 및 N2c의 세 가지 하위 구성 요소로 분해되었습니다. [2]. 이들은 부정합 부정성 (N2a), 전방 N2 또는 참 신성 N2 (N2b) 및 후방 N2 (N2c)에 해당하고; [8]). N2a / 미스 매치 부정성은 전면 중앙 최대 분포를 가지며 청각 이상치에 대한 자동 신경 반응을 반영하는 것으로 생각됩니다 [9], [10]N2b는 일반적으로 P3a 구성 요소보다 우선하며 시각적 홀수 볼 작업에서 일반적으로 도출됩니다. [11], [12]. 후자의 구성 요소는 반자동으로 간주되며, 작업 관련성에 관계없이 홀수 볼 자극에 의해 도출됩니다. [5], [6]. 일반적으로 P2b 구성 요소 앞에 오는 N3c는 분류 작업과 관련이 있습니다. [13].
P3 구성 요소는 두 개의 하위 구성 요소 (프론토 중심 P3a (또는 참신 P3)와 중심 정수리 P3b)로 나뉩니다. P3a는 후속 행동 행동에 대한 새로운 자극의 평가와 관련이 있으며 의식적인주의 전환 메커니즘의 마커로 가정됩니다 [14] 그리고 아마도 산만 지수 [15]. P3b는 오히려 자극의 의미와 중요성의 인식과 관련된 프로세스를 색인화하는 것입니다. [4], [7]. 이에 따라 P3b는 이후의 의사 결정 또는 응답과 관련된 자극을 위해 향상되었습니다. [16].
몇몇 약리학 적 연구는 N2 및 P3를 이용하여 신규 한 검출의 분자 적 기초, 주로 광범위한 신경 전달 물질에 영향을 미치는 약물을 탐색 하였다. 솔 타니와 기사 [17]종합 문헌 검토에서, 홀수 볼-유도 된 P3의 진폭은 몇몇 모노 아민, 특히 도파민 및 노르 에피네프린의 작동에 의존적임을 시사한다. 이에 따라 Gabbay와 동료들 [18] 비 선택적 도파민 및 노르 에피네프린 작용제 인 d- 암페타민은 P3a, N100 및 새로운 자극에 대한 RON (reaienting negativity) 반응성을 변화 시킨다는 것을 발견 하였다. d- 암페타민을 선호하는 참가자는 약물 선호도가없는 참가자와 비교하여 d- 암페타민 후 더 큰 P3a 진폭, 감소 된 진폭 N100 및 감소 된 진폭 RON을 나타냈다.
보다 구체적인 약리학 적 개입이 동물 연구 또는 환자가 약물 복용 및 해제 상태에서 시험되는 연구에서 사용되어왔다. 도파민 시스템의 기능 장애와 관련된 정신 분열증에서 환자가 도파민 성 경로를 차단하는 신경 이완제 치료를받을 때 불일치 부정성 (MMN)이 감소합니다 [19]. 파킨슨 병 (PD) 환자를 대상으로 한 연구에서 L-Dopa 또는 도파민 작용제를 투여 한 결과 3 무기 산적 과제에 의해 평가 된대로 참 신성 선호도는 변하지 않았다. 그러나 충동 강박 행동을 가진 환자를 포함하는 샘플의 동 반성으로 인해이 발견은 해석하기 어렵다 [20].
다른 연구는 특정 영역에서의 활성화 및 신경 전달 물질 유전자 다형성이 신규성 처리의 지수와 관련되어있는 상관 접근법을 사용 하였다. 기능 자기 공명 영상 (fMRI) 데이터는 실질 nigra 및 복부 tegmental 영역과 같은 도파민이 풍부한 mesolimbic 영역에서 참신 도출 활동을 보여줍니다 [21]. 도파민 이용 가능성 (COMT) 및 D2 수용체 밀도 (ANKK1)와 관련된 유전자의 다형성은 신규성의 처리를 조절하여 높은 P3a 진폭이 이들 두 변수의 균형과 관련되는 것으로 밝혀졌다 [22]. 도파민 성 수송 체 (DAT1)를 코딩하는 유전자는 또한 작업 신규성을 검출하는데 암시되어있다 [23]. 이러한 연구는 더 높은 도파민 성 가용성이 신규 한 자극의 검출 및 추가 처리를 향상 시킨다는 것을 시사한다. 또한 파킨슨 병 환자에 대한 연구에서 알 수 있듯이 도파민 수치가 낮 으면 P3a 진폭이 감소합니다 [24], [25].
