카페인은 인간 두뇌에서 선조체 도파민 D2 / D3 수용체 가용성을 증가시킵니다 (2015)

인용 : 번역 정신과 (2015) 5, e549; doi : 10.1038 / tp.2015.46

14 년 2015 월 XNUMX 일 온라인 게시

ND Volkow¹, GJ 왕¹, J 로건², D 알렉 소프², JS 파울러², PK Thanos², C Wong¹, V Casado³, S 페레⁴ 그리고 D Tomasi¹

¹미국 메릴랜드 베데스다 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소, 교내 연구 프로그램
²미국 뉴욕 Upton의 Brookhaven National Laboratory
³스페인 바르셀로나 바르셀로나 생화학 분자 생물학과
⁴미국 메릴랜드 주 볼티모어 국립 약물 남용 연구소 내 교내 연구 프로그램

서신 : ND Volkow 박사, 미국 약물 남용 연구소, 6001 Executive Boulevard, 5274, Room of 20892, Bethesda, MD XNUMX, USA 내 교내 연구 프로그램. 이메일: [이메일 보호]

29 년 2014 월 10 일 접수; 2015 년 XNUMX 월 XNUMX 일 수락 됨

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추상

세계에서 가장 널리 소비되는 향정신성 물질 인 카페인은 각성을 촉진하고 경보를 강화하는 데 사용됩니다. 다른 깨우기 촉진 약물 (자극제 및 모다 피닐)과 마찬가지로 카페인은 뇌에서 도파민 (DA) 신호 전달을 향상 시키며, 이는 주로 아데노신 A를 길항함으로써 이루어집니다_2A 수용체 (A_2A아르 자형). 그러나, 인간이 섭취 한 용량에서 카페인이 DA 방출을 증가시키는 지 또는 그것이 아데노신 수용체와의 상호 작용을 통해 시냅스 후 DA 수용체의 기능을 조절하는지 여부를 명확하게하는 것은 확실하지 않다. 우리는 양전자 방출 단층 촬영과¹¹C] 라 클로 프라이드 (DA D₂/D₃ 카페인이 20 건강한 대조군에서 선조체에서 DA 방출을 증가 시켰는지 여부를 평가하기 위해 내인성 DA에 민감한 수용체 방사성 리간드). 카페인 (300 mg po)은 D의 가용성을 크게 증가 시켰습니다.₂/D₃ 위약과 비교할 때 푸 타멘 및 복부 선조체의 수용체, 꼬리 체는 아닙니다. 또한 카페인에 의한 D 증가₂/D₃ 복부 선조체의 수용체 이용률은 카페인에 의한 경보 증가와 관련이있다. 우리의 연구 결과에 따르면 인간의 뇌에서 카페인은 일반적으로 소비되는 용량으로 DA D의 가용성이 증가합니다.₂/D₃ 수용체는 카페인이 선조에서 DA를 증가시키지 않는다는 것을 나타냅니다.₂/D₃ 수용체 가용성. 대신, 우리는 연구 결과가 D의 증가를 반영하도록 해석합니다.₂/D₃ 카페인과 함께 선조체의 수용체 수준 (또는 친화력의 변화). D의 증가 사이의 연관성₂/D₃ 복부 선조체 및 수용체에서의 수용체 이용 가능성은 카페인이 부분적으로 D를 상향 조절함으로써 각성을 향상시킬 수 있음을 시사한다₂/D₃ 수용체.

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개요

카페인은 가장 널리 소비되는 정신 활성 물질입니다.¹ 그것의 행동을 일으키는 약리학 적 효과는 자극제 약물 (암페타민 및 메틸 페니 데이트) 및 모다 피닐의 효과와 유사하며, 이는 DA 수송 체를 차단함으로써 및 / 또는 말단으로부터 DA 방출을 향상시킴으로써 도파민 (DA) 신호 전달을 증가시키는 약물이다.²^,³^,⁴ 이 약물의 DA 강화 효과는 자극의 근간이됩니다⁵^,⁶ 강화 효과.⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰ 대조적으로, 전임상 연구는 카페인의 약리학 적 효과가 아데노신 수용체의 길항 작용에 의해 매개됨을 나타냅니다 (A₁ 및_2A 하위 유형).¹¹ 특히, A의 길항 작용_2A 수용체 (A_2AR) 선조체에서의 도파민 작용에 연루되어있다.¹² 마찬가지로, 카페인에 의한 운동 활동 증가¹³ 그리고 흥분¹⁴ A에 의해 중재 된 것으로 보입니다_2AA에없는 R_2AR 녹아웃 마우스 및 A의 발현 침묵_2A핵 축적에 짧은 머리핀 RNA가있는 R은 카페인의 각성 효과를 방해합니다.¹⁵

