Curr Opin Pharmacol. 2009 2 월; 9 (1) : 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
출처
캘리포니아 대학교 어바인, 미생물 및 분자 유전학과, 3113 Gillespie NRF, 어바인, 캘리포니아 92617 USA.
추상
도파민 (DA) 신호 전달은 운동에서 호르몬 분비에 이르는 다양한 생리 기능을 제어하고 중독에서 결정적인 역할을한다. DA 상승은 예를 들어 남용 약물에 반응하여 상이한 DA 수용체를 발현하는 뉴런을 동시에 활성화시킨다; 다양한 뉴런 / 수용체의 반응이 행동 및 세포 결과의 생성에서 어떻게 조정되는지는 아직 완전히 정의되지 않았습니다. D2 수용체 (D2R)에서 신호를 보내는 것이 이러한 복잡성을 설명하는 좋은 예입니다. D2R은 시냅스 전 및 시냅스 후 국소화 및 기능을 가지며, 이는 생체 내에서 2 개의 이소 형에 의해 공유된다. 녹아웃 마우스에서 최근 결과 사이트와 D2 isoform 관련 효과의 역할을 명확 하 게 하여 DA 어떻게 신경 생리학을 변조하는 우리의 이해를 증가.
개요
자연적인 보상 (예 : 음식)과 중독성 약물에 대한 반응은 보상을위한 우선적 인 해부학 적 기질 인 것으로 밝혀진 NAcc와 같은 영역에서 간질 성 시스템에서 간 성적 성질과 도파민 (DA) 수준을 상승시킵니다. [1–3] . 약물 남용 약물은 도파민 시스템을 이용하여 행동 및 세포 효과를 유발하고 DA 반응을 향상시켜 시스템 연구를 용이하게합니다.
DA- 효과는 G- 단백질 결합 수용체 패밀리 [4]에 속하는 막 수용체와의 상호 작용을 통해 도출된다. 따라서, 5 개의 DA 수용체 중 임의의 것에 의해 제어되는 약물 섭취 DA 신호 전달이 강력하게 활성화되어 D1- 유사 (D1 및 D5) 및 D2- 유사 수용체 패밀리 (D2, D3 및 D4)에 의해 조절되는 경로의 자극 또는 억제로 이어진다 )는 특정 뉴런 및 회로의 활성화 / 억제로 해석됩니다. 이 기사에서 우리는 사전 및 postsynaptic DA D2 수용 체 (D2R) 신호 및 생체 조건 기능에 초점을 맞출 것입니다.
뇌에서 광범위하게 발현되는 D2R은 시냅스 전 도파민 성 뉴런뿐만 아니라 도파민 성 장애에 의해 표적화되는 뉴런에도 국한되어있다 (그림 1). 이중 국소화를 갖는 것에 더하여, D2 수용체는 동일한 유전자 [2]의 대안 적 스 플라이 싱에 의해 생성 된 D2S (S = short) 및 D4L (L = long)로 명명 된 2 개의 분자 적으로 구별되는 이소 형에 의해 형성된 이종 집단이다. D5R 발현에서 유전자 조작 된 마우스가 삭제 또는 변경된 [9-2]는 생체 내에서 [2] D10R- 매개 기능을 식별하는 데 중요하다. 우리는 야생형 (WT) 및 녹아웃 마우스의 결과를 비교함으로써 남용 약물 또는 DA 작용제에 의해 생성 된 DA 상승에 대한 반응으로 시냅스 전후 D2R- 매개 메카니즘의 상대적 기여를 논의 할 것이다.
그림 1
D2L 및 D2S가 중재하는 시냅스 전후 신호
D2L 및 D2S에 의한 신호 변환은 시냅스 전후 반응에 다르게 영향을 미칩니다.