그러나 최근의 검토에서 Kenemans와 Kähkönen [26] MMN 및 P3와 같은 참신 관련 구성 요소에 대한 도파민 조작의 효과는 약하며 도파민의 주요 효과는 충돌 모니터링과 관련된 피질 처리에 다소 영향을 미친다는 점을 시사합니다. 이들 저자는 또한 도파민의 효과가 수용체 의존적이고 D1 / D2 수용체의 작용이 지각 과정의 속도와 관련이 있음을 시사한다.
상기 논의 된 증거가 신규성 처리에서 도파민에 대한 기능을 시사하지만,이 역할의 정확한 성질은 여전히 불분명하다. 도파민은 신경을 생성하는 작용을 할 수 있습니다 감광도 소설 자극에, 따라서 참신 탐지에 중요한 부분을 재생 [27]. 대안 적으로, 도파민 성 뇌 영역에서 신규성-유도 된 활동은 후속하는 것을 반영 할 수있다 반응 행동 적으로 관련 될 수있는 환경 사건에 대한인지 반응을 색인화하는 새로운 자극 [28].
현재의 연구에서 우리는 D1 / D2 작용제 아포 모르핀의 투여에 의해 도파민 시스템을 조작하고 참신 관련 ERP 성분을 측정했다. 이 접근법을 통해 신규 처리에서 도파민의 역할을 분리 할 수 있습니다. [29], [30]. 참가자는 아포 모르핀 투여 후와 식염수 위약 투여 후의 두 가지 실험 세션을 완료했습니다. 참 신성 처리에 D1 / D2 수용체의 관여를 결정하기 위해 뇌파도를 기록하는 동안 참가자들이 각 세션에서 폰 복원 작업을 완료하게했습니다. 이 작업에서 참가자는 단어 목록을 연구하는데 그 중 일부는 고유 한 글꼴 및 색상으로 인해 두드러집니다. 이것들은 나중에 더 잘 기억됩니다 [31] 그들의 상대적인 참신 때문에 [32].
참신한 처리에 대한 기존의 ERP 연구는 von Restorff 작업보다 '이상한'패러다임을 사용하는 경향이 있습니다. 표준 홀수 작업에서 드물게 비표준 자극에 대한 생리적 반응이 평가됩니다. 이 작업을 수행하려면 참가자가 드물고 작업과 관련이없는 새로운 자극을 포함하는 일련의 자극에 제시된 특정 대상에 반응해야합니다. 우리는 두 가지 이유로 덜 일반적인 von Restorff 작업을 사용했습니다. 첫째, 신규성 처리의 행동 지표, 즉 신규 자극에 대한 회상 률을 제공합니다. 둘째, 참신성에 의한 회상 변화는 참 신성이 기억과 학습에 미치는 영향을 측정합니다. 위에서 언급했듯이, 현재 연구는 도파민이 참 신성 감지의 역할을 통해 학습에 영향을 미칠 수 있다는 생각에 동기를 부여했으며, 우리의 근본적인 관심은 참 신성이 학습과 기억에 미치는 영향에 있습니다. 따라서 우리는 참신함이 이러한 후속인지 과정에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 관점을 허용하는 작업을 선택했습니다. [33], [34]..)
도파민 D1 / D2 수용체 활성화가 신규성에 대한 뇌의 민감성을 증가시키는 경우, 우리의 기대는 아포 모르핀에 의해 야기 된 도파민 수용체의 자극이 신규 한 폰트 단어에 대해 더 큰 신규성 N2를 생성 할 것이라는 것이었다. 도파민이 차후의인지 반응에 관여하는 경우, 이는 P3a와 같은 이후 성분에 반영되어야하지만 N2는 영향을받지 않아야합니다.
