만성 코카인 자체 투여를 금한다면 히말코 원숭이의 도파민 도파민 계를 바꿀 수 있습니다. (2009)

¹Wake Forest University of Medicine, Winston-Salem, NC, 미국 약물 남용에 대한 신경 생리학 조사 센터 생리학 및 약리학과

서신 : Dr. LJ Porrino, 미국 27157-1083, Winston-Salem, Medical Center Boulevard의 Wake Forest 대학 의과 대학, 약물 남용에 대한 신경 생리학 조사 센터 생리학 및 약리학 부. 전화 번호 : + 1 336 716 8575; 팩스 : + 1 336 716 8501; 이메일: [이메일 보호]

29 년 2008 월 25 일 접수; 2008 년 30 월 2008 일 개정; 3 년 2008 월 XNUMX 일 승인 됨; XNUMX 년 XNUMX 월 XNUMX 일에 온라인으로 게시되었습니다.

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추상

도파민 (DA) 시스템 내에서의 조절 장애는 만성 코카인 노출의 중요한 특징이지만, 이러한 변화가 절제로 지속되는지에 대한 의문은 대부분 풀리지 않은 채 남아있다. 비인간 영장류는 만성 코카인 노출 후 DA 시스템에 금욕의 영향을 평가하기위한 이상적인 모델이다. 이 연구에서, 남성 히말라야 원숭이자가 투여 코카인 (0.3 mg/kg, 주사 1 회당 30 보강제), 고정 간격 3-min s100 일 동안 30 또는 90 일간 금욕에 이어지는 일정. 이 코카인 자체 투여 기간은 이전에 DA D2 유사 수용체 밀도를 감소시키고 D1 유사 수용체 및 DA 전달체 (DAT) 수준을 증가시키는 것으로 나타 났으며,. 대조군 원숭이에 의한 반응은 동일한 프로토콜 및 동일한 금욕 기간에 의한 음식 제시에 의해 유지되었다. [³H]SCH 23390에 바인딩 1 일간의 절제 후 DA D30 수용체는 대조 동물에 비해 줄무늬 체의 모든 부분에서 유의하게 더 높았으며, 반면에 [³H]DA D2 수용체에 raclopride 결합은 그룹간에 차이가 없었다. [³H]WIN 35 428과 DAT의 결합은 30 절제술을받은 후 등 지느러미와 복부 줄무늬의 거의 모든 부위에서 유의하게 높았다. 그러나 90 일간의 절제 후에 DA D1 수용체와 DAT의 수치는 대조 수치와 다르지 않았다. 이러한 결과는 DA 시스템의 개별 요소가 결국 복구된다는 것을 나타내지 만 만성 코카인 자체 관리를 금하는 초기 단계에서 이러한 구성 요소의 동적 특성을 강조합니다.

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소개

인간 중독자들 사이의 만성 코카인 사용은 도파민 (DA) 시스템의 신경 적응과 관련되어있다 (저주 외, 1998; Volkow 외, 1993, 1997). 여기에는 DA 전달체 (DAT)의 밀도 증가와 DA D2 유사 수용체의 농도 감소가 포함됩니다 (작은 외, 1999; 매시 외, 2002; Volkow 외, 1993). 또한, DA 방출의 변화가 관찰되었습니다. 예를 들어 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구를 사용하는 연구자들은 [¹¹C]raclopride와 methylphenidate는 만성 코카인 사용자의 선조체에서 DA 방출의 감소를 입증했다 (Volkow 외, 1997; 웡 외, 2006). 그러나 한 가지 문제는 다른 불법 및 합법적 약물의 사용, 이전 약물 섭취 및 사용 패턴의 차이, 라이프 스타일의 차이와 같은 다른 요소의 영향을 배제하는 것이 종종 어렵다는 것입니다. 약물 사용에 앞서 발생할 수있는 조건의 존재뿐만 아니라 이러한 차이점은 인간 환자에서 연구의 해석을 제한 할 수 있습니다.

변수가 체계적으로 조작 될 수있는 비인간 영장류 모델은 만성 코카인 자체 투여 및 후속 금욕의 결과에 대한 연구에 대한 대안적인 접근법을 나타낸다. 이전의 연구들은 만성 코카인 노출이 DA D2 수용체의 농도의 현저한 감소뿐만 아니라 D1 수용체의 수준 및 DAT의 밀도의 상승을 동반한다는 것을 입증했다레치 워스 외, 2001; 무어 외, 1998a, 1998b; Nader 외, 2002, 2006). 이러한 효과는 사람에게 나타나는 영향을 반영하므로 약물 노출에 대한 이러한 모델의 유용성을 입증합니다.

DA 시스템의 조절 장애에 대한 상당한 증거가 있지만, 약물 사용 중단 후 회복에 대한 증거가 있는지를 평가하는 것이 더 어렵다는 것이 입증되었습니다 (저주 외, 1998; 야콥 센 외, 2000; Volkow 외, 1993) 또는 이러한 변화가 코카인 계속 노출 기간을 초과하여 지속되는지 여부. 다시 말하지만, 비인간 영장류 모델은 중독의이 단계에 대한 통찰력을 제공 할 수 있습니다. 파펠 외 (1992) 만성적 인 비 선택적으로 코카인에 노출 된 상태에서 금욕 한 후 원숭이의 선조체에서 DAT와 D1와 같은 수용체의 농도가 감소했다고보고했다. 그러나 절제 기간이없는 집단에서 측정이 부족하기 때문에 금욕의 구체적인 역할을 결정하기가 어려웠다. 비슷한 방식으로, Melega 외 (2008) 는 증가하는 메탐페타민 요법으로부터 3주의 금주기 후에 vervet monkey의 striatum에서 DAT의 유의하게 감소 된 수준을보고했다. 그러나 두 연구에서 각성제 투여는 부작용이 없었다. 투여 경로 (조건부 vs 비협조적)은 DA 방출과 관련하여 차별적으로 뇌에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 (헤비 외, 1997) 및 포도당 대사 (그레이엄과 포리 노, 1995; 포리 노 외, 2002). 따라서 본 연구에서자가 행정을 사용하면이 문제를 피할 수있다. 또한 장기 코카인자가 투여가 뇌 DA 시스템에 미치는 영향은 히말코 원숭이의자가 투여 모델을 사용하여 광범위하게 연구되어 금단기 동안 발생하는 신경 적응증을 평가할 기준선을 제공합니다.

