증가 된 충동은 코카인 추구의 등쪽 도파리 도파민 통제로의 전환을 지연시킨다 (2014)

생물학 정신과 볼륨 76, 문제 1, 페이지 15–22, 1 년 2014 월 XNUMX 일

접수 : 5 월 21, 2013; 수정 된 형태로 수신 : September 18, 2013; 허용됨 : 9 월 18, 2013; 온라인 게시 : 10 월 23, 2013
 
 

배경

부적응 적 약물 추구 습관의 발달은 행동에 대한 도파민 작용 조절에서 복부에서 등쪽으로의 선조체 이동과 함께 발생합니다. 이러한 습관은 약물 사용이 계속됨에 따라 쉽게 발전하지만 높은 충 동력은 약물 탐색 및 복용에 대한 통제력 상실을 예측합니다. 그러나, 임펄스가 배측 면체 도파민 의존적 코카인을 찾는 습관으로의 전환을 용이하게하는지 또는 임펄스 및 코카인으로 유발 된 심방 내 이동이 부가적인 과정인지는 알려져 있지 않다.

행동 양식

5 개 선택 연속 반응 시간 과제에서 확인 된 고 충격 및 저 충격성 쥐는 큐-라이트 조절 자극의 존재 하에서 발생하는 주입으로 코카인 (.25 mg / 주입)을자가-투여하도록 훈련시켰다. 0-min 코카인을 찾는 동안 α- 플루 펜시 옥솔 (5, 10, 15 또는 15 μg / side)의 양측 두개 내 주입에 의해 조기, 전이 및 후기의 3 단계 교육 후 DLS에서 도파민 전이가 차단되었습니다. 각 반응이 코카인 관련 조절 자극 제시에 의해 강화되는 테스트 세션.

결과

초기 단계 시험에서, 어느 그룹도 DLS 도파민 수용체 봉쇄에 영향을받지 않았다. 전이 단계 시험에서, 저 충격 래트는 코카인 탐색에서 유의 한 용량-의존적 감소를 보인 반면, 고 충격 래트는 여전히 α- 플루 펜시 옥솔 주입에 의해 영향을받지 않았다. 최종 후기 탐색 시험에서 두 그룹 모두 도파민 수용체 봉쇄에 대한 용량 의존적 민감성을 보여 주었다.

결론

결과는 높은 충동이 코카인 탐색에 대한 DLS- 도파민-의존적 제어로의 전이 지연과 관련됨을 입증한다. 이것은 충동이 중독에 대한 성향을 증가 시킨다면, 습관의 더 빠른 발전을 통한 것이 아니라 궁극적으로 부적응 적 약물 추구 습관을 초래하는 코티코 스트리 탈과 선조체 사이의 상호 작용을 통한 것임을 시사한다.

증가하는 증거는 중독이 취약한 대상체에서 다양한 신경 생물학적 적응의 수렴으로 인해 결국 부적응 적 약물 탐색에 대한 통제력을 상실 함을 시사한다.1, 2, 3). 코카인과 같은 중독성 약물에 노출되면 경영진 프로세스가 손상 될뿐만 아니라 충동 조절 결손 및 행동 비 유연성 (4), 그러나 그것은 또한 마약을 찾는 습관의 개발을 촉진합니다.3, 5, 6)에 의해 즉각적인 결과와 동기 부여 적 중요성에 저항하는 수단 적 행동을 취한다 (6, 7). 중독성 약물은 대사 활동 및 D2 도파민 수용체의 감소를 포함하여 corticostriatal 회로 내에서 적응을 유발합니다.8, 9, 10). 중독 과정에서 발생하는 변연계에서인지 적 corticostriatal 네트워크로의 점진적인 변화11)는 약물 탐색 및 복용에 대한 통제의 중심에서 핵 축적에서 배 측방 근 (DLS)으로의 전이와 함께 일어난다 (12) 및 전-상하부 및 선상-가상-기능성 커플 링에서의 관련 불균형 (13) 이전 및 현재 중독 된 개인이 표시합니다.

동물 연구에 따르면이 복부에서 DLS 로의 약물 탐색에 대한 조절이 바뀌는 것으로 나타났습니다.14, 15)는 평가 절차 절차에 의해 평가 된 약물에 대한 습관적인 반응의 발달과 관련이있을뿐 아니라 (3, 6) 또한 강박 적 코카인 추구의 출현을 반영합니다 (16). 후자는 중독의 특징입니다 (17)는 높은 충동도의 행동 특성에 의해 예측됩니다.18), 복부 선조체에서 낮은 D2 / 3 도파민 수용체 이용률과 관련됨 (19). 이것은 그들의 striatal dopaminergic 기질과 함께 충동과 습관이 코카인 중독의 발달 동안 상호 작용하지만,이 상호 작용의 신경 생물학적 기초는 알려져 있지 않다는 가설을 이끌어 냈다. 기본 신경절 기능의 신경 계산 학습 이론 기반의 배우 비평가 모델20)은 복부 선조에서의 높은 임펄스 및 이와 관련된 낮은 D2 도파민 수용체 이용 가능성이 약물자가 투여에 대한 DLS 제어로의 전환을 용이하게한다고 제안한다. 그러나 우리와 다른 사람들은 중독을 추구하는 강박 약물이 오히려 독립적으로 확립되고 약물에 영향을 미치는 부적응 적 인센티브 습관에 대한 약한 억제 통제로 인해 발생할 수 있다고 제안했습니다.4, 21).