결과
행동 데이터
그림 1 폰트 참신 (소설 / 표준) 및 약물 상태 (아포 모르핀 / 위약)의 함수로서 리콜 정확도를 제시한다. 새로운 단어에 대한 약물 조건에 대한 평균 정확도는 30.2 %이고 표준 단어에 대해서는 27.3 %입니다. 통계 분석은 신규성 및 약물 상태에 대한 인자를 갖는 반복 측정 분산 분석 (RM ANOVA)의 형태를 취했다. 이것은 약물 상태의 주요 영향을 나타내지 않았습니다 (F1,25 = 2.27, p = 0.143), 참신함의 주 효과 없음 (F1,25 = 2.02, P = 0.174), 그러나 결정적으로 요인 간의 상호 작용 (F1,25 = 4.32, p = 0.048). 후속 대조는 새로운 글꼴 단어의 성능이 아포 모르핀 조건의 표준 글꼴 단어보다 우수하다는 것을 보여주었습니다 (t25 = 2.61, p = 0.015), 그러나 위약 조건에서 새로운 글꼴과 표준 단어 사이의 회상 차이는 없었다 (t25 = 0.12, P = 0.913). 이러한 계획된 대비에 대한 통계 값은 수정되지 않은 원시 값을 반영합니다.
ERP 데이터
표준 글꼴 단어가 명확한 N2를 유도하지 않았으므로 (오른쪽 패널 참조) 그림 2) 우리는 새로운 글꼴 자극에 대한 반응을 바탕으로 N2 구성 요소를 식별했습니다 ( 그림 2). 기존 문헌과 일치 [6], N2는 10–10 전극 명명 규칙에서 Fz 및 FCz에 대략 상응하는 전-중앙 전극 부위에서 최대였다. 에 제시된 줄거리 그림 2 10–10 전극 시스템의 전극 Fz 및 Cz와 대략 동등한 중간 선 전극에 기록 된 전위를 반영합니다.
왼쪽 상단 패널에 설명 된대로 그림 2, 아포 모르핀 조건에서 관찰 된 N2는 신규 한 폰트 단어에 의해 도출 될 때 더 빠르고 더 크다. N2는 동시 포지티브 구성 요소 인 P2와 겹치며 180 ms 정도에서 최고점을 이룹니다. 그러나, 약물 분포와 위약 조건 사이의 지형 분포 및 관찰 된 대기 시간 차이는 N2의 특정 조절을 가리킨다.
N2 레이턴시 시프트의 신뢰성을 테스트하여 통계 분석을 시작했습니다. 이는 N2 개시 대기 시간이이 구성 요소가 최대 진폭의 50 %에 도달하는 순간으로 정의 된 jackknifed 부트 스트랩 절차를 사용하여 달성되었습니다 (참조 [35].)이 분석은 N2 발병이 위약 조건 (166 ms)보다 아포 모르핀 조건 (176 ms)에서 더 이른 것을 입증 하였다; t25 = 2.19, p = 0.041).
이 패턴이 주어지면 N2 진폭의 분석은 아포 모르핀 및 위약 조건에 대한 다른 대기 시간 간격을 기반으로합니다. 각 조건에 대해 N20의 피크를 중심으로 2 ms 간격에서 관찰 된 평균 진폭을 계산했습니다. [36]. 따라서, 아포 모르핀 조건에 대한 N2는 156와 176 ms 사이의 평균 진폭 및 166와 186 ms 사이의 위약 조건에 대해 정의되었다. 결과는 위약 상태보다 아포 모르핀에서 신규 한 폰트 자극에 반응하여 N2가 훨씬 더 큰 것으로 나타났다 (t25 = 2.88, p = 0.008). 보다 표 1.