따라서이 연구의 목적은 이전에 코카인 자체 투여에 노출 된 동물에서 이전에 입증 된 DAT 및 DA D1 및 D2 수용체 농도의 변화 (레치 워스 외, 2001; 무어 외, 1998a, 1998b; Nader 외, 2002) 금욕의 연장 된 기간 다음에 반전 될 것입니다. 인간 마약 사용자에 대한 연구를 토대로 (cf Volkow 외, 1993), 우리는 DA 시스템의 이러한 변화가 3 개월의 금욕 후에도 지속될 것이라고 가설 화했다. 이를 위해 원숭이는 100 세션을 위해 코카인을자가 투여했으며 900 mg/kg, 그 다음에 30 또는 90 일간 약물 금욕을 금했다. DA D1 및 D2 수용체 및 DAT는 정량적으로 측정되었다 체외에서 수용체 오토 라디오.

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방법

주제

실험적으로 순진한 성인 남성 히말라야 원숭이 17 (Macaca mulatta) 7.7와 13 사이의 무게 kg (평균 ± 표준 편차, 10.2 ± 1.32)을 대상으로했습니다. 모든 절차는에 설명 된대로 확립 된 관행에 따라 수행되었습니다. 국립 연구소 동물 실험실 관리 및 사용에 대한 건강 가이드. 또한 모든 절차는 Wake Forest University의 동물 관리 및 사용위원회에서 검토 및 승인되었습니다. 원숭이는 스테인레스 스틸 케이지에 물과 함께 개별적으로 수용되었다. 광고 무제한; 동물들은 육체와 시각적으로 서로 접촉했다. 그들의 체중은 대략 90-95% 실험 세션 동안 얻은 바나나 맛을 낸 알약과 실험실 원숭이 초 (Lab Diet Monkey Chow)의 보충 수유로 얻은 무 급식 체중의 30 세션 후 최소. 또한 그들은 일주일에 적어도 3 번 신선한 과일이나 땅콩을 먹었습니다. 각 원숭이는 일주일에 한 번 무게를 측정하고 필요한 경우 안정적인 무게를 유지하기 위해 식단을 조정했습니다.

행동 도구

실험 세션은 환기 및 소음이 감소 된 오페라 챔버 (1.5 × 0.74 × 0.76 엠; Med Associates Inc., East Fairfield, VT)는 영장류 의자 (모델 R001, Primate Products, Redwood City, CA)를 수용하도록 설계되었습니다. 챔버는 정보 패널 (48 × 69 cm), 두 개의 수납 식 레버 (5 cm 폭) 및 3 개의 자극등. 레버는 영장류 의자에 앉아있는 원숭이가 쉽게 접근 할 수있는 위치에있었습니다. 바나나 맛을 낸 음식 알약 (1 지; Bio-Serv, Frenchtown, NJ)를 챔버 상부에 위치한 공급 장치로부터 전달 하였다. 연동 식 주입 펌프 (7531-10, Cole-Parmer Co., Chicago, IL)를 사용하여 약물 주사를 약 1 10 당 ml 코카인자가 관리 동물에게. 챔버의 작동 및 데이터 수집은 인터페이스 (Med Associates Inc.)가있는 Power Macintosh 컴퓨터 시스템을 사용하여 수행되었습니다.

외과 적 시술

대조군을 포함한 모든 원숭이는 정맥 내 카테터 및 혈관 입구 포트 (Model GPV, Access Technologies, Skokie, IL)가있는 무균 상태에서 외과 적으로 준비되었다. 원숭이는 케타민 (15 mg/kg, im) 및 부톨 파놀 (xNUMX mg/kg, im), 대퇴 정맥 근처 절개를 하였다. 무딘 절개 및 정맥의 격리 후, 카테터의 근위 단부는 하대 정맥에서 종결되도록 계산 된 거리만큼 정맥 내로 삽입되었다. 카테터의 말단부는 등의 중간 선으로부터 약간 절개 된 절개 부위에 피하에 삽입되었다. 혈관 접근 포트는이 절개 근처의 둔각 해부에 의해 형성된 포켓 내에 위치되었다. 원숭이는 24-48을 받았다. 음식물 보충 반응으로 돌아 가기 전 복구 시간. 종말 절차가 시작되기 약 5 일 전부터 각 원숭이는 만성 유치 카테터를 인접한 대퇴 동맥에 이식하여 일정한 동맥혈 표본을 수집했습니다. 수술 절차는 정맥 카테터에서 설명한 것과 동일합니다. 최종 세션 당일, 말초 대뇌 포도당 대사 연구가 수행되었으며,이 연구에서 원숭이에게 2-[¹⁴C]데 옥시 글루코스 (2-DG) 약 2 분이 끝나고 혈액 샘플을 동맥 도관을 통해 45 분 기간 ( Beveridge 외, 2006 자세한 내용은 이 연구의 신진 대사 데이터는 여기에 제시되지 않았습니다.