따라서 우리는 높은 임펄스가 코카인자가 투여의 연장 된 기간에 걸쳐 코카인을 찾는 행동에 대한 도파민 의존적 DLS 제어의 모집과 상호 작용하는지 직접 조사했다. 이를 위해, 본 발명자들은 5- 선택 연쇄 반응 시간 작업 (5-CSRTT)에서 고 (HI) 및 저 충동 (LI)으로 확인 된 래트의 DLS 로의 도파민 수용체 길항제 α- 플루 펜 톡솔의 양측 주입의 효과를 조사 하였다 ), 코카인에 대한 2 차 강화 일정에 따라 훈련의 초기, 과도기 및 후기 단계에서 큐 제어 코카인을 찾는 행동22). 이러한 조건에서 우리는 코카인 탐색이 DLS에서 도파민 전달에 의존한다는 것을 이전에 보여주었습니다.14, 18, 23),이 도파민 작용 기전의 기능적 모집은 약물을 찾는 습관의 출현에 대한 신경 생물학적 지표이다 (3, 6).

방법 및 재료

주제

도착시 대략 300 g 무게의 40 마리의 수컷 리스터 후드 쥐 (Charles River Laboratories, 켄트, 영국)는 이전에 기술 된 바와 같이 수용되었다 (23). 실험은 영국 1986 동물 (과학 절차) 법에 따라 수행되었다.

5-CSRTT

장치 및 절차. 5-CSRTT 장치는 다른 곳에서 자세히 설명되었습니다 (24, 25()보충 1). 훈련 절차는 앞에서 설명한 것과 동일합니다 (18). 각 훈련 세션은 하우스 라이트에 의한 작동 챔버의 조명 및 매거진에 식품 펠렛의 전달로 시작되었습니다. 매거진 패널을 밀고이 펠릿을 수집하면 첫 번째 시험이 시작되었습니다. 고정 된 시험 간 간격 (ITI) 후, 응답 구멍 중 하나의 후면의 광이 잠깐 동안 조명되었다. 매거진에 식품 펠렛을 전달함으로써 제한된 보유 기간 (5 초) 내에이 구멍에서의 반응이 강화되었다 (올바른 반응). 비 조명 조리개에서의 반응은 잘못된 반응으로 기록되었고 5-sec 시간 초과 기간에 의해 처벌되었습니다. 제한 기간 내에 응답하지 않으면 누락으로 간주되어 마찬가지로 처벌됩니다. 음식 수집 전 임의의 개구에서의 추가 반응 (영구적 반응)이 기록되었지만 처벌되지는 않았다. 목표 자극의 발병 전의 임의의 개구에서 이루어진 반응, 또는 조기 반응은 5- 초 타임 아웃 기간에 의해 처벌되었다. 훈련 기간에 걸쳐 ITI는 점차 증가하였고 자극 지속 시간은 점차 감소했습니다 (25). 피험자들은 정확도가 75 %를 초과하고 누락이 20 % 미만일 때 과제를 획득 한 것으로 간주되었으며 자극 기간은 5 초 ITI에서 5 초였습니다.

2 주 동안 안정한 반응 후, 래트는 기준 60- 초 ITI 세션으로 분리 된 3 개의 7- 분 챌린지 5- 초 ITI (LITRI] 세션을 3 회 실시했습니다 (18, 26). LITI는 조기 응답을 현저하게 증가시켜 임펄스의 개인간 차이를 쉽게 식별 할 수 있습니다. LITI 세션 중 조기 응답 수는 임펄스 제어 인덱스를 제공합니다 (18, 19, 24, 25, 26)는 HI 또는 LI 쥐를 식별하는 데 사용됩니다. 마지막 두 LITI 세션 동안 피험자들의 평균 조기 반응 수에 따라 순위를 매겼습니다 (10, 18). <20 또는> 50 조기 반응을 가진 사람들은 각각 LI 및 HI 쥐로 선택되었습니다 (n = 8 / 그룹) (그림 S1 in 보충 1).

또한 조기 응답, 매거진 패널 푸시, 정확하고 잘못된 응답, 생략 된 시행 및 수집 대기 시간 (식품 펠렛을 수집하는 시간 (밀리 초))은 LI의 기본 행동 성능을 비교하기 위해 마지막 두 LITI 세션 각각의 이전의 기본 세션에서 평균화되었습니다. HI 쥐

수술실

쥐들은 전신 마취하에 표준 정맥 내 및 기관 내 수술을 받았다 (보충 1). 캐뉼라는 배 측면 선조 위에 양측으로 2 mm 이식되었다 (전방 / 후방 + 1.2, 내측 / 외측 ± 3, 등 / 복부 -3 [15]; 브레 그마에서 측정 한 AP 및 ML 좌표, 두개골 표면으로부터의 DV 좌표, −3.3 mm에서 절단 막대 [27]).