P3a의 진폭 (약 250-350 ms. 자극 후)에서 약물-유도 된 차이가 관찰되지 않았다. 대조적으로, 새로운 폰트 단어에 의해 유발 된 P3b는 아포 모르핀 조건에서 더 작게 나타난다 ( 그림 2). 피크 P3b 진폭은 후방 전극 부위에서 관찰되었으며, 따라서 통계적 분석은 350-450 몽타주에서 Cz 라벨에 상응하는 위치에 위치한 전극에서 자극 후 10-10 ms로부터 관찰 된 평균 전위에 기초 하였다. 이 분석은 위약 조건과 비교하여 아포 모르핀 조건에서 신규 한 폰트 단어에 의해 유발 된 P3b 진폭의 신뢰성있는 감소를 나타냈다 (t25 = 2.37, p = 0.026).
토론
소설 자극 처리에서 도파민 D1 / D2 수용 체 활성화의 역할을 조사했다. D1 / D2 작용제 아포 모르핀의 투여 후, 참가자들에게 신규 한 폰트 단어 자극의 제시를 포함하는 기억 작업을 수행하게했다. 참가자가 작업을 완료하는 동안 EEG가 기록되었고, 우리는 참신 유도 전 N2 및 P3a ERP 구성 요소를 분리했습니다.
전방 N2가 자극 참신의 검출과 관련이 있다고 가정하면 [5], [6], 전두엽 피질에 주로 위치한 참신 탐지 네트워크의 행동을 색인하는 것으로 생각된다 [37], [38]이는 도파민 시스템에 영향을 미치는 약리학 적 개입의 맥락 내에서 신규성 검출 지수로서 사용될 수있다. 기존 연구는 도파민이 참신 탐지에 관여하고 있음을 시사합니다. [23]특히 지각 과정의 속도로 [26]. D1 / D2 수용체 활성화가 참 신성 검출에 중요한 역할을하는 경우, 아포 모르핀은 전방 N2에 현저한 영향을 미칠 것으로 예상되었다. 이것과 일치하여,이 성분은 아포 모르핀 상태에서 훨씬 더 크고 더 초기였다.
중요하게도, 본 연구에서 확인 된 전방 N2에 대한 아포 모르핀의 영향은 초기 연구에서 관찰 된 아포 모르핀의 효과와 대조된다. 예를 들어, Ruzicka et al. [29] 파킨슨 병 환자에게 아포 모르핀을 투여하면 청각 표적 자극에 의해 유도 된 N2 및 P3가 약물을 벗어난 상태에서 유도 된 것보다 더 작고 늦게 유도되었습니다. Ruzicka et al. 아포 모르핀은 차별과 분류의 기초가되는인지 과정을 느리게한다는 결론을 내 렸습니다 (또한 [29], [39], [40]), 파킨슨 병 환자에게 레보도파를 투여 한 후 관찰되는 것 (예 : [41)]. 이러한 맥락에서 우리의 결과에서 명백한 N2의 속도 및 증폭은 놀랍습니다. 아포 모르핀은 이전 연구에서 N2 및 P2 구성 요소에서 볼 수있는 일반적인 둔화와 정반대 인 신규성 유발 N3에 특히 영향을 미치는 것으로 보입니다.
일반적으로 아포 모르핀의 파괴적인 효과를 보여주는이 이전 연구와 일치하여 참가자가 약물의 영향을 받았을 때 P3 진폭 (특히 P3b에서)이 크게 감소하는 것을 발견했습니다 (참조 그림 2). 이러한 결과는 P3a의 증가 된 진폭과 향상된 도파민 활성을 나타내는 이전의 유전 적 증거와 일치하지 않는다 [42]. 그것의 측면에서, 이것은 P3에 의해 색인 된 세심하고 니모닉 메커니즘에 약물의 부정적인 영향을 암시 할 수 있습니다. 그러나 문헌의 다른 발견과 일치 [40]우리의 결과 catecholomine 유발 P3 가변성과 행동 성능 사이의 관계를 보여주지 않았다. 실제로 아포 모르핀은 확실하게 유익한 소설 글꼴 단어의 회상에 영향을 미칩니다.