선조는 높은 수준의 A를 표현합니다_2AR이 시냅스 후 D와 함께 발현되는 곳₂ 수용체 (D₂R) A 형성_2ARD₂R 이종 체.¹⁶^,¹⁷^,¹⁸ 알로 스테 릭 및 2 차 메신저 상호 작용을 통해 아데노신이 D를 억제합니다₂R 신호. 따라서, 선조 뉴런에서, A_2AR 작용제는 D를 감소시킨다₂R 작용제 결합.¹⁹ 카페인, A 차단_2AR은 반대가 아닌 D를 통해 DA 신호를 향상시킬 수 있습니다.₂R.²⁰ 처음에는 아데노신 A의 카페인 길항 작용이 있다고 가정되었지만₁ 수용체는 핵 축적에있어서 DA 증가를 가져 왔으며,²¹ 이 발견은 매우 많은 양의 카페인을 섭취 한 후에 만 얻을 수 있었으며 다른 사람들에 의해 입증되지 않았습니다.²²^,²³ 또한 [¹¹C] raclopride, D에 결합하기 위해 내인성 DA와 경쟁하는 방사성 리간드₂ 와 D₃ 수용체 (D₂/D₃R)은 경구 카페인 (200 mg)이 선조체에서의 결합을 증가 시켰으며,²⁴ DA 증가와 일치하지 않습니다. 그러나 연구에서 얻은 작은 표본 크기 (n= 8)는 일반성을 배제합니다. 따라서, 카페인이 선조 적 DA를 증가시키는 지와 인간 뇌에서 카페인의 경고 효과에 대한 작용 기전 (들)에 대한 질문은 불분명하게 남아있다.

카페인이 인간의 뇌에서 DA를 증가시키는 지 여부를 평가하기 위해, 양전자 방출 단층 촬영 (PET)과 [¹¹C] 라 클로 프라이드²⁵ 위약과 구강 카페인으로 한 번 20 건강한 대조군을 테스트했습니다. 300-2 컵의 커피에서 카페인의 평균 양을 반영하기 위해 3-mg 용량의 카페인을 선택했습니다. 우리는 카페인이 선조에서 DA를 증가시키지 않고 대신에 D를 증가시킴으로써 선조 적 DA 신호 전달을 향상시킬 것이라고 가정했다.₂R.

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재료 및 방법

주제

이 연구는 지역 신문의 광고를 통해 모집 된 20 건강한 남성 대조군 (38 ± 8 연령, 체질량 지수 26 ± 3; 교육 기간 14 ± 2)을 포함했습니다. 배제 기준에는 물질 사용 장애를 포함하여 DSM IV에 따라 하루에 두 개 이상의 카페인 음료, 현재 또는 과거의 정신 질환의 소비 (흡연자는 제외됨); 신경계, 심혈관 또는 내분비 질환의 과거 또는 현재 병력; 30 min보다 큰 의식 상실을 동반 한 두부 외상 병력; 현재의 의료 질병. 참가자 중 17 명은 커피 (또는 카페인 음료)를 마시지 않았으며 1 명은 하루에 1 컵, 2 명은 하루에 2 컵을보고했습니다. 모든 피험자로부터 서면 동의서를 얻었으며 Stony Brook University Medical Center의 기관 검토위원회에서 연구를 검토하고 승인했습니다.