약물

코카인 히드로 클로라이드 (Macfarlan-Smith, 영국 에든버러)를 멸균 .9 % 식염수에 용해시켰다. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, 영국 Poole)을 이중 증류수에 용해시켰다. 약물 용량은 소금 형태로보고됩니다.

코카인 자체 관리

기구. 다른 곳에서 자세히 설명 된 12 개의 표준 작동 컨디셔닝 챔버15)가 사용되었습니다 (방법 보충 1).

순서. 자체 관리 절차의 타임 라인은 그림 1. 간단히, 코카인자가 관리 교육 세션은 수술 후 7 일 후에 시작되었습니다. 코카인 (.25 mg / 주입; .1 mL / 5 초)은 고정 비율 1 (FR1) (연속 강화) 강화 일정에 따라 사용할 수 있었으며, 한 번의 활성 레버 프레스로 주입되어 20- 초 시간 초과가 시작되었습니다. . 20 초 동안 액티브 레버 위의 큐 라이트 (조건부 자극 [CS])가 켜지고 하우스 라이트가 꺼지고 두 레버가 모두 들어갔습니다. 비활성 레버를 눌렀을 때 일반 활동 색인이 제공되었지만 기록 된 결과는 없었습니다. 이 단계에서 최대 30 코카인 주입이 가능했습니다. 활성 및 비활성 레버 할당이 균형을 맞췄습니다.

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그림 1

자가 관리 실험의 타임 라인. 대상체는 행동 훈련을 시작하기 1 주일 전에 정맥 카테터 및 중앙 캐뉼라 수술을 받았다. FR1 (Fix-Ratio 1) 교육 세션이 5 회 진행되었으며 조기 획득 테스트가 이어졌습니다. 13 일부터 17 일까지 세션마다 응답 요구 사항이 FR10 (FR4 : S)의 중간 단계 교육 일정으로 증가했습니다. 쥐는 중간 단계 시험에 들어가기 전에 5 개의 세션 동안 그 일정을 유지했다. 응답 요구 사항은 30 일 및 31 일에 최종 2 차 교육 일정 인 FI15 (FR10 : S)로 다시 증가했습니다. 쥐의 최종 강화 일정에 따라 15 일부터 32 일까지 46 훈련 세션 후에 쥐를 다시 테스트했습니다. 후기 37에 후기 테스트가 시작되었습니다. d, 일; FI, 고정 간격.

FR1 강화 일정 하에서 5 회의 훈련 세션 후, 초기 단계 코카인 탐색에 대한 선조 도파민 수용체 봉쇄의 용량 의존적 효과를 시험 하였다. α- 플루 펜 톡솔의 양측 주입을 DLS로 만들었다. 이 15- 분 테스트 세션 [FI15 (FR10 : S)]은 모든 활성 레버 프레스로 인해 1-sec 라이트 CS 프리젠 테이션이 발생하고 우연히 첫 번째 레버 프레스에서만 코카인이 전달되었다는 점에서 우발적 인 변화를 일으켰습니다. 간격 (23). 따라서 초기 성능 테스트는 이전에 수행되었으며,이 세션에서 자체 투여 코카인의 영향을받지 않았습니다. 왜냐하면 고정 비율이 아닌 고정 된 간격 내에서 코카인 탐색에 대해 명시 적으로 평가 되었기 때문입니다. 각각의 시험 세션은 즉시 FR1 코카인자가 관리 훈련 세션 (30 시간에 걸친 2 강화제)이 뒤따 랐으며, 래트는 안정적인 코카인 복용 기준을 확인하고 유지하기 위해 시험일 사이에 훈련 세션을 받았다.

코카인 탐색의 초기 성능을 평가 한 테스트 후, 응답 일정은 다음과 같은 강화 일정을 통해 일일 교육 세션에서 증가했습니다. FR1; FR3; FR5 (FR2 : S); FR10 (FR2 : S); 그런 다음 FR10 (FR4 : S)로 각각의 중간 2 차 스케쥴에서, 괄호 안에 주어진 단위 스케쥴의 완료는 1-sec CS 광 프레젠테이션을 초래했다; 코카인 주입 및 20- 초 시간 초과는 전체 일정이 완료된 경우에만 제공되었습니다. 따라서, 전이 단계 평가를 위해, 랫트는 도구 반응 및 조절 된 강화제 사이의 연관을 촉진시키는 조건 하에서 훈련되었다 : 4 반응 (FR4 : S) 후에 코카인 관련 CS의 우발적 인 제시; 코카인은 10th의 4 개의 레버 프레스 세트가 완료되면 전달되었습니다. 래트는 전환 단계 코카인을 찾는 시험을 시작하기 전에 5 번의 훈련 세션 동안이 스케줄을 유지했습니다. DLS에서 α-flupenthixol 주입을 사용한 각 15- 분 테스트 세션 동안, 4 개의 활성 레버 프레스마다 1-sec 라이트 CS 프레젠테이션이 계속 발생했으며 코카인은 15- 분 간격 후에 네 번째 레버 프레스에서만 전달되었습니다. 즉, FI15 (FR4 : S)]. 따라서, 전이 단계 성능 시험을 다시 수행하였고 매일자가-투여 코카인에 의해 영향을받지 않았다. 각각의 시험 세션 직후에 FR10 (FR4 : S) 코카인자가 관리 훈련 세션 (30 시간에 걸친 2 강화제)이 실시되었고, 래트에게 안정적인 코카인 복용 기준을 확인하고 유지하기 위해 시험일 사이에 훈련 세션이 제공되었습니다. .