이 패턴은 새로운 글꼴 단어의 회상 (von Restoff 효과)의 변화가 P2가 아닌 앞쪽 N3에 반영되어 후속인지 과정보다는 참신함에 대한 신경 감도의 변화를 반영한다는 것을 우리에게 시사합니다. 이것은 P3 진폭과 새로운 글꼴 단어가 회상 될 확률 사이의 분리를 보여주는 우리 연구실의 연구 결과와 일치합니다. [43]. P3a에 대한 약물 효과의 명백한 부재는 대안 적으로 2 개의 동시 약물 영향의 조합 된 영향을 반영 할 수있다 : 한편, 아포 모르핀은 (현재 N3 결과에 의해 제안 된 바와 같이), 신규성에 대한 민감성을 향상시킴으로써 P2a 진폭을 증가시키는 작용을 할 수있다. 다른 한편으로, 아포 모르핀은 ERP 성분의 진폭에 대한 더 큰 부정적인 영향을 통해 P3a 진폭을 감소시키는 작용을 할 수있다.
위에서 언급 한 바와 같이, 기존의 연구는 아포 모르핀이인지에 일반적으로 파괴적인 영향을 미친다는 것을 시사하지만, 우리의 결과는 그것이 전방 N2에 의해 색인 된 신규성 검출 메커니즘을 용이하게한다는 것을 명확하게 보여준다. 이것은 Redgrave와 Gurney의 아이디어와 일치합니다. [27], 그는 새롭고 예상치 못한 자극이 빠르고 자동으로 도파민을 방출한다고 주장합니다. 이 릴리스의 역할은 새로운 환경 구성의 발생에 대해 다른 뇌 영역을 민감하게 만들고 이러한 자극과 외모를 유발할 수있는 반응을 모두 학습하도록하는 것입니다. 이런 식으로 참신함이 행동 가소성의 핵심이됩니다. 도파민을 통해 학습을위한 무대를 설정합니다.
명백히 그림 2이 연구에서 관찰 된 N2 구성 요소는 ERP의 P2 구성 요소와 겹치므로 결과는이 두 구성 요소에 대한 효과의 조합을 반영 할 수 있습니다. N2와 P2는 모두 거의 동일한 대기 시간 간격으로 발생하며 동일한 실험 조작에 크게 민감하고 지형이 거의 동일하므로 (극성 이외의) 구별하기가 어렵습니다. 그들은 동일한 뇌 구조에 있지 않은 경우 물리적으로 가까운 발전기에서 활동을 반영하는 것으로 보입니다 (극성 차이가 피질 폴딩으로 인한 경우 가능할 수 있음).
그러나 P2의 변형이 우리의 결과만을 설명 할 가능성은 거의 없습니다. 첫째, 표준 글꼴에 의해 유발 된 P2 진폭은 아포 모르핀의 영향을받지 않았으며, 기존 결과와 일치하여 P2가 참신함보다는 작업 관련성에 취약하다는 것을 시사합니다. [44]. 둘째, 관찰 된 N2 레이턴시 시프트가 P2의 변경에 의해 생성 될 가능성은 거의 없습니다. N2는이 데이터 세트에서 비교적 고주파수 인 반면, P2는 주파수가 낮으며 P3a와 합쳐집니다. 이 저주파 양극 극성의 변화는 고주파수 N2 피크에 변화를 일으키지 않을 것입니다.
우리는 현재 결과 앞 N2의 변화를 반영 제안하지만 대안 해석 우리의 실험 조작 불일치 부정성에 영향을 미칠 수 있습니다 [45], [46]. 그러나, 이전 연구는 도파민이 MMN의 생성 또는 조절에 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다 [47]. 더욱이, 시각 MMN의 발생기는 후두 피질에 위치하며, 후두 영역을 최대로 넘습니다. [48] 우리의 결과에서 명백한 전방 위치보다는 오히려.