DA의 가장 특징적인 세포 내 효과는 cAMP 경로의 활성화이다 [4]. 이 경로는 D1 유사 수용체를 통해 활성화되고 D2 유사 수용체에 의해 억제됩니다. 선조체 배지 가시 뉴런 (MSN)에서, 캠프 수준의 상승은 단백질 키나제 A (PKA) [11]의 활성화를 초래하고, 결과적으로 많은 일련의 세포 표적의 인산화 및 중요하게는 DA- 및 cAMP- 조절 된 인 단백질의 인산화를 초래한다 32 kDa (DARPP-32), [12] (그림 1). D2R의 봉쇄는 DARPP-32의 PKA- 의존적 인산화를 자극합니다. 이 효과는 아데 닐릴 시클 라제에 D2R이 가한 억제를 억제함으로써 매개된다. Thr34에서 PKA에 의해 촉매 된 인산화는 DARPP-32를 PP-1의 강력한 억제제로 전환시켜, cAMP / PKA 경로의 활성화에 의해 생성 된 반응을 증폭시킨다. 중요한 것은, D2R 매개 시그널링의 차단은 DARPP-32 널 마우스 [13]에서 감쇠되는 모터 억제 효과를 생성합니다. D1R의 활성화는 골프 매개 자극 [34]을 통해 Thr14 인산화를 증가시킵니다. 반대로, D2R의 활성화는 cAMP 생산의 Gi- 매개 억제를 통해 Thr32에서 DARPP-34 인산화를 감소시킨다 [11]. 또한, D2R 작용제는 단백질 포스파타제 -2B 활성을 자극하여 Thr32에서 DARPP-34의 탈 인산화를 증가시킨다 [11].
흥미롭게도, D81297R 작용제 인 SKF1는 WT 마우스, D32R-/-및 D34L-/-마우스 [2]에서 Thr2에서 DARPP-15의 인산화 상태를 10 배 증가시킨다. D2- 특이 적 작용제 인 Quinpirole은 WT에서 도파민 D32 작용제에 의해 생성 된 Thr34에서 DARPP-1의 인산화의 증가에 대응하지만 D2R-/-또는 D2L-/-조직에서는 [15] 아닙니다. 이것은 D2L 이소 형이 MSN에서 DARPP-2 인산화의 D32- 유사 수용체-매개 조절을 담당하므로 시냅스 후 D2R- 매개 신호 전달에이 수용체 이소 형의 특이 적 관여를 시사한다.
반대로 Substantia nigra (SN) 및 ventral tegmental area (VTA)의 도파민 성 뉴런에서, 도파민 D40 특이 적 작용제에 의해 유도 된 Ser2상의 티로신 하이드 록 실라 제 (TH)의 인산화 감소는 D2R-/-마우스에서 소실되지만 보존 됨 WT 조직에서와 같이 D2L-/-에서 [15]. 주요 D2S 관련 시냅스 전 효과를 나타냅니다.
isoform 매개 presynaptic 및 postsynaptic 기능의 특이성은 D2L 및 D2S가 다른 G- 단백질 및 신호 경로와 상호 작용할 수있는 능력 [16,17] 또는 isoform- 특이 적이지만 아직 단백질-단백질 상호 작용을 풀기 때문에 발생합니다.
보다 최근에, D2- 유사 수용체를 통한 DA에 의해 매개 된 신호 전달에서 세린 / 트레오닌 키나제 AKT의 의미가보고되었다 [18]. 이 경로의 활성화는 cAMP와 무관하며, 적어도 3 개의 단백질, 스캐 폴딩 단백질 β- 아레스 틴 2, AKT 및 포스파타제 PP-2A [18]를 포함하는 거대 분자 복합체의 형성을 통해 매개된다. 흥미롭게도, 선조체에서 정신 자극제의 활성은 D2- 유사 수용체 활성 [18]을 통해 AKT 인산화 및 활성의 신속한 하향 조절을 유도한다. 중요하게는, AKT 인산화는 D2R-/-및 D2L-/-striata [19]에서 정신 자극제 처리 후 하향 조절되지 않으며, D2L의 활성화에 의존 할 가능성이있는 특정 D2R- 매개 효과를 나타낸다.