전환 단계에서 코카인 탐색을 평가하는 테스트를 완료 한 후 다음 강화 일정에 걸쳐 일일 교육 세션을 통해 응답 요구 사항이 다시 증가했습니다. FR10 (FR6 : S); FR10 (FR10 : S); 마지막으로 이전 연구에서 사용한 FI15 (FR10 : S)의 전체 고정 간격 (고정 비율) 일정23, 28). 최종 FI15 (FR10 : S) 스케줄 동안, 10 응답 (FR10 : S) 후 코카인 관련 CS의 우발적 인 제시에 의해 응답이 유지되었다; 코카인은 각 10- 분 고정 간격이 만료 된 후 첫 번째 15 레버 프레스가 완료되면 전달되었습니다. 이 최종 단계에서, 5 개의 이용 가능한 코카인 주입의 한계가 있었다. DLS에서 α- 플루 펜시 옥솔 주입의 효과를 다시 평가하기 위해 잘 확립 된 또는 후기 단계의 테스트를 수행하기 전에 15 세션에 대한이 FI10 (FR15 : S) 강화 일정에 따라 래트를 훈련시켰다. 2 차 일정의 첫 번째 간격 (FI15)은 코카인이 투여되지 않았지만 쥐가 약물을 적극적으로 찾고있는 기간을 제공합니다. 카테터 결함으로 인해 최종 시험 전에 2 마리의 쥐를 제거 하였다. 랫트는 각각의 α- 플루 펜시 톡스 주입 시험 사이에 FI15 (FR10 : S) 조건 하에서 1 회 이상의 훈련 세션을 제공하여 기준선의 안정한 기준선 수준의 반응을 보장 하였다.

기관 내 주입

3 가지 시험 단계 모두에 대해, 5- 게이지 강 피하로 α- 플루 펜 톡솔 (0, 5, 10, 및 15 μg / 주입)의 위내 주입 (.28 μL / 측)을 2- 게이지 강 피하로 만들었다. 인젝터 (Plastics One, 버지니아 주 로아 노크)는 가이드 캐뉼라 끝 (X-5 mm)의 끝까지 90 mm 배쪽의 주입 부위로 내려갔습니다. 주사기 펌프 (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts)를 사용하여 60 초에 양측 주입을 실시하고, 주입기를 제거하고 폐쇄기를 교체하기 전에 5- 초 확산 기간이 이어졌다. 테스트 세션은 XNUMX 분 후에 시작되었습니다.

조직학

실험이 끝나면 조직학은 앞에서 설명한대로 수행되었습니다 (23()보충 1).

통계 분석

5-CSRTT의 조기 반응을 세션 내 대상 요인으로, 그룹 (HI 또는 LI)을 대상 내 요인으로 사용하여 분산 (ANOVA)의 2-way 분산 분석으로 분석했습니다. 그 후 조기 반응은 5-CSRTT에서 선택된 훈련 조치와 상관 관계가 있었고, 대상간에 유의 한 상관 관계가 확인되었다 t 테스트.

코카인 탐색에 DLS dopaminergic 참여의 단계는 단계 (초기, 전환 및 확립), 복용량 (0, 5, 10 및 15 μg) 및 레버 (활성 및 비활성)와 3 방향 ANOVA로 확인되었습니다. 개체-내 요인. HI와 LI 래트 사이의 코카인 탐색에 DLS 도파민 작용의 차등 모집은 계획된 대비를 갖는 3 원 분산 분석으로 조사되었습니다 (29)를 세션 내 (세션 2 및 세션 1의 가중치) 및 복용량 (10 및 15 µg / 측 및 비히클의 용량에 대한 가중치)을 개체 내 요인으로하고 그룹 (HI 또는 LI)을 개체 간 요인으로합니다. 이어서, 각 단계에 대한 HI 및 LI 래트의 차이를 대상체 내 인자로서 투여 량 및 레버를 갖는 ANOVA로 조사 하였다. Tukey의 정직한 유의미한 차이 (HSD) 테스트를 통해 중요한 상호 작용을 추가로 분석했습니다. 유의성은 α = .05로 설정되었습니다.