자기 관리 절차

원숭이는 음식 펠렛으로 올바른 레버에서 각 반응을 보강함으로써 두 개의 레버 중 하나에 반응하도록 처음에 훈련되었습니다. 대략 3 주 기간 동안 음식 알약의 유효성 사이의 간격은 3-min 간격이 달성 될 때까지 점진적으로 증가되었습니다 (즉, 고정 간격 3-min 보강 일정, FI 3-min). 최종 스케줄 조건 하에서, 3 이후의 레버에 대한 첫 번째 응답 분이 음식 펠렛을 배달했다. 30 식품 프레젠테이션을 마친 후 세션이 종료되었습니다. 각 세션이 끝날 때 반응 레버가 수축되고, 집안 및 자극 표시등이 꺼졌으며 동물은 약 30의 어두운 실내에 남아있었습니다 그들이 집에있는 새장으로 돌아 오기 전에 모든 원숭이는 최소한 3 세션 동안 그리고 안정된 성과가 얻어 질 때까지 FI 20-min 음식 프리젠 테이션 일정에 따라 반응했습니다 (± 20% 반응 속도의 추세가없는 3 회 연속 세션 평균). 식품에 대한 반응이 안정적 일 때, 공급기를 뽑고 반응에 대한 멸종의 영향을 5 회 연속으로 조사한 후 식품 설명에 의해 응답을 재개하고 유지했다.

베이스 라인 성능이 확립 된 후에 모든 원숭이는 위에서 설명한대로 정맥 카테터로 외과 적으로 준비되었고 세 그룹 중 하나에 무작위로 지정되었습니다. 한 그룹의 원숭이가 대조군으로 봉사했으며 총 3 회의를 위해 FI 100-min 음식 발표 일정에 따라 계속 응답했습니다 (N=6). 나머지 11 원숭이는 코카인 자체 관리 그룹 (0.3 mg/kg). 0.3 mg/kg 코카인은 이전의 코카인 원숭이에게는 높은 복용량으로 간주되었지만, 대부분의 동물에서이 투여 량은 원숭이가 0.1 mg/kg 코카인. 코카인 자체 투여가 시작되기 전에 수술 후 음식물 유지 성능이 안정화되었다 (약 4-6 일). 각 실험 세션 전에 동물의 뒤쪽을 95로 청소했습니다.% 에탄올 및 베타 딘 스크럽 및 22 게이지 후버 포인트 니들 (모델 PG20-125)을 코카인 용액을 함유하는 주입 펌프를 카테터에 연결하는 정맥 카테터로 이어지는 포트에 삽입 하였다. 세션이 시작되기 전에 펌프는 약 3 실험 세션 동안 사용할 수있는 코카인 용량으로 항구를 채웠다. 30 주사 후에 세션이 종료되었습니다. 대조 조건 하에서, 원숭이는 약 30 분. 각 세션의 끝에서, 포트는 heparinized 식염수 (100 U/ml).

실험 세션은 매일 거의 같은 시간에 수행되었으며 총 100 세션 동안 계속되었습니다. 100 세션이 끝난 후, 30 또는 90 일간 절제 기간이 도입되었지만, 카테터는 헤파린 식염수로 매일 플러시되었지만 코카인이나 음식 자체 관리 세션은 실시되지 않았다. 대조군의 경우, 30 일간의 금욕 기간은 4 마리의 동물에게 부과되었고, 90 일은 2 마리의 다른 동물에서 부과되었다. 코카인 그룹의 경우, 30 일간의 금욕 기간은 8 마리의 동물에게, 90 일은 3 마리의 동물에게 부과되었다. 절제 기간이 끝날 때 마지막 자기 관리 세션 (음식 통제 또는 코카인)이 실시되었고 세션 다음에 2-DG 절차가 즉시 시작되었습니다. 30-day 금욕 그룹에 속한 2 명의 대조군과 4 명의 코카인자가 투여 동물에서 최종 세션에서 코카인은 투여되지 않았다. 동물들은 페노바르비탈 (pentobarbital, 100 mg/kg, iv) 45의 끝 부분 분 추적기 섭취 기간.

조직 처리

죽인 후, 뇌를 즉각적으로 제거하고, 이소 펜탄에서 -35에서 -55 ° C로 냉동 한 다음 -80 ° C에서 보관했다. striatum을 포함하는 조직 블록은 다음 20로 관상면에서 -20 ° C의 저온 유지 장치에서 절단되었습니다 μ4 ° C에서 하룻밤 진공 건조시킨 후, -80 ° C에서 오토 라노 그라피 처리 될 때까지 보관한다. 뇌 섹션은 caudate 핵, 피 가멘 및 앞쪽에있는 동측에있는 측방 핵 부분에서 수집되었습니다. 이 지역은 선회성 선조체라고 부릅니다. 또한, 교뇌 선 근막의 주동맥 및 꼬리 수준은 측벽 핵을 기준으로 지정되었다. 주전자 사전 선선종은 교착 핵이 별개의 껍데기와 핵심 하위 구획으로 구분되지 않는 영역입니다. 꼬리 선결 교의 줄무늬는 후각 결절의 출현 후방 인 측벽 핵의 껍데기와 중핵의 출현과 일치하는 영역이다. 각각의 결합 연구에 대해, 동물 당 10 섹션의 총을위한 선결 교 선종을 통해 5 개의 레벨 (2 개의 주둥이와 3 개의 꼬리)에서 각각 2 개의 인접한 섹션을 취했다.