미래의 분석은 AKT 및 PKA 경로에 대한 D2R- 매개 신호 전달의보고 된 효과가 평행한지, 그리고 동일한 뉴런에서 활성화되는지를 평가해야한다.
시냅스 후 뉴런의 D2R 매개 시냅스 전 기능
SN과 VTA에서 각각 게이트 관능, 운동 및 보상 정보를 선조체에 대한 Nigrostriatal 및 mesolimbic afference. 현저한 사건에 대한 반응으로 궤도 전두엽 피질과 기저 측 편도에서 발생하는 글루타메이트 보상 신호는 복부 선조에 도달하며 여기서 DA는 이러한 입력의 게이트 키퍼입니다. 유사하게, DA는 감각 및 운동 피질 영역 [1]에서 등쪽 선조에 대한 글루타메이트 입력을 변조하며, 여기서 D2R- 매개 메커니즘 [20]을 통해 두드러진 자극의 영향을 증폭시키는 노이즈를 필터링합니다.
MSN 이외에 D2R은 중요한 생리 학적 영향을 갖는 선조 뉴런 [21]으로 표현됩니다 [22,23]. 이들 세포는 선조 뉴런의 5 %만을 나타내지 만, 이들의 역할은 피질, 시상 및 중뇌 장애로부터 전달되는 정보의 생리 학적 처리에 필수적이다. D2R 의존적 신호를 통한 MSN 활동의 조절에 대한 콜린성 뉴런의 참여가 분명하게 드러났다 [22,23]. 시냅스 전 D2R- 매개 메카니즘은 또한 선조 및 피질 뉴런으로부터 GABA 및 글루타메이트 [20,24,25]의 방출에 연루되어있다. 따라서, dopaminergic 신경 세포에 DA 릴리스 변조 기능 이외에, heteroreceptors로 작동하는 D2R postsynaptic 신경에서 신경 전달 물질 방출을 조절합니다. 이에 의해 D2R의 시냅스 전 방출 조절 역할은 도파민 성 뉴런의 반응뿐만 아니라 표적 세포의 반응을 심도있게 변형시킨다.
도파민 성 뉴런에서의 시냅스 전 D2R- 매개 기능
D2R-/-마우스에 대한 연구에 따르면 D2 수용체는 DA 합성을 조절하고 방출하는 "보나드 (bona fide)"자가 수용체 인 것으로 판명되었다 [26–29]. 흥미롭게도, 선조체 투석액에서 DA의 평균 기준선 농도는 WT 및 D2R-/-형제에서 유사하지만, 코카인 주사에 의해 유발 된 DA의 방출은 WT 동물과 비교하여 D2R-/-돌연변이 체에서 현저히 높고 범위를 훨씬 초과한다 WT 동물에서 일반적으로 관찰되는 DA 증가량 [27]. 모르핀 [27]에 대한 반응으로 유사한 결과가 얻어졌다.
D2R- 매개 자동 억제가 세포 외 DA 수준이 높은 조건에서 DA 방출을 제어하는데 주요한 역할을한다는 관찰은 D2R이 남용 약물, 특히 DA 수송 체의 봉쇄를 통해 코카인에 의해 유발 된 변화에 미치는 영향을 설명 할 수 있습니다. DAT). 따라서, 정상 조건에서, 발사 및 DA 방출을 억제하는 D2R 자동 수용체는 코카인 효과를 상쇄 할 수있는 유일한 인자이다.
중요하게도, 여전히 D2S 수용체를 발현하는 D2L-/-마우스에서 D2L 이소 형의 선택적 제거는 D2S 이소 형의 생체 내에서 특정 시냅스 전 역할을 지원하기 위해 D2R- 매개 된 자동 수용체 기능을 손상시키지 않는다 [8].