결과

5-CSRTT

HI로 선택된 쥐 (n 8-CSRTT의 = 5)는 LI (In LI 래트와 비교하여 HI에 대한 3 개의 LITI 시험에 대한 조기 반응의 증가에 의해 뒷받침되는 8) 래트 (그림 2) (그룹 : F의 주요 효과1,14 = 65.20, p <.001, 세션 : F14,196 = 59.34, p <.001 및 그룹 × 세션 상호 작용 : F14,196 = 25.44, p <.001). 사후 분석에서 ITI를 연장 한 결과 그룹 차이가 나타났습니다 (HSD = 14.477).

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그림 2

고 충격 래트는 긴 시험 간 간격 (LITI) 동안 표적 자극의 개시 전에 이루어진 많은 수의 조기 반응을 특징으로하지만, 기준선 (BL) 세션 동안은 아니다. *동일한 LITI 동안 저 충격 쥐와의 현저한 차이.

높은 임펄스 율 (마지막 두 LITI 세션 동안 조기 응답 수준으로 측정)은 목표 추적 (패널이 매거진에 밀어 넣을 때 측정)의 양이 많고 조기 응답과 훈련 중 패널 밀기 (τ = .481, p = .010) (그림 3A); 이것은 후속 조치에 의해 추가로 확인되었습니다. t HI 및 LI 쥐의 패널 푸시 수 비교 테스트 (t14 = 2.36, p = .033). 그러나, 임박한 반응의 수와 올바른 시행 후 펠렛을 수집하기위한 대기 시간 사이의 관계 부족으로 밝혀진 바와 같이, 충동 성은 강화에 대한 동기와 관련이 없었다 (τ = -.211, p = .259) (그림 3B) 및 HI 및 LI 래트 사이의이 후자의 측정 값의 차이가 없음 (t14 = 1.14, p = .273). LITI 2 및 3 직전 교육 세션 동안 기록 된 기준 행동 측정 값은 테이블 S1 in 보충 1.

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그림 3

LITI (long inter-trial interval) 세션 중 조기 응답은 매거진 패널 푸시 (목표 추적)와 관련이 있습니다. (A) 및 강화자를 수집하기위한 대기 시간 (동기 부여) (B) 훈련 세션 동안. 고 충격 쥐는 저잡음 쥐보다 잡지와의 상호 작용 수준이 높았지만 보상을 얻기 위해 더 많은 동기를 부여하지는 않았습니다.

조직 학적 평가

모든 래트는 캐뉼라를 DLS 내에 양측에 위치시켰다 (그림 4()27).

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그림 4

충동적인 주입 부위의 국소화에 대한 개략도 (A) 그리고 충격이 적다 (B) 안내 캐뉼라가있는 래트는 전방 배 측면에 배치된다. Paxinos와 Watson에서 재 인쇄 (27), 저작권 1998, Elsevier의 허가를 받았습니다.

코카인 탐색에 대한 DLS 도파민 제어의 모집

잘 확립 된, 습관적, 큐-제어 코카인-탐구 행동에 대한 제어에서 도파민-의존적 DLS 프로세스의 점진적 모집은 양측 -DLS α- 플루 펜 헥솔의 효과의 점진적인 증가에 의해 예시 된 바와 같이 초기 단계에서 말기 단계까지의 시험에서 관찰되었다. 15- 분 약물이없는 코카인을 찾는 간격 (단계 × 용량 × 레버 상호 작용) 동안 활성 레버 프레스 주입 F6,78 = 3.50, p = .004), 이전 결과 확인 (15, 23). 따라서 DLS의 도파민 수용체 봉쇄는 코카인 탐색의 초기 단계에서 효과가 없었지만 (그림 5A) (용량의 영향 : F3,45 = 1.03, p = .389 및 레버 × 용량 상호 작용 : F3,45 = 1.06, p = .375), 전이 단계에서 수행 될 때 용량 의존적으로 코카인 탐색이 감소했습니다 (그림 5B) (선량의 주요 효과, F3,45 = 3.41, p = .025; 레버 × 용량 상호 작용 F3,45 = 3.45, p = .024). 사후 분석에서이 효과는 10- 및 15-μg / 측 용량의 α- 플루 펜 헥솔 (HSD = 26.59)에 기인 한 것으로 나타났습니다. 큐-제어 코카인 탐색이 잘 확립되었을 때, 양자 DLS α- 플루 펜 톡솔 주입은 15- 분 약물없는 간격 동안 측정 된 코카인-탐색 반응의 훨씬 더 현저한 감소를 초래했습니다 (그림 5C) (선량의 주요 효과 : F3,39 = 9.69, p <.001 및 레버 × 선량 상호 작용 : F3,39 = 9.01, p <.001). 이 단계에서 모든 용량의 α-flupenthixol은 비히클에 비해 코카인 탐색을 상당히 감소 시켰습니다 (HSD = 40.30).