자기보고 및 척도 및 심혈관 측정

카페인의 행동 효과를 연구하기 위해 1 이전과 10에서 얻은 아날로그 스케일 (30에서 120로 평가)을 사용하여 '경고', '피곤함', '졸음'및 '기분'에 대한 주관적인 인식에 대한 자기 보고서를 평가했습니다. 상기 한 바와 같이 위약 또는 카페인 투여 후 XNUMX 분.²⁶ 약물 효과에 대한 자기보고를 평가하기 위해 아날로그 스케일을 사용하는 것은 재현 가능하고 약물 반응을 예측하는 것으로 나타났습니다.²⁷ 상관 관계 분석을 위해 카페인 투여 후 120 분 후에 얻은 측정 값을 사용했습니다 ([¹¹C] raclopride 스캔). 최대 카페인 효과 시간 (60–120 분) 내에 있습니다.²⁸

위약 또는 카페인 투여 전 5 분 간격으로 3 회 심박수 및 혈압을 기록한 후 120 분 후 위약 또는 카페인 후까지 주기적으로 기록 하였다. 위약 또는 카페인 이전에 취해진 조치는 평균화되었고 (약물 전 측정), 투여 후 60-120 분 후에 취해진 조치는 약화 후 조치로서 평균화되었다. 약물의 효과는 짝으로 평가 t사전 및 사후 약물 측정 사이의-테스트 비교.

혈장 내 카페인의 측정

카페인 투여 전 및 30, 60 및 120 분에 정맥혈을 채취 하였다. 혈장 중의 카페인을 고성능 액체 크로마토 그래피를 사용하여 정량화 하였다.²⁹

PET 검사

HR + 단층 촬영 (최대 절반에서 4.5 × 4.5 × 4.5 mm 전체 너비, 63 슬라이스)을 [¹¹C] raclopride 4–8 mCi (특정 활동 0.5–1.5 Ci μM^{- 1} 폭격의 끝에서). 이미징 절차는 전술 한 바와 같다.³⁰ 간략하게, 주사 후 총 20 분 동안 54 동적 방출 스캔을 얻었다. 참가자는 [¹¹C] 라 클로 프라이드는 2 회, 위약 1 회 및 카페인 1 회; 카페인 스캔 전 위약 스캔을 2 시간 전에 수행 하였다. 카페인 (300 mg) 및 위약 (설탕 정제)은 분 [60] 분 전에 경구 투여되었다 [¹¹C] 라 클로 프라이드 주사. 경구 카페인의 피크 효과가 정제로 투여 될 때 ~ 60 분에 발생하기 때문에 60 분을 선택했습니다.²⁸ 혈장 내 카페인의 반감기는 ~ 3–5 h입니다.³¹ 따라서이 시점은 PET 측정 (카페인 후 60–120 분) 동안 높은 혈장 카페인 수준을 보장했습니다.

PET 이미지 분석

변위 불가능한 결합 전위 (BP)를 분석 하였다_ND) 통계 매개 변수 매핑 (SPM8; 영국 런던에 위치한 Wellcome Trust Center for Neuroimaging)을 사용하여 이미지를 픽셀 단위로 비교할 수있었습니다.³² 구체적으로, 우리는 각 복셀에 대해 분포 부피 비율을 추정했는데, 이는 분포 영역 비율을 기준 영역으로 사용되는 소뇌에서의 방사성 추적자의 조직 농도와 소뇌에서의 조직 농도의 비율의 평형 측정에 해당합니다.³³ 이 이미지들은 12- 파라미터 아핀 변환 및 2-mm 등방성 복셀을 사용하여 Montreal Neurological Institute의 정위 공간에 공간적으로 정규화되었다. 이전에 [34 건강한 대상의 이미지를 사용하여 개발 한 맞춤형 Montreal Neurological Institute 템플릿 [¹¹C] 라 클로 프라이드 및 동일한 PET 스캐닝 순서,³⁴ 분포 부피비 이미지의 공간적 표준화에 사용되었다. 분포 부피 비율 이미지의 복셀은 BP에 해당_ND +1.

이전에 설명 된대로 꼬리, Putamen 및 복부 선조 (VS)에서 사전 선택된 ROI를 사용하여 독립적 인 관심 영역 (ROI) 분석을 수행했습니다.²⁵ SPM 결과를 뒷받침합니다. ROI 측정은 카페인에 의해 크게 영향을받는 행동 측정과의 상관 분석 및 혈장에서의 카페인 수준과의 상관을 평가하기 위해 사용되었다.