D1 수용체 바인딩

DA D1 수용체 결합 부위 밀도는 [³H]SCH 23390 (특정 활동 -85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA)에서 양적으로 체외에서 수용체 자동 방사선 사진 법 : 리 도우 외 (1991) 및 Nader 외 (2002). 섹션은 20을 위해 사전 배양되었습니다. 버퍼 내의 분 (50 mM 트리스, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) 내인성 DA, 코카인 및 [¹⁴C] 2-DG 절차에서. 이어서 섹션을 30 같은 완충액, pH 7.4, 25 ° C, 1 함유 mM 아스 코르 빈산, 40 nM 케탄 세린 및 1 nM [³H]SCH 23390. 배양 후, 절편을 20 1를 포함하는 버퍼에 mM ascorbic acid의 pH 7.4, 4 ° C에서 건조시킨 다음 4 ℃에서 증류수에 침지시키고 차가운 공기의 흐름 하에서 건조시킨다. 비특이적 결합은 5의 존재하에 배양 용액에서 인접한 섹션의 인큐베이션에 의해 정의되었다 μM (+) - 부 탁심 올. 단면도는 보정 된 것과 함께 [³H] autoradiographic standards (Amersham, Piscataway, NJ)는 6 주 동안 Kodak Biomax MR 필름 (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 동원되었습니다.

D2 수용체 바인딩

DA D2 수용체 결합 부위의 밀도와 분포는 [³H]raclopride (특정 활동, 87 Ci/mmol; PerkinElmer)로부터 적응 된 절차에 따라 리 도우 외 (1991) 및 Nader 외 (2002). 섹션은 20을 위해 사전 배양되었습니다. 버퍼 내의 분 (50 mM 트리스, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C)로 내인성 DA, 코카인 및 [¹⁴C] 2-DG 절차에서. 이어서, 슬라이드를 30 5가 포함 된 동일한 버퍼에서 min mM 아스 코르 빈산 및 2 nM [³H]raclopride. 단면을 씻어서 3 × 2 pH 7.4, 4 ℃에서 완충액으로 분주 한 다음 4 ℃에서 증류수에 침지시키고 차가운 공기의 흐름 하에서 건조시킨다. 비특이적 결합은 1의 존재하에 배양 용액에서 인접한 섹션의 인큐베이션에 의해 정의되었다 μM (+) - 부 탁심 올. 단면도는 보정 된 것과 함께 [³H] autodadiographic 표준은 8 주 동안 Kodak Biomax MR 필름에 동원되었습니다.

도파민 트랜스 포터 바인딩

DAT 결합 부위의 밀도는 [³H]WIN 35,428 (특정 활동, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiography에서 적응 된 절차에 따라 캔필드 외 (1990) 및 레치 워스 외 (2001). 조직 절편을 완충액 (50 mM 트리스, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) 20 잔류 DA, 코카인 및 [¹⁴C] 2-DG 절차에서. 이어서 섹션을 2 4가 들어있는 동일한 완충액에서 5 ° C에서 nM [³H]35 428을 (를) 얻으십시오. 섹션 2 합계에 대한 씻어서되었다 4 ℃에서 완충액으로 분주 한 다음 4 ℃에서 증류수에 침지시키고 차가운 공기의 흐름 하에서 건조시킨다. 비특이적 결합은 30의 존재하에 배양 용액에서 인접한 섹션의 인큐베이션에 의해 정의되었다 μM 코카인. 단면도는 보정 된 것과 함께 [³H] autodadiographic 표준은 6 주 동안 Kodak Biomax MR 필름에 동원되었습니다.

농도계 및 데이터 분석

필름은 Kodak GBX 개발자, stopbath 및 Rapid Fixer (VWR, PA, West Chester)에서 개발 한 다음 씻어 냈습니다. 오토 라디오 그램 분석은 전산화 된 이미지 프로세싱 시스템 (MCID, Imaging Research, InterFocus Imaging Ltd, 영국 케임브리지 소재)으로 양적 농도 측정을 통해 수행되었습니다. 광학 밀도 값은 fmol로 변환되었다./mg (습윤 조직의) [³H] 표준. 특정 결합은 총 결합의 중첩 된 인접한 이미지로부터 비특이적 결합의 이미지를 디지털 방식으로 감산함으로써 결정되었다. 구조는 수용체 결합에 대해 분석 된 것들에 인접한 섹션의 Nissl 염색에 의해 확인되었다. 각 분석의 데이터는 편차 분석 후 최소 자승 차이에 의해 독립적으로 분석되었습니다 사후 여러 비교를 테스트합니다. 각 지역은 별도의 분석으로 구성되었습니다. 30 및 90 일 동안 금지 한 대조군 동물로부터 얻은 결합 데이터가 이전의 연구들과 유사하게 (즉,Nader 외, 2002), 대조군으로부터의 데이터를 조합 하였다. 또한, 코카인을 투여 한 동물과 최종 투여하지 않은 동물의 데이터 간에는 유의 한 차이가 없었으므로이 그룹의 데이터도 합쳐졌습니다.

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결과

30 일 동안 만성 코카인 자체 관리에서 금욕의 효력

농도 [³H]precommissural striatum에서 DA D23390 수용체에 결합하는 SCH 1는 표 1. 특정 바인딩 [³H]SCH 23390이 (가) 90 이상을 차지했습니다.% 총 결합의. 이전 보고서와 일관되게무어 외, 1998a; Nader 외, 2002), [³H]약물이 노출되지 않은 대조군 동물에서 D23390 수용체에 대한 SCH 1는 줄무늬의 소구역들 사이의 결합 정도에 상당한 차이가있는 이질적이었다. 선조체 전체에 걸쳐 주둥이 및 내측부에서 더 라벨링이 더 치밀했다.