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그림 5

큐-제어 코카인 탐색에 대한 도파민-의존적 dorsolateral striatum 제어의 점진적 모집. 초기에 결합 된 고 충격 및 저 충격성 쥐의 등쪽 선조에 α- 플루 펜 톡시 솔 주사로 약물을 찾는 (코카인이없는) 시험 중 활성 및 비활성 레버 프레스 (± 1 SEM) (A)전환 (B), 그리고 잘 설립 된 (C) 훈련 단계. *0 μg 테스트에서 반응하는 활성 레버의 상당한 차이. +시험 된 각 용량에 대한 활성 및 비활성 레버 반응 사이의 상당한 차이. FI, 고정 간격; FR, 고정 비율.

충동 코카인을 찾는 DLS 도파민 제어 지연 전환과 연결됩니다

전체 집단에서 관찰 된 코카인 탐색에 대한 DLS 도파민 제어의 점진적인 모집은 충동 상태에 의해 조절되었다. 따라서, HI 및 LI 랫트는 초기에 확립 된 습관성, 큐-제어 코카인 탐색으로의 전환에 대한 DLS 도파민 수용체 봉쇄에 대한 민감성에서 상이한 시간 경과를 나타냈다 (세션 × 용량 × 그룹 대조 : F1,12 = 8.07, p <.05). 따라서 DLS α-flupenthixol 주입은 HI에서 활성 레버 프레스에 큰 영향을 미치지 않았습니다.그림 6A) 및 LI 쥐 (그림 6B) 초기 탐색 테스트 (선량 또는 선량 × 레버 상호 작용의 주요 영향) : F≤ 2.83, p .063 이상), LI 쥐에서 코카인을 복용량에 따라 감소그림 6C) (선량의 주요 효과 : F3,21 = 3.89, p = .023 및 용량 × 레버 상호 작용 : F3,21 = 3.86, p = .024)이지만 HI 쥐에는 해당되지 않습니다 (그림 6D()Fs <1) 전환 추구 테스트 중. 사후 분석은 LI 랫트에서 코카인을 찾는 행동이 비히클 및 비활성 레버 프레스 (HSD = 10)에 비해 α-flupenthixol의 15 및 40.62μg / 측 용량 주입 후 감소한 것으로 나타났습니다.

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그림 6

충동 성이 강한 쥐에서 코카인을 찾는 행동에 대한 배 측방 선조체 제어로의 이행 지연. 초기에 저 충격 및 고 충격 쥐의 등쪽 선조체에 α- 플루 펜 톡솔 주사로 약물을 찾는 (코카인이없는) 시험 중 활성 및 비활성 레버 프레스 (± 1 SEM)A, B), 전이 (C, D, 잘 확립 된 (E, F훈련 단계). *0 μg 테스트에서 반응하는 활성 레버의 상당한 차이. +시험 된 각 용량에 대한 활성 및 비활성 레버 반응 사이의 상당한 차이. FI, 고정 간격; FR, 고정 비율.

잘 확립 된 탐색 시험에서, 2 차 스케줄의 FI15 (FR10 : S) 단계 동안, 래트가 약물 관련 CS의 우발적 프리젠 테이션의 제어하에 코카인을 찾도록 훈련 된 후, 반응은 용량 의존적으로 감소 하였다 HI 및 LI 래트 둘 다에서 α- 플루 펜 톡솔의 DLS 로의 양자 주입에 의해. LI 래트는 DLS에 α- 플루 펜 톡솔 주입의 용량 의존적 효과를 계속 나타냈다 (그림 6E), DLS 도파민 수용체 봉쇄에 대한 이러한 민감성이 HI 쥐에서 나타났습니다 (그림 6F) (선량의 주요 효과 : F3,15 = 5.23, p = .011 및 F3,21 = 4.11, p = 각각 .019, 용량 × 레버 상호 작용 : F3,15 = 5.20, p = .012 및 F3,21 = 3.59, p = .031). 따라서, α- 플루 펜 톡솔의 10 및 15 μg / 측 용량은 비히클에 비해 활성 레버 프레스를 현저하게 감소 시켜서 활성 레버와 비활성 레버 프레스 사이의 현저한 차이가 더 이상 관찰되지 않도록 하였다 (LI 및 HI 래트에 대해 HSD = 69.58 및 HSD = 55.62). ).

큐-제어 코카인 탐색에 대한 도파민-의존적 DLS 제어의 모집 과정의 시간 이동이 HI와 LI 래트 사이에서 관찰되었지만, 두 그룹은 5 개의 FR1 획득 세션에 걸쳐 코카인 자체 투여를 개시하는 경향이 전혀 차이가 없었다. (세션의 주요 효과 : F4,56 = 3.124, p = .022이지만 그룹에는 영향을 미치지 않습니다. F1,14 = 1.606, p = .226 또는 그룹 × 세션 상호 작용 : F <1) 또는 약물에 대한 10 차 강화 일정 수립의 각 단계와 관련된 증가하는 행동 요구에 대한 성능도 없습니다. 실제로, 중간 단계 평가 (모두 Fs <1) 또는 후기 단계 평가 이전의 FI15 (FR10 : S) 세션 동안 (그룹의 주요 효과 : F1,12 = 1.367, p = .265 및 그룹 × 세션 상호 작용 : F14,168 = 1.167, p = .305), 세션에 대한 활성 레버 프레스의 전반적인 증가에도 불구하고, 시간에 따른 도구 코카인 추구 응답에 대한 CS에 대한 우발적 인 프레젠테이션의 영향의 점진적인 증가를 나타냅니다 (세션의 주요 효과 : F14,168 = 1.872, p = .033).