통계 분석

뇌지도 (BP_ND)를 8-mm 등방성 가우스 커널을 사용하여 SPM8에서 공간적으로 평활화하여 대상에 걸친 뇌 해부학의 가변성과 관련된 효과를 최소화 하였다. MRIcro 소프트웨어와 함께 제공된 디지털 해부학 적 뇌 아틀라스를 사용하여 선조 마스크 (등쪽 선조 및 VS)를 만들었습니다 (www.cabiatl.com/mricro/). 구체적으로, 선조체 (caudate, putamen 및 VS)에 해당하는 복셀은 Automated Anatomical Labeling atlas를 사용하여 Montreal Neurological Institute 정위 공간에서 정의되었습니다.³⁵ BP에 대한 약물 효과 (위약 대 카페인)를 평가하기 위해 일원 (대상 내) 분산 분석을 사용했습니다._ND SPM8와 함께. 통계적 유의성은 엄격한 임계 값에 의해 설정되었습니다 P_FWE<0.05, 가족 단위 오류 수정과 함께 랜덤 필드 이론을 사용하여 복셀 수준 (선조체 마스크 내)에서 다중 비교를 위해 수정되었습니다. 위약과 카페인간에 현저하게 다른 영역의 MRI 위치에 대한 시각화를 위해 수정되지 않은 임계 값을 사용했습니다. P

독립적 인 ROI 분석을 위해 통계적 유의성은 P<0.05, SPM 결과가 확증 된 경우.

행동 및 심혈관 측정을 위해, 우리는 반복적 인 분산 분석을 사용하여 위약과 카페인 점수 사이의 각 시점을 비교했습니다. 카페인이 BP를 변화시킨 지역 사이의 관계를 평가하기 위해 상관 분석이 수행되었다_ND 카페인에 의해 크게 영향을받는 행동 측정. 의의가 설정되었습니다 P

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결과

카페인이 자기보고 및 심혈관 측정에 미치는 영향

해당 시간 측정에서 카페인과 위약을 비교 한 결과 30에서 '경고'에 대한자가보고가 상당히 높았습니다 '(P= 0.05) 및 120 '(P= 0.01) 및 120 '에서'졸음 '점수가 낮음 (P위약보다 = 0.04). 기분과 피로에 대한 점수에 대한 카페인과 위약의 차이는 추세 효과에만 도달했습니다.P> 0.06 <0.09; 그림 1).

투여 전 및 30 및 120 분 전의 위약 및 카페인의 행동 효과. 유의성은 위약 (회색 기호)과 카페인 (검은 기호) 간의 비교에 해당하며 값은 평균 및 표준 오류에 해당합니다.

전체 그림 및 범례 (54K)

평균 심혈관 측정은 카페인에 의해 크게 영향을받지 않았다 (사전 대 사후). 구체적으로, 심박수의 경우, 전 vs 후 플라시보 (70 ± 10 vs 64 ± 9) 또는 사전 vs 사후 카페인 (66 ± 9 vs 65 ± 11); 수축 기압의 경우, 전 vs 후 플라시보 (124 ± 6 vs 122 ± 7) 또는 사전 vs 사후 카페인 (128 ± 11 vs 129 ± 9); 또는 이완기 혈압의 경우, 위 vs. 플라시보 전 (67 ± 10 vs 65 ± 9) 또는 카페인 전후 vs. 서로 크게 다르지 않습니다.

혈장 내 카페인의 측정

카페인 투여 전 채취 한 혈장 시료에는 카페인 수준이 검출되지 않았습니다. 혈장 내 카페인 농도의 측정은 4.7 ± 2 μg ml이었다^{- 1} 30 분에서, 5.2 ± 1 μg ml^{- 1} 60 분 및 4.8 ± 0.6 μg ml에서^{- 1} 120 분 이것은 우리가 혈장에서 카페인의 최고 수준을 가지고 있음을 입증했다.¹¹C] 라 클로 프라이드 주사 (카페인 후 60 분) 및 행동 측정시 높은 수준 (카페인 후 30 및 120 분).

카페인이 D에 미치는 영향₂/D₃R 가용성

SPM은 카페인의 D 증가₂/D₃R 가용성 (BP의 증가로 관찰 됨)_ND)는 평균 통계 맵과 중요 군집의 중심에서 추출 된 개별 값으로 표시되는 오른쪽 및 왼쪽 선조 (등쪽 복부 및 VS 포함)그림 2, 표 1).