따라서, D2S에 의해 매개되는 D2R 자동 수용체 기능의 탈 조절은 약물 남용의 병리 생리학 및 약물에 대한 취약성을 매개하는데 중요한 역할을 할 수있다. 이 가설은 약물 남용에 자발적으로 취약한 동물의 관찰에 의해 간접적으로 뒷받침됩니다. 이들 동물은 중독성 약물 [30]에 대한 DA의 개선 된 방출뿐만 아니라 적은 수의 D2R 결합 부위 [31] 및 감소 된 조혈 모양 자기 수용체 감수성 [32]으로 인한 DA 배출 활성의 억제를 특징으로한다.
또한, D2R의 활성화는 MAPK 경로 [33]의 활성화를 통해 DAT가 원형질 막으로의 트래 피킹을 조절하는 것으로보고되었으며 D2R은 DAT와 물리적으로 그 활성을 조절하는 [34]와 상호 작용한다는 것이보고되었다. 따라서, DA 합성을 조절할뿐만 아니라 D2R 및 D2S 이소 형일 가능성이 매우 높으며, DAT와의 상호 작용이 반드시 중요한 다른 메커니즘에 의해 방출 제어에 강력하게 참여한다.
D2S가 없으면 코카인의 모터 자극 효과가 손상됩니다
인간이 크게 남용한 코카인은 도파민 성 뉴런 [35]에서 DAT 활동을 차단함으로써 정신 운동과 세포 효과를 이끌어냅니다. 글루타메이트 및 도파민 성 길항제는 코카인에 의해 유도 된 즉각적인 초기 유전자 (IEG)의 전사 활성화를 폐지한다 [36,37]. 이와 관련하여, D1R의 활성화는 D1R-/-마우스 [38]에서 수행 된 연구에 의해 입증 된 바와 같이 코카인에 대한 세포 및 행동 반응의 유도를위한 절대 요건이다. D1R 및 D2R 함유 세포가 형광 단백질의 발현에 의해 가시화되는 형질 전환 마우스를 사용한 최근의 연구는 코카인에 대한 급성 세포 반응이 D1R-가 아닌 D2R- 발현 뉴런과 주로 관여 함을 보여줌으로써 이러한 연구 결과를 더욱 개선하고 뒷받침했다. 39].
이 시나리오에서, D2R의 유전자 제거는 DA 신호 전달에 대해보고 된 D2R- 의존적 억제 역할로 인해 생체 내에서 코카인 효과를 증폭시켜야 할 것으로 예상된다. 그러나 이것은 관찰 된 것이 아닙니다.
D2R-/-마우스에 대한 코카인 효과는 이제 급성 및 만성 치료 후 및 자체 투여 연구에서 D2R-/-마우스가 약물에 대한 반응에 장애가있는 결과로 평가되었습니다. 중요한 것은 D1R의 자극을 유도하기위한 D2R-/-마우스의 세포 및 행동 반응이 존재하기 때문에 결함있는 D1R- 매개 신호 전달에서 발생하지 않는다 [40,41]. D1R-/-마우스에서 대립하지 않은 D2R 매개 신호와 함께, WT 마우스에서 유전자를 유도하는데 효과적이지 않은 D1R 리간드의 농도에서 D1R 특이 적 작용제에 의한 IEG c-fos의 활성화는이 유전자의 활성화를 초래 하였다 D2R-/-마우스의 선조체에서 [40].
그럼에도 불구하고, 코카인에 의한 운동 활성의 자극은 WT 대조군과 관련하여 D2R-/-마우스에서 크게 약화되며 용량 의존적 방식으로 증가하지 않는다 [40,42]. 놀랍게도, D2R-/-마우스에서 코카인의 투여는 c-fos를 유도하지 못한다 (도 2). 이는 D2R이 없을 때 일반적으로 D2R에 의해 제어되는 억제 회로가 공개되어 MSN에서 c-fos 유도 억제가보고된다는 가설을 초래합니다. GABA와 아세틸 콜린은 이러한 맥락에서 D2R- 매개 된 방출 제어의 손실이 c-fos 유도를 차단하는 MSN에서 하나 또는 두 개의 신경 전달 물질 [25]의 오버플로를 일으킬 수있는 좋은 후보를 나타낸다 (그림 2). 대안 적으로, D2R의 손실은 D2R과 다른 단백질 사이의 거대 분자 복합체의 형성을 손상 시키며, 이는 일반적으로 코카인에 대한 세포 및 행동 반응을 제어한다 [43].