따라서 우리는 아포 모르핀이 앞쪽 N2에 색인 된 참신 처리에 영향을 미친다는 결론을 내립니다. 아포 모르핀은 일반적으로 도파민 시스템에서 증가 된 활성이 신규 자극에 대한 증가 된 민감성과 관련 될 수 있다는 생각과 일치하여 D1 / D2 수용체에 작용 효과를 갖는 것으로 생각된다. 그러나이 아이디어에는 두 가지 경고가 첨부되어야합니다. 첫째, 저용량의 아포 모르핀이자가 수용체에 미치는 영향을 통해 작용 제로 작용하는지 또는 효과적인 길항제로 작용하는지는 확실하지 않습니다. [49], [50]. 이 잠재적 인 길항 효과는 파킨슨 병 환자의 유해한인지 효과에 대한 설명으로 제안되었습니다 [51], [52]아직 결정적으로 시연되지 않았습니다. 우리의 연구에서, 아포 모르핀은 기준 기억에 영향을 미치지 않았지만, 신규 자극을 위해 선택적으로 개선 된 기억을 가졌다. 도파민 길항제가이 패턴을 만들 것이라는 생각은 현재의 이론적 설명과 조화를 이루기가 어렵다. 반대로, 그 아포 모르핀이 작용제로서 작용한다면,이 행동 개선은 도파민이 신규성 검출에 관여한다는 생각과 매우 일치한다.
둘째, 우리의 해석은 중심적인 실험 조작이 자극의 참신이라는 아이디어에 근거하고 있습니다. 소설 글꼴 단어는 색상, 크기 및 글꼴 유형의 물리적 기능에서 표준 글꼴 단어와 달랐으며 이론적으로 여기에서 분석 된 응답 생성에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 이러한 물리적 특성이 N2 및 P3a와 같은 응답을 유도 할 가능성은 없으며, 이는 제어 실험에서 크기의 경우에 대해 제어되었습니다. 더욱이, 이러한 유형의 자극 특징의 변화는 도파민-풍부 중뇌 핵의 활성 변화와 상관 관계를 나타내지 않는다 [53].
결론적으로, 본 발명의 결과는 D1 / D2 작용제 아포 모르핀의 투여가 ERP의 전방 N2 성분의 초기 발병 및 증가 된 진폭에 반영된 바와 같이, 신규 한 색상, 폰트 및 크기를 갖는 자극의 검출을 향상시키는 것으로 나타났다. 우리가 아는 한, 이것은 D1 / D2 수용체의 활성화가 선택적으로 신규성에 대한 뇌의 민감성을 증가 시킨다는 것을 보여주는 첫 번째 연구입니다. 이러한 증가 된 감도의 역할은 새로운 자극 구성 및 이와 관련된 반응의 학습을 용이하게하는 것일 수있다. 이것과 일관되게, 우리는 D1 / D2 수용체 활성화 후에 새로운 물체가 더 잘 리콜됨을 발견했다.
실험적 절차
참가자
VU University Amsterdam의 학생 모집단에서 정상 또는 정상 교정 시력을 가진 26 명의 건강한 자원 봉사자가 모집되었습니다. 참가자 중 아무도 알려진 신경 학적 또는 정신병 적 병리를보고하지 않았습니다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공하고 연구 참여와 여행 비용에 대한 보상으로 € 150를 받았습니다. 참가자 그룹은 17에서 9 세 (평균, 18 년, sd, 32 년)의 연령을 가진 22 여성과 3.9 남성으로 구성되었습니다. 23 명의 참가자가 오른 손잡이였습니다. 이 연구는 헬싱키 선언과 일치하여 수행되었으며 VU University Amsterdam의 윤리위원회의 승인을 받았습니다.
약리학 적 개입
참가자는 아포 모르핀의 피하 투여 후 한 번 및 위약 후 한 번 이중 맹검으로 시험 하였다. 이월 효과를 줄이기 위해 두 테스트 세션을 일주일 간격으로 예약하고 세션 순서를 참가자간에 균형을 맞췄습니다.