코카인 노출로부터 30 일간 금식 한 후, D1 수용체와의 결합은 비 약물 노출 대조 동물에서의 결합 밀도와 비교할 때, 교감 선조체의 모든 주둥이 - 꼬리 범위를 가로 질러 광범위한 상승이 특징이었다 (표 1; 그림 1). 보다 사지의 줄무늬 체에서, 농도는 꼬리 핵 (dorsolateral+27%), 중앙 (+27%), 몸체 (+27%), ventromedial (+23%) 부분뿐만 아니라 지느러미 (+17%), 중앙 (+22%), 복부 (+23%) 피험자의 농도와 비교했을 때, 피 투약자의 일부를 나타냈다. 또한 중추의 측만에서 유의 한 상승이 나타 났으며 (+23%). 측벽 핵과 껍질이 가장 분화 된 선조체 수준에서 D1 유사 수용체의 밀도는 배면 (+31%), 중앙 (+29%), 몸체 (+30%), ventromedial (+18%) 꼬리 핵뿐만 아니라 지느러미 (+23%), 중앙 (+29%), 복부 (+28%) 피 투약 자의 농도와 비 약물 노출 대조군의 밀도를 비교했을 때. 이 수준의 복부 striatum 내에서, D의 농도₁ 수용체 결합 부위는 핵 내핵에서 더 높았다 (+45%) 및 셸 (+20%)뿐만 아니라 후각 결절에서도 (+26%), 대조군의 밀도와 비교할 때.

농도 [³H]precommissural striatum에서 DA D2 수용체에 결합하는 raclopride는 표 2. 특정 바인딩 [³H]raclopride는 90보다 더 많이 차지했다.% 총 결합의. 분포 [³H]D2 수용체에 바인딩 raclopride 또한 이전 보고서에서와 마찬가지로 지느러미와 복부 striatum의 하위 영역에 걸쳐 이질적 (무어 외, 1998b; Nader 외, 2002). 약물이 노출되지 않은 대조군에서는 D2 결합 부위가 배 쪽 striatum에 비해 지느러미에 더 많이 존재했다. 또한, striatum의 더 측면 부분에 존재하는 바인딩 사이트의 높은 농도와 측면에서 중간 기울기의 증거가있었습니다.

절제술 후 30 일 동안 코카인에 노출 된 식품 보강 동물에서 D2 수용체 결합 수준은 대부분의 선조체 부위에서 서로 유의 한 차이가 없었다. 복부 피 타민에서 더 높은 농도의 결합 부위가 관찰되었다 (+10%) 및 전 측핵 핵 (+12%) 코카인 노출 원숭이의 조직에서 대조군에 비해 다른 중요한 차이점은 발견되지 않았다.

농도 [³H]사전 교감 선석의 DAT에 WIN 35428 결합은 표 3. 이전 보고서와 일관되게레치 워스 외, 2001), 약물이 노출되지 않은 동물의 DAT 사이트에 대한 결합은 배쪽 striatum에 비해 지느러미에 더 높았다. 속이 빈 핵 안에서, 쉘 부분과 비교하여 코어에서 더 높은 밀도가 관찰되었다. 마지막으로 비특이적 인 바인딩이 10 미만을 차지했습니다.% 총.

코카인 노출로부터 30 일간 금욕 한 후, 비 약물 노출 대조 동물에서의 결합과 비교할 때, DAT에 대한 결합은 전치엽에 대한 스트라토마주 주연 부위 대다수에서 상당히 더 높았다 (그림 1). 특히, 사지에서의 DAT 결합 부위의 농도는 중심부에서 유의하게 높았다 (+22%), 몸체 (+25%), ventromedial (+28%) 꼬리 핵, 그리고 지느러미 (+16%) 및 중앙 (+23%) putamen, 음식 강화 컨트롤에 비해. 또한, 전 측방 핵 내 DAT에 대한 결합도가 유의하게 높았다 (+37%)에서 코카인 - 음식 강화 원숭이에 비해. 선결 교 선조체의 더 꼬리 부분 내에서, DAT 결합 부위의 밀도는 중심 꼬리 핵에서 유의하게 더 높았다 (+21%), 피타 맨 (putamen), 중앙 (+20%) 및 복부 (+19%; 그림 1). 이 수준의 복부 striatum 내에서, DAT 에의 결합은 측벽 핵에서 유의하게 더 높았다 (+20%)과 후각 결절 (+24%) 코카인 - vs 음식 강화 원숭이.

90 일 동안 만성 코카인 자체 관리에서 금욕의 효력

1 일간의 금욕 이후 코카인에 노출 된 동물에서 관찰 된 D30 수용체 결합 부위의 밀도의 광범위한 차이와는 달리, 90 일간 금단기 이후에, 프리 커미 셔널의 어느 부분에서든 식품 강화 된 대조군과 비교할 때 유의 한 차이가 없었다 줄무늬 체 (표 1; 그림 1). 유사하게, [³H]2 절제술 후 선결 교 선조종에서 DA D90 수용체에 raclopride가 결합하는 것은 또한 약물이 노출되지 않은 동물에서와 유의 한 차이가 없었다 (표 2).

농도 [³H]DAT에 대한 WIN 35428 결합은 D1 및 D2 수용체에서 관찰 된 패턴과 유사한 패턴을 나타냈다. 90 일 금식 후 코카인에 노출 된 원숭이의 DAT 밀도는 비 약물 노출 대조군에 비해 유의 한 차이가 없었다 (표 3; 그림 1), 앞쪽에있는 교접 핵에 더 높은 수준의 결합이 일어나는 추세가 있었다는 것을 주목해야한다.