(a) 통계적 파라 메트릭 매핑 (SPM)으로 얻은 뇌지도는 D에서 유의 한 차이를 나타냅니다.₂/D₃대체 불가능한 결합 전위 (BP)로 정량화 된 R 가용성_ND), 대조적 인 카페인> 위약에 대한 위약과 카페인 사이. 중요성에 대한 임계 값은 다음에 해당합니다. P_u<0.01, 클러스터> 100 복셀. (b) BP의 개별 값_ND 위약 후 및 카페인 후에 등쪽 푸 타멘 및 복부 선조에서 추출 된 측정으로부터.

전체 그림 및 범례 (133K)

표 1 – BP 변화에 대한 통계적 중요성_ND 위약보다 더 큰 대조 카페인.

전체 테이블

독립적 인 ROI 분석은 위약과 비교했을 때 카페인이 BP의 작지만 유의미한 증가를 유발한다고 확증했습니다._ND푸 타멘에서 (위약 : 2.84 ± 0.37 vs 카페인 : 2.97 ± 0.35; P= 0.05) 및 VS (위약 : 2.69 ± 0.31 vs 카페인 : 2.84 ± 0.39, P= 0.05)이지만 우세가 아닙니다.

D에서 카페인으로 인한 변화 사이의 상관 관계₂/D₃R 가용성 및 행동 및 플라즈마 레벨

선조 적 ROI와 행동 측정치와의 상관 관계 분석은 VS와 경계 사이에 유의 한 양의 상관 관계를 보여주었습니다.r= 0.56, P= 0.01)와 같이 D가 증가합니다.₂/D₃카페인과의 R 가용성은 경보 증가와 관련이 있습니다.

카페인에 의한 D 변화의 상관 관계 분석₂/D₃선조체에서의 R 이용 가능성과 혈장 내 카페인 수준은 유의하지 않았다.

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토론

카페인이 D를 증가 시킨다는 것을 보여줍니다.₂/D₃striatum의 R 가용성 (BP의 증가로 입증 됨)_ND 등쪽 putamen 및 VS)에서 매일 카페인 섭취량이 적은 건강한 대조군 그룹. 이러한 결과는 이전 PET의 결과와 일치합니다.¹¹C] raclopride 연구는 D의 증가를보고 한 소수의 피험자 그룹 (8 명의 습관성 커피 마시기)에서 수행되었습니다.₂/D₃카페인 (200 mg)과 함께 선조체의 R 가용성.²⁴ 따라서이 두 연구의 결과는 사람이 일반적으로 섭취하는 용량의 카페인이 D를 증가시켜 DA 신호 전달을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.₂/D₃선조체에서 DA 방출을 증가시키는 것이 아니라 R 수준 또는 이들의 친화력.

여기 BP 증가 결과를 해석합니다._ND (BP에서_ND 가용성)은 카페인과 함께 D의 증가를 반영하도록 제안합니다.₂/D₃내인성 DA의 감소를 반영하기보다는 R 수준이 일반적으로 혈압이 증가하는 방식입니다_ND 해석됩니다 (DA에서 D로 바인딩하기위한 경쟁 감소)₂/D₃아르 자형). 이 해석의 이유는 다음과 같습니다. 첫째, 경고 약물 (암페타민, 메틸 페니 데이트 및 모다 피닐)이 선조에서 DA 방출을 증가시키는 것으로 인식됩니다.³^,²⁵^,³⁶ 둘째, 임상 연구에 따르면 자극제에 의해 유발 된 선조체의 DA 증가는 경계의 증가와 관련이 있습니다.⁵ 마지막으로, 전임상 연구에 따르면 각성제 및 모다 피닐에 의해 유발 된 선조체 DA의 증가는 각성 촉진 작용에 필요하다.⁶ 따라서, 카페인이 선조에서 DA를 감소 시켰다면, 이는 카페인 투여 후 관찰되는 경보의 증가 대신 피로 및 졸림의 증가를 초래했을 것이다. striatal D의 증가에 대한 우리의 해석₂/D₃카페인과 VS의 R 가용성은 D의 증가를 반영₂/D₃R 수준은 또한 수면 박탈 후 VS에서 D2 / D3R의 하향 조절이 경고 감소와 관련이 있다는 우리의 발견과 일치합니다.⁵