토론

코카인으로 유발 된 기관 내 과정은 결국 DLS 도파민 의존성 약물 추구 습관을 초래합니다 (3, 14, 15, 23, 30, 31) 중독의 발달 과정에서 중추적 메커니즘으로 여겨지고있다 (16). 낮은 복부 선조체 D2 / 3 도파민 수용체 이용 가능성을 특징으로하는 임펄스19)를 통제 된 약물 사용에서 강제 약물 사용으로 전환하는 개별 성향의 핵심 마커로 확인되었습니다 (18), 충동 성 및 그 기초 신경 기질이 약물-유도 된 심방 내 적응과 상호 작용하는 방식은 알려져 있지 않다. 이전의 추측에 따르면28) 및 striatal 기능에 기초한 중독의 계산 모델 (20), 높은 임펄스 및 관련된 낮은 도파민 D2 / 3 복부 선조 도파민 수용체의 특성 (19)는 코카인을 찾는 행동에 대한 DLS 의존적 습관적 통제의 약물 유발 모집을 촉진하기 위해 제안되었다. 대조적으로, 통합 가설은 중독의 손상, 중추에 의존하는 억제 조절, 충동의 핵심에 누워, 약물 유발 intrastriatal 변화와 관련 된 단서의 발달을 보존하는 것에 추가 및 수렴 할 때 중독이 발생하는 것이 좋습니다. 제어 약물-습관 찾기 (6, 7, 21, 32, 33).

본 연구의 결과는 증가 된 충동이 약물 추구 습관과 강박 적 코카인 추구의 기초가되는 행동에 대한 도파민 의존성 DLS 제어의 점진적 모집을 촉진하거나 촉진하지 않는다는 증거를 제공함으로써 후자의 견해를 뒷받침한다 (3, 6, 15, 16, 23). 대신에, 높은 충동은 선 조성-스트리 아탈 성 신경 적응의 지연과 관련되어 DLS 도파민-의존적 과정을 추구하는 코카인에 대한 제어의 점진적인 진화를 초래 하였다. 이것은 임펄스와 코카인으로 유도 된 도파민 의존적 배측 측면 선조체의 상호 작용이 궁극적으로 강박 적 약물 구제로의 전환에 영향을 미치는 행동에 대한 것임을 나타낸다 (16)는 상호 작용하는 공동 발생 코티 코스 테리아 및 선조체-스트리 아탈 과정에 의존 할 수있다. 따라서 강박 적 약물 탐색은 코티 코스 테리아 의존적 억제 제어 과정에서 선천적 변화를 특징으로하는 취약한 개인의 질적 이상, 경직, 부적응 습관의 발달로부터 발생한다고 추측 될 수있다.

따라서, HI 랫트에서, 15- 분 약물-시도 챌린지 시험 동안 활성 레버 프레스를 감소시키기 위해 도파민 수용체 길항제 α- 플루 펜 톡솔의 양측 -DLS 주입 효과의 시간 경과에 변화가 있었다. DLS 도파민 수용체 봉쇄는 초기 성능 시험 단계에서 큐-제어 코카인-추적 반응에 영향을 미치지 않았지만, 후반의 습관적 시험 단계에서 HI와 B 사이에 유의 한 차이가없는 두 가지 시험 단계에서 활성 레버 프레스를 크게 감소시켰다. LI 쥐. 이전 데이터와 일치하는 이러한 데이터 (23), 따라서 임펄스 조절의 차이에 관계없이, 모든 피험자들은 장기 약물 추구 성능 후에 DLS 도파민 의존적 코카인 추구 습관을 개발한다는 것을 증명합니다.3, 8, 15, 23). 그러나, 훈련의 중간 단계에서, 코카인-탐색 반응은 HI 래트가 아닌 LI에서 DLS 도파민 수용체 차단에 의해 감소되었다.