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토론

우리 그룹의 이전 연구에 따르면 코카인 자체 투여에 대한 만성 노출은 비인간 영장류의 DA 시스템의 심각한 조절 장애를 동반합니다 (레치 워스 외, 2001; 무어 외, 1998a, 1998b; Nader 외, 2002, 2006). 현재 연구의 결과는 코카인 노출을 중단 한 후에도이 조절 장애가 분명하게 남아 있음을 보여줍니다. 30 절제 후, DA D1 수용체와 DAT의 농도는 식품 강화 대조군과 비교했을 때 만성 코카인자가 투여 병력이있는 원숭이의 선조체에서 유의하게 상승했다. 그러나이 연구는 또한이 시점에서 코카인에 노출 된 동물과 대조군 동물 사이에 현저한 차이가 없기 때문에 더 긴 금욕 기간 (90 일) 후에 DA 시스템 내 회복에 대한 분명한 증거를 제공합니다. 이 자료는 코카인에 의한 노출이 DA 시스템에서 영구적 인 변화를 일으키지는 않지만 약물 사용으로 인한 장기간의 금욕으로 회복 될 수 있음을 시사한다.

금욕 후 여기에 표시된 DAT 농도의 조절 장애는 비인간 영장류의 이전보고와 일치합니다 (레치 워스 외, 2001), 이는 복부 및 등쪽의 선조체 모두에서 DAT 결합 부위의 밀도가 유의하게 상승 하였다. 명백하게 시험되지는 않았지만, 약물 노출을 중단 한 후에 DAT 결합 부위 밀도의 상승은 철회 기간없이보고 된 것보다 적어도 선조체의 영역에 걸쳐 크기가 크고 더 광범위하게 나타난다.레치 워스 외, 2001). 유사하게, 1 절제 이후에 관찰 된 D30 수용체 결합 부위의 상승 된 농도는 코카인 자체 투여의 동일한 처방에 노출 된 비인간 영장류의 선조 세포에서 증가 된 D1- 유사 수용체 결합 밀도를 나타내는 이전 연구와 일치한다 (Nader 외, 2002). 대조적으로, 코카인에 노출 된 대조 동물의 줄무늬 체에서의 D2- 수용체 결합 밀도의 수준 사이에는 유의 한 차이가 관찰되지 않았다. Dysregulation의 이러한 결핍은 인간 중독자 모두에서보고 된 D2 수용체의 농도가 크게 감소 함에도 불구하고 나타났습니다 (Volkow 외, 1993) 및 코카인 자체 투여 동물 모델 (무어 외, 1998a, 1998b; Nader 외, 2002, 2006). 현재 데이터는 D1 유사 수용체 및 DAT와 비교하여이 시스템에서 대조 수준에 대한보다 신속한 표준화를 제안한다. 종합적으로 볼 때, DA 수용체와 DAT의 변화는 분명히 코카인 자체 투여 중단 직후의 기간이 DA 시스템의 규제가 상당히 바뀌면서 매우 불안정하지만, 시스템은보다 장기간 금욕 한 후에 DA 수용체와 DAT의보다 정규 분포에 접근한다.

D1 수용체 변경

코카인 사용을 중단 한 후에 D1 수용체의 밀도가 널리 퍼지면 철회 중 D1 수용체의 감수성이 증가한다는보고와 일치합니다. D1 민감도 측정은 다음과 같은 연구에서 수행되었습니다. 헨리와 화이트 (1991)만성 일일 코카인 주사 후 식염수 - 처리 된 대조군에 비해 D1 수용체 작용제 인 SKF 38393에 민감한 것으로 밝혀졌다. 증가 된 감수성이 1 개월까지 철회 될 때까지 계속 유지된다는 점에서이 효과는 지속되었습니다. 저자들은 D1 수용체 감작이 somatodendic A2 영역에서 D10 autoreceptor subsensitivity에 의한 것이므로 mesoaccumbens DA 시스템 전반에 걸친 억제 충동 흐름을 감소 시킨다는 가설을 세웠다.헨리와 화이트, 1991). 현재 연구에서 얻은 데이터는 절제시 D1 수용체 결합 부위가 증가 함을 시사한다. 이는 직접 작용 D1 수용체 작용제에 대한 도파민 성 신경 세포의 민감도 증가를 설명 할 수있다. 또한, SKF 38393의 핵 내측 뉴런에 대한 효과가 철회 후 2 개월 동안 명백하지 않았기 때문에 D1 수용체 감수성이 회복되었다 (헨리와 화이트, 1991); 1 일 금식 후 본 연구에서 언급 된 D90 수용체 밀도의 회복과 일치하는 결과. 다른 보고서는 또한 재발에 D1 수용체에 대한 중요한 역할을 지원합니다. DXUUMX 수용체가 직접적으로 자극을 받으면 중추 신경계의 껍질에서 금욕적인 설치류를 찾는 코카인을 회복시킬 수 있습니다 (슈미트 외, 2006). 그러나, D1 작용제 및 길항제 모두가 코카인 소수 또는 코카인 관련 자극에 의해 유도 된 약물 탐색을 약화시킬 수 있다는 점에서 문헌은 다소 모순적이다 (Alleweireldt 외, 2002; 드 브리스 외, 1999; Khroyan 외, 2000; 셀프 외, 1996; 와이즈 외, 2001). 요새, Khroyan 외 (2003) D1 작용제와 길항제는 비인간적 인 코카인 추구 영장류 모델에서 재발을 감소시킨다. 이 저자들은 코카인 추구에 필요한 D1 수용체 활성이있을 수 있으며, 길항제와 작용제가이 창문 밖으로 활동을 옮길 수 있다고 제안했다. 금욕을 수반하는 D1 수용체의 농도가 증가하면이 범위가 변경되어이 시스템의 민감도가 변경 될 수 있습니다. 또 다른 고려 사항은 D1 활성이 D2 수용체에서 활성을 조절하도록 작용할 수 있다는 것입니다 (놀란 외, 2007; Ruskin 외, 1999; 월터스 외, 1987). 현재의 데이터는 금욕 과정에서 D1 수용체에 대한 D2의 비율이 이동 함으로서이 조절의 효능을 변화시킬 수 있음을 시사한다.