Striato-pallidal neuron은 D를 변화시켜 흥분을 조절합니다₂막의 R 수준.³⁷ 따라서 D₂DA 자극으로 R 하향 조절³⁸ 감소 된 DA 시그널링으로 상향 조절한다.³⁹^,⁴⁰ D의 DA 자극₂R은 그들의 내재화를 유발합니다.³⁸ 그런 다음 재활용하거나 열화시킬 수 있습니다.³⁸^,⁴¹ D2R의 내재화는 A에 의해 규제됩니다_2AR,⁴² 작용제는 β- 아레스 틴 2의 A 에의 결합을 통해 내재화를 촉진한다_2ARD₂R 수용체 이종 체⁴³ 반면에 A_2AR 길항제는 D를 방해한다₂선조 뉴런의 R 내재화.⁴⁴ 따라서, 카페인은 강장제 A를 방해 할 수 있습니다_2AD의 R 의존적 내재화₂R은 내인성 아데노신에 의해 매개되며, 이는 그의 정신 자극 효과에 기여할 수있다.¹⁴^,¹⁹^,⁴⁵^,⁴⁶ 실제로, 이전에보고 된 것들과 함께 우리의 발견은 카페인이 D를 증가 시킨다는 것을 보여줍니다₂striatum의 R 가용성²⁴ 이 해석을 지원하십시오. 카페인이 부분적으로 A의 길항 작용에 의해 DA 신호 전달을 조절함에 따라_2AR,⁴⁷ 카페인 유발 D₂선조체의 R 증가는 A에 대한 카페인의 길항 작용과 일치합니다._2A매개 D₂R 내재화. 실제로, A_2A 수용체 녹아웃 마우스에서 D 증가₂선조체의 R 수준;⁴⁸ 우리는 반드시 녹아웃의 만성 상태를 급성 카페인 노출의 영향과 동일시 할 수는 없습니다.

그러나, 선조체 D의 증가를 담당하는 메커니즘에 관계없이₂/D₃R 가용성, 우리의 결과는 인간에서, 전형적으로 소비되는 용량의 카페인이 선조에서 DA를 증가시키지 않음을 나타낸다. 이것은 카페인 (0.25–5 mg kg)을 보여주는 설치류의 미세 투석 연구 결과와 일치합니다^{- 1} 정맥 내 또는 1.5 ~ 30 mg kg^{- 1} 복강 내)는 핵 축적에서 DA를 증가시키지 않았으며,²²^,²³ 연구에 따르면 (10 mg kg^{- 1} 복강 내)이지만 더 낮은 카페인 용량 (3 mg kg)^{- 1} 복강 내).²¹ 따라서 현재와 이전의 발견에 기초하여²⁴ 전임상 결과, 인간 소비와 관련된 용량의 카페인은 핵 축적에서 DA를 증가시키지 않는 것으로 보입니다. DA를 증가시키는 남용 약물의 능력이 그들의 보상 효과와 중독 표현형과 관련된 신경 적응에 필요하기 때문에,⁴⁹ 이것은 왜 카페인이 중독을 유발하는 강박 적 관리와 통제력 상실을 일으키지 않는지를 설명 할 수 있습니다.⁵⁰

카페인으로 인한 D 증가₂/D₃VS의 R은 경계의 증가와 관련이 있습니다. 경보와 D의 연관성₂/D₃R은 이전 연구 결과를 수면 박탈 상태로 복제하지만 반대 방향으로 D의 감소를 보여주었습니다.₂/D₃수면 박탈과 함께 VS의 R 가용성은 경보 감소와 관련이 있습니다.⁵ 이전의 PET 연구에서, 카페인에 의한 striatal D의 증가₂/D₃R 가용성은 피로 감소와 관련이 있습니다.²⁴ 따라서 이것은 D를 통한 향상된 신호 전달의 증거를 제공합니다₂/D₃줄무늬가있는 영역의 R은 경계를 향상 시키거나 피로를 감소시키는 반면, 감소 된 신호는 경계를 감소 시키거나 피로를 증가시킬 수 있습니다.