코카인 탐색에 대한 통제에서 DLS의 이러한 지연된 모집은 복부 선조 도파민 D2 수용체의 낮은 가용성이 인간의 중독 과정에서 발생하는 등쪽 선조 교대에 진보적 복부 기초 약물 유도 적응에 영향을 줄 수 있음을 시사합니다 (12, 34) 및 비인간 영장류에서 장기간 코카인자가 투여8, 9, 11, 35) 및 쥐 (10). 우리와 다른 사람들은이 배 쪽에서 등쪽으로의 교대 이동은 도파민 의존적 상승하는 나선형 회로에 의존한다고 제안했다36, 37) 배쪽과 등쪽 선조와 기능적으로 연결13, 15, 31, 38),이 회로가 채용되는 메커니즘은 여전히 ​​확립되어있다. 영장류에서 도파민 D2 수용체와 메신저 RNA (mRNA) 수준에서 등쪽 선조에 점진적 코카인으로 유도 된 배쪽이 감소한다는 최근 시연에 추가됨 (39, 40, 41) 및 쥐 (10)는 LI 쥐와 비교하여 HI에서도 지연됩니다.10), 핵 축적 핵 및 이전의 도파민 성 뉴런에서 D2 mRNA의 낮은 기준 수준에도 불구하고 (10), 본 결과는 복부 선조체에서 낮은 D2 수용체 이용률이 선조 내 코카인 유발 소성 과정을 지연 시킨다는 것을 시사한다. 이것은 코카인에 대한 중독과 같은 행동을 개발하기위한 개별 취약성이 우리가 높은 충동성에 의해 크게 예측되는 것으로 입증되었다는 입증과 일치합니다 (18)은 복부 선조체의 코카인 유발 소성 손상과 관련이 있습니다.42).

장기간의 코카인 노출로 인해 선조체 D2 도파민 수용체와 mRNA 수준이 현저하게 감소하지만, 적응은 중독의 발달에 기여하는 것으로 제안되었습니다.39, 43, 44, 45), 복부 선조에서 자발적으로 낮은 D2 mRNA 및 수용체 수준을 나타내는 HI 랫트에서의 코카인 자체 투여는 D2 수용체 수준의 정상화를 초래한다 (46이는 충동도 감소와 유사합니다. 따라서, 이러한 관찰은 HI 랫트에서 관찰 된 코카인 노출 후 등쪽 선조체 모집에서의 잠재적 지연이 복부 선조에서 낮은 D2 도파민 수용체의 코카인-유도 된 교정 및 코카인자가 투여 후 초기에 발생하는 관련 충동에 기인 할 수 있음을 시사한다. 실제로,이 가설은 LI 및 HI 쥐에서 최근의 마이크로 양전자 방출 지형 연구에 의해 뒷받침된다 (46). 이것은 HI 랫드의 경우 코카인에 대한 도구 작용이 LI 랫트보다 더 오랫동안 목표 지향적 상태를 유지할 수 있음을 시사하는 심리학 적 수준에서 중요한 영향을 미칩니다. 이는 HI 랫트가 LI 랫트보다 음식 목표에 더 초점을 맞추고 5-CSRTT를 훈련 할 때 음식 배달 잡지에서 더 많은 시간을 소비한다는 관찰과 일치합니다. 더구나 음식에 의해 동기 부여 된 파블로프 조건 접근 접근법의 목표 추적자는 사인 추적기보다 지연 할인 작업에서 더 충동 적이었다 (47), 5-CSRTT에서 선택된 HI 쥐로 표현되는 충동도의 치수 (48). 이러한 관찰은 충동이 도구 및 파블로프 작업에서 초기 경험 중 목표 지향적 행동의 지배와 관련이 있음을 나타냅니다.

본 결과는 충동 및 습관이 중독에 기여하는 심리적 메커니즘이 전자에 의한 후자의 발달 촉진에 의존하지 않음을 보여준다. 그러나 습관을 개발하려는 성향을 분리하는 것은 중추적이다. 그 자체로는 습관적으로 추구하지 않는 중독 된 개인들에게서 볼 수있는 적응 불능 습관에 대한 통제력을 회복 할 수 없기 때문에, 그 자체로는 비정상적인 과정이 아니다. 약제. 이것은 중독에 대한 취약성이 습관을 개발하려는 개인의 성향이 아니라 마약을 찾는 습관의 엄격한 특성과 개인이 이러한 부적응 습관에 대한 통제력을 회복 할 수 없다는 점에 있음을 시사합니다. 마약 추구 습관의 이러한 융통성은 피질 (49) 또는 약한 억제 조절의 선조체 구성 요소 또는 HI 래트를 특징 짓는 선조 신경 가소성의 명백한 결여를 극복하기 위해 행동에 대한 배측 측 선조체 제어를 모집하는 동안 축적 된 비정상적 신경 생물학적 적응성의 지속성에서10).

이 작업은 BJE 및 JWD에 대한 의료 연구위원회 (MRC) 보조금의 지원을 받았습니다 (G1002231, G0701500) 및 MRC와 Wellcome Trust (MRC)의 공동 핵심 상 G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) 캠브리지 대학교의 행동 및 임상 신경 과학 연구소를 지원합니다.

우리는 MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) 전략적 중독 클러스터 (G1000018) 내 자금 지원을 인정합니다. DB는 Groupe de Recheche (GDR) 3557의 멤버이며 INSERM AVENIR 보조금, ANR“허 독자”, IREB 및 Poitiers 대학에서 지원합니다. Emily Jordan, David Theobald 및 Alan Lyon의 기술 지원에 감사드립니다.

저자는 생 의학적 재정적 이익이나 잠재적 인 이해 상충이 없다고보고했습니다.

부록 A. 지원 정보

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