현재의 데이터와 달리, 만성 코카인 자체 투여 후 D1 수용체의 수준 감소에 대한보고가 있었지만 (무어 외, 1998a), 코카인 노출량, 총 섭취량, 비교 대조군과 같은 상당한 차이가이 연구들 사이에 존재한다. 그러므로 합쳐진 증거는 D1 시스템이 만성 코카인 투여에서 철수 한 후 상당한 유동성에 있음을 강력히 시사한다.

도파민 전송기 변경

약물 사용을 중단 한 후 코카인에 노출 된 동물의 선조체를 가로 지른 DAT의 농도가 높다는 사실은 비인간 영장류에서 코카인 자체 투여를 동반하는 DAT 결합 부위의 증가를 보여주는 이전 연구의 결과를 확장시킨다. 현재 데이터는이 조절 장애가 금욕의 초기 단계 동안 지속됨을 보여줍니다. 더욱이 통제 수준으로의 회복은 상대적으로 긴 시간 경과 (현재 연구에서 최대 90 일)를 따른다는 것을 제안했다. 우리의 이전 연구에서 우리는 초기에 대부분 복부 선조체 지역에 국한되었지만, DAT 결합 부위의 밀도의 변화는 코카인에 장기간 노출 된 선조체의 더 많은 지느러미 및 주둥이 부분을 포함하도록 확대되었다는 것을 보여 주었다.레치 워스 외, 2001; 포리 노 외, 2004). 현재 연구에서 금단기 동안 DAT 농도의 통제 수준으로의 복귀는 배 쪽 striatum보다 대퇴 줄무늬에서 크고 빨라 보이는 것처럼 보였으므로 만성 코카인 노출에 의해 야기 된 결과의 패턴에 반대되는 해부학 적 궤도를 따르는 것처럼 보였다. .

현재의 데이터는 또한 인간 코카인 사용자의보고와도 일치합니다 (작은 외, 1999; 저주 외, 1998; 매시 외, 2002; Staley 외, 1994)는 대조군에 비해 줄무늬 체내 ​​DAT 부위에 대한 결합 수준이 높았으며 복부 striatum에 가장 두드러진 증가가 있었다. 최근, 이러한 상승은 소포 모노 아민 수송 체 2 (VMAT2) 결합의 현저한 감소를 동반하는 것으로 나타났다작은 외, 2003), DA 뉴런의 실제 손실을 암시한다. 저자들은 코카인에 의한 약리학 적 봉쇄에 대한 보상 적 반응으로 인해 DAT가 상승한 것으로 보인 반면 VMAT2의 감소는 DA 대사의 전반적인 변화를 반영하여 저독성 단백 기능을 나타낼 가능성이 높다고 결론 지었다.

인간 코카인 중독자들은 건강한 대조군에 비해 메틸 페니 데이트 (methylphenidate)에 대한 반응으로 PET로 측정했을 때 복부 선조체의 DA 농도가 감소한 것으로보고되었다Volkow 외, 1997). 요새, 마르티네스 외 (2007) 코카인 사용자들이 복부 줄무늬와 피마침에서 암페타민에 대한 반응이 둔화되어 있다고보고했다. 또한, 암페타민에 의한 DA 방출의 감소는 별도의자가 투여 세션에서 코카인 선택과 관련되어 암페타민에 대한 DA 방출이 가장 낮은 사용자가 대체 보강제보다 코카인을 선택할 가능성이 높았다 (마르티네스 외, 2007). 코카인 사용에 대한 설치류 모델에 대한 최근의 연구도이 아이디어를 뒷받침한다. 마테오 외 (2005)예를 들어, 만성 코카인 자체 투여에 대한 노출은 DAT 기능의 변화와 관련이 있다고보고했다. 이 연구자들은 baseline DA 흡수가 증가하여 시냅스 DA의 제거가 빨라지므로 세포 외 DA 또는 hypodopaminergic 상태의 기본 수준이 감소한 것으로 나타났습니다. 따라서, 본 연구에서 관찰 된 만성 코카인 자체 투여로부터의 회수 후 증가 된 DAT 농도는 보상 적 반응을 나타내어, 세포 외 DA의 기준치를 낮출 가능성이있다.

D2 수용체 변경

본 연구의 결과 중 하나는 D2 수용체 농도가 30 일간 금단기 이후에 대조 수치로 돌아 왔으며, 금단 기간이없는 동물에서 관찰 된 유의 한 감소와 비교되었다 (Nader 외, 2002). 현재의 연구와는 대조적으로, 인간 영상 연구는 일반적으로 D2 수용체 수준이 만성 코카인 노출로부터의 장기간 금욕 이후 대조군보다 낮다는 것을 발견했다 (마르티네스 외, 2004; Volkow 외, 1993). 이 인간 연구와 현재의 비인간 영장류 연구의 차이점에 대한 잠재적 인 설명에는 코카인 섭취의 패턴과 기간의 차이뿐 아니라 인간 중독자에서 D2 수용체의 낮은 수준이 존재할 가능성이 포함됩니다.