아포 모르핀 세션에서, 약물은 0.005 mg / kg의 비율로 인증 된 연구원에 의해 투여되었다. 아포 모르핀은 Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (상업 명 Apo-Go)로부터 입수 하였다. 위약 세션에서 식염수는 동일한 방식 및 부피로 투여되었다. 아포 모르핀 및 식염수의 투여 량은 약국에서 보유한 코딩으로 구별 할 수없는 주사 바늘로 연구원에게 전달되었다.
아포 모르핀 또는 위약 참가자 둘 다의 투여 30 분 전에 말초 신경계에 선택적으로 영향을 미치는 D40 길항제 인 돔 페리돈의 2 mg 경구 용량을 받았다 (또한 참조 [52]). 돔 페리돈은 Johnson & Johnson (상품명 Motilium)에서 10mg의 경구 정제로 얻었으며 메스꺼움과 졸음을 포함하는 D2 작용제의 알려진 부작용을 막기 위해 투여되었습니다. [54]. 그럼에도 불구하고, 11 참가자는 아포 모르핀 투여 후 메스꺼움과 졸음을보고했다. 이 약물 조합을 사용하는 기존 작업과 일치 [52], [55], 이러한 부작용은 수명이 짧았으며 일반적으로 15 분 이상 지속되지 않았으며 참가자는이 간격 후에 경고 및 작업 준비가 완료된 것으로보고되었습니다.
절차와 자극
그림 3 테스트 세션의 개략도를 보여줍니다. 아포 모르핀의 40 ~ 50 분 상승 시간이 있으므로 주입 후 40 분 동안 테스트가 시작되었습니다. [52], [55]. 우리는 표준 폰트로 제시된 단어와 새로운 폰트로 제시된 단어를 연구하고 나중에 리콜하는 수정 된 폰 레스 토르 프 언어 학습 과제를 채택했습니다. 새로운 글꼴 단어는 일반적으로 표준 글꼴 단어보다 더 잘 기억됩니다 [31]. 작업의 개략도는 다음과 같습니다. 그림 3. 연구 단계, 큐 리콜 단계 및 최종 인식 단계로 구성되었지만 최종 인식 단계에서의 성능은 최고 수준이며 큐 리콜 단계의 결과 만 아래에서 설명합니다.
연구 기간 동안, 참가자들에게 80와 5 문자 사이의 단어 길이가 영어로 된 10 구체적 명사 목록이 제공되었습니다. 각 테스트 세션마다 하나씩 두 개의 개별 목록이 사용되었으며,이 목록의 순서는 주제에 따라 균형을 맞췄습니다. Van Overschelde와 동료들이 사용했던 단어들 [56]사전의 도움으로 보완됩니다.
각 목록의 단어는 표준 글꼴 (Courier New, 60 인스턴스) 또는 새로운 글꼴 (20 인스턴스)로 표시되었습니다. 새로운 글꼴 단어는 가변 색상 (10 가지 색상 중 하나, 각 색상이 목록 내에서 두 번 반복됨), 가변 서체 (목록 내 각 새로운 단어마다 고유) 및 더 큰 크기를 가졌습니다.
각 테스트 세션에서 각 목록은 두 번 표시되었으며 순서, 글꼴 또는 색상의 변경은 없었으며 참가자는 첫 프레젠테이션 후 잠시 휴식을 취했습니다. 단어는 주제 앞에 21 cm에 위치한 회색 화면 (크기 80 ″)의 중간에 표시되었으며, 표준 단어 (글꼴 크기 17)는 단어 길이 및 소설에 따라 2.5의 시각적 각도에 5를가했습니다. 단어 (글꼴 크기 30) 5.7 ~ 9.6의 시각적 각도.
각각의 시도는 400에서 500 ms (균일 분포)의 임의의 간격에 대한 고정 십자 표시로 시작되었습니다. 이후 화면 중간에 단어가 표시되었으며 3500 ms 동안 계속 표시되었습니다.