그림 2
선조 뉴런에 대한 코카인의 세포 효과.
D2R이 없을 때 중독성 약물의 보상 및 강화
조건부 장소 선호도 (CPP)에 의해 평가 된 D2R-/-생쥐에서 코카인의 보람 특성은 약화된다 [40]. 그러나,자가 투여 연구는 D2R-/-마우스가 WT 마우스보다 더 많은 코카인을 스스로 투여한다는 것을 보여 주었다 [44]. CPP의 발현 및 D45R-/-에서 코카인에 대한자가 투여의 다른 신경 조절제 (즉, 노르 아드레날린, 세로토닌) [2]의 기여는 배제 될 수 없으며 추가 분석을 기다린다. 이 점은 D2R-/-생쥐에서 다른 여러 가지 약물 남용의 보상 효과가 없음을 보여주는 수많은 데이터에 비추어 볼 때 특히 관련이 있습니다. 구체적으로, D2R-/-돌연변이 체는 모르핀 [46-48] 및 알코올 [49,50]의 보상 및 강화 특성에 반응하지 않는다. 따라서 대부분의 약물의 보상 및 강화 효과를 이끌어 내기 위해서는 온전한 D2R 매개 신호가 필요하다는 것을 나타냅니다.
중요한 것은, D2S를 여전히 발현하고 D2R- 매개 된 자동 수용기 기능 [2]을 유지하는 D8,9,27L-/-마우스는 WT 동물의 [40]와 유사한 코카인에 대한 운동 및 보상 반응을 갖는다. 따라서 남용 약물에 대한 행동 및 세포 반응에서 D2S의 일반적인 역할을 암시합니다.
이것은 DA 방출뿐만 아니라 GABA [2], 글루타메이트 [25,51,52] 및 아세틸 콜린 [20]에 작용하는 시냅스 전 D22R 매개 효과가 남용 약물에 대한 반응에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
마지막으로, 시냅스 전후 활동에 각각 D2S와 D2L의 특정 관여는 두 isoform이 D2R 표현 뉴런에서 공동 발현되기 때문에 어느 한 위치에서 다른 isoform의 역할에 대한 의문을 남긴다. 하나의 도전적인 가설은 막에 대한 두 이소 형의 트래 피킹이 동일하게 규제되지 않을 수 있다는 것이다 [53]. 마우스 기술의 개발과 새로운 동물 모델 및 도구의 생성은이 점을 명확히하는 데 도움이 될 것입니다.
결론
D2R 돌연변이 체의 분석으로부터 얻은 결과는 남용 약물 및 직접적인 작용제에 의해 유발 된 D2R- 매개 신호 전달에서 D2L 및 D2S의 상이한 관여의 증거를 제공 하였다. D2L- 매개 신호 전달의 부재는 D2R에 의한 PKA 및 AKT 경로의 조절을 손상 시키지만, 모터 및 코카인에 대한 보상 반응에는 영향을 미치지 않는다. 반대로, D2S 매개 신호는 코카인 및 다른 약물의 운동 및 보람 효과에 절대적인 요구 사항 인 것으로 보입니다. dopaminergic 또는 postsynaptic neuron에 존재하는지 여부에 관계없이 이러한 반응에 관여하는 시냅스 전 구성 요소를 추가로 분석하려면 향후 분석 및 모델이 필요합니다.
감사의 글
이 검토와 관련된 E Borrelli 실험실의 작업은 NIDA (DA024689) 및 유럽 공동체 (EC LSHM-CT-2004-005166)의 자금으로 지원되었습니다.
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