후자의 생각과 일치하여, 건강한 사람에서 D2 수용체의 낮은 기저 수치가 다음과 같은 자극제의 보강 효능을 증가시킬 것으로 예측합니다. 메칠페니데이트및Volkow 외, 1999), 원숭이와 마찬가지로 D2 수용체의 기저 수치가 코카인 자체 투여 성향을 예측했다 (모건 외, 2002; Nader 외, 2006). 종 전체에 걸친 이러한 발견의 병행 성질을 유지하면서 인간 (Volkow 외, 1993) 및 비인간 영장류 (Nader 외, 2006) 이미징 연구는 코카인 노출로부터의 금욕에 따른 D2 수용체 가용성의 낮은 수준을 입증했습니다. 특히 후자의 실험에서 코카인 자체 투여 계획 (Nader 외, 2006)은이 연구에서 사용 된 강화 계획과 유사했다. 따라서이 두 연구의 다른 결과는 코카인 자체 투여 중 강화 또는 누적 섭취 일정과 같은 방법 론적 차이로 인한 것 같지는 않다.

보다 가능성있는 설명은 DA 시스템의 기능적 역 동성을 포함합니다. PET로 얻은 D2 수용체의 측정은 신호가 단백질 양 (이 경우 D2 수용체의 밀도)과 순환 신경 전달 물질의 양과 관련되어 있기 때문에 '기능적'이라고 묘사되었습니다 (참조 Laruelle, 2000; 네이더와 크지 티, 2008 자세한 논의를 위해). 나는대조적으로, 수용체 오토 라디오 그래피는 DA의 순환 수준에 의해 오염되지 않습니다. 따라서, 본 연구는 이전 연구와 함께 코카인 자체 투여에 의해 D2 수용체 밀도가 감소하지만 수용체 수준이 금욕 중에 회복되는 것으로 나타났다. 유사하게 수행 된 PET 연구 (Nader 외, 2006), 다섯 마리의 원숭이 중 세 마리에게서 회복이 나타났다. 이 결과는이 원숭이가 아마도 D2 수용체 밀도에서 다르지 않았지만, 아마도 '회복 된'대상과 '회복되지 않은'대상 사이에서 구분되는 DA 시스템 (즉, 금단 중 순환 DA 수준)의 반응성이 다를 수 있음을 시사한다.

제한 사항

현재 연구의 한 가지 중요한 한계는 우리의 연구가 D1 및 D2 수용체 또는 DAT의 기능을 다루지 못한다는 것입니다. 오히려 우리는 수용체 단백질의 밀도 변화만을 조사했습니다. 결과가 이러한 시스템의 잠재적 인 역할에 영향을 미칠지라도, 여기에 나타난 변화의 행동 결과에 대해 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요할 것입니다. 본 연구의 또 다른 한계는 방사성 표지 된 길항제가 종종 막 투과성이기 때문에, 방사능 표지 된 리간드가 그들의 표적의 세포 내 위치와 세포질 위치 사이에서 해리되지 않는 경우가 종종있다. 작은 외 (2002) 코카인에 만성적으로 노출되면 트랜 스펙 션 된 세포에서 세포 내 DAT 농도가 감소하는 것과 동시에 막 표면에서 DAT의 현저한 상향 조절이 일어난다는 것이 입증되었다. 요새, 사무엘 외 (2008) 쥐 striatal synaptosomal 제제에서 유사한 발견을보고했다. 이러한 결과는 본 연구에서 관찰 된 DAT 분포의 변화가 세포 내 위치보다는 막 표면에서의 변화를 나타낼 수 있음을 시사한다.

마지막으로, 장기간 (90 일) 금욕에 대한 연구의 해석에 약간의주의를 기울여야한다.N=3). 적은 수의 피험자에도 불구하고이 그룹에서 얻은 데이터는 다음과 같은 산점도에서 볼 수 있듯이 일관성이 있습니다. 그림 2. 선조체에 걸친 D1 수용체 결합 부위의 농도는 그룹 내에서 거의 변이가 없었으며, 이는 이러한 발견의 신뢰성을 시사한다. D2 수용체 및 DAT 결합 분석에서 얻은 데이터에서도 비슷한 일관성이 입증되었습니다. 주의해야하지만,이 데이터는 striatum 내에서 DAT와 DA 수용체의 농도가 장기간 금욕 상태로 회복 될 수 있음을 강력히 시사합니다.

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결론

결론적으로, 코카인 자체 투여에 대한 노출은 금욕 초기 단계 (첫 30 일) 동안 지속 된 DA 시스템의 조절에 중대한 변화를 가져왔다. 이것은 D1 수용체의 농도와 DAT의 조절에서 가장 큰 변화의 크기와 지형 학적 범위 측면에서 두드러졌다. 대조적으로, 1 일 금식 후 DAT, D2 및 D90 수용체의 농도가 약물이 노출되지 않은 대조군의 농도와 다르지 않았다는 점에서, 코카인 노출로 인한 금욕의 장기간 지속에 대한 정상화에 대한 증거가 있었다. T그러나 hese 시스템은 반드시 일시적인 회복 과정을 따라야하는 것은 아니며 특히 금욕 초기에 DA 수준의 조절에 불안정성이있을 수 있음을 시사한다. 이 dopaminergic dysregulation은 약물 치료가 약물 작용 메커니즘을 위해 DA 시스템에 의존하는 경우, 금욕적인 코카인 중독자에게 투여되는 잠재적 인 약물 요법의 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.

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노트

개시/이해 상충

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