연구 제한

전통적으로 D의 증가₂/D₃[와 함께 R 가용성¹¹여기서 관찰 된 바와 같이 C] 라 클로 프리드는 DA 방출의 감소를 반영하는 것으로 해석되었다. 대신에, 우리의 모델은 그것들을 D의 증가로 해석하도록합니다₂/D₃R 수준 및 / 또는 친화력 증가. 그러나 Google의 모델은 둘 이상의 요인이 [¹¹C] 라 클로 프라이드. 이와 관련하여 더 선택적 화합물을 사용하는 전임상 실험을 수행하여 카페인이 [¹¹C] 라 클로 프라이드 결합은 D의 발현 또는 친화 성의 변화를 반영한다₂/D₃R 및 이러한 효과가 A에서 카페인의 길항 작용을 반영하는지 여부_2AR. 또한 [¹¹C] 라 클로 프라이드는 D 둘 다에 결합한다₂R과 D₃R,⁵¹ 우리는 카페인으로 인한 선조 혈압의 증가를 구별 할 수 없다_ND D의 증가 만 반영₂R 또는 D₃R. 그러나 D의 상대 밀도가있는 Putamen에서는₃R은 D보다 훨씬 낮습니다.₂R,⁵² 카페인의 영향은 D를 반영 할 가능성이 높습니다₂R. 우리 연구에서 또 다른 잠재적 혼란은 카페인이 뇌 혈류를 현저히 감소 시킨다는 것입니다.⁵³ 혈압을 방해 할 수있는_ND 뇌 혈류 효과는 소뇌와 선조에 따라 다릅니다.⁵⁴ 그러나 카페인은 소뇌보다 뇌조에서 뇌 혈류를 크게 감소시키기 때문에,⁵⁴ 이것은 선조 혈압의 감소로 이어질 것입니다_ND반면에 우리는 그 반대를 보여 주었다. 그것은 선조 혈압의 증가입니다_ND 카페인으로, 우리의 발견은 뇌 혈류의 카페인으로 인한 변화 때문이 아님을 나타냅니다. raclopride PET 방법이 시냅스 전 및 시냅스 후 D2 / D3R을 구별 할 수는 없지만, 카페인이 A2A 수용체에서 길항제라는 사실은 D2R을 발현하지만 DA 뉴런에서는 발현하지 않는 중간 가시 뉴런으로 표현되지만 우리는 시냅스 후 효과를 가정합니다. 우리의 연구에서 또 다른 혼란은 위약에 카페인 전에 항상 2 h가 주어 졌을 때의 순서 효과입니다. 그러나, 라 클로 프라이드 결합에 대한 시험-재시험 재현성을 평가 한 연구 (우리의 것을 포함)⁵⁵^,⁵⁶ 같은 날에 반복 측정을 수행 한 경우에도 측정간에 유의 한 차이가보고되지 않았습니다.⁵⁷ 현재 연구에 따르면, 주문 효과가 우리의 연구 결과를 설명하지 않을 것임을 나타냅니다. 연구가 끝날 때 쿼리하지 않았기 때문에 참가자가 카페인이나 위약을 받았는지 여부를 판단 할 수 있는지 평가할 수 없습니다. 마지막으로, 우리는 카페인에 의해 증가되는 에피네프린과 노르 에피네프린에 대한 혈액 샘플을 수집하지 않았습니다.⁵⁸ 따라서, 우리는 카페인의 행동 효과에 대한 자율 시스템에서 카페인의 영향의 기여를 배제 할 수 없다. 그럼에도 불구하고 VS에서 D2R의 가용성 증가와 경보 사이의 중요한 연관성은 D2R 신호에 대한 카페인의 효과가 경보 효과에 기여한다는 것을 나타냅니다.

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결론

우리는 D의 상당한 증가를 보여줍니다₂/D₃카페인 투여와 함께 선조에서의 R 이용 가능성은 인간이 섭취 한 용량의 카페인이 선조에서 DA를 증가시키지 않음을 나타낸다. 대신에 우리는 인간 뇌에서 카페인의 DA- 향상 효과가 D의 증가에 의해 간접적이고 매개됨을 나타 내기 위해 우리의 발견을 해석합니다₂/D₃R 레벨 및 / 또는 D의 변화₂/D₃R 친화력.

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관심사 충돌

저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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참고자료

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감사의 글

Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog 및 Ruben Baler의 기여에 감사드립니다. 이 연구는 NIH의 교내 연구 프로그램 (NIAAA)에 의해 지원되었습니다.