연구 단계에서 참가자들은 단어를 배우도록 지시 받았다. 단서 회수 단계에서 참가자에게는 이전에 배운 단어의 40에 대한 단서가 제공되었습니다 (20 소설 단어 및 표준 단어의 임의의 20 – 모든 표준 단어가 작업 기간을 줄이기 위해 단서가 된 것은 아님). 큐는 각 단어의 처음 두 글자로 구성되어 한 번에 하나씩 무작위 순서로 표시되었으며 참가자는 나머지 글자를 입력하여 공부 한 단어를 완성했습니다. 연구 된 각 단어에는 처음 두 글자의 고유 한 조합이있었습니다.
시각적 단어 자극에 더하여, 연구 단계 동안, 각 단어가 시각적으로 시작된 후 간격 후에 청각 자극이 제시되었다. 시각과 청각의 시작 간격은 817 ~ 1797 ms의 균일 한 분포에서 무작위로 선택되었습니다. 소리는 두 가지 유형이었습니다. 2.2 시험 중 300로 표시되는 표준 '경고음'(58 KHz, 80 ms) 또는 300 시험 중 22로 표시되는 시험 고유 사운드 클립 (80 ms)입니다. 청각 자극과 시각적 단어 사이에는 관계가 없었으며 참가자들은 소리를 무시하도록 지시 받았다. 청각 자극은 실험 설계에 포함되어 참신 처리의 독립적 측정을 산출했지만 실험실의 다른 후속 결과와 일치하여 표준 톤과 고유 한 사운드 클립의 차등 처리 데이터에 대한 증거는 없었으며이 조작은 다음과 같습니다. 더 이상 논의하지 않았습니다.
뇌파 기록 및 데이터 분석
EEG는 BioSemi Active128 시스템 (BioSemi, Amsterdam, The Netherlands)을 사용하여 2 두피 위치에서 기록되었습니다. 방사형 ABC BioSemi 몽타주에 따라 전극을 배치 하였다. 2 cm에 배치 된 1 전극으로부터 수직 전기 현미경 (EOG)을 추가로 기록 하였다. 각 눈의 외부 캔틸 측면에 대해, 우측 눈 위 및 아래에 위치한 2 전극으로부터 수평 EOG를 기록하였고, 우측 및 좌측 유 양면 위에 위치한 전극으로부터 기준 신호를 기록 하였다. 샘플링 속도는 512 Hz입니다. Biosemi는 기존의 차동 EEG 증폭기가 아니라 종동 구동 증폭기이므로 접지 전극을 사용하지 않습니다.
EEGlab으로 분석을 수행 [57] 맞춤형 Matlab 스크립트. EEG 데이터는 두 개의 마스트 로이드 전극의 신호 평균을 다시 참조하고 500 Hz로 재 샘플링하고 디지털 필터링 (0.05–40 hz; 6 db의 0.01 db 전환을 갖는 유한 임펄스 최소 제곱 커널) 저역 통과 필터 및 고역 통과 필터에 대한 6 hz의 2 db 전이) 및 자극 개시 이전의 100 ms 간격을 기준으로합니다.
조건에 따라 축소 된 데이터에서 독립 성분 분석을 계산했습니다. [58], [59]. 깜박임 인공물을 설명하는 구성 요소를 데이터에서 수동으로 식별하고 제거했으며, 상당한 근육 인공물을 보여주는 시험도 확인하고 추가 분석에서 거부했습니다 (거부 임계 값은 100 / −100 μV로 설정). 이는 피험자 당 대략 5 %의 데이터를 거부하였고, 후속 분석은 a) 약물 상태에서의 37 신규 시험 b) 위약 상태에서의 38 신규 시험 c.) 약물 상태에서 112 표준 시험, 및 d.) 위약 상태에서 116 표준 시험.
재정 보증서
MM은 NWO의 VIDI 보조금 452-09-007에 의해 재정적으로 지원됩니다. CH는 NWO의 VENI 보조금 016-125-283에 의해 재정적으로 지원됩니다. 연구자들은 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 출판 결정 또는 원고 준비에 아무런 역할을하지 않았습니다.
참고자료
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